7. Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms – Harnblasenkarzinom

Hintergrund zu 7.6 bis 7.7

Die offene radikale Zystektomie mit bilateraler pelviner Lymphadenektomie gilt als Standardtherapie mit kurativem Ansatz beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom ohne klinischen Hinweis auf eine lymphogene oder hämatogene Metastasierung [520], [527][597][602]. Beim Mann werden üblicherweise nebst Harnblase die Prostata, Samenblasen, proximale Samenleiter und die distalen Harnleiter entfernt [608]. Bzgl. der Indikation zur Urethrektomie verweist dieser Text auf Kapitel 7.6. Bei der Frau werden üblicherweise nebst Harnblase, der Uterus, die Ovarien, das ventrale Scheidendrittel und die distalen Harnleiter entfernt [608]. 

Studienergebnisse von prospektiven, randomisierten Studien, die die offene Zystektomie mit einem konservativen Vorgehen verglichen hätten fehlen und sind aufgrund der ethischen Fragwürdigkeit eines solchen Ansatzes nicht zu erwarten. Somit basieren sämtliche onkologische Langzeitergebnisse auf Quellen von Fallserien und Kohortenauswertungen. Das rezidivfreie 5- und 10-Jahres-Überleben wird bei organbeschränktem Tumorbefall mit 62-68% und 50-66% berichtet [525][518][520][597]. Das Überleben korreliert hierbei mit dem pathologischen Stadium nach Zystektomie. Hautmann et al. berichten in einer großen Serie mit 1100 Patienten ohne Lymphknotenbefall und ohne (neo-)adjuvante Chemotherapie von einem krankheitsspezifische 10-Jahresüberleben von 90,5% (pT0, pTa, pT1), 66,8% (pT2), 59,7% (pT3) und 36,6% (pT4) [597]. Lymphknotenpositive Patienten (pTX, N+) weisen in selbiger Serie eine sehr schlechte krankheitsspezifische 10-Jahres Überlebensrate von ca. 16,7% auf [525]. Demgegenüber liegt die Sterberate zwei Jahre nach Diagnosestellung ohne Therapie (keine Zystektomie, keine Radiatio, keine Chemotherapie) bei ca. 85% [609]. Die größte Serie auf Basis der SEER-Datenbank weist eine krankheitsspezifische 10-Jahres Überlebensrate von Patienten nach radikaler Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie von ≥80% (pTa, PT1, PTis), 71,5% (pT2), 43,7% (pT3) und 35,1% (pT4) auf [610]. 

Die Komplikationen nach Zystektomie und Harnableitung betreffen im wesentlichen folgende Organsysteme bzw. Kategorien: Blutungen, kardiale, gastrointestinale bzw. urogentiale Ereignisse, Infektionen, neurologische und pulmonale Probleme, chirurgische Komplikationen, thrombembolische Ereignisse sowie Wundheilungsstörungen. Tabelle 18 zeigt die Komplikationen entsprechend der Clavien-Einteilung aufgeteilt nach offener, laparaskopischer und robotischer Operationstechnik aus prospektiven Studien [611][612][613]. 

Hintergrund zu 7.8

Die Literaturrecherche zu diesem Thema ergab 8 retrospektive, 6 prospektive Fallserien und einen deskriptiven Artikel bzgl. Indikation, Technik und Ergebnisse. Ergebnisse aus prospektiven, randomisierten Studien fehlen [216][614][615][616][617][618][619][620][621][622][623][624][625][626][627].

In Abhängigkeit von individuellen Faktoren wie Tumorlokalisation und Menopausenstatus kann bei der Frau auf die Entfernung der vorderen Vaginalwand und/oder der Adnexe verzichtet werden. Potentielle Vorteile sind der Erhalt der Eierstockfunktion, Verbesserung der Neoblasenfunktion sowie eine Verringerung der sexuellen Dysfunktion [614][615][616][617][618][619][620][621]. Die Relevanz des Nutzens ist nach der aktuellen Studienlage jedoch unklar und muss gegenüber dem Risiko eines klinischen Understagings und einer verschlechterten Tumorkontrolle abgewogen werden [216][622][623][624][626][627][628]. Mögliche Auswahlkriterien zum Erhalt der reproduktiven Organe sind ein unifokaler, nicht Blasenwand überschreitender Tumorbefund (≤cT2b), welcher entfernt vom Blasenhals, Trigonum bzw. Blasenboden liegt [622][623][628]. 

Hintergrund zu 7.9

a. Laparoskopische radikale Zystektomie

Zusammenfassung der Evidenzlage

Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche bezüglich der Unterschiede in der onkologischen Qualität zwischen der laparoskopischen (LRC) und der offenen radikalen Zystektomie (ORC) konnten zwei systematische Reviews als relevante Arbeiten identifiziert werden [569][629]. 

In die Arbeit von Chade et al. wurden sowohl Arbeiten zur LRC (n=6) als auch zur roboter-assistierten radikalen Zystektomie (RARC) (n=5) mit Arbeiten zur ORC (n=7) verglichen [629]. Die eingeschlossenen Arbeiten zur LRC wurden zwischen 2004 und 2008 publiziert und, die Patientenzahlen lagen zwischen 10 und 85. Die eingeschlossenen Arbeiten zur ORC wurden zwischen 2001 und 2007 (n=290-2289 Patienten), die Arbeiten zur RARC zwischen 2008 und 2009 (n=20-58) publiziert. Komparative Untersuchungen zum Vergleich der einzelnen Techniken wurden in diesem systematischen Review nicht eingeschlossen.

Dagegen wurden in den systematischen Review von Aboumarzouk et al. ausschließlich komparative Studien (n=8, Zeitraum 2004–2010, alle Arbeiten retrospektiv), die die LRC mit der ORC vergleichen eingeschlossen [569]. Zusätzlich wurden die Daten der einzelnen komparativen Studien zusammengefasst und eine Meta-Analyse zum Vergleich zwischen LRC und ORC hinsichtlich demographischer und perioperativer Parameter durchgeführt. 

Weiterhin wurde im Rahmen der systematische Literaturreche eine prospektiv randomisierte Studie (RCT) identifiziert, in der 35 LRC-Patienten mit 35 ORC-Patienten verglichen wurden [630]. Weiterhin fanden sich 3 komparative Studien zum Vergleich der LRC mit der ORC: eine matched-pair Analyse (jeweils 54 Patienten in der LRC bzw. ORC-Gruppe) sowie zwei retrospektive Kohortenvergleiche (LRC: 51 und 75 Patienten, ORC: 63 und 80 Patienten) [631][632][633][634]. 

Zusätzlich zu den bereits aufgeführten Untersuchungen wurde ein weiterer systematischer Review mit Metaanalyse herangezogen, der nach Abschluss der systematischen Recherche publiziert wurde [569]. Die Autoren haben ebenso wie in der Arbeit von Aboumarzouk nur komparative Untersuchungen eingeschlossen. Insgesamt untersuchten die Autoren dieses Reviews 16 Studien aus dem Zeitraum von 2001-2011. Die Patientenzahlen der einzelnen untersuchten Arbeiten lagen dabei zwischen 8 und 108 Patienten in der jeweiligen LRC-Gruppe und 8 und 63 Patienten in den ORC-Gruppen. 

Lymphknotenzahl und Resektionsränder 

In den systematischen Reviews sowie der Metaanalyse konnten die Autoren keine Unterschiede hinsichtlich der Zahl der entnommenen Lymphknoten bei der LRC bzw. der ORC finden [569][629][635]. Auch in den komparativen Untersuchungen fand sich kein Unterschied hinsichtlich der Zahl der entfernten Lymphknoten zwischen LRC und ORC [630][631][632][634][636]. Im RCT bzw. in drei der retrospektiven Untersuchungen wurde die mittlere/mediane Zahl der entfernten Lymphnoten mit 10-18 (LRC) bzw. 11-16 Lymphknoten (ORC) angegeben [630][631][634][636]. Allerdings scheint die maximale Anzahl der im Rahmen einer ORC entnommenen Lymphknoten in der Regel höher als bei einer LRC zu sein. So konnten Chade et al. in ihrer systematischen Literaturrecherche zeigen, dass die Zahl der maximal entnommen Lymphknoten bei den ORC-Serien mit 43 Lymphknoten verglichen mit der 18 Lymphknoten bei der LRC deutlich höher liegt. 

Ein Unterschied in Bezug auf die Rate an positiven Absetzungsrändern konnten weder in der Meta-Analyse von Aboumarzouk et al. noch im systematischen Review von Chade et. al. nachgewiesen werden [569][629]. In letzterer Arbeit wird die Inzidenz für einen positiven Schnittrand bei der LRC mit 0-5%, bei der ORC mit 4-5% angegeben. Dies entspricht auch den Beobachtungen aus dem RCT sowie den retrospektiven Vergleichsstudien [630][631][632][634][636]. Bei diesen wird die Inzidenz positiver Schnittränder bei der LRC mit 0-11%, bei der ORC mit 3-13% angegeben [630][631][634]. 

Lediglich in der Metaanalyse von Tang et al. zeigte sich hinsichtlich der Rate an positiven Schnitträndern ein Vorteil der LRC gegenüber der ORC [635]. Kritisch an dieser Meta-Analyse ist jedoch anzumerken, dass keine randomisierten sondern lediglich 4 prospektive und 3 retrospektive Kohortenvergleiche als Datengrundlage dienten. In vier der sieben Untersuchungen lagen die Patientenzahlen der einzelnen Kohorten deutlich unter 50 Patienten. Hinsichtlich des klinischen Tumorstadiums waren die zur Meta-Analyse herangezogenen Studien nach Angaben von Tang et al. nicht vergleichbar, die Daten wurden nicht auf dem Niveau individueller Patientendaten analysiert. Daher ist bei dieser Meta-Analyse ein Selektions-Bias nicht auszuschließen.

Lymphadenektomiefelder

Wie unter Kapitel 7.5 erläutert, scheint die Prognose eines Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom abhängig von der Ausdehnung der Lymphadenektomie zu sein. Hinsichtlich der Fragestellung nach der Ausdehnung der entfernten Lymphknotentemplates im Vergleich von LRC und ORC finden sich nur wenige Daten in der Literatur. Die Autoren der komparativen Untersuchungen beschreiben alle, dass die Lymphknotenfelder einer Lymphadenektomie im Rahmen der LRC denen der ORC entsprechen [630][631][632][634][636]. Hingegen konnten Chade et al. in ihrem systematischen Review zeigen, dass in allen eingeschlossenen ORC Serien eine Lymphadenektomie bis zur distalen A. iliaca communis durchgeführt wurde, dies aber nur bei zwei Dritteln der LRC Serien der Fall war [629]. Eine Lymphadenektomie bis zur proximalen A. iliaca communis erfolgte bei der Hälfte der ORC-Serien und keiner der LRC Serien. 

Ob sich die im Rahmen einer LRC durchgeführte Lymphadenektomie hinsichtlich Prognose des Patienten letztlich von der einer ORC unterscheidet, ist nach gegenwärtiger Lage jedoch unklar.

Progressionsfreies und Gesamtüberleben

Hinsichtlich onkologischer Langzeitparameter betrug das mediane Follow-up der Patienten in den Untersuchungen, die Chade et al. in ihren systematischen Review einschließen konnten zwischen 18 und 38 Monaten in der LRC-Gruppe verglichen mit 34 bis 122 Monaten in der ORC Gruppe [629]. Bezüglich der Rate an Lokalrezidiven fanden die Autoren in zwei von sechs Untersuchungen zur LRC Angaben (3,5% und 5,9%). Vier der sieben ORC-Serien gaben die Rate an Lokalrezidiven mit 3,1% bis 10,7% an. Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens kommen die Autoren zu dem Schluss, dass die aktuellen Daten der LRC-Serien zwar ermutigend (>80% nach 2-3 Jahren in vier der sechs eingeschlossenen Studien), aufgrund der Kürze des Follow-ups sowie des hohen Risikos eines Bias jedoch nicht valide genug für eine abschließende Bewertung dieser Frage sind.

Aboumarzouk et al. konnten in ihrer Metaanalyse mehrere Publikationen identifizieren, in denen sich Angaben zur Rate an Lokalrezidiven, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben fanden [569]. Allerdings wurde von den Autoren lediglich die Rate an Lokalrezidiven in ihre Metaanalyse eingeschlossen und weiter ausgewertet bzw. diskutiert. Hier konnten die Autoren keine Unterschiede in der Lokalrezidivrate zwischen LRC und ORC finden. Unterschiede zwischen der Rate an Lokalrezidiven und dem tumorspezifischen Überleben konnten Tang et al. in ihrer Metaanalyse ebenfalls nicht feststellen [635]. Ein mediane Follow-up-Zeit über alle in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien geben die Autoren nicht an, für die ORC-Kohorten der einzelnen Studien lag das Follow-up zwischen 19 und 24, für die LRC-Kohorten zwischen 19 und 40 Monaten.

Angaben zur Rate der Lokalrezidive finden sich in der randomisiert-kontrollierten Studie von Lin et al. nicht [630]. Das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren in dieser Untersuchung zwischen LRC (78,5% und 73,8%) und ORC (70,9% und 67, 4%) bei einem medianen Follow-up von 26 (LRC) und 32 Monaten (ORC) nicht unterschiedlich.

Auch in den retrospektiven komparativen Studien fand sich kein Unterschied zwischen LRC und ORC hinsichtlich der Rate an Lokalrezidiven, dem rezidivfreien Überleben und dem Gesamtüberleben [631][634].

Perioperative Morbidität und Mortalität

In den Meta-Analysen von Aboumarzouk et al. und Tang et al. konnte hinsichtlich der perioperativen Morbidität und Mortalität kein Unterschied festgestellt werden [569][635]. Lediglich hinsichtlich der „minor complications“ (wobei in beiden Arbeiten dieser Parameter nicht näher definiert wird) scheint ein niedrigeres Risiko im Rahmen einer LRC zu bestehen.

Im RCT von Lin et al. fanden sich keine Unterschiede in Bezug auf die perioperative Morbidität und Mortalität [630]. Dies entspricht im Wesentlichen auch den Ergebnissen der retrospektiven Untersuchungen von Aboumarzouk et al. und Albisinni et al [569][634]. 

