6. Therapie des nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinoms – Harnblasenkarzinom

Hintergrund zu 6.1, 6.2 und 6.3
In der retrospektiven Arbeit von Richterstetter et al. 2012 konnte an 305 standardisiert vorgenommen TUR-Bs gezeigt werden, dass bei einer fraktionierten Resektion von Blasentumoren (laterale und tiefe Resektionsbiopsien zusätzlich zur Resektion des Primärtumors) die Rate an alleinigen, positiven Grundbiopsien bei Patienten mit pTa-Blasenkarzinomen 0 % betrug (0/145) und lediglich bei einer Resektion (0.7 %) ein positiver lateraler und tiefer Resektionsrand bestand [359]. In einer weiteren retrospektiven Arbeit wurde bei Patienten mit pTa-T1 Tumoren die differenzierte Resektion mit separat entnommenen lateralen Resektionsrandbiopsien sowie tiefen Grundbiopsien (N=67) mit einer undifferenzierten Abtragungsweise verglichen (N=97), welche keine separate Einsendung von lateralen und tiefen Proben beinhaltete. Hier zeigte sich eine signifikant verringerte Rate an residualen Tumoren im Rahmen einer Zweitresektion nach 6-10 Wochen (p=0.03) bei differenzierter Resektionsweise [360].

In einer weiteren retrospektiven Arbeit konnte ferner bei 473 Patienten mit nicht-muskelinvasiven Blasentumoren (pTa-T1) gezeigt werden, dass der Nachweis von Detrusorgewebe im Resektat mit einem verringerten Risiko für ein Rezidiv in der ersten Nachsorgezystoskopie assoziiert war [Mariappan P, Finney SM, Head E, Somani BK, Zachou A, Smith G, Mishriki SF, N'Dow J, Grigor KM; Edinburgh Urological Cancer Group et al. 2012]. Die bisher publizierten Serien zur en-bloc Resektion von Blasentumoren mittels lasergestützter oder monopolarer Resektionstechnik beinhalten derzeit keine prospektiv randomisierten Daten im Vergleich zur konventionellen Resektion.

All diesen größtenteils retrospektiven Vergleichsstudien/ monozentrischen Einzelfallserien liegt ein hohes Risiko für einen Selektionsbias im Hinblick auf die Auswahl geeigneter Patienten zugrunde. Die generelle Durchführbarkeit einer en-bloc Resektion hängt stark von der Tumorlokalisation, der Infiltrationstiefe, Vorresektionen und Tumorgröße ab. Ferner ist die en-bloc Bergung von Präparaten bei Tumoren größer 3 cm nur eingeschränkt möglich [365][366].

In einer retrospektiven Arbeit wurden 97 Patienten ausgewertet, die bei neu diagnostiziertem, nicht-muskelinvasiven Blasentumor einer Laserresektion mittels 2μm Faser (Gruppe 1, N=30), einer Holmium-Laserresektion (Gruppe2, N=25) und einer konventionellen monopolaren TUR-B (Gruppe 3, N=42) unterzogen wurden. Der maximale Tumordurchmesser war in Gruppe 1 signifikant höher als in Gruppe 2 und 3 (Mittelwert ± Standardabweichung: Gruppe 1 vs. 2 vs. 3: 2.23cm ±0.76 vs. 1.38 ±0.58 vs. 1.54±0.66; p<0.001). Die pathologischen und klinischen Tumorcharakteristika waren zwischen den drei Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (T-Kategorie, Tumorgrad, Tumorfokalität, präoperativer Hämoglobinwert). Es zeigte sich, dass der postoperative Hb-Abfall in Gruppe 1 und 2 signifikant niedriger war als in Gruppe 3. Kein Unterschied zwischen den Gruppen wurde hinsichtlich Operationszeit, Blasenperforation, Katheterverweildauer, Hospitalisationszeit und Rate an Harnröhrenstrikturen festgestellt. Limitationen der Studie stellen die relativ kleinen Gruppengrößen und der retrospektiv bedingte hohe Selektionsbias dar. Auffallend ist ferner die im Vergleich zur europäischen/nordamerikanischen Literatur längere durchschnittliche Krankenhausliegezeit, die von den Autoren durch die Besonderheiten des chinesischen Gesundheitssystems erklärt wird (in Tagen, Mittelwert ± Standardabweichung: Gruppe 1 vs. 2 vs. 3; 6.43  ±2.43 vs. 5.0 ±2.12 vs. 6.55±3.73; p=0.10) [367].

In einer weiteren Arbeit wurden 212 konsekutive Patienten mit neu diagnostiziertem, nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom retrospektiv verglichen. Hierbei wurden 101 Patienten mittels Holmium-Laser (HoLRBT)-Resektion und 111 Patienten mittels monopolarer, konventioneller TUR-BT behandelt. Die Ho-LRBT-Resektionen wurden durch insgesamt 3 Operateure vorgenommen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Zusammensetzung der beiden Kohorten hinsichtlich Geschlecht, Alter (p=0.069), Tumormultifokalität, Tumorgröße, T-Kategorie, Tumorgrad, assoziiertem Carcinoma in situ und EORTC-Risikostratifizierung. Patienten mit HoLRBT hatten eine signifikant längere Operationszeit (30.69 ±16.10 Minuten vs. 24.90 ±14.44 Minuten; p=0.038). Ferner hatten Patienten in der HoLRBT –Gruppe ein signifikant höheres Risiko für die Auslösung eines Obturatorreflexes, eine verlängerte Blasenirrigationszeit, eine längere Katheterverweildauer, und eine längere Hospitalisationszeit. Keine Unterschiede wurden im Hinblick auf die Rezidiv und Progressionsrate innerhalb der jeweiligen EORTC Risikogruppen festgestellt. Ähnlich zur oben genannten Studie von Zhong et al stellen Limitationen der Studie die relativ kleinen Gruppengrößen und der retrospektiv bedingte Selektionsbias dar [368].

In einer französischen, retrospektiven Studie konnte anhand einer pathologischen Reevaluation von 340 Patienten mit der Erstdiagnose eines pT1 Harnblasenkarzinoms gezeigt werden, dass die Rate des Vorhandenseins von Detrusormuskulatur im Resektatgewebe in direkter Assoziation mit der Erfahrung des Operateurs stand [369]. Von den 340 transurethralen Blasenresektionen wurden 237 durch einen Operateur mit Facharztstatus und 103 durch Operateure ohne Facharztstatus vorgenommen. Hierbei zeigte sich, dass die Rate an mitreseziertem Detrusorgewebe (pro Operation) in der Gruppe der Fachärzte (175/238) signifikant höher war als bei den Assistenzärzten (63/103) (73,8% vs. 61,3%, p=0.02). In der multivariaten Analyse war die Wahrscheinlichkeit eines Tumorrezidivs nach drei Monaten in der Gruppe der Fachärzte signifikant geringer (OR: 2.33; 1.45-3.74, p=0.01). Als beeinflussender Faktor der Studie ist anzumerken, dass eine Re-TUR-B bei Patienten mit Detrusormuskelnachweis nicht vorgenommen wurde, sondern lediglich eine zystoskopischen Kontrolle mittels flexibler Zystoskopie nach drei Monaten erfolgte. Dagegen wurden Patienten ohne Detrusornachweis im Primärresektatgewebe einer Re-TUR-B unterzogen. Ferner wurden in dieser Studie keine Daten zur Rolle der Re-TUR-B und des Upstagings im Hinblick auf das Überleben im T1-Stadium erhoben.

Dagegen zeigte sich in einer weiteren retrospektiven Studie , dass in einem Kollektiv von 221 Patienten die Rate an R1-Befunden unabhängig vom Erfahrungsgrad des Operateurs war, wenn die Resektion unter der Supervision eines erfahrenen Operateurs erfolgte (R1-Raten: 34.2% für die Gruppe der erfahrenden Operateure vs. 41.2% für Assistenzarztgruppe unter Supervision, p=0.28) [359].

In einer anderen retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass der Nachweis von Detrusormuskulatur bei Patienten mit erstdiagnostizierten high- und low-risk NMIBC mit einem signifikant geringeren Risiko für ein Rezidiv assoziiert war [Mariappan P, Finney SM, Head E, Somani BK, Zachou A, Smith G, Mishriki SF, N'Dow J, Grigor KM; Edinburgh Urological Cancer Group et al. 2012]. Hierbei hatten die als erfahren eingestuften Resekteure (Oberärzte/Assistenzärzte im 5. und 6. Jahr) signifikant höhere Raten an mitreseziertem Detrusorgewebe als die Gruppe der Assistenzärzte bis zum 4. Ausbildungsjahr. Eine wichtige Limitation der Studie ist, dass keine Subanalyse für low- und high-risk Karzinome bezogen auf das Vorhandensein von Detrusormuskulatur wie auch die klinische Erfahrung des Resekteurs vorgenommen wurde.

Hintergrund zu 6.4

In einer prospektiven, randomisierten Studie wurden 132 Patienten mit neu diagnostiziertem, nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom mittels monopolarer (mTURB, N=65) und bipolarer TURB (bTURB, N=67) behandelt. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Harnwegsinfekt und nachgewiesener Detrusorinfiltration. Alle Patienten erhielten eine Frühinstillation innerhalb von sechs Stunden postoperativ. Die klinischen und pathologischen Charakteristika des Gesamtkollektivs zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Der primäre Endpunkt der Studie war der Nachweis einer Überlegenheit der bTURB im Hinblick auf Katheterverweilzeit, Zeitraum der Hospitalisation und prä- und postoperative Hämoglobindifferenz. Es zeigte sich, dass Patienten mit bTURB eine signifikant kürzere Katheterverweilzeit (bTURB 1.3 Tage, mTURB: 2.3 Tage, p=0.01) und eine kürzere stationäre Krankenhausverweildauer hatten (bTURB: 2.2 Tage; mTURB: 3.5 Tage, p=0.008). Die Rate an histologischen Retraktionsartefakten war in der bTURB-Gruppe signifikant niedriger als in der mTURB-Gruppe (p=0.01) Hingegen zeigte sich kein Unterschied im Hinblick auf die Differenz des prä- und postoperativen Hämoglobinwertes (p=0.36). In der Gruppe der mTURB ereigneten sich zwei Blasenperforationen und keine in der bTURB-Gruppe (p=0.11). Ein Obturatorreflex wurde jeweils bei einem Patienten in beiden Gruppen festgestellt. Alle 132 Patienten wurden mindestens 24 Monate onkologisch nachgesorgt. Das 2-Jahres intravesikale rezidivfreie Überleben lag bei 67% in der bTURB und bei 60% in der mTURB Gruppe (p=0.70). Als wesentliche Limitation der Studie ist die relative niedrige Anzahl an eingeschlossenen Patienten aufzuführen [362].

