11. Therapie des Rezidivs – Follikuläres Lymphom
Leitung: Kai Hübel
Ko-Leitung: Michael Herold
Heinz Schmidberger, Georg Heß, Bastian von Tresckow, Christian Schmidt, Andreas Viardot, Klaus Herfarth, Eva Hoster, Oliver Weigert, Georg Maschmeyer, Peter Dreger
Grundsätzlich gilt auch in der Rezidivsituation: Eine Therapieindikation ergibt sich nicht zwangsläufig aus der Tatsache, dass das Lymphom rezidiviert ist, sondern folgt den gleichen Regeln wie bei Erstdiagnose, d.h. die Notwendigkeit einer Behandlung ergibt sich primär aus dem klinischen Bild (siehe auch Kapitel 7. zur Therapieindikation, Kapitel 10. zur Diagnostik des Rezidivs). Die Auswahl der Therapie beim Rezidiv eines follikulären Lymphoms erfolgt individualisiert. Die Auswahl richtet sich hierbei nach Art der Vortherapie und der Erhaltungstherapie, der Qualität des Ansprechens, der Zeit bis zum Rezidiv und dem Zeitpunkt des Rezidivs, der klinischen Symptomatik bei Rezidiv, dem Alter und den Komorbiditäten des Patienten sowie dem Patientenwunsch – auch die spezifischen Nebenwirkungen der verschiedenen Therapieverfahren müssen beachtet werden. In der Regel ist insbesondere auf eine Toxizitätsvermeidung zu achten, wenn ein gutes bis sehr gutes Ansprechen und eine lange Remission zu verzeichnen war. Für diese Patienten steht die Wiederholungstherapie mit Antikörpern und/oder Chemotherapie im Vordergrund.
Wenn es jedoch zu einem fehlenden Ansprechen oder einem raschen Therapieversagen kommt und Transplantationsverfahren nicht zur Verfügung stehen, erhalten innovative und neuere Therapieverfahren ihren Stellenwert. Hierbei werden allgemein unter „neuen Substanzen“ Medikamente verstanden, deren Wirkmechanismus auf der Beeinflussung selektiver Mechanismen basiert und die in den vergangenen Jahren erst in die Therapie eingeführt wurden. Der Stellenwert dieser Therapien ist zum Teil noch nicht vollständig geklärt.
Dabei sollte allen Patienten mit Rezidiv eines follikulären Lymphoms, insbesondere mit ungenügendem Ansprechen auf eine Chemoimmuntherapie (Progression innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der letzten Therapie), sofern verfügbar, die Behandlung im Rahmen klinischer Studien angeboten werden (siehe Empfehlung 11.4. und 11.5.).
11.1 Chemoimmuntherapie
Andreas Viardot, Michael Herold
Die Auswahl der Therapie beim Rezidiv richtet sich nach der Vortherapie, der Zeit bis zum Rezidiv, der klinischen Symptomatik bei Rezidiv, dem Alter und den Komorbiditäten des Patienten sowie nach dem Patientenwunsch.
Bei Patienten mit einem behandlungsbedürftigen systemischen Rezidiv oder Progress sollte eine systemische Therapie durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊕Pogressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Lebensqualität
⊕⊕⊝⊝Sicherheit
- Konsens
- Starker Konsens
Bei einem Rezidiv oder Progress nach mehr als 2 Jahren nach einer Chemoimmuntherapie sollte bei entsprechender Therapieindikation erneut eine Chemoimmuntherapie eingesetzt werden.
CAVE: Kumulative Antrazyklin-Toxizität beachten. Erhöhte Rate an Sekundärneoplasien unter Fludarabin beachten.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei einem Rezidiv oder Progress nach mehr als 2 Jahren nach einer Chemoimmuntherapie kann bei entsprechender Therapieindikation die gleiche Chemoimmuntherapie wieder eingesetzt werden.