Die Mortalitätsrate liegt in modernen Serien zur radikalen Zystektomie und Harnableitung bei 1,7 - 2% [611][613].

Die Lebensqualität nach Zystektomie wird neben der Form der Harnableitung unter anderem vom Patientenalter und Komorbidität bestimmt. In zwei aktuellen Studien ist die orthotope Harnableitung mit einer geringfügig signifikant besseren Lebensqualität im Vergleich zum Ileum-Conduit vergesellschaftet [637][638].

Lernkurve

Eine laparoskopische Zystektomie ist kein Standardeingriff und sollte von einem erfahrenen Operateur durchgeführt werden. Auch wenn es für die laparoskopische Zystektomie in der aktuellen Literatur kaum Daten gibt, ist in Analogie zu anderen laparoskopischen urologischen Operationen zu erwarten. dass eine suffiziente laparoskopische Zystektomie eine gewisse Lernkurve erfordert [639]. Eine Mindestzahl, die einen „erfahrenen Operateur“ definiert, ist in der aktuellen Literatur nicht beschrieben. Zu dieser Thematik konnte nur eine retrospektive Fallserie identifiziert werden, in der die ersten 30 mit den folgenden 30 Eingriffen eines Operateurs verglichen wurden. Dabei zeigten sich abgesehen von einer verkürzten Operationszeit in der zweiten Patientengruppe (303 ±28 min vs. 285 ±23 min, p=0,002) keine weiteren Unterschiede hinsichtlich sämtlicher sonstiger untersuchter Parameter [640]. 

b. Roboter-assistierte radikale Zystektomie

Zusammenfassung der Evidenzlage

Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche bezüglich der Unterschiede in der onkologischen Qualität zwischen der roboterassistierten (RARC) und der offenen radikalen Zystektomie (ORC) konnten zwei systematische Reviews einschließlich Metaanalysen als relevante Arbeiten identifiziert werden [555][641]. In beiden Arbeiten wurden ausschließlich komparative Untersuchungen eingeschlossen. Bei Tang et al. waren dies eine randomisiert-kontrollierte Studie sowie 7 prospektive und 6 retrospektive Kohortenvergleiche (RARC: n=11-83 Patienten, ORC: 14-104 Patienten, Publikationszeitraum 2006-2012), bei Li et al. eine randomisiert-kontrollierte Studie sowie 8 prospektive und 4 retrospektive Kohortenvergleiche (RARC: n=11-83 Patienten, ORC: 14-120 Patienten, Publikationszeitraum 2006-2012). 

Weiterhin wurde im Rahmen der systematische Literaturreche eine prospektiv randomisierte Studie (RCT) identifiziert, in der 20 RARC-Patienten mit 20 ORC-Patienten verglichen wurden [575]. Eine weitere prospektiv randomisierte Studie mit gleicher Fallzahl ist bereits in den beiden Reviews eingeschlossen, eine dritte prospektiv-randomisierte Studie mit deutlich höherer Fallzahl ist bislang lediglich als Korrespondenzartikel veröffentlicht und berichtet bislang nicht über onkologische Ergebnisse (ClinicalTrials.gov number, NCT01076387) [642][643]. 

Weiterhin fanden sich 4 komparative Studien zum Vergleich der RARC mit der ORC: ein nach unterschiedlichen Einflussfaktoren gewichteter Paarvergleich (Propensity Score Matching) einer RARC-Kohorte mit einer ORC-Kohorte und drei retrospektive Kohortenvergleiche [644][645][646][647].

Zusätzlich zu den aufgeführten Arbeiten wurden zur Darstellung von Überlebensraten nach RARC vier retrospektive Fallserien hinzugezogen [573][648][649][650]. Die Arbeiten wurden initial im Rahmen der systematischen Literaturrecherche identifiziert, erfüllen jedoch nicht das Einschlusskriterium eines Vergleichs zwischen RARC und ORC. 

Lymphknotenzahl und Resektionsränder

In beiden Metaanalysen zeigte sich für die RARC eine signifikant höhere Zahl an entnommenen Lymphknoten verglichen mit der ORC [555][641]. Allerdings wenden die Autoren beider Arbeiten ein, dass dies durchaus auf einem Selektionsbias beruhen kann. Insbesondere Li et al. diskutieren ihre Ergebnisse dahingehend kritisch, dass es keinen Unterschied zwischen der ORC und der RARC-Gruppe in der von ihnen eingeschlossenen randomisiert-kontrollierten Studie gibt und ausführliche Daten zum jeweiligen Umfang der Lymphadenektomie fehlen. Hinsichtlich der Rate an positiven Absetzungsrändern finden sich in beiden Metaanalysen keine Unterschiede zwischen RARC und ORC.

In der randomisiert-kontrollierten Studie von Parekh et al. finden sich keine Unterschiede in der medianen Zahl der entnommenen Lymphknoten (RARC: n=11 LKs; ORC: n=23, p=0,135) und der Rate an positiven Absetzungsrändern (RARC: 5% LKs; ORC: 5%, p=0,135) [575]. In drei der retrospektiven komparativen Untersuchungen konnten ebenfalls keine Unterschiede hinsichtlich der Zahl der entfernten Lymphknoten (RARC: 18-21 Lymphknoten, ORC:16-21 Lymphknoten) festgestellt werden [644][645][646]. In der vierten Arbeit lag die Zahl der entfernten Lymphknoten mit 7 in der RARC- verglichen mit 18 in der ORC-Gruppe deutlich niedriger [647]. 

Lymphadenektomiefelder

Zur Frage nach der Vergleichbarkeit der Lymphadenektomiefelder einer RARC und einer ORC findet sich in den Metaanalysen keine vergleichende Untersuchung, da in keiner der eingeschlossenen Studien Unterschiede zwischen der Ausdehnung der Lymphadenektomiefelder beschrieben worden sind [555][641]. Auch im RCT von Parekh et al. sowie den übrigen retrospektiven Untersuchungen werden die Lymphadenektomiefelder von ORC und RARC als identisch beschrieben [575][644][645][646]. Allerdings wird in keiner der Arbeiten eine Lymphadenektomie oberhalb der mittleren A. iliaca communis beschrieben, so dass die Lymphadenektomie im Rahmen einer ORC potentiell extendierter durchgeführt werden kann.

Progressionsfreies und Gesamtüberleben

Das onkologische Ergebnis bezüglich der Rate an Lokalrezidiven sowie dem progressionsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben wird in den beiden Meta-Analysen nicht zwischen ORC und RARC verglichen. Ebenso finden sich zu dieser Fragestellung weder im RCT von Parekh et al. noch in den komparativen Studien von Kader et al. und Knox et al. diesbezügliche Daten [555][575][641][644][646].

In der Untersuchung von Ahdoot et al. war das Gesamtüberleben im Paarvergleich zwischen 51 RARC-und 51 ORC-Patienten nicht unterschiedlich, allerdings war der mediane Nachbeobachtungszeitraum in der RARC-Gruppe deutlich kürzer [647]. Zu dem gleichen Ergebnis kommen Niegisch et al. in ihrem retrospektiven Kohortenvergleich [645]. Auch hier fand sich kein Unterschied im Gesamtüberleben sowie im progressionsfreien Überleben. Auch hier ist allerdings der kurze mediane Nachsorgezeitraum der RARC-Kohorte von nur 9,1 Monaten zu berücksichtigen.

Nach den aktuellen Ergebnissen von drei großen deskriptiven, nicht komparativen Fallserien (n=121-175 Patienten, medianer Nachbeobachtungszeitraum 24-66 Monate) liegt das 5-Jahres-Gesamtüberleben sowie das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben nach RARC bei 48-72% bzw. 63-71% [648][649][650].

Perioperative Komplikationen

In beiden Meta-Analysen zeigte sich eine Reduktion der Gesamtkomplikationsrate zugunsten der RARC [555][641]. Aufgeteilt nach Minor- und Major-Komplikationen entsprechend der Klassifikation von Clavien et al. zeigt sich dieser Unterschied bei Tang et al. nur hinsichtlich der Minor-Komplikationen, bei Li et al. nur hinsichtlich der Major-Komplikationen (Clavien-Grad ≥3) [582]. Während Tang et al. diese Ergebnisse nicht weiter kommentieren, betonen Li et al. jedoch ausdrücklich, dass die Gesamtrate an Komplikationen im Rahmen einer RARC mit 50,5% und die Mortalitätsrate mit 1,6% durchaus mit den Ergebnissen großer, nicht-komparativer Fallserien zur ORC vergleichbar sind. 

In der randomisiert-kontrollierten Studie von Parekh et al. sowie einer retrospektiven komparativen Arbeit zeigte sich kein Unterschied zwischen RARC und ORC hinsichtlich der perioperativen Komplikationsrate, in zwei weiteren retrospektiven Untersuchungen lag die Morbiditätsrate für die RARC niedriger [575][644][645][646]. Die perioperative Komplikationsrate war in allen Untersuchungen nicht unterschiedlich.

In der bislang größten multizentrischen Analyse (n=939) zur perioperativen Morbidität und Mortalität der RARC zeigte sich, dass insgesamt 41% der Patienten innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage eine Komplikation erleben, die 90-Tage-Rate betrug 48% [573]. Bei 19% der Patienten handelte es sich um eine Major-Komplikation (Clavien-Grad ≥3). Die 30-Tage-Mortalität betrug 1,3%, die 90-Tage-Mortalität 4,2 %. 

Lernkurve

Eine roboter-assistierte Zystektomie ist kein Standardeingriff. Eine Lernkurve von etwa 20-30 Eingriffen wird von verschiedenen Autoren beschrieben [651][652][653]. Sie sollte daher nur von einem Operateur, der diese Erfahrung mit sich bringt, durchgeführt oder angeleitet werden. Eine Mindestzahl, die einen „erfahrenen Operateur“ definiert, ist in der aktuellen Literatur nicht beschrieben.

Hintergrund zu 7.10

Die autonome sympathische Innervation des Urogenitaltraktes entstammt aus den Rückenmarkssegmenten Th10–L2. Die Fasern ziehen lateral und ventral der Aorta zum Plexus hypogastricus superior, welcher ventral der Aortenbifurcation liegt. Aus dem Plexus hypogastricus superior ziehen die Nn. hypogastrici dexter und sinister medial entlang der Ureteren. Sie bilden jeweils einen rechten und linken Plexus hypogastricus inferior. Diese werden zur jeweiligen Seite mit parasympathischen Nervenfasern aus den Rückenmarkssegmenten S2-4 über die Nn. pelvici splanchnici gespeist. Gemeinsam bilden sie den Plexus pelvicus, der somit einem neuronalen Netzwerk aus sympathischen und parasympathischen Nervenfasern entspricht und lateral von Rektum, Blase, Samenblasen, Prostata und Vagina lokalisiert ist. Das Wissen über die nervale Versorgung der Beckenregion und des Ureters ist essentiell zur Durchführung einer nervschonenden Zystoprostatektomie. Eine Schonung der Nn. hypogastrici dexter und sinister kann erreicht werden, indem die Lymphadenektomie streng lateral der Ureteren durchgeführt wird. Bei ausgedehnteren Lymphadenektomien sollte dem Operateur die Verletzungsgefahr nervaler Strukturen im Bereich der Bifurkation der Aa. Iliacae communes sowie im Bereich der Aortenbifurkation bewusst sein. Die Prostata versorgenden Nervenäste liegen im laterodorsalen Anteil, wohingegen die Nn.cavernosi weiter kaudal im sog. „neurovaskulären Bündel“ zwischen M. levator ani, Prostata und Rektum liegen. Der Erhalt der Nn. cavernosi im Bereich der Prostata, Samenblasen und im Bereich des apikalen Absetzungsrandes der Harnröhre ist von hoher Bedeutung beim männlichen Nerverhalt [654][655]. 

Publikationen weisen darauf hin, dass ein Nerverhalt bei der radikalen Zystektomie keine Kompromittierung des onkologischen Ergebnisses nach sich ziehen muss. So korreliert die Lokalrezidivrate mit der Tumorlast (≤pT2, pN0 vs. >pT2, pN0 vs. pTx, pN+) [656][657][658][659]. Mit ca. 5–13% ist sie vergleichbar mit Serien ohne Nervschonung [520][660]. Einschränkend muss darauf hingewiesen werden, dass keine Studien zum direkten Vergleich vorliegen. Die Ergebnisse basieren auf Fallserien mit unterschiedlichen Kohortengrößen, Patientencharakteristika und Risikofaktoren. 

In einer Fallserie mit konsekutivem Patienteneinschluss konnten die Kontinenzraten bei orthotopem Blasenersatz in männlichen Patienten durch uni- bzw. bilaterale Nervschonung um das 1,4-fache verbessert werden [661]. Allerdings sind multiple Faktoren unabhängig vom Nerverhalt zum Wiedererlangen der Kontinenz entscheidend. So spielt das Alter des Patienten eine signifikante Rolle. Sowohl der Erhalt des Sphinktermechanismus als auch die Sensibilität der proximalen Harnröhre tragen zu besseren Kontinenzraten bei [661]. Die Bedeutung des Nerverhalts bei Frauen mit orthotopen Blasenersatz ist umstritten. In einer kleinen Serie (n = 15) von Mills und Studer konnten Tages- und Nachtkontinenzraten von 100% bzw. 89% nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten registriert werden [662]. Demgegenüber stehen Berichte mit Tageskontinenzraten von 87–95% und Nachtkontinenzraten von ca. 85% bei Patientinnen, die ohne Nerverhalt zystektomiert wurden [663][664]. Stenzl et al. berichtete in einer retrospektiven Analyse von 102 Patientinnen über eine Katheterisierungsrate von 72% ohne Nerverhalt im Gegensatz zu 9% mit Nerverhalt [665]. Es muss angemerkt werden, dass es sich um ein sehr heterogenes Kollektiv handelte, da sowohl Patientinnen mit Harnblasenkarzinom als auch mit diversen gynäkologischen Krankheitsbildern eingeschlossen wurden. 