In einer retrospektiven Studie wurde untersucht, inwieweit eine Reduktion der Leistung von Plasmageneratoren bei der bipolaren Resektion im Hinblick auf das Risiko einer Auslösung eines Obturatorreflexes im Verhältnis zur Resektatqualität vorgenommen werden kann. Hierbei zeigte sich, dass durch eine Reduktion der Watt-Zahl (Herstellerempfehlung: von 160W für Schneidestrom/80W für Koagulationsstrom auf 50W Schneidestrom/40W für Koagulationsstrom) kein Obturatorreflex ausgelöst wurde (N=98) und die Qualität der Resektate im Hinblick auf deren pathologische Interpretation erhalten blieb [363].

Nebenbemerkung: Der Empfehlungsgrad zu dieser Empfehlung berücksichtigt die erfahrungsgemäß derzeit sehr heterogene Ausstattung der Kliniken in Deutschland mit bipolaren Resektoskopsystemen.

Hintergrund zu 6.5 und 6.6

Es existieren zum Zeitpunkt der Literaturrecherche dieser Empfehlung keine Daten, die einen onkologischen Einfluss der Übermittlung von klinischen Informationen zu eventuellen Vortherapien/ zystoskopischem Befund von Operateur zu auswertendem Pathologen (geschätzte Tumorgröße, Tumorlokalisation und Anzahl der Tumorbefunde, Tumorerscheinungsbild) systematisch nahelegen. Jedoch ist es aus der klinischen Betrachtungsweise auch im Hinblick auf eine möglichst akkurate Stratifizierung des Rezidiv- und Progressionsrisikos nach EORTC-Risikotabellen sinnvoll, diese Informationen im pathologischen Begleitschein bzw. Operationsbericht dezidiert aufzuführen.

Hintergrund zu 6.7

In einer retrospektiven Studie wurden bei 293 Patienten mit nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom zusätzlich Resektionsbiopsien aus suspekt (n=59) und unauffällig erscheinender Mukosa (n=234) neben der Resektion des Primärtumors vorgenommen [364]. Bei 23 der 59 Patienten mit suspekter Blasenschleimhaut zeigte sich Malignität im Resektionsmaterial. Neun der 23 Patienten hatten ein alleiniges Carcinoma in situ (39%), wobei drei der neun Patienten eine negative Urinzytologie hatten. Bei den 234 Patienten, die zusätzlich zur Resektion des Primärtumorbefundes multiplen Resektionsbiopsien aus unauffällig erscheinender Blasenschleimhaut erhielten, wurde bei 26 Patienten (11.1%) ein Blasenkarzinom festgestellt. Hierbei wurde bei 5 Patienten ein alleiniges CIS festgestellt, wobei bei diesen fünf Patienten die im Vorfeld entnommen Urinzytologie positiv war. Bei keinem der 293 Patienten ergab sich durch den zusätzlichen Nachweis von Malignität in den unselektiv oder selektiv entnommenen Biopsien ein Upstaging bzw. Upgrading, noch wurde das therapeutische Vorgehen in Bezug auf den Primärtumorbefund dadurch geändert. Mögliche Limitationen dieser Studie stellen eine pathologische Inter- und Intraobserver-Variabilität in der Einstufung von Malignität, die institutionell bedingte Nicht-Durchführung einer Re-TURB, Chemo-Frühinstillation und BCG-Erhaltungstherapie während des untersuchten Zeitraums von 1998 bis 2005 dar.

Zur Frage einer gleichzeitigen Durchführung einer TUR-B bei Blasentumorverdacht und TUR-P bei gleichzeitig vorliegender Indikation zur TUR-P soll an dieser Stelle noch Bezug zur Literatur genommen werden. Hierzu gibt es eine randomisierte Studie von Singh et al. [370]. In dieser Studie wurden 48 Patienten 1:1 randomisiert. Die Rate an Tumorrezidiven in beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant unterschiedlich (12/24 Patienten (50%) in der Gruppe mit simultaner Resektion und 11/24 (43%) bei separater Resektion). In einer hauptsächlich auf retrospektiven Daten beruhenden Metaanalyse wurde untersucht, inwieweit eine simultane Durchführung einer TUR-B mit einer TUR-P bei BPS mit einem erhöhten Blasenkarzinomrezidiv und Rezidiv im Bereich des Blasenhalses und Prostataloge assoziiert war  [370]. Hierfür wurden 483 Patienten mit TUR-B und TUR-P in einer Sitzung (Gruppe 1) gegenüber 500 Patienten mit zweizeitigen Vorgehen (Gruppe 2) aus insgesamt sechs Studien eingeschlossen. In der Metaanalyse war ein Tumorrezidiv bei 203 der 483 Patienten in Gruppe 1 (42%) und 256 der 500 Patienten (51.2%) in Gruppe 2 nachweisbar gewesen. Das intravesikale Rezidivrisiko war in Gruppe 1 signifikant niedriger als in Gruppe 2 (kombinierte Odds Ratio=0.67; 95%-CI: 0.52-0.88; p=0.003). Ein Tumorrezidiv in der resezierten Prostata trat bei 37 der 483 Patienten (7.7%) und 42 der 500 Patienten (8.2%) auf (kombinierte OR: 0.92; 95%CI: 0.57-1.49; p=0.74). Es konnte in dieser Arbeit kein signifikanter Einfluss der Faktoren wie mittleres Alter, mittlerer Nachsorgezeitraum, Tumormultifokalität und Jahr der Publikation auf die Ergebnisse festgestellt werden [371].

An dieser Stelle soll auch Bezug zur Literatur hinsichtlich der Frage einer Resektion der paracolliculären Rinne/prostatischen Urethra bei positiver Zytologie und negativem zystoskopischen Befund Stellung genommen werden. Es existieren zum Zeitpunkt der Literaturrecherche dieser Empfehlung keine systematischen Vergleichsstudien zur Bedeutung einer paracolliculären Resektion bei positiver Zytologie und negativem zystoskopischen Befund. Dennoch erscheint es aus dem klinischen Kontext sinnvoll, neben einer Abklärung des oberen Harntraktes auch eine Biopsie aus den paracolliculären Anteilen bei klinischen Verdachtsmomenten zu erwägen, um ein mögliches Carcinoma in situ der prostatischen Harnröhre auszuschließen.

Hintergrund

Einleitung

Patienten mit einem nicht-muskelinvasiven Blasentumor stellen eine heterogene Gruppe dar, mit unterschiedlichen klinischen Verläufen in Bezug auf Rezidivrate, Progression und tumorfreiem Überleben. Das Ziel der transurethralen, fraktionierten Resektion (TUR) liegt neben der kompletten Tumorentfernung in der korrekten Einschätzung des Tumorstadiums. Die TUR hat ihre Limitationen, da Tumoren übersehen werden können und die Tiefe der Resektion, die entscheidend für den Anteil von Muskulatur in der pathologischen Probe ist, nicht eindeutig eingeschätzt werden kann. Multifokale Tumoren, schwierige anatomische Lage des Tumors, Trabekulierung und die Dicke der Blasenwand verhindern eine optimale Probengewinnung. Eine inkomplette TUR hat fraglos einen Einfluss auf den weiteren, klinischen Verlauf des betroffenen Patienten. 

Hintergrund zu 6.13

Seit Anfang der 90er Jahre zeigten zahlreiche Studien einen hohen Anteil von Resttumoren, wenn nach einer initialen TUR eine Nachresektion durchgeführt wurde [401], [402], [406], [407]. Die Residualtumorrate lag zwischen 19% und 76%, wobei Resttumoren überwiegend (ca. in 80%) an der Stelle der alten Resektion gefunden wurden [408], [409]. Es gibt kaum Daten über den Einfluss des Operateurs. Die wenigen Studien, die dies untersuchten, fanden keinen Unterschied zwischen erfahrenen und weniger erfahrenen Resekteuren [403], [408]. Durch die Nachresektion kommt es zu einem signifikanten upstaging, auch bei Patienten, bei denen in der primären TUR muscularis propria nachgewiesen wurde [404]. 

Nur wenige Studien untersuchten Patienten mit einem Niedrigrisikoprofil. Ali et al. fanden in 40 % der initialen pTa-Tumoren und in 67 % der pT1-Tumoren Residualtumoren bei der Nachresektion [405]. Bei keinem der initialen Ta-Tumoren fand sich ein upstaging > pT1, wogegen 26 % der initialen pT1-Tumoren ein Stadium ≥ pT2 bei der Nachresektion aufwiesen. Zurkirchen et al. fand 27 % Resttumoren bei primären pTa-Tumoren vs 37 % nach primärem pT1-Befund in der Erstresektion [403]. Die erste und bislang einzige Metaanalyse von Vianello et al. untersuchte 2262 Patienten mit 36 % pTa, 63.4 % pT1 und 0.6 % mit einem initialen Cis, die nach 2-8 Wochen nachreseziert wurden. Die Residualtumorrate und Rate der Tumoren mit höherem Grad bzw. Stadium lag bei initialen Ta-Tumoren bei 39 % und 14 %, bei pT1-Tumoren bei 47 % und 9 % [404]. Dennoch kann hieraus nicht die Schlussfolgerung gezogen werden, dass alle pTa-Tumoren einer Nachresektion unterzogen werden sollten, da in nahezu allen Nachresektionsstudien ein starker Trend zum Einschluss von Hochrisikokarzinomen festzustellen ist. Neben dem Stadium wurden häufig Tumorgrad, aber auch Tumorgröße (≥ 3cm), Tumorzahl, Rezidiv- oder Primärtumor und begleitendes CIS verwendet. 

Hintergrund zu 6.14

Ein Einfluss der Nachresektion auf die Rezidivrate wurde in vier Studien untersucht, zwei davon prospektiv randomisiert. Divrik et al. randomisierten 210 primäre T1-Tumoren, wobei alle mit 40mg Mitomycin frühinstilliert wurden und danach zwischen Nachresektion nach 2-6 Wochen und reinem Follow-up randomisiert wurden. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 66.1 Monaten zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil bezüglich des rezidivfreien Überlebens (47 vs 12 Monate), des progressionsfreien Überlebens (73 vs 54 Monate) und des tumorspezifischen Überlebens (83 vs 69%) zugunsten der nachresezierten Patienten [410]. Kim et al. randomisierte 126 Patienten mit nicht-muskelinvasiven Hochrisiko-Blasenkarzinomen, wobei 33% der Patienten mit Nachresektion und 41% der Kontrollgruppe 6 Zyklen BCG erhielten. Nach einem Follow-up von 17 bzw. 16 Monaten fand sich ein signifikanter Vorteil bezüglich des rezidivfreien Überlebens für die Patienten, die nachreseziert worden waren, jedoch kein Unterschied bezüglich des progressionsfreien Überlebens [411]. Die nicht-randomisierten Studien, die Rezidiv- und Progressionsraten analysierten, fanden niedrigere Rezidiv- und Progressraten, sowie kürzere rezidivfreie Zeiten bei Patienten, die in der Nachresektion keinen Tumor aufwiesen [409], [412]. 

Hintergrund zu 6.15

Die Empfehlung zur Nachresektion bei inkompletter Resektion entspricht dem allgemeinen urologischen Standard, da zurückgelassener Tumor die Prognose des Patienten negativ beeinflusst. Das Fehlen von Muskulatur in den Präparaten der Erstresektion ist die führende Ursache für ein Unterschätzen des Tumorstadiums [400], [404]. T1-Tumoren haben eine deutlich schlechtere Prognose als Ta-Tumoren, vor allem bezüglich des Progressionsrisikos. Nahezu alle Nachresektions-Studien, die Ta mit T1-Tumoren verglichen, zeigen eine höhere Rate von Residualtumor und upstaging bei Patienten mit primären T1-Tumoren [400], [404]. Obwohl die meisten Ta-Tumoren ein niedriges Grading (low-grade) aufweisen, haben Patienten mit Ta high-grade Tumoren ein deutlich höheres Rezidiv-, Progressions- und tumorspezifisches Mortalitätsrisiko. Es gilt als erwiesen, dass ein Carcinoma in situ nicht durch TUR alleine geheilt werden kann, sondern entweder einer konsequenten BCG-Instillationstherapie oder einer Zystektomie bedarf, so dass im Fall eines isolierten CIS die Nachresektion als obsolet angesehen wird [123]. Ein begleitendes Carcinoma in situ gilt als ein starker Prognosefaktor sowohl bezüglich Rezidiv, Progression als auch tumorspezifischer Mortalität. Es gibt allerdings kaum Studien, die die Wertigkeit des begleitenden CIS für die Residualtumorrate bei der Nachresektion untersuchten. Takaoka et al. fanden in einer retrospektiven Analyse signifikant mehr Residualtumoren bei Patienten mit primärem begleitendem Carcinoma in situ und eine erhöhte Rezidivrate trotz BCG-Therapie, wenn CIS bei der Nachresektion detektiert wurde [413].

Hintergrund zu 6.16

In den meisten Studien wurde die TUR nach 2–6 Wochen durchgeführt. Gründe gegen eine frühere Nachresektion sind das erhöhte Perforationsrisiko aufgrund der stattgehabten Voroperation und artifizielle postoperative Veränderungen, die als tumorverdächtige Läsionen fehlinterpretiert werden könnten. Ein zu langer Zeitabstand würde mit der adäquaten postoperativen Therapie (Blaseninstillation, Beobachtung, Zystektomie) sowie mit einem der wichtigsten prognostischen Faktoren des nicht-muskelinvasiven Blasentumors, der Rezidivrate bei der 3-Monatszystoskopie, interferieren [400].

Hintergrund zu 6.17

In den vorliegenden Nachresektionsstudien wurde Residualtumor überwiegend (70 – 80%) an der Stelle der tumortragenden Erstresektion gefunden [402], [407]. Es gibt aber durchaus Studien, die weitaus höhere Raten, teilweise bis zu 70% von Residualtumoren außerhalb der alten Resektionsnarbe gefunden haben [405].

Hintergrund zu 6.18 und 6.19

Die am häufigsten verwendete Einstufung des Risikos beim nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinom (NMIBC) basiert auf der EORTC-Risikoklassifizierung, anhand derer mittels sechs prognostisch relevanter pathologischer und klinischer Parameter, eine Einstufung für das intravesikale Rezidiv und Progressionsrisiko in drei Risikogruppen (low risk, intermediate risk, high risk) erfolgt [424]. Die Analyse zur Erstellung dieser Risikoklassifizierung hatte sieben prospektiv randomisierte Studien der EORTC zur Wirksamkeit einer adjuvanten intravesikalen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen transurethralen Blasentumorresektion (TUR-B) herangezogen und die individuellen Patientendatensätze von insgesamt 2596 Patienten zusammengefasst [420][421][414][415][416][417][418]. Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche zur Leitlinienerstellung konnten sechs prospektiv randomisierte Studien identifiziert werden, die die Wirksamkeit einer adjuvanten intravesikalen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen transurethralen Blasentumorresektion (TUR-B) untersucht hatten. Hierbei konnte von den verschiedenen Autoren gezeigt werden, dass im Vergleich zur alleinigen TUR-B das Intervall bis zum Auftreten des ersten Tumorrezidivs durch die intravesikale Chemotherapie verlängert werden konnte [419][423][422]. Darüber hinaus kann auch die Rezidivrate (Anzahl an Tumorereignissen nach Primärbehandlung) verringert werden, wie weitere Untersuchungen zeigen konnten [400][402][405]. Die intravesikale Chemotherapie sollte dabei als Frühinstillation durchgeführt werden, d.h. innerhalb der ersten sechs Stunden postoperativ oder in den ersten 24 Stunden postoperativ [419][423][422].

In einer Metaanalyse der EORTC konnten Daten von insgesamt 1476 Patienten aus 7 randomisierten Studien zur postoperativen intravesikalen Frühinstillation ausgewertet werden, die mit einer alleinigen TUR-B oder einer TUR-B und anschließender einmaliger Instillation (Epirubicin, Mitomycin C, Doxorubicin, Thiotepa oder Pirarubicin) behandelt wurden [418][425][426][427]. Das Vorliegen eines Carcinoma in situ war Ausschlusskriterium. Die Rezidivrate konnte in der Gruppe mit intravesikaler Frühinstillation nach TUR-B behandelten Patienten von 48% auf 37% gesenkt werden (p≤0,0001). Damit reduzierte die postoperative Frühinstillation das relative Rezidivrisiko um 39% gegenüber einer alleinigen TUR-B. Dieser Effekt zeigte sich sowohl für Patienten mit solitären als auch multiplen Tumoren. Das eingesetzte Therapeutikum hatte keinen Einfluss auf die Rezidivrate. 

Da sich nach einem medianen Zeitraum von 3,4 Jahren in der Patientengruppe mit multiplen Tumoren eine mit 65% deutlich höhere Rezidivrate als mit 36% bei Patienten mit solitären Befunden zeigte, schlussfolgern die Autoren, dass eine Frühinstillation insbesondere für Patienten mit einem solitären low-grade Urothelkarzinom bezogen auf das Tumorrezidiv am sinnvollsten ist und als Initialbehandlung von Patienten mit Tumoren von höherer Risikogruppierung empfohlen wird. Als mögliche Verzerrungsfaktoren sind die unterschiedlichen Chemotherapieregime mit möglicherweise unterschiedlicher Effektivität (z.B. Thiotepa vs. Mitomycin C) aufzuführen, als auch der Einfluss und Dauer der postoperativen Blasenirrigation auf die Risikoreduktion. Insgesamt ist jedoch bei dieser Analyse von einem niedrigen Bias auszugehen.

Ein weiterer und aktuellerer systematischer Review kommt ebenfalls zu dieser Schlussfolgerung [419]. Hierbei konnten insgesamt 18 Studien mit insgesamt 3103 Patienten in die Analyse einbezogen werden. Die intravesikale Gesamtrezidivrate lag bei 43%. In der Gruppe mit alleiniger TUR-B hatten 50% ein Rezidiv entwickelt. Hingegen lag die Rezidivrate in der Gruppe mit zusätzlicher intravesikaler Chemotherapie bei 37%. Das „gepoolte“ relative Risiko lag bei 0.67 (95%-CI: 0.50-0.79). Diese Ergebnisse übersetzen sich in eine absolute Reduktion von 13% für das Auftreten eines intravesikalen Rezidivs, wenn die Patienten einer intravesikalen Chemotherapie zugeführt wurden. Die „number needed to treat“ (NNT) lag somit bei 7.2. Zudem schlussfolgerten die Autoren dieses systematischen Reviews, dass auch Patienten mit höheren Tumorstadien von einer Frühinstillation im Hinblick auf das Rezidiv profitierten. Die systematischen Reviews und Metaanalysen beziehen sich überwiegend auf die Effizienz der Instillations-Behandlung. Gezielte vergleichende Daten zur Toxizität und Nebenwirkungen fehlen.

Kommentar: Einfluss der Frühinstillation auf die Progression und nachfolgender Frühinstillationen

Es existieren zum Zeitpunkt dieser systematischen Literaturrecherche keine Daten, die den Einfluss der Frühinstillation auf die Progressionsrate als primären Endpunkt im Rahmen randomisierter Studien oder Metaanalysen untersucht haben. 

Trotz umfangreicher Studienlage kann keine klare Aussage über die Dauer und Intensität der Therapie gemacht werden, wenn sie bei Patienten mit intermediärem Risikoprofil eingesetzt und fortgeführt wird. So zeigt beispielsweise eine Studie von Serretta et al., dass die zusätzliche Erhaltungs-Chemotherapie über ein Jahr keinen zusätzlichen Nutzen hinsichtlich der Rezidivrate bei dieser Patientengruppe mit einem intermediären Risikoprofil mit sich bringt [423]. 

In einen systematischen Review zu diesem Thema gingen 879 Patienten ein, die initial in 3 randomisierten Studien therapiert wurden [422]. Um die Frage zu klären, ob eine zusätzliche Instillationstherapie zur Frühinstillation einen prognostischen Vorteil aufweist, konnten 598 Patienten aus dieser Gruppe ausgewertet werden. Innerhalb der Studien wurde die 12-monatige mit einer 6-, 3- oder 1-monatigen Instillationsbehandlung verglichen. Konklusive Empfehlungen konnten nicht abgeleitet werden.

In der zusammenfassenden Beurteilung scheint aber die Rolle einer Risikostratifizierung, wie sie etwa durch die EORTC-Risikotabellen vorgenommen wird, sinnvoll, um in zukünftigen Untersuchungen noch klarer den Vorteil der Frühinstillation für die Patienten zu belegen, die ein niedriges Progressionsrisiko haben.

Hintergrund zu 6.26

Das hier empfohlene Therapieregime wurde in mehreren großen, prospektiv randomisierten Studien untersucht. Dabei erwies sich dieses Schema der Erhaltungstherapie als überlegen gegenüber einer alleinigen BCG-Induktionstherapie und gegenüber einer Epirubicin-Chemotherapie (einschließlich Maintenance über 3 Jahre) [429][444]. In der bisher größten Studie zur Instillationstherapie mit BCG nach diesem Schema wurden 1/3 Dosis des Stammes OncoTICE mit der vollen Dosis (5 x 108 CFU) über 1 oder 3 Jahre Erhaltungstherapie miteinander verglichen [441].

Während in den meisten Studien ein Induktionsschema von 6 Instillationen in wöchentlichen Abständen gewählt wurde, unterscheiden sich die Erhaltungsschemata erheblich. Dabei wurden u.a. monatliche Instillationen über einen Zeitraum von 4 Monaten bis zu 2 Jahren, 3-monatliche Instillationen über 1-2 Jahre sowie 6 wöchentliche Instillationen alle 6 Monate über 2 Jahre eingesetzt [447][449]. 