Potenzraten von 33 % bis 100 % werden nach Nerverhalt bei männlichen Patienten berichtet [657]. Ein Vergleich der Ergebnisse mit Studien ohne Nerverhalt ist unter Berücksichtigung der aktuellen Studienlage nicht zulässig, da die Selektionskriterien der Patienten teilweise deutlich divergieren. Patienten <65 Jahre scheinen im Besonderen von einem Nerverhalt zu profitieren [657]. Zur weiblichen Sexualität nach nervschonender radikaler Zystektomie liegen nur wenigen Daten vor, sodass kein abschließende Bewertung vorgenommen werden kann.

Hintergrund zu 7.11

Vor dem Hintergrund der bestehenden Literatur, die sich sämtlich auf retrospektive Daten bezieht, wurden verschiedene Kriterien zur Patientenselektion bezüglich einer partiellen Zystektomie identifiziert. 

In der größten Serie, die eine matched-pair Analyse auf der Basis der SEER Daten unter Einschluss von 7243 Patienten (n = 5670 Zystektomie; n= 1573 partielle Zystektomie) vornahm, wurde folgende Kriterien hinsichtlich einer vergleichbaren Tumorkontrolle der partiellen zur radikalen Zystektomie identifiziert: solitärer Blasentumor, der mit einem Sicherheitsabstand von 1-2 cm exzidiert werden kann und Ausschluss eines Carcinoma in situ. Sofern eine Anpassung der Daten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit, pathologischem Tumorstadium, Lymphknotenbefall, Tumordifferenzierung und Operationsjahr durchgeführt wurde, zeigte sich keine Kompromittierung im 5-Jahres Überleben der partiell zystektomierten (Gesamtüberleben 57,2%, krankheitsspezifisches Überleben 76,4%) gegenüber den radikal zystektomierten Patienten (Gesamtüberleben 50,2 %, krankheitsspezifisches Überleben 65,8 %) [671]. Die Publikation erlaubt jedoch keine Rückschlüsse auf die operative Technik oder deren Standardisierung. Des Weiteren trifft sie keine Aussagen zur erwarteten Lebensqualität und Funktionalität der Harnblase. Bei ausschließlich retrospektiven Datenanalysen ist eine substantielle Aussage zu Morbidität und perioperativer Mortalität nicht möglich.

Holzbeierlein et al. identifizierten in einer retrospektiven Datenanalyse an 58 Patienten und einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von ca. 33 Monaten ein begleitendes Carcinoma in situ (im TUR-Präparat oder im Präparat der partiellen Zystektomie) neben dem Vorhandensein von tumorbefallenen Lymphknotenmetastasen als unabhängige Prädiktoren für ein erhöhtes Risiko fortgeschrittene Tumorrezidive nach partieller Zystektomie zu erleiden (pT2-4 und/oder Metastasen) [667]. Das 5-Jahres Gesamtüberleben betrug 69%. Sieben (12%) Patienten zeigten im Rahmen der Nachsorge ein nicht muskel-invasives Tumorrezidiv, wohingegen 15 (25%) Patienten fortgeschrittene Tumorrezidive aufwiesen. 

In einer kleineren, retrospektiven Fallserie (n=37) von Kassouf et al. konnte eine erhöhte pathologisches T-Kategorie (keine weitere Spezifizierung) im histologischen Präparat der partiellen Zystektomie als unabhängiger Parameter für ein erhöhtes Rezidivrisiko fortgeschrittener Tumoren (≥pT2, fortgeschrittenes Lokalrezidiv, Fernmetastasen) nachgewiesen werden. Interessanterweise korrelierte der Parameter nicht mit dem krankheitsspezifischen und Gesamtüberleben [670]. 

In einer weiteren kleinen Fallserie partiell zystektomierter Patienten (n=25) konnte die Tumorgröße zum Zeitpunkt der transurethralen Resektion (2.1±0.9 cm vs. 4.7±2.9 cm, p=0.03) in einer univariaten Analyse als unabhängiger Prädiktor für eine Rezidiventwicklung identifiziert werden [669]. 

Mehrere kleine Fallserien berichten über die technische Möglichkeit der laparoskopischen und roboterassistierten partiellen Zystektomie, vornehmlich bei der chirurgischen Behandlung des Urachuskarzinoms [672][673][674][675][676]. Eine laparoskopische/roboterassistierte partielle Zystektomie ist kein Standardeingriff und sollte von einem erfahrenen Operateur durchgeführt werden. Auch wenn es für die laparoskopische/roboterassistierte partielle Zystektomie in der aktuellen Literatur kaum Daten gibt, ist in Analogie zu anderen laparoskopischen/roboter-assistierte urologischen Operationen zu erwarten, dass eine suffiziente laparoskopische/roboterassistierte partielle Zystektomie eine gewisse Lernkurve erfordert [675][676].

Zusammenfassend ist anzumerken, dass keine prospektiven, randomisierten Studien existieren und Selektionskriterien lediglich aus retrospektiven Serien erhoben wurden. Vor dem Hintergrund der zugrundeliegenden Studien sollten Patienten, die für eine partielle Zystektomie in Frage kommen, kein Carcinoma in situ aufweisen. Eine solitäre Tumorformation ohne wandüberschreitenden Tumor und klinisch unauffälligen Lymphknoten scheinen günstige Prädiktoren zu sein. 

Hintergrund zu 7.12

Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche wurden drei Studien identifiziert, die Ergebnisse bezüglich intravesikaler Rezidive nach partieller Zystektomie aufweisen [670][668][669]. Allerdings unterscheiden sich alle drei Studien hinsichtlich Studiengröße und –design. Während Knoedler et al. eine retrospektive matched-pair Analyse von 86 partiell gegenüber 167 radikal zystektomierten Patienten präsentierten und ihre Patienten nach Alter, Geschlecht, pathologischer T-Kategorie und neoadjuvanter Chemotherapie stratifizierten, beziehen sich die Aussagen von Smaldone et al. auf 25 konsekutiv partiell zystektomierte Patienten, die präoperativ eine fokale Radiotherapie (25 Gy) sowie eine Instillation mit Thiopeta erhielten und postoperativ mit 6 Zyklen BCG instilliert wurden [668][669]. Aussagen zur Nachsorge von Kassouf et al. beziehen sich auf retrospektive Daten von 37 Patienten, die zwischen 1982 und 2003 partiell zystektomiert wurden und in 35% eine adjuvante Therapie in Form einer systemischen Chemotherapie, Radiatio und/oder BCG-Instillationstherapie erhielten [670]. 

In der Serie von Knoedler et al. traten in einem Nachbeobachtungszeitraum von ca. 6 Jahren in 33/86 (38%) Patienten intravesikale Rezidive auf. Hierbei konnte bei 16/33 (48%) Patienten ein muskel-infiltrierender Tumor nachgewiesen werden [668]. 16/86 (19%) Patienten wurden im Rahmen der Nachbeobachtung salvage-zystektomiert. In der Hälfte dieser Patienten wurde ein wandüberschreitendes Harnblasenkarzinom (≥pT3) gefunden. Kein Patient hatte zum Zeitpunkt der radikalen Salvage-Zystektomie positive Lymphknotenmetastasen. Insgesamt trat ein Lokalrezidiv außerhalb der Blase nach partieller Zystektomie in dieser Serie nur in 4 Patienten (5%) auf. Nach matched-pair Analyse konnte keine Unterlegenheit der partiellen Zystektomie gegenüber der radikalen Zystektomie insbesondere hinsichtlich Tumorkontrolle und Metastasenfreiheit nach 10 Jahren (partielle Zystektomie 61% vs. radikale Zystektomie 66%) nachgewiesen werden. Das krankheitsspezifischer und Gesamtüberleben unterschied sich in beiden Gruppen ebenso nicht signifikant (partielle Zystektomie vs. radikale Zystektomie: krankheitsspezifisches Überleben: 58% vs. 63% (p =0.67), Gesamtüberleben: 36% vs. 36% (p=0.39). 

In der Serie von Smaldone et al. traten intravesikale Rezidive nicht muskel-invasiver Tumoren in 2 Patienten (8%) auf [669]. Vier Patienten (16%) wiesen Rezidive lokal fortgeschrittener Tumoren auf. Einer dieser Patienten entwickelte einen muskel-invasiven Tumor erst nach 51 Monaten. Fernmetastasen wurden in lediglich 1 Patienten (4%) nachgewiesen. Der durchschnittliche Nachsorgezeitraum betrug ca. 45 Monate. Zum Ende der Datenerfassung waren 4 der 5 Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden verstorben. In der multivariaten Analyse war die Tumorgröße zum Zeitpunkt der transurethralen Resektion der maßgebliche Faktor für eine Rezidiventwicklung (2.1±0.9 cm vs. 4.7±2.9 cm, p=0.03). 

In der Serie von Kassouf et al. wiesen 9/37 (24%) Patienten ein nicht muskel-invasives Rezidiv nach partieller Zystektomie in einem Nachsorgezeitraum von über 72 Monaten auf [670]. Weitere 9/37 (24%) Patienten entwickelten ein fortgeschrittenes Tumorleiden. Drei Patienten verstarben an muskel-invasiven Spätrezidiven (41, 44 und 138 Monate nach partieller Zystektomie). 

Alle drei Studien kommen zu dem Ergebnis, dass eine partielle Zystektomie Patienten mit hoher Compliance verlangt. Die Daten weisen zudem auf signifikante Spätrezidive hin. Somit erscheint eine lebenslange Nachsorge unerlässlich. Vor dem Hintergrund der bestehenden Daten sollte eine postoperative Tumorkontrolle Urethrozystoskopien, Urinzytologien und bildmorphologische Stagings umfassen. Eine Aussage hinsichtlich der zeitlichen Intervalle ist auf Basis der Datenlage zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht möglich und bedarf einer individuellen Patientenführung.

Hintergrund zu 7.13

Mehrere Fallserien weisen vergleichbare Überlebensdaten bei der partiellen Zystektomie unter en bloc Resektion des Ligamentum umbilicale medianum und des Bauchnabels beim lokal begrenzten Urachuskarzinom zur radikalen Zystektomie auf [677][678][679]. Direkte prospektive Vergleichstudien liegen dazu nicht vor. Aufgrund der Datenlage werden lokal begrenzte Urachuskarzinome wie folgt definiert: scharfe Demarkationslinie zwischen Tumor und Oberflächenepithel, singulärer Tumorbefund innerhalb der Harnblase bzw. entlang des Ligamentum umbilicale medianum, Fehlen von Lymphknoten- und Fernmetastasen. Herr et al. berichteten über eine krankheitsfreie 5-Jahresüberlebensrate von bis zu 93% bei Patienten, deren Tumoren auf die Blase und/oder Urachus zum Zeitpunkt des chirurgischen Vorgehens beschränkt waren [679]. Demgegenüber weisen Patienten mit einer peritonealen Infiltration, positiven Absetzungsrändern und/oder Lymphknotenbefall schlechte Langzeitdaten auf. Die Lokalrezidivrate basierend auf retrospektive Datenanalysen wird bei diesen Patienten mit 15–18 % angegeben [679][680]. Eine Salvage-Zystektomie kann in bis zu 50% bei diesen Patienten ein Langzeitüberleben sichern [677]. Keinen Überlebensvorteil haben neo- und adjuvante Chemotherapien gezeigt [677]. Die Bedeutung der Lymphadenektomie ist derzeit nicht geklärt [677]. Die Machbarkeit der laparoskopischen und Roboter-assistierten partiellen Zystektomie mit en bloc Resektion des Ligamentum umbilicale medianum und des Bauchnabels beim Urachuskarzinom wurde beschrieben [672][673][674][681][682]. 

Divertikeltumore

Aufgrund der Datenlage mit kleinen Fallserien ist nicht hinreichend geklärt, wann eine partielle Zystektomie bei Divertikeltumoren zu empfehlen ist. Deshalb kann die Leitliniengruppe keine Empfehlung aussprechen.

Drei größere, retrospektive Kohortenstudien mit 36 bis 48 Patienten, die an einem Divertikelkarzinom der Harnblase erkrankt waren, beschreiben Langzeitergebnisse [207][683][684]. Aufgrund verschiedener Therapiemodalitäten (TURB, partielle Zystektomie, Divertikelabtragung, radikale Zystektomie) lassen sich keine Rückschlüsse auf die optimale Therapie bei papillären Tumoren (pTa) ziehen. Frühinvasive (pT1) und invasive (≥pT2) Harnblasentumoren sollten einer radikaleren Therapieoption zugeführt werden.

Hintergrund zu 7.14

Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche wurden 3 prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien und 4 retrospektive Datenanalysen bzgl. der Auswirkung der präoperativen orthograden Darmreinigung vor Zystektomie mit Harnableitung identifiziert [687][685], [686][695][696][697][698]. Gemeinsam ist diesen Studien, dass die direkte Auswirkung der orthograden Darmreinigung bzgl. peri- und postoperativer Komplikationen untersucht wurde. Hierdurch unterscheiden sich diese Studien von weiteren in denen die orthograde Darmreinigung Bestandteil eines multimodalen Therapieansatzes im Rahmen des prä,- peri und postoperativen Managements bei der Zystektomie war [577][699][700][701][702][703][704][705]. Letztere Studien lassen die Bedeutung der orthograde Darmvorbereitung als alleinige Maßnahme auf die jeweiligen Studienziele nicht abschließend bewerten. Allerdings war in keiner der angeführten Studien der Verzicht auf die orthograde Darmvorbereitung negativ bewertet worden [577][699][700][701][702][703][704][705]. 

Die drei prospektiven Studien (Tabibi et al: n=86 (47 vs. 39), Xu et al.: n=62 (30 vs. 32), Aslan et al.: n=112 (56 vs. 56)) unterschieden sich nur marginal in der Art der Darmvorbereitung, die jeweils über 3 Tage präoperativ durchgeführt wurde [687][685][686][695][696][697][698]. Neben Laxantien wurden Erythromycin und Metronidazol verabreicht. In der Studie von Aslan et al. erhielt die Kontrollgruppe ein Klistier am Abend vor der Operation, wohingegen in den beiden weiteren Studien der jeweiligen Kontrollgruppe keine spezifische Maßnahme zugeführt wurden. Als Harnableitung wurde jeweils das Ileum-Conduit gewählt. In allen drei Studien wurde kein signifikanter Unterschied der perioperativen Morbidität hinsichtlich Wundinfektionen, paralytischem Ileus und Anastomoseninsuffizienz und Mortalität festgestellt. Zudem zeigte sich kein Vorteil in der präoperativen Verabreichung von Antibiotika. 