In der Studie von Lamm fand sich eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens um absolut 19 % (41 % vs. 60 %) nach 5 Jahren, wenn eine Erhaltungstherapie nach der Induktionstherapie verabreicht wurde [444].

In einer aktuellen CUETO-Studie erwies sich eine Erhaltungstherapie mit jeweils 1 BCG-Instillation (Stamm: Connaught) alle 3 Monate über 3 Jahre als unzureichend; es fand sich kein signifikanter Vorteil in Bezug auf Rezidiv- und Progressionsrate gegenüber einer alleinigen BCG-Induktionstherapie. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die beobachtete relative Reduktion der Rezidivrate von 17 % (statistische Planung: Nachweis einer Reduktion der Rezidivrate von 60 % auf 40 % entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 44 %) eine Erhaltungstherapie von einer Instillation alle 3 Monate über 3 Jahre nicht rechtfertigt [446].

Hintergrund zu 6.27

Insgesamt 5 Meta-Analysen zeigen Vorteile für eine BCG-Therapie gegenüber einer Chemotherapie-Instillation [448]. Auf der Basis der individuellen Daten von 2820 Patienten aus 9 randomisierten Studien verglichen Malmström et al. [430] in ihrer Meta-Analyse BCG mit einer Mitomycin C Instillation. Dabei zeigte sich eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos um 32 % durch die BCG-Therapie gegenüber Mitomycin C, wenn BCG als Erhaltungstherapie verabreicht wurde. Der Vorteil für BCG war davon unabhängig, ob die Patienten die Instillationsbehandlung primär oder nach einer früheren Chemotherapie-Instillation erhielten. Kein Vorteil wurde in Bezug auf die Tumorprogression beobachtet. 

Für die Leitlinie der American Urological Association wurde eine Metaanalyse durchgeführt, bei der die Mitomycin Instillation mit Erhaltungsschema mit der BCG-Therapie verglichen wurde. Dabei ergab sich eine signifikante Reduktion der Rezidivrate um 17 % durch eine BCG-Induktions- und Erhaltungstherapie gegenüber Mitomycin C [447].

In der dreiarmigen EORTC 30911-Studie wurden BCG, BCG plus Isoniazid und Epirubicin bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko miteinander verglichen. Als BCG-Stamm wurde TICE eingesetzt. Für den Vergleich zwischen BCG und Epirubicin bezüglich der Langzeitergebnisse wurden die Daten der beiden BCG-Arme zusammengefasst. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil für BCG in Bezug auf die Zeit bis zum ersten Rezidiv (relative Risikoreduktion 38 %). In einer explorativen Analyse wurden die Patienten nach Risikogruppe ausgewertet; dabei zeigte sich ein signifikanter Vorteil bei intermediärem Risiko (relative Risikoreduktion 41%) während bei den Hochrisikotumoren (relative Risikoreduktion 31 %) nur ein statistischer Trend zugunsten von BCG festgestellt werden konnte. Bezüglich der weiteren onkologischen Endpunkte ergaben sich scheinbar widersprüchliche Ergebnisse: während sich bezüglich des progressionsfreien Überlebens kein signifikanter Unterschied fand, waren Zeit bis zur Fernmetastasierung, krankheitsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben signifikant besser unter BCG-Therapie [429].

Hintergrund zu 6.28 und 6.29

Dosismodifikation 

In verschiedenen Studien wurde geprüft, ob eine reduzierte Dosis von BCG mit einer geringeren lokalen und systemischen Toxizität einhergeht. 

Martinez-Pinero et al. beobachteten bei 155 Patienten mit Hochrisiko NMIBC signifikant weniger Nebenwirkungen bei gleicher Effektivität. Dabei wurde der Connaught Stamm in einer Dosierung von 81 bzw. 27 mg appliziert (6 x wöchentlich und 6 x in zweiwöchentlichen Abständen als Erhaltungstherapie) [451]. In einer weiteren Studie wurden nach dem gleichen Schema 27 mg BCG mit 13,5 mg BCG (jeweils Stamm Connaught) sowie 30 mg Mitomycin C bei 430 Patienten mit intermediärem Risiko verglichen. Dabei war BCG in der 27 mg Dosierung einer Chemotherapie-Instillation mit Mitomycin in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben überlegen. Dagegen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen BCG 27 mg und 13,5 mg bzw. 13,5 mg BCG und Mitomycin C. Die Autoren folgerten, dass 27 mg die minimal effektive Dosierung für Patienten mit intermediärem Risiko ist (Überlegenheit gegenüber Mitomycin C, keine Überlegenheit von BCG 13,5 mg gegenüber Mitomycin C, aber höhere Toxizität) [454]. 

In der EORTC 30962–Studie wurden eine Dritteldosis BCG mit einer vollen Dosis und 1 Jahr mit 3 Jahren Erhaltungstherapie verglichen. Es wurde das unter Empfehlung 6.26 empfohlene Schema angewandt. Als BCG Stamm wurde OncoTICE in einer Dosierung von 5 x 108 CFU (Colony Forming Units) eingesetzt. Die Studie war als Nicht-Unterlegenheitsstudie in Bezug auf den Endpunkt krankheitsfreies Intervall konzipiert. Die wesentlichen Schlussfolgerungen dieser Studie waren [441]:

• eine Dritteldosis BCG über ein Jahr ist als Behandlung unzureichend
• für Patienten mit intermediärem Risiko sind 3 Jahre Erhaltungstherapie nicht effektiver als ein Jahr, wenn in voller Dosis instilliert wird
• für Patienten mit Hochrisiko NMIBC wird das Rezidivrisiko durch die Gabe von 3 Jahren Erhaltungstherapie reduziert, wenn eine volle Dosis gegeben wird, aber nicht wenn Dritteldosis verabreicht wird.

Entgegen den Erwartungen war die Toxizität in dieser Studie in allen Gruppen vergleichbar. Von den Patienten, die BCG über ein Jahr erhielten, schlossen 61,8% die Therapie ab; in den Armen mit 3 Jahren Erhaltungstherapie lag diese Rate nur bei 36,4%. 

Lokale Nebenwirkungen traten bei 62,8% (58,4–67,2%) der Patienten auf, am häufigsten bakterielle oder chemische Zystitis, Pollakisurie und Makrohämaturie. Systemische Nebenwirkungen wurden bei 69,5% (66,2–72,1%) der Patienten beobachtet, vor allem allgemeines Unwohlsein (15,5%) und Fieber (8,1%). Das Auftreten einer pulmonalen Infektion bzw. einer Sepsis war mit 0,4 bzw. 0,3% selten [452]. 

Zusammenfassend kann eine Dosismodifikation i. S. einer Dosis-Reduktion aufgrund der Daten der EORTC 30962-Studie derzeit nicht empfohlen werden. Die älteren Studien der CUETO Gruppe wurden zwar mit einem anderen Schema und einem anderen BCG Stamm durchgeführt; aufgrund der kleinen Patientenzahl (nicht als Nichtunterlegenheitsstudie konzipiert) erlauben diese Studien jedoch keine definitive Aussage bezüglich der Effektivität insbesondere in Bezug auf das krankheitsfreie Intervall. 

Prophylaktische Antibiotikagabe 

Zu den häufigsten lokalen Nebenwirkungen der BCG Therapie gehört das Auftreten einer bakteriellen oder chemischen Zystitis. Es wurde daher versucht, die Nebenwirkungsrate durch eine prophylaktische Antibiotikagabe zu reduzieren. In einer Studie von Colombel et al. wurden jeweils 2 x 200 mg Ofloxacin 6 und 18 Stunden nach der ersten Miktion im Anschluss an die BCG Instillation mit einer Placebogabe verglichen. Bei 115 Patienten mit intermediate und high risk Blasenkarzinom (6+3 Instillationen, BCG Stamm Connaught) konnte die Inzidenz moderater und schwerer Nebenwirkungen zu bestimmten Zeitintervallen während der Therapie reduziert werden. Mit einem Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr fand sich kein signifikanter Unterschied in der Rezidiv-bzw. Progressionsrate [450]. 

In der EORTC 30911 Studie wurde eine prophylaktische Gabe mit Isoniacid 300 mg p.o. am Tag vor, am gleichen Tag sowie einen Tag nach der BCG Instillation mit einer BCG Instillation allein sowie einer Epirubicin-Instillation verglichen. Als BCG Stamm wurde OncoTICE in einer Dosierung von 5 x 108 CFU nach dem Schema in SF5.1 verwandt. Dabei konnte Isoniacid weder die lokalen noch die systemischen Nebenwirkungen reduzieren. Bei BCG bzw. BCG plus Isoniacid lagen die Rate einer Zystitis bei 42 und 45% sowie die Häufigkeit von Fieber bzw. allgemeinem Unwohlsein bei 31 und 36% [453].

Zusammenfassend kann eine Antibiotikaprophylaxe aufgrund der vorliegenden bzw. unzureichender Datenlage nicht empfohlen werden. 

Mit der Frage, ob sich durch Kombination bzw. sequentielle Therapie von BCG und anderen Substanzen, eine Steigerung des Therapieeffektes erreichen lässt, wurden zahlreiche Studien (überwiegend mit kleinerer Patientenzahl) durchgeführt. Darüber hinaus liegt eine aktuelle Metaanalyse zu dieser Fragestellung vor [438]. Untersucht wurden:

• BCG und Mitomycin vs. BCG
• BCG und Mitomycin vs. Mitomycin
• BCG und Epirubicin vs. BCG
• BCG und Interferon α-2b.

Dabei fand sich lediglich bei der Kombination von BCG und Epirubicin gegenüber BCG allein ein signifikanter Vorteil in Bezug auf die rezidivfreie Überlebenszeit, aber nicht die progressionsfreie Überlebenszeit. Von den 3 berücksichtigten Studien waren 2 randomisierte Studien (1 retrospektive Analyse) mit zusammen 202 Patienten; die Instillationsschemata waren in den Studien unterschiedlich. Aufgrund der insgesamt schwachen Datenlage, kann die Kombination bzw. Sequenz aus Epirubicin und BCG nicht empfohlen werden. 

Bei den anderen o.g. Kombinationen fand sich jeweils weder ein Vorteil in Bezug auf die rezidivfreie noch die progressionsfreie Überlebenszeit. Kombinationstherapien mit BCG können also nicht empfohlen werden. 

Hintergrund zu 6.30

Die folgenden BCG Stämme und Dosierungen sind in Europa zugelassen:

• BCG-medac, Stamm RIVM 2 x 108 CFU
• OncoTICE, Stamm TICE BCG, 2-8 x 108 CFU
• ImmuCyst 81 mg, Stamm Connaught, 81 mg Trockengewicht, 1,8-15,9 x 108 CFU

Aufgrund von Produktionsschwierigkeiten waren zwischenzeitlich bzw. sind nicht alle BCG Stämme durchgängig verfügbar. BCG sollte jeweils in voller Dosierung bzw. ohne begleitende Antibiotikatherapie verabreicht werden. 

Es wird immer wieder diskutiert, ob einzelne BCG-Stämme wirksamer sind als Andere. Zu dieser Frage liegen kaum Daten vor. Eine ältere Meta-Analyse legt nahe, dass keine großen Unterschiede zwischen den Stämmen Connaught, TICE und RIVM (sowie Pasteur und Frappier) bestehen [428]. 

Rentsch et al. publizierten experimentelle Daten aus einem Mausmodell, die eine Überlegenheit von BCG Connaught gegenüber TICE in Bezug auf die Immunantwort nahe legen [455]. In der gleichen Publikation werden die Daten einer prospektiv randomisierten Studie berichtet, in der das rezidivfreie Intervall signifikant länger mit BCG Connaught im Vergleich zu TICE war. Die Studie weist allerdings zahlreiche methodische Probleme auf, u.a. kleine Patientenzahl (nur 142 von 300 geplanten Patienten über einen Zeitraum von 12 Jahren rekrutiert), Auswertung nach vollständiger Therapie per Protokoll (keine ITT-Analyse, Patienten mit Toxizitäts-bedingtem Therapieabbruch ausgeschlossen), Imbalancen zwischen den Studienarmen (71 vs. 60 Patienten, mehr isolierte Carcinoma in situ im TICE-Arm). Aufgrund des hohen Verzerrungsrisikos lässt die Studie nicht den Schluss zu, dass ein BCG-Stamm dem Anderen überlegen ist. Zudem wurde keine Erhaltungstherapie verabreicht, so dass die Daten auf die heutige klinische Situation nicht übertragbar sind.

Hintergrund zu 6.31 – 6.34

CIS ist eine gering differenzierte und tumorbiologisch aggressive flache Neoplasie des Urothels [458], [459][460]. 

Aufgrund ihrer fehlenden Erhabenheit kann diese Läsion bei der endoskopischen Diagnostik relativ leicht übersehen werden. Auch die randomisierte Biopsie erlaubt hier keine sichere Aussage [461]. Daher wurden Techniken etabliert, welche die Weißlicht-basierte Endoskopie ergänzen, namentlich die photodynamische Diagnostik und das narrow-band imaging [385], [396], [462][375]. Während für erstere Technik eine breitere Datenlage zur Wertigkeit besteht, ist das narrow-band imaging technisch weniger aufwändig und bedarf keiner Instillation eines Fluoreszenzfarbstoffs [385], [396]. 

Für die photodynamische Diagnostik zeigt sich in einer rohdatenbasierten Metaanalyse basierend auf den bis dato publizierten randomisierten klinischen Studien ein Vorteil bei der Detektion von CIS- Läsionen (OR: 12.372; 95% CI, 6.343-24.133). Ein systematischer Review basierend auf den bisherigen publizierten Daten beschreibt auch für das narrow- band imaging einen Vorteil (OR: 4.545; 95% CI 2.820-7.325) [385], [396]. Beide Techniken sind auch als Ergänzung flexibler Endoskopie verfügbar. 

Aufgrund der relativ geringen Kohärenz der Zellen ist hingegen eine urinzytologische Diagnostik bei niedrig differenzierten Karzinomzellen des Urothels effektiv und relativ sensitiv wie ausgesprochen spezifisch [461]. Während die Urinzytologie noch keine Diagnose eines CIS stellen kann (welche eine histologische Sicherung im Biopsat oder TUR- Resektat erfordert) bietet sie dennoch einen starken Hinweis auf das Vorliegen eines high-grade Urothelkarzinoms oder eines CIS [461]. Für die Urinzytologie sollten aufgrund zytolytischer Effekte kein Morgenurin und in jedem Fall entsprechende Fixiermedien verwandt werden.

Bei Vorliegen einer positiven Urinzytologie bei negativer Zystoskopie sollte eine Abklärung des oberen Harntrakts erfolgen [459]. Bei unklarem Ergebnis der Urinzytologie, zum Beispiel nach BCG-Therapie, kann eine FISH (fluorescence in situ hybridisation) ergänzende Aussagen treffen [458]. In einer prospektiven Studie waren Sensitivität und Spezifität einer kombinierten Standard- und FISH-Urinzytologie (UroVysion) einer Standard- Urinzytologie mit 94% bzw. 93% gegenüber 78% bzw. 83% überlegen [458]. 

Weitere Urinmarker wurden für die CIS-Diagnostik nicht etabliert. Da CIS synchron im gesamten Harntrakt auftreten kann, sollte bei Vorliegen eines CIS allgemein auf eine Abklärung des gesamten Harntrakts geachtet werden, wobei die optimale Modalität unklar ist (siehe auch Hintergrund 5.12) [459].

CIS kann prinzipiell als alleinige- und als begleitende Tumorform vorliegen [463], [464]. Bei alleinigem CIS stellt eine Behandlung mit BCG nach dem Induktions- und Erhaltungsschema die Therapie der Wahl dar. Ebenso kann auch eine radikale Zystektomie erwogen werden [427], [452], [465], [466], [467], [468]. Die Zystektomie bietet gute tumorspezifische Überlebensraten, stellt aber in einigen Fällen eine Überbehandlung dar [457], [456]. Eine intravesikale Chemotherapie ist der BCG- Therapie unterlegen und sollte nur bei Kontraindikation einer BCG-Therapie erwogen werden [430], [444], [469], [470]. CIS als Begleitung eines NMIBC stellt eine ungünstige Konstellation mit hohem Progressionsrisiko dar [3], [471]. Beim MIBC wird prinzipiell eine Zystektomie empfohlen. Auch bei Vorliegen eines das MIBC begleitenden CIS soll analog zum bei Vorliegen eines MIBC ohne begleitendes CIS eine radikale Zystektomie durchgeführt werden (siehe Kapitel 6.10) [3], [444], [471].

Hintergrund

Frühinstillation mit Gemcitabin

In einer prospektiv-randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten Studie wurden 355 Patienten mit primären oder rezidivierenden pTa-T1, G1-G3 Urothelkarzinom untersucht [480]. Gemcitabin (GEM; 2g in 100ml 0.9% NaCl) wurde unmittelbar nach TUR-BT über einen Zeitraum von 30-40 Minuten appliziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Blasenirrigation mit physiologischer Kochsalzlösung über mindestens 20 Stunden. Es erfolgte eine Stratifizierung der Patienten nach primärer und rezidivierender Erkrankung [N (GEM)=124, N(Placebo)=124]. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS). Sekundäre Endpunkte waren Art des Rezidivs, Progression und unerwünschte Nebenwirkungen. In die Auswertung wurden auch Patienten zugelassen, die sich einer Nachresektion (N=78, 23.8%) ohne Chemoinstillation und/oder adjuvanten BCG-Instillationen im Verlauf unterzogen hatten. Die primären Tumor- und Patientencharakteristika unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. In der GEM-Gruppe lag das mittlere applizierte Volumen bei 98.8ml. Die mediane Instillationszeit lag in beiden Armen bei 35 Minuten. Der Anteil an Patienten mit einer Irrigationszeit <20h lag bei 12.1% im GEM-Arm und 7.3% im Placebo-Arm (p-Wert nicht berichtet). Der Anteil an Patienten, die BCG im Verlauf erhielten, lag im GEM-Arm bei 10.5% und im Placebo-Arm bei 16.9% (p-Wert nicht berichtet). Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da lediglich 94 der 197 zu erwartenden Rezidive [N (GEM)=48, N(Placebo)=46] nach 24 Monaten eintraten. Das mediane RFS betrug im GEM-Arm 37.2 Monate (N=124) und 40.2 Monate im Placebo-Arm (N=124, HR: 0.946, 95%-CI: 0.64-1.39; p=0.78). Die Gesamtrezidivrate lag im GEM-Arm bei 35.5% und im Placebo-Arm bei 36.3%. Die berichtete pT2-Progressionsrate lag bei 2.4% in der GEM-Gruppe und 0.8% im Placebo-Arm (p-Wert nicht berichtet). Subanalysen zeigten keine signifikanten Unterschiede im RFS bezüglich Risikogruppen (G1/G2 vs. G3), Anzahl an Tumoren (1 vs. ≥1), Tumortyp (primär vs. rezidivierend), Nachresektion vs. keine Nachresektion, BCG vs. kein BCG und Studienort (Deutschland vs. Türkei). Limitationen der Studie stellt die fehlende Aufführung der genauen Randomisationsweise, die verwendeten Lösungsvolumen von Gemcitabin 2g in 100ml (im Gegensatz zu anderen Gemcitabin-Studien, in denen 50ml für die intravesikale Applikation verwendet wurden), die relative kurze Einwirkzeit, die relativ lange Blasenirrigationszeit sowie der Anteil von 7.3% und 8.0% an Patienten mit GEM- und Placebo-Arm, die nach Randomisation GEM bzw. Placebo nicht erhielten [481]. Insgesamt ist das Bias-Risiko in dieser Studie als niedrig einzustufen [480].

Hintergrund zu 6.36 

In einer unizentrischen, prospektiv, randomisierten Studie wurden 74 Patienten mit high-risk NMIBC untersucht. Von den 74 Patienten wurden 64 final randomisiert (Ta-T1G3, n=54; T1G3 und/oder Cis, n=10). Alle Patienten lehnten die Zystektomie als kurative Maßnahme ab. Die Randomisation erfolgte durch einen Zufallsgenerator in einen Arm mit sechsmaligen, wöchentlichen Instillationen von 2g Gemcitabin/50ml NaCl über 2h (n=32) oder sechsmaliger BCG-Gabe (5x108 CFU, in 50ml NaCl, n=32). Die Studie wurde unverblindet durchgeführt. Eine Erhaltungstherapie wurde in jeder Gruppe für alle nicht-rezidivierten Patienten nach 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 Monaten vorgenommen. Alle Patienten wurden zunächst transurethral reseziert mit einer zusätzlichen Nachresektion nach 4 Wochen. Das Nachsorgeschema beinhaltete 3-monatliche Kontrollen in den ersten beiden Jahren, gefolgt von 6-monatlichen Kontrollen in den folgenden 3 Jahren und hiernach jährlich. Die erste 3-Monatskontrolle beinhaltete die Durchführung einer Urethrozystoskopie, Urinzytologie und kalten Biopsie aus suspekt erscheinenden Schleimhautveränderungen. Bei unauffälligem Befund beschränkte sich hiernach die Nachsorge auf eine Urethrozystoskopie und Urinzytologie. Die Tumorcharakteristika (T-Kategorie, Grading, Vorhandensein von CIS) unterschieden sich nicht signifikant. Der Altersunterschied war zwischen beiden Gruppen nicht signifikant. Weitere Charakteristika zwischen beiden Gruppen werden in der Publikation nicht aufgeführt. Das rezidivfreie Überleben war in der GEM-Gruppe signifikant niedriger als in der BCG-Gruppe (25.6 vs. 39.4 Monate, p=0.042). Dagegen zeigte sich im Hinblick auf eine Regression des primären Stadiums (pT/Grading; BCG vs. GEM: 55.5% vs. 52.9%) und hinsichtlich der Persistenz einer high-risk Erkrankung kein signifikanter Unterschied (BCG vs. GEM: 44.4% vs. 41.1%). Es wurde Patienten mit Progress unter GEM ein Wechsel zu BCG erlaubt. Eine lokale bzw. systemische Toxizität, welche zu einer Verschiebung bzw. Abbruch der intravesikalen Applikationen führte, trat bei insgesamt 3 bzw. 1 Patienten in der BCG-Gruppe und keinem Patienten in der GEM-Gruppe auf (p<0.05). Als mögliche Verzerrungsfaktoren der Studie sind vornehmlich die relative niedrige Anzahl an Patienten, die fehlende Verblindung der Patienten und die fehlende Durchführung einer verblindeten Analyse aufzuführen. Insgesamt ist das Bias-Risiko in dieser Studie als niedrig einzustufen [472].