Lediglich eine retrospektive Studie, in der 64 Patienten mit einer 4-tägigen Darmvorbereitung gegenüber 22 Patienten ohne Darmvorbereitung untersucht wurden, ergab sich eine höhere Wunddehiszenzrate, eine Verlängerung der postoperativen Zeit bis zum Einsetzen der Darmtätigkeit und einen verlängerten Krankenhausaufenthalt zu Ungunsten der orthograden Darmvorbereitung [698]. Demgegenüber konnte in den weiteren retrospektiven Studien kein Unterschied hinsichtlich Gesamtmorbidität, Infektionsrate, Wundheilungsstörungen und Einsetzen der Darmtätigkeit nach Operation nachgewiesen werden. Zudem ergaben sich keine Unterschiede zwischen der Harnableitung mit Ileum-Conduit oder orthotopem Blasenersatz [695][697][696]. 

Trotz der Tatsache, dass sich die Empfehlung 7.14 auf 3 prospektive randomisierte Studien stützt, wurde eine „KANN“ Empfehlung ausgesprochen. Grund ist, dass die oben aufgeführten Studien jeweils eine orthograde Darmreinigung über 3 Tage hinweg im Interventionsarm vorgenommen haben. Dies spiegelt nach den Erfahrungen der Autoren nicht die aktuell übliche Praxis der Darmvorbereitung im Sinne eines „moderaten/milden Abführens“ am präoperativen Tag wider.

Zu Empfehlung 7.15

Der Effekt einer frühzeitigen Entfernung von Magensonden auf das Verhalten der Darmtätigkeit nach radikaler Zystektomie wurde in 4 Studien untersucht [690][688][689][706]. Die Studie mit der größten Patientenzahl (n=430) ist retrospektiv [689]. Inman et al. verglichen 221 Patienten, die perioperativ eine Magensonde erhielten mit 199 Patienten ohne Magensonde nach Zystektomie. Ca. 50% der Patienten erhielten in beiden Gruppen ein Ileum-Conduit und ca. 40% jeweils einen orthotopen Blasenersatz. Die Patientengruppe ohne Magensonde zeigte kein erhöhtes Risiko eine Magensonde im weiteren stationären Verlauf zu erhalten. Zudem war die Zeit bis zum Wiedereinsetzen der Darmtätigkeit in dieser Kohorte signifikant kürzer (p<0.01). Ferner war die gesamte Krankenaufenthaltsdauer mit 14,4 gegenüber 19,1 Tagen verkürzt. Donat et al. (n=81, 27 vs. 54) verglichen konsekutiv zystektomierte Patienten, deren Magensonde frühzeitig (78% innerhalb der ersten 24 Stunden) gegenüber einer Vergleichskohorte, deren Magensonden in jeweils 50% an den postoperativen Tagen 2 und 3 entfernt wurden [688]. Zudem erhielt die Gruppe mit geplanter frühzeitiger Magensondenentfernung Metoclopramid. Diese Patientenkohorte zeigte eine signifikant kürzere Zeit bis zum Wiedereinsetzen der Darmtätigkeit. Zudem konnte ein signifikant früherer Kostaufbau mit festen Speisen nachgewiesen werden (6,7, vs. 7,9 Tage). Eine weitere Studie, welche 101 konsekutiv behandelte Patienten verglich, kam zu dem Ergebnis, dass eine Magensondenentfernung innerhalb der ersten 24 Stunden nach Operation nicht mit einer erhöhten postoperativen Morbidität assoziiert war [706]. Einschränkend muss angemerkt werden, dass in lediglich 20 der 101 zystektomierten Patienten eine frühzeitige Entfernung der Magensonde vorgenommen wurde. Die einzige randomisierte Studie zu dieser Thematik wurde von Adamakis et at. publiziert [690]. In dieser verglich man 22 Patienten, deren Magensonden nach Zystektomie und Ileum-Conduit oder orthotopen Blasenersatz innerhalb der ersten 12 Stunden entfernt wurden mit 21 Patienten, deren Magensonden mit Abgang der ersten Winde entfernt wurden. Es ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens eines paralytischen Ileus bzw. mit der Zeit bis zum Einsetzen der Darmmotorik. Die Autoren stellten fest, dass der Einsatz der Magensonde keinen Vorteil brächte, die Patientenzufriedenheit basierend auf einer dafür ausgerichteten Befragung jedoch reduzierte. 

In weiteren Studien mit komplexen prä- und postoperativen Maßnahmen zur Verringerung der Morbidität, ist die frühzeitige Entfernung der Magensonde ein integraler Bestandteil [577][700][701][703][704][705][702][707][708][694]. Der spezifische Einfluss einer frühzeitigen Magensondenentfernung kann aufgrund der Komplexität der Maßnahmen nicht abschließend bewertet werden. Eine Cochrane Metaanalyse unter Einschluss von 33 RCTs, welche Patienten mit größeren abdominellen Eingriffen berücksichtigte, ergab eine erhöhte postoperative Komplikationsrate für das Beibehalten von Magensonden im postoperativen Management [709].

Hintergrund zu 7.16

Die Auswirkung einer frühzeitigen (innerhalb von 24 Stunden postoperativ) Mobilisation nach radikaler Zystektomie auf die peri- und postoperative Morbidität wurde bislang in keiner Studie gezielt untersucht. Jedoch gehört die frühzeitige Mobilisation zum festen Bestandteil in den meisten Studien, welche Protokolle zur schnelleren postoperativen Regeneration erstellt haben [577][699][700][703][710]. Aufgrund dessen ist der prononcierte Effekt der frühzeitigen Mobilisation auf die Rekonvaleszenz nicht abschließend bewertbar. Unbestritten ist die Tatsache, dass eine verlängerte Bettruhe die Gefahr von thromboembolischen Ereignissen und das Risiko pulmonaler Komplikationen erhöht [709]. 

Hintergrund zu 7.17

Der Verzicht auf eine parenterale Ernährung und der Beginn eines frühzeitigen oralen Kostaufbaus nach radikaler Zystektomie (<24 Stunden) ist Bestandteil der ERAS® Leitlinie (Enhanced Recovery After Surgery), welche Empfehlungen zum perioperativen Management herausgibt [692]. Roth et al. untersuchten erstmals gezielt den Effekt der parenteralen Ernährung (TPE) (Nutriflex spezial 70/240 (B. Braun, Melsungen, Deutschland)) gegenüber enteraler Ernährung in einer prospektiven und randomisierten Studie an 157 aufgrund eines Harnblasenkarzinoms zystektomierten Patienten [691]. Es konnte keinen Vorteil der TPE gezeigt werden. Die TPE war in dieser Studie mit einer erhöhten Infektionsrate, mutmaßlich durch den einliegenden zentralvenösen Katheter, und höheren Gesamtkosten assoziiert. Weder die Zeit bis zum Wiedereinsetzen der Darmtätigkeit als auch die Gesamtdauer des Krankenhausaufenthaltes waren unterschiedlich. Eine weitere, retrospektive Studie ergab ebenfalls keinen Vorteil für die TPE [711]. Die erhöhte Inzidenz von Bakteriämien in der TPE-Kohorte wurde bestätigt. 

In zahlreichen Studien mit Protokollen zur schnelleren Rekonvaleszenz nach Zystektomie gehören der Verzicht einer TPE und der frühzeitige Beginn eines oralen Kostaufbaus zum festen Bestandteil, wobei der genaue Beginn in den Studien jeweils unterschiedlich definiert wurde. [577][699][700][701][704][705][702][708][694][710][712]. Die Daten deuten darauf hin, dass der Verzicht auf die TPE auch in diesen Studien keinen nachteiligen Effekt nach sich zieht und ggf. Kosten spart. Präoperativ unzureichend ernährte Patienten könnten allerdings von einer TPE hinsichtlich Morbidität und Mortalität profitieren [713].

Hintergrund zu 7.18

Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche wurden zwei Studien identifiziert, welche die Wirkung des Kaugummikauens nach radikaler Zystektomie auf die Darmmotilität beschrieben haben [693][694]. Kouba et al. verglichen konsekutiv zystektomierte Patienten ohne postoperatives Kaugummi kauen (n=51) gegenüber Patienten (n=51), welche in einem Folgezeitraum ebenfalls zystektomiert wurden, jedoch ab dem 1. postoperativen Tag Kaugummis erhielten. Sowohl der Zeitraum von der Operation bis zum Abgang von Winden (2,4 vs. 2,9 Tage) als auch bis zum Einsetzen der Darmtätigkeit (3,2 vs. 3,9 Tage) waren bei Patienten, die Kaugummi bekamen signifikant verkürzt (p<0.001). Die Daten aus der Studie von Pruthi et al. beziehen sich auf den Datensatz von Kouba et al. und fördern diesbezüglich keine neuen Erkenntnisse [694][714]. 

Per Handsuche wurde eine prospektive Studie identifiziert, welche randomisiert die Patienten in vier Kategorien eingeteilt hat: offene radikale Zystektomie (ORC) mit (n=15) und ohne (n=17) postoperatives Kaugummi kauen sowie roboterassistierte radikale Zystektomie (RARC) mit (n=15) und ohne (n=13) postoperative Kaugummi kauen [693]. Sowohl in der ORC- als auch in der RARC-Kohorte war das Kaugummi kauen, welches am 1. postoperativen Tag begonnen wurde, mit einer verkürzen Zeit bis zum Auftreten von Winden (ORC: 64 vs. 80 Stunden, RARC: 49 vs. 60 Stunden) bzw. zum Einsetzen der Darmmotilität (ORC: 84 vs. 104 Stunden, RARC 69 vs. 85 Stunden) verbunden.

Hintergrund

Zusammenfassung der Evidenzlage

Im Rahmen der systematische Literaturrecherche bezüglich der Bedeutung einer Lymphadenektomie im Rahmen der radikalen Zystektomie für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben konnten ein systematisches Review und ein systematisches Review einschließlich Metaanalyse als relevante Arbeit identifiziert werden [604][726]. In der Arbeit von Tilki et al. wurden 63, überwiegend retrospektive Arbeiten aus dem Zeitraum 1998 bis 2012 eingeschlossen [604]. Diese Arbeiten werden daher nicht gesondert in diesem Kapitel betrachtet. Im systematischen Review einschließlich Metaanalyse von Bi et al. wurden ausschließlich Studien eingeschlossen, die eine extendierte mit einer limitierten pelvinen Lymphadenektomie vergleichen (5 retrospektive und 1 nicht-randomisierte prospektive Studie, Zeitraum 1998-2012) [726]. Die Patientenzahlen für die extendierten Kohorten lagen zwischen 101 und 349 Patienten, für die limitierten Kohorten zwischen 68 und 584 Patienten. Diese Arbeiten werden daher nicht gesondert in diesem Kapitel betrachtet.

Weiterhin konnte die systematische Literaturrecherche 5 nicht-systematische Übersichtsarbeiten mit Aufarbeitung der Literatur von 1973 bis 2013 sowie 22 retrospektive Originalarbeiten aus dem Zeitraum seit 2003 als relevante Arbeiten identifizieren [610][715][716][722][717][718][719][720][724][735][738][739][740][741][742][743][744][745][746][747][748][749][750][751][752][753]. Bei der Mehrzahl der retrospektiven Arbeiten wurden unizentrische Patientendaten untersucht. Multizentrische Daten (n=268–4188) wurden in 6 Studien und Registerdaten in 5 Studien (n=1923-16953 Patienten) untersucht [610][715][716][717][718][719][720][745][746][747][754]. 

Wie bereits von Tilki in dem systematischen Review bzw. in der Metaanalyse von Bi aufgezeigt, finden sich einige Einschränkungen bei der Bewertung der relevanten Literatur. Die zumeist retrospektiven Untersuchungen bieten keine einheitliche Definition der Lymphadenektomiefelder. Die untersuchten Kohorten unterscheiden sich hinsichtlich wesentlicher Parameter wie etwa der Verteilung der Tumorstadien oder dem Patientenalter. Weiterhin sind die statistischen Untersuchungsmethoden deutlich divergierend [604].

Zur Beantwortung der Frage nach Nutzen und Schaden der Lymphadenektomie wurde zusätzlich ein erst kürzlich erschienenes, qualitativ hochwertiges systematisches Review herangezogen [755]. Dieses wurde nicht durch die systematische Literaturrecherche identifiziert, da es erst nach Abschluss dieser publiziert worden ist. Es wurden hierin zwischen 1985 und 2013 23 Arbeiten eingeschlossen (davon 22 retrospektive Arbeiten und eine prospektive nicht-randomisierte Arbeit), mit insgesamt 19793 Patienten. Der Einschluss dieses systematischen Reviews zur Beantwortung führt nicht zu einer Änderung der Evidenzlage.

Aktuell existiert noch keine prospektiv randomisierte Studie zur Fragestellung und daher liegt kein Evidenzlevel 1 vor.

In Kürze sind jedoch die Ergebnisse zweier randomisierte Multicenter-Studien, nämlich einer amerikanischen (SWOG1011), sowie einer deutsche Studie (AUO LEA-Studie) zu erwarten. Diese untersuchen den Einfluss der verschiedenen Lymphadenektomie-Felder (Templates) auf das onkologische Ergebnis (progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben). In der deutschen LEA-Studie wurden 520 Patienten zwischen einer eingeschränkten (oburatorische und externe iliacale Lymphknoten) und einer ausgedehnten Lymphadenektomie (alle Lymphknoten zwischen Beckenboden und Abgang der Arteria mesenterica inferior) randomisiert. Die Rekrutierung der Studie wurde 2010 abgeschlossen, erste Ergebnisse werden 2016 erwartet. 