Zahlreiche retrospektive Serien existieren zur Behandlung von high-risk Patienten mit Gemcitabin (GEM) vs. Bacille-Calmette-Guerin (BCG) [481], [482]. Für die vorliegende Empfehlung wurde vornehmlich auf randomisierten Studien zurückgegriffen.

In einer prospektiv-randomisierten Studie wurden 120 Patienten mit rezidivierendem Urothelkarzinom der Harnblase im Stadium pTa-T1, G1-G3 untersucht, die unter BCG (GEM: n=46; MMC: n=45) oder Epirubicin (GEM: n=8; MMC: n=10) rezidivierten bzw. progredient waren. Es wurden vor Randomisation nach Alter (nach Lebensdekaden), pT-Kategorie (pTa vs. T1) und Tumorgrad (G1/G2 vs. G3) stratifiziert. Nach Ausschluss von 11 Patienten (fehlende Einschlusskriterien: 3 Pat.; Ablehnung Studieneinschluss: 4 Pat.; andere Gründe: 4 Pat.) wurden insgesamt 109 Patienten randomisiert. Sie wurden 1:1 in einen GEM-Arm (N=54; 2g/50ml NaCl, intravesikale Einwirkzeit: 1h) oder Mitomycin-C-Arm (n=55; MMC; 40mg/50ml; intravesikale Einwirkzeit 1h; 1.Gabe innerhalb von 2 Tagen nach TUR-B gefolgt von weiteren 4 Instillationen im wöchentlichen Abstand) randomisiert. Das mittlere Alter ± Standardabweichung lag im GEM-Arm bei 64.9 ±10.55 Jahren und im MMC-Arm bei 67.9 ± 10.2 Jahren. Der mediane Nachsorgezeitraum lag bei 36 Monaten. Beide Gruppen zeigten keinen Unterschied hinsichtlich ihrer Zusammensetzung (Geschlecht, Alter, Anzahl rezidivierender Tumoren (1 vs. ≥1 Läsion), Größe der größten Tumorläsion, T-Kategorie, Tumorgrad, vorherige intravesikale Instillation (BCG vs. Epirubicin)). In der Kaplan-Meier Analyse war das krankheitsfreie Überleben in der GEM-Gruppe signifikant höher als in der MMC-Gruppe (p=0.0021). In der Subgruppe der Patienten mit G3-Tumoren war das krankheitsfreie Überleben signifikant höher als in der MMC-Gruppe (p=0.049). Anzumerken ist, dass keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Rezidivrate bezogen auf 100 Patientenmonate festgestellt wurden (GEM: 1.26; MMC: 1.72; p=0.31), wobei in der GEM-Gruppe die mediane Zeit bis zum Rezidiv nicht erreicht wurde und diese in der MMC-Gruppe bei 15.0 Monaten lag. Im Hinblick auf die Progression zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen (MMC: 10 Patienten, GEM: 6 Patienten, p=0.14). Es zeigten sich signifikante Unterschiede hinsichtlich der Toxizität der applizierten Behandlungen. Die Rate an chemischer Zystitis war signifikant niedriger im GEM- als im MMC-Arm (GEM: 5.5%; MMC: 21.1%; p=0.013) und Dysurie (GEM: 9.2%; MMC: 20.0%; p=0.023). Insgesamt lag die Rate unerwünschter Nebenwirkungen bei 38.8% im GEM-Arm und 72.2% im MMC-Arm (p=0.021). Als mögliche Verzerrungsfaktoren der Studie sind vornehmlich die relative niedrige Anzahl an Patienten, die fehlende Verblindung der Patienten und die fehlende Durchführung einer verblindeten Analyse aufzuführen. Ferner werden in der Arbeit keine Gründe für die Nicht-Durchführung einer Zystektomie im Kollektiv aufgeführt. Insgesamt ist das Bias-Risiko in dieser Studie als eher niedrig einzustufen [474]. 

In einer prospektiv-randomisierten, multizentrischen, open-label Studie wurden 92 Patienten mit high-risk NMIBC (nach EORTC) untersucht, die nach mindestens einem BCG-Kurs rezidivierten [473]. Alle Patienten waren entweder aus Altersgründen, Komorbiditäten oder anästhesiologischen Gründen nicht zystektomiefähig oder lehnten diese ab. Die Behandlung startete 4-6 Wochen nach der letzten TUR-B. Zwölf Patienten wurden vor Randomisation ausgeschlossen (fehlende Einschlusskriterien: 8 Pat.; Ablehnung Studieneinschluss: 3 Pat.; andere Gründe: 1 Pat.). Jeweils 40 Patienten wurden in einen GEM-Arm (2g/50ml NaCl; 6x wöchentlich und danach 3x wöchentlich nach 3, 6 und 12 Monaten) und einen BCG-Arm (81mg BCG Connaught/50ml; gleiches Instillationsschema wie GEM) mit Hilfe eines Computers randomisiert. Das mediane Follow-up war zwischen beiden Gruppen ähnlich (GEM: 15.2 Monate, 6-22; BCG:15.8, Range: 7-21). Es wurden keine Unterschiede in den primären Tumorcharakteristika zwischen beiden Gruppen festgestellt. Das mediane Alter betrug im GEM-Arm 69 Jahre und im BCG-Arm 71 Jahre.

52.5% der Patienten im GEM-Arm entwickelten ein Rezidiv und 87.5% im BCG-Arm (p=0.002). Die Zeit bis zum ersten Rezidiv war zwischen beiden Gruppen nicht signifikant (p=0.09). Das 2-Jahres rezidivfreie Überleben (definiert als histologisch gesichertes Urothelkarzinom-Rezidiv) war in der GEM-Gruppe signifikant höher (19%, 95%-CI: 5-39) als in der BCG-Gruppe (3%, 95-%CI: 0-21; p=0.008). Im Hinblick auf die Progression zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen (GEM vs. BCG, 33% vs. 37.5%, p=0.12). Die Rate an Grad 2/3 Nebenwirkungen war insgesamt niedrig und (GEM: 12/3; BCG: 13/3) nicht signifikant unterschiedlich zwischen beiden Gruppen. 

Als mögliche Verzerrungsfaktoren der Studie sind die relative niedrige Anzahl an Patienten, die fehlende Verblindung der Patienten und die fehlende Durchführung einer verblindeten Analyse aufzuführen. Ferner werden in der Arbeit keine Gründe für die Nicht-Durchführung einer Zystektomie im Kollektiv aufgeführt. Insgesamt ist das Bias-Risiko in dieser Studie als niedrig bis intermediär einzustufen [473].

Hintergrund zu 6.37

Die prognostische Bedeutung einer mikrowelleninduzierten Hyperthermie (C-HT) begleitend zu einer intravesikalen Instillationstherapie wurde in einem systematischen Review untersucht [478]. Hierbei konnten die Daten von 22 Arbeiten extrahiert werden. Die am häufigsten unter Hyperthermiebedingungen untersuchte Substanz war Mitomycin-C (MMC). Drei Studien wurde zur Errechnung des relativen Risikos unter C-HT zusammengefasst. Hierbei handelt es sich um zwei retrospektive und eine randomisierte Phase-3 Studie. Die relative Risikoreduktion für ein intravesikales Rezidiv unter C-HT MMC wurde mit 59% errechnet (OR: 0.41, 95%-CI: 0.290-0.579) [475], [476], [477]. 

Ein Blasenerhalt konnte in acht für diesen Endpunkt berücksichtigten Studien bei 47.4%-98.0% der Patienten erzielt werden (pooled bladder preservation rate: 87.6%). Von 357 ausgewerteten Patienten wurden 38 (10.6%) einer Zystektomie unterzogen, wobei dies lediglich bei einem Patienten aufgrund von LUTS-Beschwerden und bei einem wegen verminderter Blasencompliance (Volumendehnbarkeit) erfolgte. Die Nebenwirkungen (vornehmlich LUTS und Hämaturie) waren unter C-HT MMC höher als unter MMC alleine, jedoch meistens nicht limitierend für die Behandlung. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen einer MMC-basierten C-HT auf die Progressionsraten berichtet, wobei in den meisten Arbeiten ein vorheriges BCG-Versagen keinen signifikanten Einfluss auf das Progressionsrisiko unter C-HT hatte. Tendenziell zeigte sich in den untersuchten Arbeiten ein geringerer Einfluss von MMC unter C-HT-Bedingungen auf die Progression als mit Mitomycin-C alleine. Aus den Daten des vorliegenden systematischen Review müssen folgende Punkte als wesentliche Limitationen der untersuchten Arbeiten aufgeführt werden: 

• Dosisunterschiede: In einer randomisierten Studie wurde bei Patienten mit intermediate- bis high-risk NMIBC 20mg MMC im adjuvanten Schema als prophylaktische Dosis nach kompletter TUR-B mit 20mg MMC unter C-HT verglichen [475]. Ferner ist zu erwähnen, dass aus derselben Arbeitsgruppe im Rahmen von Markerläsionsstudien 40mg MMC untersucht wurden. Diese Dosis scheint vor dem Hintergrund der bisherigen Empfehlungen zu MMC-Behandlung (40mg) im intermediate- bis high-risk NMIBC zu gering zu sein. 
• Unterschiedliche Risikokollektive: Die meisten Studien schließen Patienten mit einem weiten Risikobereich (intermediate bis high-risk NMIBC nach EORTC) ein.
• Kurzer Nachbeobachtungszeitraum: Acht der 15 final ausgewerteten Studien haben ein medianes Follow-up von weniger als 24 Monate. 

Aufgrund dieser Limitationen muss das Risiko für einen Bias als intermediär bis hoch eingestuft werden. 

Hintergrund zu 6.38

In einer prospektiv-randomisierten Studie wurde bei 212 Patienten mit T1 Urothelkarzinom (darunter 57 Patienten mit alleinigem Tis) die Wirkung von alleinigem BCG (n=105; Connaught 81mg; Einwirkzeit: 120 Minuten; 6-wöchentliche Induktion gefolgt von 10-monatlichen Erhaltungen mit 81mg bei Respondern) im Vergleich zu einer sequentiellen Applikation von BCG und elektromotiv gestützte MMC-Applikation (n=107; 40mg/100ml über 30 Minuten; elektromotiv gestützte Applikation: 40-60mA/s bis zu einem Maximum von 20mA) untersucht [479]. Die Induktion erfolgte in einem 9-Wochen Schema bestehend aus 3 Zyklen. Ein Zyklus bestand aus 2-wöchentlich vorgenommenen BCG-Instillationen gefolgt von einer elektromotiv gestützten Mitomycin-Gabe. Die Erhaltung wurde bei Respondern nach 3 Monaten mit insgesamt neun monatlich vorgenommen intravesikalen Applikationen mit 2 aufeinanderfolgenden elektromotiv gestützte Mitomycin-C-Applikationen gefolgt von einer BCG-Gabe vorgenommen. Die Randomisierung erfolgte über einen Zentralrechner. Das Follow-up beinhaltete eine Ultraschalluntersuchung, eine Zystoskopie und Urinzytologie in 3-monatlichen Abständen in den ersten 3 Jahren und hiernach alle 6 Monate. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht signifikant im Hinblick auf ihre Tumor- und Patientencharakteristika. Als primärer Studienendpunkt wurde das krankheitsfreie Überleben festgelegt. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Progress (pT2), das Gesamtüberleben und das krankheitsspezifische Überleben. Für alle primären und sekundären Endpunkte zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die sequentielle Behandlung mit BCG und elektromotiv gestützter MMC (krankheitsfreies Überleben: 69 [95% CI 55-86] vs 21 [95% CI 15-54] Monate, p=0,0012; Zeit bis zum Progress: 9,3% [95% CI 3,8-14,8] vs. 21,9% [95% CI 17,9-25,9], p=0,0047; Gesamtüberleben 21,5% [95% CI 13,5-29,5] vs 32,4% [95% CI 23,4-41,4]). Das mediane Follow-up betrug 88 Monate.

In den Subgruppenanalysen für ein Rezidiv zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Gruppen pT1G2pTis, pT1G3 ±pTis und pTis mit Ausnahme für die Gruppen pT1G2 ohne pTis. In den Subgruppenanalysen für die Progression, das krankheitsspezifische Überleben und das Gesamtüberleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Gruppen pT1G3pTis, und alleiniges pTis, jedoch kein signifikanter Unterschied in der Gruppe der Patienten mit pT1G3 ohne pTis und pT1G2 ±pTis. Die Rate an unerwünschten Nebenwirkungen war zwischen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Insgesamt ist die Studie im Hinblick auf möglichen Bias mit einem niedrigen Risiko einzustufen.

Hintergrund zu 6.39

In einer prospektiv-randomisierten Studie wurden Patienten mit multifokalen pTis (n=108, davon 98 mit begleitendem pT1) in drei Gruppen (8 Strata) randomisiert: a) MMC passiv (40 mg in 100ml NaCl, intravesikale Einwirkzeit: 1h), elektromotiv gestützte MMC-Applikation (40 mg in 100ml NaCl, 20mA, intravesikale Einwirkzeit 30 Minuten) und BCG (81mg, BCG Pasteur, 50ml NaCl, intravesikale Einwirkzeit: 120 Minuten) [483]. Alle Patienten wurden zunächst transurethral reseziert und bei V.a. inkomplette Resektion nachreseziert. Der primäre Endpunkt der Studie war die komplette Ansprechrate nach 3 und 6 Monaten. Als sekundäre Endpunkte galten die Zeit bis zum Rezidiv, die Zeit bis zum Progress und das Gesamtüberleben. Die Nachsorge bestand aus Blasenbiopsien nach 3 und 6 Monaten gefolgt von Zystoskopien und Urinzytologien in 3 monatlichen Intervallen in den ersten beiden Jahren, 6-monatlichen Intervallen im 3.-5. Jahr und jährlichen Intervallen danach. Das mediane Follow-up zwischen den drei Gruppen war vergleichbar (BCG: 43 Monate, elektromotiv gestützte -MMC: 45 Monate, passives MMC: 42 Monate).

Bei nachgewiesenem komplettem Ansprechen nach den ersten 6 Gaben wurde ein Erhaltungsschema mit 10 Applikationen im monatlichen Abstand vorgenommen. Bei Tumorpersistenz nach der ersten Induktionsphase nach 3 Monaten wurde eine erneute Induktion mit 6 Gaben derselben Substanz vorgenommen. Bei erneuter Tumorpersistenz nach 6 Monaten wurde ein Cross-over vorgenommen. Hierbei erhielten Patienten mit BCG elektromotives MMC und Patienten mit MMC/elektromotivem MMC folglich BCG.

Die Rate unerwünschter Nebenwirkungen (Pollakisurie, medikamenten-induzierte Zystitis, Makrohämaturie, Malaise, Fatigue) war im BCG-Arm signifikant höher als in den beidem MMC-Armen, wobei tendenziell unerwünschte Nebenwirkungen im elektromotiv gestützten Arm höher waren als im passiven MMC-Arm. Eine Modifikation der Behandlung (hauptsächlich in Form einer verzögerten Durchführung aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen) war vornehmlich im BCG-Arm festzustellen. 

Die komplette Ansprechrate nach 3 und 6 Monaten war in der BCG- und elektromotiv gestützten MMC-Gruppe signifikant höher als im passiven MMC-Arm (55.5%/63.9% vs. 52.8%/58.3% vs. 27.8%/30.5%), wohingegen sich für Patienten, die einem Cross-over unterzogen wurden, kein signifikanter Vorteil zeigte (p=0.51). Die mediane Zeit bis zum Rezidiv lag in der elektromotiv gestützten MMC Gruppe bei 35 Monaten (95%-CI: 21-46), in der BCG-Gruppe bei 26 Monaten (95%-CI: 21-37) und bei 19.5 Monaten im passiven MMC-Arm (95%-CI: 12-27). Keine signifikanten Unterschiede ließen sich für die Zeit bis zum Progress, für das blasenkarzinomspezifische Überleben und das Gesamtüberleben feststellen. In den pharmakokinetischen Analysen zeigte sich, dass in den elektromotiv gestützten MMC Gruppen die höchste Plasmakonzentration bereits nach 30 Minuten (42.9 ±7.1 ng/ml) erreicht wurde, wohingegen dies im passiven MMC-Arm erst nach 60 Minuten (7.8 ± 1.7 ng/ml) der Fall war. 

11 Patienten im BCG-, 12 Patienten im MMC- und 9 Patienten im elektromotiv gestützten MMC Arm starben während des Nachsorgezeitraums. Von den 20 Patienten, die im Verlauf zystektomiert wurden, starben 19 (95%) am metastasierten Blasenkarzinom, von denen wiederum 16 Patienten kein Ansprechen unter zweimaliger Induktion und nachfolgendem Cross-over zeigten.

Mögliche Limitationen der Arbeit stellt neben der geringen Patientenanzahl, der Konzentrationsunterschied zwischen 40mg MMC in 100ml NaCl für beide MMC-Arme dar, da in der Literatur meist eine Dosis von 40mg/50ml verwendet worden ist. Vorteilhaft scheint die geringere Toxizität von elektromotiv gestützter Applikation bei primär ähnlicher Ansprechrate zu MMC zu sein. Jedoch war die Re-Induktion bzw. Cross-over Behandlung von Patienten mit primär fehlendem Ansprechen nach 3 Monaten mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine Metastasenbildung trotz Salvage-Zystektomie assoziiert. Daher ist im Hinblick auf die verwendeten Behandlungspfade bei Nichtansprechen der Primärbehandlung von einem Verzerrungspotential im Hinblick auf die beobachteten Überlebensunterschiede für Progress, blasenkarzinomspezifischen Überleben und Gesamtüberleben auszugehen. Daher kann lediglich der primäre Studienendpunkt Response nach 3 Monaten mit einem niedrigen Bias eingefügt werden. 

In einer prospektiv, multizentrisch, randomisierten Studie wurden 398 Patienten mit erstdiagnostizierten pTa-T1 Urothelkarzinom der Harnblase im Hinblick auf eine einmalige elektromotiv gestütztenMMC-Behandlung (40mg/100ml) vor TUR-B untersucht [484]. Als Vergleichsgruppe dienten Patienten, die nach TUR-B keine Frühinstillation bzw. eine MMC-Frühinstillation (40mg) nach TUR-B („passive diffusion MMC“, PD MMC) erhielten. Es wurden zur Erzielung einer prognostischen Parität anhand einer präoperativ entnommenen kalten Biopsie und präoperativen Urinzytologie sechs Strata definiert (uni vs. multifokal, G1 vs. G2 vs. G3). Alle Patienten erhielten postoperativ eine Blasenirrigation mit NaCl für 8-18 Stunden. Die Applikationen wurden in den jeweiligen MMC-Gruppen wie folgt vorgenommen: elektromotiv gestützte MMC prä-TUR-B: 40mg/100ml MMC (Dauer: 30 Minuten, Beginn 30 Minuten vor Anästhesieeinleitung, Stromstärke: 20mA); PD-MMC nach TUR-B: 40mg /50ml, innerhalb von 6 Stunden nach TUR-B. Die adjuvante Behandlung richtete sich nach der EORTC Risikostratifizierung. In der low-risk Gruppe wurde keine adjuvante Instillationstherapie vorgenommen. In der intermediate risk Gruppe wurde eine MMC-Induktion (6 Gaben wöchentlich, 40mg MMC/50ml, Dauer: 120 Minuten) vorgenommen. In der high-risk Gruppe wurde eine BCG-Induktion (6 wöchentliche Gaben, 81mg BCG Connaught/50ml NaCl, intravesikale Einwirkdauer: 120 Minuten) vorgenommen. Nach Abschluss der BCG/MMC- Induktion wurden weitere 10 Gaben im monatlichen Abstand durchgeführt. Die primären Endpunkte waren die Rezidivrate und das krankheitsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum Progress (pT2), krebsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben. Das Follow-up beinhaltete 3-monatliche zystoskopische und urinzytologische Kontrollen in den ersten drei Jahren, halbjährlich hiernach bis zum 5. Jahr und jährlich danach.