Die Frage nach einer erhöhten Morbidität durch eine ausgedehnte Lymphadenektomie war keine eigenständige Fragestellung, so dass hier keine gesonderte Literaturrecherche erfolgte. Im Rahmen des systematischen Reviews von Bruins wurden auch die OP-Zeit sowie die Morbidität bei unterschiedlichem Ausmaß der Lymphadenektomie analysiert, welches im Hintergrundtext erläutert wird. Dabei fand sich in 2 von 4 Arbeiten eine signifikant verlängerte OP-Zeit durch eine ausgedehntere Lymphadenektomie [755].

Hintergrundinformation zu 7.19

Bei 25% der Patienten, die aufgrund eines Blasenkarzinoms zystektomiert werden, können histologisch Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden. In großen Zystektomieserien konnte retrospektiv, anhand von multivariaten Analysen, neben dem Tumorstadium der Lymphknotenstatus als ein wesentlicher Prognoseparameter identifiziert werden [604][716][722]. Allerdings wird die Indikation zur Lymphadenektomie uneinheitlich gestellt. Zusätzlich ist die Ausdehnung der Lymphadenektomie sowie die Zahl der entfernten Lymphknoten sehr unterschiedlich. 

Bruins identifizierte 7 Studien mit insgesamt 13833 Patienten, welche das Outcome nach radikaler Zystektomie mit und ohne Lymphadenektomie vergleichen: In all diesen retrospektiven Arbeiten zeigte sich ein besseres Outcome, wenn eine LA durchgeführt wurde [755]. Hierbei wurde in 5 Arbeiten das Gesamtüberleben und in 3 Arbeiten das tumorfreie Überleben analysiert. Eine Arbeit, welche lediglich als Abstract einer Kongresspräsentation vorhanden ist, gab keine Zahlen an, sondern konstatierte lediglich eine Verbesserung des Gesamtüberlebens der pT1-Tumoren, wenn auch eine Lymphadenektomie erfolgte. Nur 2 Arbeiten enthielten auch eine multivariate Analyse.

Zusätzlich konnten 8 weitere Einzelarbeiten identifiziert werden, welche einen Prognosevorteil für Patienten zeigten, die im Rahmen der Zystektomie auch eine Lymphadenektomie erhalten hatten [715][716][722][717][718][719][720]. Hierbei wurde in 5 Fällen das Gesamtüberleben, in drei Fällen das tumorspezifische Überleben und in zwei Fällen das rezidivfreie Überleben als Endpunkt betrachtet. Vier Arbeiten analysierten zwei Endpunkte. Die multivariate Analyse ergab in all diesen Arbeiten die Durchführung der Lymphadenektomie per se als einen unabhängigen Prognosefaktor.

Hintergrund zu 7.20

Die Definition von „extended“ und „limited“ bzw. „Standard“ Lymphadenektomie ist in der Literatur nicht einheitlich. Dies gilt sowohl für die auszuräumende Region (Template) im Rahmen der Lymphadenektomie als auch für die geforderte Zahl der zu entfernenden Lymphknoten.

Hurle sieht nach Durchsicht der Literatur die Grenzen der limitierten LA in der Fossa obturatoria, die der Standard-LA in der Entnahme der LK entlang der A. und V. iliaca externa, in der Fossa obturatoria und entlang der A. iliaca interna [753]. Eine ausgedehnte LA beinhaltet auch die Entfernung der LK entlang der A. iliaca communis bis hin zur Aortenbifurkation und die Entfernung der präsakralen LK.

Hurle arbeitet in seinem systematischen Review auch die Zahl der entfernten LK entsprechend der Ausdehnung der Lymphadenektomie auf. In den 9 größten Serien mit Standard-LA wurden im Mittel 13 Lymphknoten (Range 9-18) entfernt. In den 9 größten Serien mit ausgedehnter Lymphadenektomie waren es im Mittel 31,5 (Range 15-50). Die Schwankungsbreite ist in beiden Serien sehr ausgeprägt. Es liegt keine einheitliche Definition bezüglich der erforderlichen Ausdehnung der LA vor [753].

Beim Vergleich zweier großer Fallserien (Cleveland und Bern) wurden in der Serie mit ausgedehnter Lymphadenektomie im Mittel 22 und in der Serie mit limitierter LA im Mittel 12 LK entfernt. Dies führte auch zu einem signifikanten Unterschied in der Detektion LK-positiver Patienten (26% vs. 13%) [723]. 

Die von Karl und von Kondo aufgearbeitete Literatur bestätigt dieses Ergebnis weitgehend [724][756]. Aber nicht alle Autoren fanden durch eine gesteigerte Zahl an entfernten LK auch eine höhere Rate an LK-Metastasen [756]. Gründe dafür könnten - wie in der Arbeit von Abol-Enein - darin liegen, dass eine bereits ausgedehnte LA (bis zur Aortenbifurkation) mit einer „superextended“ LA (bis zur A. mesenterica inf.) verglichen wurde, was keine weitere Verbesserung des Stagings ergibt [757].

Hintergrund zu 7.21

In der Arbeit von Bruins et al. konnten 14 Studien identifiziert werden, welche eine ausgedehnte LA (extended oder super-extended LA) mit einer limitierten oder Standard Lymphadenektomie verglichen [755]. 

In fast allen Arbeiten (außer 2) wurde hierbei bezüglich des onkologischen Ergebnisses mindestens 1 Endpunkt analysiert (5x OS, 5x RFS , 5xCSS). Zwei Studien analysierten lediglich die OP-Zeit und die Morbidität der unterschiedlichen Ausdehnungen der Lymphadenektomie.

In 6 von 12 Studien konnte ein Prognosevorteil für die jeweils ausgedehntere LA gezeigt werden. Lediglich in 4 Studien zeigte sich kein Unterschied im Überleben zwischen Patienten mit limitierter/Standard-LE und ausgedehnter LA im Rahmen der Zystektomie. In 2 weiteren Studien gab es keinen Unterschied zwischen extended und super-extended LA. Die inkludierten Studien sind sehr heterogen und bis auf eine Studie von Abol-Enein et al. alles vergleichende retrospektive Serien, so dass in der Arbeit von Bruins keine Metaanalyse möglich ist [755][757]. 

Im Rahmen des systematischen Reviews von Bruins et al. wurden auch die OP-Zeit sowie die Morbidität bei unterschiedlichem Ausmaß der Lymphadenektomie analysiert. In 2 von 4 Arbeiten fand sich eine signifikant verlängerte OP-Zeit durch eine ausgedehntere Lymphadenektomie. Bezüglich der Morbidität (Lymphozelen, perioperative Mortalität) konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden [755]. In der Arbeit von Brossner war die Operationszeit für die Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie durch eine ausgedehnte Lymphadenektomie signifikant um bis zu 60 Minuten verlängert ohne dass hierdurch die 30-Tage-Morbidität oder -Mortalität erhöht wird. Andere Autoren konnten dies nicht betätigen. Bezüglicher der Mobidität (Lymphozelen, perioperative Mortalität) konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden. Die Lymphozelenrate wurde mit 0 bis 1,6 % angegeben [758][759]. Die 30-Tage Komplikationsrate war nicht signifikant unterschiedlich [758].

Bi et al. konnte in einem systematischen Review mit Metaanalyse retrospektiver Kohortenstudien zeigen, dass eine ausgedehnte Lymphadenektomie (LA bis zur Aortenbifurkation) ein längeres, rezidivfreies Überleben ermöglicht [726]. Dies betraf sowohl die histologisch LK-negativen wie auch die LK-positiven Patienten mit einem invasiven Blasenkarzinom (>pT2) nach Zystektomie.

In der einzigen prospektiven Studie zur Fragestellung, einer nicht randomisierten, single-center Studie in Ägypten von Abol-Enein et al. mit 400 Patienten wird die Prognose von Patienten mit einer Standard-Lymphadenektomie (LA in der Fossa obturatoria, entlang der A. iliaca interna und externa) verglichen mit Patienten, welche eine „extended“ Lymphadenektomie (LA zusätzlich paraaortal bis zur A. mesenterica inf) erhielten [757]. Die Ausdehnung der LA zeigte sich in der multivariaten Analyse als ein unabhängiger Prognosefaktor bzgl. der tumorfreien Überlebens, und zwar sowohl in der Gesamtstudiengruppe wie auch in der Subgruppe der LK-positiven Patienten, nicht jedoch in der Subgruppe der LK-negativen Patienten. Lymphknotenmetastasen außerhalb des kleinen Beckens kamen jedoch nie isoliert, sondern nur in Kombination mit pelvinen LK-Metastasen vor. Die Autoren definieren daher das kleine Becken mit seinen LK (in der Fossa obturatoria, entlang der A. iliaca externa und interna) als „Sentinel-Region“. Dies entspricht der Region, die von einigen Autoren als Standard-Lymphadenektomie Gebiet von anderen als „Extended“-Lymphadenektomie Gebiet definiert wird [736][757].

Simone verglich in seiner Arbeit 2 große Instituts-Datenbanken mit insgesamt 933 Patienten, um den Unterschied zwischen einer limitierten und einer ausgedehnten Lymphadenektomie zu erarbeiten [728]. Die Zahl der im Mittel entfernten LK war dabei signifikant unterschiedlich (median 18 vs. 29 LK). Dies beeinflusste auch das tumorfreie Überleben signifikant sowie das tumorspezifische Überleben. Das 5-Jahres tumorfreie Überleben betrug 42,6% in der Gruppe, die eine limitierte Lymphadenektomie erhalten hatte, verglichen mit 63,1% in der Gruppe mit ausgedehnter LA. 

May et al. analysierte die Daten von 1291 LK-negativen Patienten, bei denen im Mittel (Median) 12 Lymphknoten entfernt wurden [694]. Er fand, dass die Entfernung von 16 oder mehr LK mit einer deutlichen Verbesserung der Prognose verbunden ist. So zeigte sich eine signifikante Verbesserung des 5-Jahres tumorspezifischen Überlebens von 72% auf 83%, wenn <16 bzw. >=16 LK entfernt wurden.

Herr et al. untersuchte retrospektiv die Patientendaten (n=268) aus einer prospektiven Multicenterstudie zur Wertigkeit der neoadjuvanten Chemotherapie beim muskelinvasiven Blasenkarzinom (SWOG 8710) [722]. Hier zeigte sich, dass die Lymphadenektomie per se sowie die Zahl der entfernten LK (10 LK) unabhängige Prognoseparameter für das tumorfreie Überleben sowie für ein lokales Tumorrezidiv darstellen. Dies zeigte sich sowohl in pN0 wie auch in pN+ Patienten. Gray et al. veröffentlichte 2014 die größte Registeranalyse (national cancer database) bezüglich des Langzeitüberlebens nach Zystektomie, eine retrospektiv Analyse von 16953 Patientendaten [716]. Die multivariate Analyse bestätigte auch hier die Zahl der entfernten LK (10 LK) als unabhängigen Prognosefaktor. Die minimale Zahl von 10 entfernten LK als signifikanter Prognosefaktor findet sich auch in der Arbeit von Wright mit 1260 Patienten [737].

 

Hintergrund zu 7.22

Die Rationale für eine beidseitige Lymphadenektomie findet sich in drei monozentrischen Studien: Mills et al. fand bei einseitigem Blasentumor in 41% LK-Metastasen auf der Gegenseite [732]. Leissner et al. beschreibt einen meist beidseitigen LK-Befall auch bei unilateralem Blasentumor [733]. Im Mansoura Hospital befanden sich in 39-40% der lymphknoten-positiven Patienten diese beidseits im kleinen Becken [734]. 

Eine pelvine Lymphadenektomie soll daher als beidseitige Lymphadenektomie durchgeführt werden und das gesamte kleine Becken bis zur Aortenbifurkation umfassen.

Was unter einer ausgedehnten Lymphadenektomie zu verstehen ist wird in der Literatur unterschiedlich beschrieben. Hurle et al. kommt nach Durchsicht der Literatur zu der Ansicht, dass eine ausgedehnte LA die LK zwischen dem N. genitofemoralis und der A.iliaca externa, die LK entlang der A. und V. iliaca externa, sowie entlang der A. iliaca interna sowie entlang der A. iliaca communis bis hin zur Aortenbifurkation und die Entfernung der präsakralen LK beinhaltet [753]. Dies entspricht auch der aktuell akzeptierten Definition einer ausgedehnten LA, die Standard sein sollte.

Eine „superextended“ LA würde zusätzlich eine Lymphadenektomie paraaortal bis zur A. mesenterica inf. bedeuten, welche bei fehlendem Nachweis von LK-Metastasen im kleinen Becken keine zusätzliche Verbesserung der Prognose mit sich bringt. Zum selben Ergebnis kommt auch Kitamura in seinem systematischen Review [736]. Laut Hurle und Bruins konnte keine erhöhte perioperative Komplikationsrate oder Lymphozelenrate im Rahmen einer ausgedehnteren Lymphadenektomie gefunden werden [753], [755].

Hintergrund zu 7.23

Die Zahl der entfernten Lymphknoten wird in der Literatur als indirektes Maß für die Ausdehnung der Lymphadenektomie angesehen und stellt einen wesentlichen prognostischen Faktor dar [604]. In der Literatur herrscht Uneinigkeit darüber, wie viele Lymphknoten mindestens entfernt werden müssen um ein gutes Überleben nach Zystektomie beim invasiven Blasenkarzinom zu erreichen.

Es existieren hierzu viele monozentrische Studien, aber auch systematische Reviews und eine Metaanalyse [604][724][726][760][761]. Klar scheint, dass die Anzahl der gefundenen Lymphknotenmetastasen mit der Anzahl der entnommenen Lymphknoten steigt. Die minimale Zahl der für ein exaktes Staging erforderlichen Lymphknoten schwankt dabei zwischen 4 und 23. Karl empfiehlt am Ende seiner Literaturaufarbeitung die Entfernung von mehr als 20 LK für ein exaktes Staging [665].