Es zeigte sich, dass die Anzahl an Rezidiven sowie das rezidivfreie Überleben in der elektromotiv gestützten Gruppe signifikant niedriger waren als in den beiden anderen Gruppen. Substratifiziert nach Risikogruppe und Tumorfokalität zeigte sich der prognostische Vorteil für das rezidivfreie Überleben lediglich in der intermediären und Hochrisikogruppe mit multifokalen Tumoren (>1 Tumor). Keine signifikanten Unterschiede fanden sich für die Progression, das krebsspezifische und das Gesamtüberleben. Die Anzahl an Blasenperforationen unterschied sich nicht signifikant zwischen den drei Gruppen [484]. 

Zwar legen diese Daten nahe, dass die aktuelle Praxis einer adjuvanten Frühinstillation mit Mitomycin-C nach TUR-B einer elektromotiv gestützten Vorbehandlung mit Mitomycin-C vor TUR-B unterlegen ist. Aus diesen Daten geht jedoch nicht hervor, ob die passive Applikation von Mitomycin-C vor Durchführung einer TUR-B ebenfalls einen Einfluss auf die oben erwähnten Studienendpunkte hätte haben könnte. Ein weiterer Kritikpunkt an dieser Studie ist der lange Rekrutierungszeitraum von genau 10 Jahren an drei Zentren, was einen Selektionsbias nicht ausschließt. Daher muss an dieser Stelle festgehalten werden, dass weitere randomisierte Studien in dieser Hinsicht zur Klärung der prognostischen Relevanz einer elektromotiv gestützten MMC Applikation vor TUR-B bei den oben aufgeführten Patientensubgruppen notwendig sind. Daher können aus dieser einzigen Studie keine eindeutigen Rückschlüsse zum additiven klinischen Nutzen der elektromotiv gestützten Applikation bei einer intravesikalen Applikation von Mitomycin-C vor TUR-B gezogen werden.

Hintergrund zu 6.40 bis 6.42

Auch ohne den Nachweis einer Muskelinvasivität kann eine radikale Zystektomie bei isoliertem Vorliegen nicht-muskelinvasiver Tumorstadien indiziert sein. Dies wird in der Literatur oftmals als Frühzystektomie bezeichnet [488][490][491][492][493]. Diese Herangehensweise wird durch die Evidenz gestützt, dass einerseits bei bis zu 50% der pT1 NMIBC im TUR-Präparat ein inkorrektes Staging erfolgt und das zeitig nachfolgende Präparat ein sog. Upstaging zu MIBC zeigt und dass andererseits ein hohe Progressionsrisiko in frühinvasiven Tumorstadien und bei Vorliegen eines CIS besteht [3][485][486][494][495][496][497][498][499][500][501][502]. Diese Tumorkonstellationen sind prinzipiell zwar auch einer blasenerhaltenden Therapie mit Kontroll-TURB und einer BCG-Instillationstherapie zugänglich; es besteht jedoch die Evidenz, dass Patienten mit einem Tumorrezidiv nach diesem Vorgehen ein der frühzeitigen Zystektomie unterlegenes Ergebnis zeigen [487][503][504][505][506][507][508][509]. 

Bei entsprechender Risikokonstellation für eine Progression, welche üblicherweise als Hochrisiko-NMIBC bezeichnet wird, sollte die Frühzystektomie also erwogen werden [184][459][487][489][492][510][511][512][513][514][515][516][517][518][519][520]. Wenn die Entscheidung zu einer Zystektomie getroffen wird, sollte zwischen Diagnosenstellung des Hochrisiko-NMIBC und der Zystektomie ein Zeitraum kleiner drei Monate liegen [492]. 

Ein Hochrisiko-NMIBC mit einer entsprechenden Indikation zur Erwägung einer Frühzystektomie besteht bei [3], [184][200][413][459][471][486][487][493][510][511][517][520][521]

• multifokalen und/oder > 3 cm messenden pT1 high grade/G3 NMIBC im TUR-Präparat 
• pT1 high grade/G3 NMIBC im TUR- Präparat mit begleitendem CIS
• dem Befund eines pT1 high grade /G3 NMIBC im TUR-Präparat nach BCG- Induktionstherapie in der Dreimonats-Kontrolle, dem sog. „Frührezidiv“, welches einem Versagen der BCG-Therapie entspricht.
• dem Rezidiv eines pT1 high grade /G3 NMIBC im TUR-Präparat unter laufender BCG-Erhaltungstherapie oder nach abgeschlossener BCG-Therapie. 

Für die Bewertung der Indikation einer Frühzystektomie für die beiden letztgenannten Punkte gilt, dass der Empfehlungsgrad vor dem folgenden Hintergrund zu sehen ist: 

Es bestehen zur genannten Indikation keinerlei prospektive Daten, sodass naturgemäß eine eingeschränkte Evidenzlage besteht. Allerdings wird insbesondere ein Versagen der BCG-Instillationstherapie als prognostisch ungünstig bzgl. einer Progression zu einem muskelinvasiven Karzinom gewertet [471][496][503][504][522][523]. Und es wurde bisher keine sichere alternative Behandlungsmöglichkeit etabliert, die bei dieser prognostisch ungünstigen Konstellation eine hinreichend sichere onkologische Effektivität bietet. Eine Instillationstherapie mit Chemotherapeutika unter Hyperthermie als mögliche Alternative bei BCG-Versagen wurde bisher nur in kleineren unkontrollierten Serien beschrieben [524]. Von daher besteht trotz der für diese Fragestellung mangelnde Evidenz die Empfehlung einer Frühzystektomie bei BCG- Versagen.

Weiterhin sollte eine radikale Zystektomie bei jeglicher ungewöhnlicher Histologie erwogen werden [493]. Die Zystektomie muss aufgrund ihrer Invalidität und Morbidität vor dem Hintergrund des individuellen Patienten betrachtet und diskutiert werden [525][497][526][527]. Während die funktionelle Einschränkung einer Harnblase, wie sie nach längerer BCG-Therapie auftreten kann, eher für die Frühzystektomie spricht, wäre eine Anwendung bei deutlicher comorbiden Patienten zurückhaltender zu sehen [184][488][509][515][528]. 

Wegen der weitreichenden Konsequenzen hinsichtlich der zukünftigen Lebensqualität sind Patientinnen und Patienten ihren individuellen Erfordernissen entsprechend ausführlich zu informieren und in die Entscheidung miteinzubeziehen. Über therapieunterstützende Beratungsangebote – auch mit Erfahrungsberichten Betroffener aus Selbsthilfeorganisationen – soll hingewiesen werden.

Multimodale, primär organerhaltende Therapie als Behandlungsoption

Patienten mit einem Hochrisiko-NMIBC erleiden in bis zu 84% Rezidive oder in bis zu 45% einen Progress ihrer Erkrankung innerhalb von 5 Jahren [3]. Die etablierte konservative Therapie besteht in der Instillation von BCG. Für Patienten mit höchstem Risiko oder nach Versagen der Instillationstherapie wird in der Regel die radikale Zystektomie empfohlen [123]. Für alle Patienten mit Hochrisiko-NMIBC, die weder einer suffizienten Instillationstherapie noch der radikalen Zystektomie zugeführt werden können, kann die multimodale, primär organerhaltende Therapie (TUR gefolgt von Radiochemotherapie, Salvage-Zystektomie bei invasivem Rest- oder Rezidivtumor) als eine Behandlungsalternative erwogen werden. Der Einsatz der multimodalen Therapie stützt sich auf folgende Hypothese. Die multimodale Therapie ist effektiver als eine Instillationstherapie (mit oder ohne weitere technische Hilfsmittel) aber weniger radikal als die Zystektomie. Im Gegensatz zur nachgewiesenen Effektivität der multimodalen Therapie beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom fehlen bis dato valide prospektive Studien oder große Serien für den Wirksamkeitsnachweis beim Hochrisiko-NMIBC [529], [530][531][532][533][534][535][536]. Die einzige, im Jahr 2007 erschienene, prospektive Studie randomisierte Patienten mit singulären T1 G3 NX M0 NMIBC in einen Beobachtungsarm und einen Behandlungsarm mit einer alleinigen Radiotherapie. Patienten mit multiplen T1 G3 NX M0 NMIBC oder zusätzlich assoziierten Carcinoma in situ erhielten entweder eine Instillationstherapie (Mitomycin C oder BCG) oder eine alleinige Radiotherapie. Im Gesamtkollektiv (204 Patienten) lagen die Rezidivraten zw. 87-88% und die Progressionsraten zwischen 44 und 51%. Die alleinige Radiotherapie führte in dieser Arbeit zu keiner Verbesserung der Behandlungsergebnisse [537]. Allerdings gibt es zahlreiche Kritikpunkte an der Studie und letztendlich sind die Ergebnisse in allen Studienarmen höchst unbefriedigend und daher für die Praxis schwer einzuordnen. Eine alleinige Radiotherapie kann aber auch in älteren Arbeiten im Vergleich mit einer Instillationstherapie keine signifikante Verbesserung der Ergebnisse zeigen [538]. Einige Serien zur kombinierten perkutanen Radiotherapie und interstitiellen Brachytherapie berichten über die mögliche Effektivität dieses hochspezialisierten, nur an wenigen Zentren verfügbaren Vorgehens [539][540][541][542]. Die einzige Serie zur multimodalen Therapie des Hochrisiko-NMIBC mit 141 Patienten konnte Remissionsraten von 88% erreichen. Nach 5 Jahren erlitten 19% der Patienten eine Tumorprogression und 49% ein Lokalrezidiv. Das krankheitsfreie Überleben nach 5 Jahren betrug 82%. In über 80% der überlebenden Patienten konnte die Harnblase erhalten werden [543]. Diese Ergebnisse sind mit aktuellen Serien zur Instillationstherapie und mit den Resultaten einer frühen Zystektomie vergleichbar [488][491][544][545][546][547][548][549]. 

Zusammenfassend sind der Wert und die Effektivität einer multimodalen Therapie in der Hochrisiko-Situation beim NMBIC aber nicht ausreichend belegt. Allerdings zeigt eine aktuelle Versorgungsstudie aus den USA, die 28.691 Patienten mit muskelinvasiven Harnblasenkarzinom einschloss, eine signifikante Abnahme radikal kurativer Therapien (definiert als Zystektomie oder Radio(chemo)therapie) mit steigenden Alter. Während die Patienten bis 70 Jahre noch in 60% der Fälle eine radikale Zystektomie erhielten, war das nur noch in etwa 45% der Patienten im Alter von 71-80 und in etwas mehr als 20% für Patienten zwischen 81 und 90 Jahren der Fall [550]. Man kann annehmen, dass diese Daten auch für das Hochrisiko-NMIBC gelten und daher jede alternative Therapieoption mit kurativen Potential wie z.B. die multimodale Therapie für die Hochrisiko Situation erwogen werden kann.