Es existieren allerdings auch starke interindividuelle Unterschiede bezüglich der Zahl der Lymphknoten im kleinen Becken. So können im selben Resektionsgebiet zwischen 8 und 56 LK gefunden werden. Weiterhin scheint die Zahl der histopathologisch beschriebenen LK auch davon abhängig zu sein, ob die LK dem Pathologen als Gesamtpaket oder in mehreren Portionen vorgelegt werden [604][762][763].

Leissner et al. konnte eine signifikante Verbesserung der Prognose zeigen, wenn 16 oder mehr LK im Rahmen der Zystektomie und pelvinen Lymphadenektomie entfernt wurden [764]. Dieser Schwellenwert konnte auch durch die Ergebnisse von May unterstützt werden. Herr beschrieb 2002 einen Schwellenwert von 9 LK [727], 702]. Später konnte er zeigen, dass mit mehr als 14 entfernten LK die beste Prognose erreicht werden konnte (5-Jahres Überleben 79% verglichen mit 33% bei 0-5 entfernten LK) [765].

Gray et al. veröffentlichte 2014 Daten von 16953 Patienten (national cancer database) und definierte eine Zahl von >=10 entfernten LK als einen unabhängigen Prognosefaktor für das Langzeitüberleben nach radikaler Zystektomie [716].

Eindeutig erscheint somit, dass die Zahl der entfernten Lymphknoten auch die Prognose beeinflusst. Dies scheint sowohl für die histologisch LK-positiven Patienten wie auch für die histologisch LK-negativen Patienten zu gelten. Karl arbeitete dies in einem systematischen Review auf [724]. So fand Dhar et al. beim Vergleich zweier großer Fallserien (Cleveland und Bern) einen signifikanten Unterschied im rezidivfreien Überleben der LK-positiven Patienten mit erweiterter Lymphadenektomie [723]. Nach 5-Jahren waren in der Serie mit limitierter LA noch 7% rezidivfrei verglichen mit 35% in der Serie mit „extended“ LA. Auch bei den Patienten mit histologisch negativen Lymphknoten fand sich zwischen den beiden Serien über alle Tumorstadien ein signifikanter Unterschied im rezidivfreien 5-Jahresüberleben. Analoges konnte von Leissner et al. und Wright et al. gezeigt werden [764][766]. 

Da die Prognose der LK-positiven Patienten von der Zahl der befallenen LK abhängt, scheint die LK-Dichte, definiert als die Zahl der befallenen LK zu der Zahl der entfernten LK, ein indirekter Prognoseparameter zu sein. Als Schwellenwert wurde hier in mehreren retrospektiven Fallstudien eine LK-Dichte von 20% definiert. Bei einem Befall von mehr als 20% findet sich ein signifikant schlechteres onkologisches Ergebnis (tumor-spezifisches Überleben) bei pN+ Patienten [596][604][750][765][767][768].

Hintergrund

Zusammenfassung der Evidenzlage

Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche bezüglich der Bedeutung des Zeitintervalls zwischen der Diagnose eines muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms und der radikalen Zystektomie auf die Progressionsrate konnte ein systematisches Review als relevante Arbeit identifiziert werden [802]. In diesem wurden 12 nicht-randomisierte Studien (1 prospektive Studie, 11 retrospektive Studien) eingeschlossen, die Arbeiten wurden zwischen 1965 und 2006 publiziert. Die eingeschlossenen Arbeiten sind von ihrer Fragestellung nicht einheitlich (Therapieverzögerung ist unterschiedlich definiert). Die eingeschlossene prospektive Studie trifft keine Aussage zu diesem Thema.

Weiterhin konnte die systematische Literaturreche 6 retrospektive Originalarbeiten aus dem Zeitraum seit 2005 als relevante Arbeiten identifizieren [585], [586], [803], [804], [805], [806]. Bei zwei dieser Arbeiten wurde eine jeweils unizentrische Patientenkohorte (n=214 bzw. n=592) untersucht, in den übrigen Arbeiten wurden Patientendaten (n=441-6880) durch die Abfrage aus Registern (Tumorregister, Kostenträger) akquiriert [585], [586], [803], [804], [805], [806].

Wie auch bereits von Fahmy et al. in ihrem systematischen Review aufgezeigt, finden sich einige Einschränkungen bei der Bewertung der relevanten Literatur. Die zumeist retrospektiven Untersuchungen bieten keine einheitliche Definition des Diagnosezeitpunkts. Die untersuchten Kohorten unterscheiden sich hinsichtlich wesentlicher Parameter wie etwa der Verteilung der Tumorstadien oder dem Patientenalter. Weiterhin sind die statistischen Untersuchungsmethoden deutlich divergierend [802]. 

In allen als relevant identifizierten, seit 2005 publizierten Originalarbeiten wurde das Zeitintervall zwischen der Erstdiagnose und der radikalen Zystektomie in Bezug auf die Progressions- und Überlebensrate nur bei Patienten untersucht, die nach Diagnosestellung nicht mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt wurden [585], [586], [803], [804], [805], [806]. Das gleiche gilt für die Arbeiten, die im Rahmen des systematischen Reviews von Fahmy et al. untersucht wurden [802]. 

Hintergrund zu 7.39

Abgesehen von der Untersuchung von Nielsen et al. konnte in allen retrospektiven Arbeiten ein Zusammenhang zwischen einem verlängerten Zeitintervall zwischen Diagnosestellung und radikaler Zystektomie und der Überlebensrate bei Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom nachgewiesen werden [585], [586], [803], [804], [805], [806]. 

Zu demselben Ergebnis kommen auch die Autoren des systematischen Reviews in ihrer Analyse, da in 8 der 13 von ihnen untersuchten Arbeiten ein signifikanter Zusammenhang zwischen Therapieverzögerung und schlechter Prognose nachgewiesen werden konnte. Allerdings bezieht sich die Schlussfolgerung nicht nur auf die Bedeutung einer verzögerten radikalen Zystektomie, sondern auf eine Verzögerung der Therapie allgemein. Darunter fällt beispielsweise auch das Zeitintervall zwischen ersten Beschwerden und erstem Kontakt mit dem behandelnden Arzt. Insbesondere die von Fahmy et al. eingeschlossene prospektive Studie behandelt die Frage nach dem Einfluss des Zeitintervalls zwischen TUR-BT und radikaler Zystektomie nicht. Dieser spezielle Punkt wird nur in 5 der 13 eingeschlossenen Arbeiten betrachtet zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Therapieverzögerung und Überleben des Patienten [802], [807], [808]. 

Der Einfluss auf das progressionsfreie Überleben wurde in keiner der Arbeiten untersucht. Lediglich Daten zum Einfluss einer Therapieverzögerung auf das Risiko eines organüberschreitenden Tumors (≥ pT3) oder eines lymphonodal metastasierten Befundes finden sich im systematischen Review von Fahmy et al. sowie in den retrospektiven Untersuchungen von Lee et al. und Nielsen et al. [802], [803], [804]. Während die Autoren des systematischen Reviews zu dem Schluss kommen, dass durch eine Verzögerung der Therapie sowohl das Risiko eines organüberschreitenden Tumors als auch einer lymphonodalen Metastasierung steigt, konnte dies in den beiden Originalarbeiten nicht bestätigt werden. 

Auch wenn bis auf eine Ausnahme (Nielsen et al.) in allen Untersuchungen ein Zusammenhang zwischen einem verlängerten Zeitintervall zwischen Diagnosestellung und radikaler Zystektomie und der Überlebensrate bei Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom gezeigt werden konnte, ist der genaue zeitliche Zusammenhang zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht klar. Während sowohl die Autoren des systematischen Reviews als auch dreier Originalarbeiten davon ausgehen, dass hinsichtlich der Überlebensrate eine Zeitintervall von etwa drei Monaten zu rechtfertigen ist zeigte sich in anderen Untersuchungen eine Verschlechterung der Prognose bereits nach einem deutlich kürzeren Intervall [585], [802], [803], [805]. So konnte eine kanadische Arbeitsgruppe bei einer retrospektiven Analyse von 2397 Patienten einen Anstieg des Versterberisikos ab einem Zeitintervall von 40 oder mehr Tagen nach stattgehabter transurethraler Blasentumorresektion feststellen. Ebenso konnte eine australische Arbeitsgruppe in einer retrospektiven Untersuchung von 1081 Patienten ein Zeitintervall von mehr als einem Monat zwischen Diagnosestellung und Zystektomie als unabhängigen Einflussfaktor für ein erhöhtes Sterberisiko identifizieren.

Hintergrund zu 7.40 und 7.41

Das Konzept der primär organerhaltenden Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase basiert auf vier wesentlichen Behandlungsbausteinen. Voraussetzung für den Erfolg ist ein eingespieltes interdisziplinäres Team, das die jeweiligen Bausteine der multimodalen Behandlung mit hoher Qualität und zeitlich aufeinander abgestimmt einsetzt [809], [810]. Auf die initiale, möglichst komplette transurethrale Tumorresektion (siehe Kapitel 6.1) mit separater Probeentnahme aus Tumorgrund und Tumorrand folgt zwei bis vier Wochen später eine kombinierte Radiochemotherapie, der sich ein Restaging mit transurethraler bioptischer histologischer Überprüfung des Tumoransprechens anschließt. Die Kontrolluntersuchung mittels TUR-Resektion sollte 4-6 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie erfolgen. Bei invasivem Resttumor (pT≥1) sollte eine sofortige Salvage-Zystektomie erfolgen. Patienten ohne Tumornachweis im Rahmen des Restagings werden engmaschig nachgesorgt. Im Falle eines invasiven Tumorrezidivs (pT≥1) im Bereich der Harnblase stellt die Salvage-Zystektomie eine kurative Therapieoption dar. Diese ist in etwa 25-30 % der Patienten indiziert: Sie ist integraler Bestandteil des Gesamtbehandlungskonzeptes und darf bei operationsfähigen und –willigen Patienten nicht verzögert werden. Bei nicht-muskelinvasiven Rest- oder Rezidivtumoren (pTa, pTis) kann auch eine TUR mit ggf. intravesikaler Therapie erfolgen (siehe Kapitel 6.4 und 6.5) [811], [812].

Zur Frage des Vergleiches zwischen radikaler Zystektomie und primär organerhaltend intendierter transurethraler Resektion gefolgt von Radiotherapie/Radiochemotherapie liegt zur Frage der Wirksamkeit und Sicherheit bei muskelinvasiven Urothelkarzinomen der Harnblase (cT≥2 Nx M0) eine externe Aufarbeitung der Evidenz durch das Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems vor [813]. Folgende Studiendesigns sollten berücksichtigt werden: Randomisierte und nicht-randomisierte kontrollierte Studien (sowie deren systematische Reviews und Meta-Analysen), prospektive kontrollierte Beobachtungsstudien und (auf die Frage von Nebenwirkungen begrenzt) retrospektive kontrollierte Beobachtungsstudien (n>/=100).  

Eine randomisierte kontrollierte Studie zum direkten Vergleich zwischen radikaler Zystektomie und primär organerhaltender multimodaler Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms wurde in Großbritannien aufgelegt (SPARE: Selective bladder Preservation against Radical Excision). Diese Studie konnte allerdings nur 45 Patienten rekrutierten und wurde vorzeitig abgebrochen [814]. Auch liegen gegenwärtig keine prospektiv kontrollierten Beobachtungsstudien für den Vergleich der Wirksamkeit beider Therapiekonzepte hinsichtlich Überlebensdaten (Gesamt- und progressionsfreies Überleben, tumorassoziierte Mortalität) sowie funktionelle Endpunkte (Organerhaltungsrate, Toxizität, Lebensqualität) vor. Mehrere retrospektiv vergleichende Studien zur Wirksamkeit wurden publiziert, methodisch sind diese indirekt-retrospektiven Vergleiche zwischen den Therapieformen aber u.a. durch die Diskordanz zwischen klinischer und pathologischer Stadieneinteilung sowie unterschiedlichen Selektionskriterien und einer ungleichen Verteilung von prognostischen Faktoren sehr limitiert und nicht geeignet, kausale Schlüsse über die vergleichende Wirksamkeit der beiden Behandlungsoptionen zu ziehen [529], [532], [533], [534], [716], [815], [816]. 

Mittlerweile liegen allerdings umfangreiche Erfahrungen aus monozentrischen Serien sowie prospektiven klinischen Therapieoptimierungsstudien zu primär organerhaltenden Behandlungskonzepten mit Langzeitergebnissen vor (siehe folgende zwei Tabellen 1 und 2) [529], [532], [533], [534], [817], [818]. Übereinstimmend werden komplette Remissionsraten nach TUR plus Radiochemotherapie zwischen 60 % und 90 % sowie 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 40 % und 75 % mit einem Erhalt der Blase bei ca. 80 % der überlebenden Patienten berichtet. Die Überlebensraten liegen somit im indirekten, nicht-randomisierten Vergleich in der gleichen Größenordnung wie nach radikaler Zystektomie [817]. Als günstige Prognosefaktoren erwiesen sich dabei insbesondere ein frühes Tumorstadium (cT2 N0) sowie eine initial möglichst komplette TUR (R0-Resektion im Rahmen der differenzierten TUR). Demgegenüber stellen lokal fortgeschrittene Tumoren (T4), eine Hydronephrose, multifokale Tumoren sowie ein assoziiertes Carcinoma in situ ungünstige Prognosefaktoren dar [817], [818]. Molekulare Prädiktoren für ein gutes Tumoransprechen auf eine kombinierte Radiochemotherapie werden derzeit intensiv untersucht, eignen sich jedoch bislang noch nicht für eine Therapiestratifizierung außerhalb klinischer Studien [819], [820].

Zur Frage des Vergleichs von akuten und chronischen Nebenwirkungen zwischen primärer Zystektomie und primär organerhaltender, multimodaler Therapie liegen ebenfalls keine prospektiven Daten aus randomisierten Studien oder kontrollierten Beobachtungsstudien vor. Eine retrospektive kontrollierte Beobachtungsstudie mit insgesamt 141 Patienten (65 erhielten eine radikale Zystektomie, 76 eine TUR plus externe Strahlentherapie und interstitielle Brachytherapie) zeigte eine statistisch signifikant geringere Rate an akuten (<3 Monate; RR 0,33; 95 % KI 0,19-0,56) und späten (>3 Monate; RR 0,23; 95 % KI 0,11-0,46 ) Nebenwirkungen zugunsten der primär organerhaltende Therapie im Vergleich zur radikalen Zystektomie [821]. Die Qualität dieser Evidenz ist allerdings nach GRADE als niedrig einzustufen [813]. Eine weitere retrospektive Studie verglich die Lebensqualität (QoL) nach radikaler Zystektomie (n=30) mit der nach primär organerhaltender Therapie (Radiotherapie mit oder ohne Chemotherapie, n=29) und zeigte bessere QoL-Resultate für die organerhaltende Therapie, insbesondere hinsichtlich sexueller Aktivität [822].       

Langzeitdaten aus den größten monoinstitutionellen Serien (Universität Erlangen, Massachusetts General Hospital in Boston) sowie den prospektiven multizentrischen RTOG-Studien berichten nach TUR und Radiochemotherapie über chronische Grad 3-4 Toxizitäten in einer Größenordnung von 5-6 % für urogenitale sowie 2-3 % für gastrointestinale Nebenwirkungen [823], [534], [526]. Die Inzidenz für eine Zystektomie aufgrund einer therapieinduzierten Schrumpfblase lag in der Serie aus Erlangen bei unter 1 % [534]. Chronische Nebenwirkungen des Grades 1-2 werden zwischen 10-25 % für urogenitale (Dysurie, Pollakisurie, Nykturie) und zwischen 5-6 % für gastointestinale Toxizitäten (Diarrhoe, Proktitis) beschrieben [817]. Zwei prospektive Untersuchungen auf Grundlage des QoL-C30- bzw. FACT-BL Fragebogens zur Blasenfunktion belegen die überwiegend guten Ergebnisse nach organerhaltender Radiochemotherapie [824], [825], [826].

Hintergrund zu 7.42 bis 7.44

In den meisten publizierten Originalarbeiten zu dieser Thematik wird eine komplette bzw. maximale TUR-B vor RT/RCT angestrebt [830], [838], [839], [840], [841], [842]. Diese definiert sich hierbei durch postoperativ makroskopisch nicht mehr sichtbare Tumorresiduen. Allerdings wird nur in wenigen Fällen auf die Technik der TUR-B eingegangen und entsprechend klassifiziert. In der prospektiven Fallserie von Dunst et al. wurde erstmals ein standardisiertes Vorgehen beschrieben, bestehend aus einer sichtbar maximalen TUR-B samt Blasenmapping und Tumorgrundbiopsie [843]. Durch den R-Status der Resektionsgrundbiopsie (R0=mikroskopisch kein Tumornachweis, R1=mikroskopischer Tumornachweis, R2=makroskopischer Tumornachweis) konnten die Autoren den onkologischen Verlauf prognostizieren. So lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei initialem R0-, R1- und R2-Status bei 81%, 53% und 31%. Diese Ergebnisse konnten durch die prospektive Fallserie von Rödel et al. an einem Kollektiv von 415 Patienten bestätigt werden [534]. In dieser Studie war der R-Status sogar unabhängiger Prädiktor für eine komplette Tumorremission nach TUR-B + RT/RCT (p=0.002) sowie für das Gesamtüberleben (p=0.003). Dem hingegen konnte in einer aktuellen einarmigen prospektiven Studie von Efstathiou et al. nicht gezeigt werden, dass die komplette TUR-B ein unabhängiger Prädikator für das tumorspezifische Überleben bzw. Gesamtüberleben ist [529]. Allerdings lag die Anzahl kompletter Remissionen nach trimodaler Therapie signifikant höher, wenn schon initial eine maximale TUR-B stattgefunden hatte (79% vs. 57%; p<0.001). Einschränkend muss gesagt werden, dass in dieser Arbeit die Frage nach initial kompletter Resektion rein visuell und nicht histologisch beurteilt wurde. Einen interessanten Ansatz bietet ebenfalls die von Maarouf et al. beschriebene TUR-B Technik [844]. Hierbei wird neben der eigentlichen Tumorresektion ein ca. 1cm breiter Rand sichtbar unauffälliges Urothel reseziert sowie separate Tumorgrundbiopsien genommen. Eine erneute TUR-B wird ca. 2-4 Wochen vor geplanter RCT durchgeführt. Mit dieser Technik konnte die Arbeitsgruppe zeigen, dass eine komplette TUR-B mit einer deutlich höheren Rate an kompletter Remission nach RCT einher geht (60.8% vs. 20%). Allerdings liefert die Arbeit keine Informationen darüber, ob dieses Vorgehen auch einen Einfluss auf das Überleben hat. 

In mehreren Arbeiten wird die zusätzliche Durchführung eines Blasenmappings während der maximalen TUR-B erwähnt [534], [835], [843]. Jedoch liegen keine publizierten Daten vor, ob diese zusätzliche Probenentnahme einen Einfluss auf das Ansprechen nach RT/RCT oder das Überleben hat. Ebenfalls liegen keine Daten vor, ob eine photodynamische Diagnostik im Rahmen der TUR-B vor RT/RCT sinnvoll ist. 

Hintergrund zu 7.45 und 7.46

Mehrere Arbeitsgruppen konnten in zwei prospektiven randomisierten, mehreren kleinen prospektiven und großen retrospektiven Analysen belegen, dass eine simultane Radiochemotherapie der alleinigen Bestrahlung überlegen ist [529], [532], [534], [817], [837], [845], [846]. Cisplatin gilt als das effektivste Chemotherapeutikum sowohl in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen und metastasierten Urothelkarzinoms als auch als radiosensibilisierende Substanz im Rahmen der multimodalen blasenerhaltenden Therapie [847]. Erstmals konnte 1996 eine klinische Überlegenheit bezüglich der lokalen Kontrolle in einer prospektiven und randomisierten Studie an 99 Patienten nachgewiesen werden. Die Patienten erhielten entweder eine präoperative oder eine definitive Strahlenbehandlung mit oder ohne Cisplatin (3x 100 mg/m2, q2w). Nach einer Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren fand sich eine signifikant bessere pelvine Kontrolle im Cisplatin-Arm (P=0.036). Fernmetastasierungsrate und Gesamtüberleben waren nicht unterschiedlich [845].

Eine der weltweit größten, allerdings nicht randomisierten und retrospektiv erfassten Langzeit-Untersuchungen zum Blasenerhalt mit 473 Patienten zeigte, dass die überwiegend Cisplatin-basierte Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie nicht nur zu einem deutlich verbesserten Blasenerhalt, sondern auch zu einem deutlich höheren medianen Überleben führte (70 vs. 28.5 Monate, P<0.001) [532].

In der britischen prospektiven, randomisierten BC2001-Studie wurde an 360 Patienten untersucht, ob eine radiosensibilisierende Chemotherapie mit Mitomycin C (12 mg/m2, d1) und 5-Fluorouracil (500 mg/m2, d1-5 und d16-20) die Ergebnisse einer blasenerhaltenden Bestrahlung verbessern könnte. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 70 Monaten führte die Radiosensibilisierung in der Radiochemotherapiegruppe zu einer signifikant verbesserten lokoregionären Kontrolle (HR 0.68, P=0.03). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 48% vs. 35%, der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0.16) [837]. Obwohl diese Studie bislang noch keine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit zeigte, handelt es sich bei der signifikanten Verbesserung der lokoregionären Kontrolle durch Hinzunahme der simultanen Chemotherapie um einen klinisch bedeutenden Vorteil, da dies die Voraussetzung für einen erfolgreichen Blasenerhalt darstellt.

Höhergradige Grad 3-4 Akuttoxizitäten (beurteilt nach den National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, Version 2) fanden sich bei alleiniger Bestrahlung bei 50/182 (27.5%), im Radiochemotherapie-Arm bei 64/178 (36%) Patienten. Der Unterschied war global statistisch nicht signifikant (P=0.07), hinsichtlich gastrointestinaler Akutnebenwirkungen jedoch etwas höher in der Radiochemotherapiegruppe (9.6 vs. 2.7%, P=0.007). Es fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich höhergradiger RTOG Grad 3-4 Spättoxizitäten mit 15.7% (17/108) nach alleiniger Bestrahlung und 8.3% (10/120) nach Radiochemotherapie (P=0.07) bzw. LENT/SOM Spättoxizitäten 51% (51/100) sowie 54% (63/117; P=0.72).

Zusammenfassend ist die simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin oder 5-FU/MMC der alleinigen Bestrahlung überlegen und sollte als Standardvorgehen im Rahmen der multimodalen blasenerhaltenden Therapie angesehen werden. Zukünftige Optionen zur weiteren Verbesserung könnte die Optimierung der simultanen Chemotherapie mit anderen Substanzen, wie z. B. Taxane oder Gemcitabin der additive Gebrauch der regionalen Tiefenhyperthermie oder auch die Einbindung Hypoxie-modifizierender Medikamente in Verbindung mit einer Strahlentherapie sein [833], [848], [849], [850], [851], [852]. Eine alleinige Radiotherapie bei Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom soll nur durchgeführt werden, wenn eine simultane Radiochemotherapie nicht durchgeführt werden kann.

In Kombination mit einer simultanen radiosensibilisierenden, zumeist Cisplatin-basierten, Chemotherapie wird in Europa üblicherweise eine konventionell fraktionierte Bestrahlung, d.h. fünf Fraktionen pro Woche mit einer Fraktionsdosis von jeweils 1.8-2.0 Gy, durchgeführt [532], [534], [837]. Bislang konnte nicht belegt werden, dass eine akzelerierte Bestrahlung mit zwei Fraktionen pro Tag einer konventionell fraktionierten Vorgehensweise bei einer gesteigerten akuten gastrointestinalen Toxizität bezüglich der lokalen Kontrolle sowie dem krankheitsfreien und Gesamtüberleben überlegen wäre [529], [853]. 

Trotz erster prospektiver Untersuchungen ist die Bedeutung der elektiven Bestrahlung der pelvinen Lymphabflussgebiete nicht geklärt. Allerdings wird aufgrund der lymphogenen Metastasierungsneigung in höheren Tumorstadien in vielen Institutionen eine Bestrahlung der pelvinen Lymphabflusswege favorisiert [836]. Die Gesamtdosis sollte in elektiv bestrahlten Regionen (z.B. in der Schnittbilddiagnostik unauffällige pelvine Lymphabflußgebiete) 50 Gy nicht wesentlich überschreiten und kann in Regionen mit nachgewiesenem Residualtumor bis zu 60-66 Gy im Sinne einer Boostbestrahlung kleinvolumig aufgesättigt werden [817], [847].

Die Bestrahlung im Rahmen der multimodalen Therapie kann als kontinuierliche Serie (‚continuous course‘) oder als Induktionsbestrahlung bis 40 Gy mit anschließender Konsolidierungsbestrahlung bis etwa 65 Gy (‚split course‘) im Falle einer kompletten Remission in der obligaten Kontroll-TUR-B durchgeführt werden [532], [534], [837]. Bei Non-Respondern nach Induktionsbestrahlung bis 40 Gy (‚split course‘) erfolgt eine frühe Salvagezystektomie [529]. Bislang hat keine prospektive Studie einen Vorteil für die eine oder andere Vorgehensweise belegen können [817]. Aus allgemeinen strahlenbiologischen Erwägungen wird jedoch empfohlen, die Gesamtbehandlungszeit der Radiochemotherapie oder Radiotherapie nicht geplant zu unterbrechen und die Bestrahlungsserie in 6-7 Wochen durchzuführen, um unerwünschte Repopulierungseffekte an den Tumorzellen zu minimieren [854], [855].

Die kleinvolumige Dosisaufsättigung (Boostbestrahlung) kann mit externer Bestrahlung und interstitieller Brachytherapie durchgeführt werden. Insbesondere in den Niederlanden und in einigen frankophonen europäischen Staaten ist ein Brachytherapie-Boost etabliert, allerdings in der Regel in Verbindung mit einer alleinigen Bestrahlung ohne radiosensibilisierende Chemotherapie [540].

Hintergrund zu 7.47 bis 7.49

Evidenzbasierte Empfehlungen bezüglich des Re-Stagings nach RT/RCT werden durch die Vielzahl an verschiedenen Therapieprotokollen erschwert. Verallgemeinert können zwei verschiedene Therapiekonzepte unterschieden werden. Erstens die Durchführung der kompletten Therapie (Radiatio plus Chemotherapie) mit anschließendem Re-Staging und zweitens die Aufteilung in eine Induktionstherapie (Radiatio plus Chemotherapie) gefolgt von einem Re-Staging mit anschließender Konsolidierungstherapie (Radiatio -/+ Chemotherapie). Zur Vereinfachung beziehen sich die oben genannten Empfehlungen auf das Re-Staging nach kompletter Therapie bzw. auf das erste Follow-up bzw. Re-Staging nach Abschluss von Induktions- und Konsolidierungstherapie. 

Vergleichende Studien zur Bestimmung des optimalen Zeitpunktes für das Re-Staging existieren nicht. Nach Durchsicht der vorhandenen Literatur wird ein Zeitraum von 6-12 Wochen nach Abschluss der RT/RCT für das Re-Staging empfohlen [529], [534], [812], [832], [833], [835], [843], [844], [856], [857], [858], [859], [860]. Dies erscheint sinnvoll, um bei RT/RCT-Versagern die Durchführung einer potentiell kurativen Zystektomie nicht zu verzögern. Zentraler Bestandteil des Re-Stagings und allgemein akzeptierte Empfehlung ist die Durchführung einer Zystoskopie mit Probenentnahme aus dem ehemaligen Resektionsgrund [529], [534], [812], [832], [833], [835], [843], [844], [856], [857], [858], [859], [860]  Die Biopsie wird als notwendig erachtet, da bei unauffälliger Schleimhaut des Tumorbetts ein Tumorresiduum in der Tiefe nicht sicher ausgeschlossen werden kann. 

Keine klare Aussage kann bezüglich der Notwendigkeit einer Urinzytologie im Rahmen des Re-Stagings getroffen werden. Obwohl mehrheitlich in Studien empfohlen, wird in keiner Arbeit auf die Beeinflussung von Therapie und onkologischem Verlauf bei positiver Urinzytologie eingegangen [529], [534], [812], [832], [833], [835], [843], [844], [857], [858]. 

Daten, die eine routinemäßige Bildgebung mittels CT oder MRT rechtfertigen, konnten nicht identifiziert werden. Zwar wurde in verschiedenen Protokollen die Durchführung einer Bildgebung im Rahmen des Re-Stagings aufgeführt, allerdings wird auch hier nicht die Auswirkung auf Therapie und onkologischen Verlauf angegeben [833], [835], [844]. 

Zusammenfassend muss gesagt werden, dass für alle Empfehlungen die Evidenzlage schwach ist und sie somit auf Expertenmeinung beruhen. 

Hintergrund zu 7.50

Bezüglich der Indikation zur Salvage-Zystektomie nach erfolgter RT/RCT für das high-risk T1 Urothelkarzinom bzw. muskelinvasive Blasenkarzinom müssen drei verschiedene Szenarien unterschieden werden: 

1. Eine komplette Response nach RT/RCT wird nicht erreicht (Residualtumor).
2. Nach initial kompletter Response kommt es im weiteren Verlauf zu einem Rezidiv.
3. Die RT/RCT ist mit einer schwerwiegenden Komplikation (Fisteln, Blutungen, Organfunktionsverlust, starke Schmerzen) verbunden.

Im Folgenden wird die vorhandene Literatur zu allen drei Szenarien diskutiert. Vorab muss jedoch einschränkend erwähnt werden, dass es sich hierbei um Fallserien kleiner bis mittlerer Größe handelt. Prospektiv randomisierte Studien existieren hierzu nicht. 

Zu 1: Primäres Ziel der organerhaltenden Therapie mittels RT/RCT nach maximaler TUR-B ist das Erreichen eines kompletten Tumoransprechens. Diese wird in den meisten Publikationen durch den histologischen Ausschluss eines Residualtumors definiert. Wird ein komplettes Tumoransprechen erzielt, so sind wie z.B. in der prospektiven Fallserie von Weiss et al. tumorspezifische 5- und 10-Jahres Überlebensraten bei initialem high risk T1 Urothelkarzinom von 89 % und 79 % möglich [543]. Für das muskelinvasive Urothelkarzinom werden nach Erreichen einer kompletten Response 5- und 10-Jahres Überlebensraten von 72 % und 68 % berichtet [529]. Wenn kein komplettes Ansprechen erreicht wird, was durchschnittlich in 27 % der Fall ist, wird entsprechend dem Goldstandard in der Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms die Salvage-Zystektomie empfohlen [817]. Während durch eine primäre Zystektomie tumorspezifische Langzeitüberlebensraten von bis zu 66.8% nach 10 Jahren erreicht werden können, sind diese nach Salvage-Zystektomie bei RT/RCT-Versagern deutlich geringer [597]. In der Arbeit von Rödel et al. lag die tumorspezifische 5- und 10-Jahres Überlebensrate für diese Subgruppe (n=41) bei 21 % und 18 % [534]. In der Fallserie von Eswara et al. war das tumorfreie 10-Jahres Überleben nach Salvage-Zystektomie aufgrund von RT/RCT-Versagen signifikant (p=0.05) schlechter als nach Salvage-Zystektomie aufgrund eines Rezidivs (38 % vs. 61%) [861]. Als Erklärung hierfür wird die per se ungünstige Tumorbiologie der RT/RCT-Versager angegeben. Patienten, die keine komplette Response erreichen, weisen in ca. 80 % der Fälle ein invasives und in ca. 20 % der Fälle ein nicht-muskelinvasives Tumorresiduum auf [534]. Es stellt sich zumindest für die 20 % der Patienten mit nicht-muskelinvasivem Tumorresiduum die Frage, ob hier nicht auch ein organerhaltendes Vorgehen gerechtfertigt ist. Die Datenlage für dieses Vorgehen ist allerdings schwach. In der Fallserie von Rödel et al. lag die tumorspezifische 5- und 10-Jahres Überlebensrate für Patienten mit nicht-muskelinvasiven Tumorresiduen bei 40 % und 28 % [534]. In einer weiteren Studie der gleichen Arbeitsgruppe, die sich auf initiale high-risk T1 Urothelkarzinome beschränkt, wird über 11 Patienten berichtet, die aufgrund eines Residualtumors (< T1) eine TUR-B -/+ intravesikale Therapie erhalten hatten [543]. In nur 4 von 11 Patienten konnte eine langfristige lokale Tumorkontrolle erreicht werden. Zusammenfassend sollte also Patienten, die kein komplettes Ansprechen nach RT/RCT erreichen, die Zystektomie nahegelegt werden. 

Zu 2: Tumorrezidive nach initial komplettem Ansprechen weisen in etwa 50 % der Fälle ein nicht-muskelinvasives Wachstum auf [529], [862]. In den meisten Arbeiten wird bei Auftreten eines invasiven Tumorrezidivs nach initial organerhaltendem Vorgehen eine Salvage-Zystektomie propagiert [862]. Dem hingegen sind die Therapieempfehlungen bei nicht-muskelinvasivem Rezidiv uneinheitlich. So wurde in der retrospektiven Fallserie von Eswara et al. die Indikation zur Salvage-Zystektomie schon ab einem T1-Rezidiv gestellt [861]. Andere Gruppen hingegen bevorzugten ein organerhaltendes Vorgehen (TUR-B -/+ Instillationstherapie) bei nicht-muskelinvasivem Rezidiv [534], [811], [812]. Prospektiv randomisierte Studien hierzu existieren leider nicht. Generell kann gesagt werden, dass die Salvage-Zystektomie bei Rezidiv mit deutlich besseren Überlebensraten vergesellschaftet ist als die Salvage-Zystektomie bei RT/RCT-Versagen. In der Arbeit von Rödel et al. lag das tumorspezifische Überleben 5 Jahre nach Salvage-Zystektomie aufgrund eines Rezidivs bei 50% und nach Salvage Zystektomie aufgrund RT/RCT-Versagen bei 21% (p=0.01) [534]. Ein ähnliches Bild zeigt sich wie schon zuvor beschrieben in der Arbeit von Eswara bzgl. der rezidivfreien 10-Jahres Überlebensrate [861]. Bei nicht-muskelinvasivem Tumorrezidiv stellte auch das organerhaltende Vorgehen eine Option dar. In der Studie von Weiss et al. wurde bei 64 Patienten mit oberflächlichem Tumorrezidiv (< T1) nach initialer RT/RCT ein organerhaltendes Vorgehen mittels TUR-B -/+ Instillationstherapie angewandt [811]. In 48% der Fälle konnte im weiteren Verlauf kein lokales Rezidiv nachgewiesen werden, 33% zeigten ein nicht-muskelinvasives Rezidiv und 19% ein invasives Rezidiv. Das tumorspezifische 5- und 10-Jahres Überleben bei nicht-muskelinvasivem Tumorrezidiv mit Blasenerhalt lag bei 82% und 50% [811]. In der Studie von Zietman et al. wurde bei 28 von 32 Patienten mit nicht-muskelinvasiven Tumorrezidiv eine organerhaltende Therapie durchgeführt [812]. 64% der Patienten waren im weiteren Verlauf tumorfrei, 25% zeigten ein nicht-muskelinvasives und 11% ein invasives Rezidiv. Das tumorspezifische 5- Jahre Überleben lag bei 74%. 

Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass Patienten mit invasivem Tumorrezidiv nach maximaler TUR-B plus RT/RCT einer Salvage-Zystektomie zugeführt werden sollen. Bei nicht-muskelinvasiven Rezidiven kann sowohl ein organerhaltendes Vorgehen mittels TUR-B -/+ Instillationstherapie als auch eine Salvage-Zystektomie in Erwägung gezogen werden. Die Datenlage reicht nicht aus um eine der beiden Therapieoptionen für das oberflächliche Rezidiv zu präferieren. 

Zu 3: Neben den oben genannten onkologischen Gründen können auch schwerwiegende Komplikationen als Folge der organerhaltenden Therapie (Fisteln, Blutungen, Organfunktionsverlust, starke Schmerzen) eine Salvage-Zystektomie notwendig machen. Hierbei handelt es sich jedoch immer um individuelle Fallentscheidungen, die erst dann zum Tragen kommen, wenn konservative oder minimal-invasive Verfahren zur Behebung der Komplikation versagt haben. Eine spezifische Studie hierfür existiert nicht. Allerdings muss gesagt werden, dass das Auftreten solch schwerer Komplikationen nach RT/RCT selten ist. In der Serie von Cooke et al. wurden 38 von 159 Patienten nach initial organerhaltender Therapie einer Salvage-Zystektomie zugeführt [863]. Von den zu evaluierenden Patienten lag nur bei einem eine schwerwiegende Komplikation in Form von Blasendysfunktion vor. In einer weiteren großen Serie von 348 Patienten mit primär organerhaltendem Vorgehen mussten 102 Patienten zystektomiert werden [861]. Keine dieser Zystektomien erfolgte aufgrund einer schwerwiegenden Komplikation. 

Hintergrund zu 7.51

In einer palliativen Therapiesituation bei weit fortgeschrittenen und/oder metastasierten Harnblasenkarzinomen können lokale Komplikationen wie Blutungen, Schmerzen, Fäkalurie sowie Bildung von einer vesiko-intestinalen Fistel die Lebensqualität und den Allgemeinzustand der Patienten massiv einschränken. Ist eine Symptomkontrolle durch weniger invasive Maßnahmen wie eine Optimierung der analgetischen Medikation, eine endoskopische Koagulation bei Blutungen oder eine palliative Radiatio zur lokalen Tumorkontrolle nicht möglich oder soll dem Auftreten solcher Beschwerden bereits im Vorfeld entgegengewirkt werden (z.B. drohende Darminfiltration durch den Primärtumor), kann den Patienten eine palliative Zystektomie angeboten werden. Allerdings ist die Datengrundlage für den Einfluss einer palliativen Zystektomie auf die Lebensqualität sowie die onkologische Ergebnisse schlecht. Diesbezügliche prospektive Studien existieren bislang nicht, so dass sich die oben getroffene Empfehlung im Sinne eines Expertenkonsens nur auf einzelne retrospektive Fallserien, Übertragung der Ergebnisse aus Zystektomieserien mit kurativer Intention und die klinische Erfahrung der Autoren stützen kann.

Eine gute lokale Tumor- und damit auch Symptomkontrolle durch eine Zystektomie kann in der Regel auch bei fortgeschrittenen Blasenkarzinomen gewährleistet werden. So liegt etwa die Rate an Lokalrezidiven bei Patienten mit einem pT3- und oder pT4-Tumor in größeren Zystektomieserien zwischen 11 und 16% [525], [518]. 

Allerdings sollte insbesondere das Risiko perioperativer Komplikationen bei den oftmals in ihrem Allgemeinzustand eingeschränkten Patienten, die für eine palliative Zystektomie in Frage kommen, beachtet werden. In einer retrospektiven Untersuchung bei 20 konsekutiv behandelten Patienten, die aufgrund lokaler Komplikationen bei einem T4-Harnblasenkarzinom radikal zystektomiert wurden, zeigten sich bei drei Patienten größere operationsbedingte Komplikationen (akutes Nierenversagen, Lungenembolie, enterokutane Fistelung), bei weiteren 6 Patienten traten geringfügige Komplikationen (Wundheilungsstörungen) auf. Innerhalb des Follow-up von 13 Monaten verstarben alle Patienten mit einem T4b und/oder lymphonodal metastasierten Blasenkarzinom [864]. In einer weiteren Serie waren operationsbedingte Komplikationen deutlich häufiger, 4/7 Patienten verstarben an operativ bedingten Komplikationen innerhalb der ersten 3 Monate [865]. 

Der Einfluss der therapeutischen Intervention auf die Lebensqualität in der palliativen Therapiesituation ist wesentlich für den Patienten bei der Entscheidung für oder gegen die therapeutische Intervention. Nach Kenntnis des Autors liegen allerdings gerade für diese wichtige Frage bei der palliativen Zystektomie keine Untersuchungen vor. Bisherige Untersuchungen bei Patienten, die eine Zystektomie in kurativer Intention erhalten haben, zeigen jedoch, dass zumindest nach 3 und 6 Monaten postoperativ nicht mit wesentlichen Einschränkungen der Lebensqualität zu rechnen ist. 

Patientinnen und Patienten sind ihren individuellen Erfordernissen entsprechend ausführlich über die Therapieoptionen aufzuklären und in die Entscheidung miteinzubeziehen. Zu berücksichtigen sind dabei die Sicherstellung einer adäquaten Schmerztherapie, eine bedarfsgerechte psychoonkologische und psychosoziale Versorgung sowie auch die Wünsche nach Information über ergänzende Maßnahmen und Hilfen (z.B. Krebsberatungsstellen, Selbsthilfegruppen) [866].

Im Rahmen der Aufklärung sollte insbesondere auch auf die Problematik der Harnableitung eingegangen werden. In der Regel sollten im Rahmen einer palliativen Zystektomie Formen der inkontinenten Harnableitung zum Einsatz kommen. Neben einem Ileumconduit (IC) kommen dabei insbesondere Ureterokutaneostomien (UCN) in Frage [867]. Im Gegensatz zu kontinenten Harnableitungen kann die Operationszeit bei IC und UCN deutlich verkürzt und ein intestinales Trauma minimiert werden. Ebenso ist die Rate an postoperativen Komplikationen bei diesen Formen der Harnableitung in der Regel niedriger.

Im Rahmen einer palliativen Zystektomie bei ausgedehnten Harnblasenkarzinomen kann sich intraoperativ durchaus auch eine Infiltration des Darms manifestieren, der die Anlage einer Kolostomie erfordert. Daher sollten alle Patienten im Vorfeld bereits über eine mögliche Erweiterung des Eingriffs informiert werden. Im Sinne eines multidisziplinären Konzeptes sollte darüber hinaus eine frühzeitige Einbindung der Stomatherapie sowie der Viszeral- bzw. Allgemeinchirurgie erfolgen.