CAVE: Kumulative Antrazyklin-Toxizität beachten. Erhöhte Rate an Sekundärneoplasien unter Fludarabin beachten.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei einem Rezidiv oder Progress nach weniger als 2 Jahren nach Beginn einer Chemoimmuntherapie sollte, sofern verfügbar, die Behandlung im Rahmen klinischer Studien angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei einem Rezidiv oder Progress nach weniger als 2 Jahren nach Beginn einer Chemoimmuntherapie sollten bei geeigneten Patienten andere Therapieverfahren (z.B. eine Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation) eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu Empfehlungen 11.1 bis 11.5.
Grundsätzlich ist bei Patienten, die bereits mit einer Chemoimmuntherapie mit Rituximab, gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie, behandelt wurden, eine erneute Chemo-Immmuntherapie sinnvoll. In einer aktuellen Publikation erreichten Patienten, die innerhalb der PRIMA-Studie (R-CHOP, R-CVP, Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) oder R-FM (Rituximab, Fludarabin, Mitoxantron), gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie behandelt wurden und einen Progress hatten, durch eine erneute Chemoimmuntherapie wieder eine hohe Responserate (67%) und ein langes Gesamtüberleben (6.4 Jahre), wenn sie im Rezidiv keine hochmaligne Transformation aufwiesen [261]. Für Patienten, die initial mit Obinutuzumab und Chemotherapie behandelt werden, liegen derzeit noch keine vergleichbaren Daten im Rezidiv vor. Zum Vorgehen bei Rituximab-refraktären Patienten siehe Empfehlung 11.6.
Wenn Patienten länger als zwei Jahre seit der letzten Chemoimmuntherapie keine Progression hatten (zu „POD24“, siehe Kapitel 10.4.), ist eine erneute Chemoimmuntherapie Therapie der Wahl. Voraussetzung ist allerdings, dass sich klinisch und wenn möglich bioptisch kein Hinweis auf eine hochmaligne Transformation findet (transformiertes follikuläres Lymphom siehe Unterkapitel 9.9.). Wenn die Erstlinientherapie Rituximab und Bendamustin, R-CVP oder R-MCP (Rituximab, Mitoxantron, Chlorambucil, Prednison) war, kann diese auch wiederholt werden.
Eine Chemoimmuntherapie mit R-Bendamustin führt bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit Chemotherapie ohne Rituximab vorbehandelt waren, zu einer Responserate von 96% mit 71% kompletten Remissionen und einem medianen PFS von 24 Monaten [277]. Aber auch in einer aktuelleren Studie, in denen alle Patienten bereits eine Vortherapie mit Rituximab und Chemotherapie erhielten, waren die Remissionsraten ähnlich hoch [278] (95% mit 80% kompletten Remissionen). Retrospektive Daten von 88 Patienten mit indolentem NHL und CLL [279] legen nahe, dass man nach initial gutem Ansprechen eine Therapie mit R Bendamustin wiederholen kann. Hier zeigte sich ein Gesamtansprechen von 76% (mit einer niedrigeren CR Rate von 7%) ohne unerwartete Toxizität.
Eine Chemoimmuntherapie mit Rituximab und Fludarabin-haltigen Schemata hat ebenfalls hohe Ansprechraten bei Patienten, die bislang mit Chemotherapie ohne Rituximab vorbehandelt wurden. Zum Beispiel konnte mit der Kombination Rituximab, Fludarabin und Mitoxantron Ansprechraten von 84% (68% komplette Remissionen) und eine 3-Jahres EFS von 47% erzielt werden [280]. Mit der Kombination von Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid und Mitoxantron konnte eine Response Rate von 94% und ein progressionsfreies Überleben von 16 Monaten erzielt werden [281]. Zu Erfahrungen von fludarabinhaltigen Kombinationen bei Patienten, die bereits eine Chemoimmuntherapie erhalten haben, gibt es keine umfassenden Publikationen. Ebenso gibt es nur wenig Erfahrung mit einer Wiederbehandlung mit einem fludarabinhaltigen Schema. In einer Fallserie von 563 Patienten war Fludarabin ein unabhängiger Risikofaktor in einer multivariaten Analyse für die Entwicklung von Sekundärneoplasien bei Lymphompatienten [282]. Aus diesem Grunde sollte eine erneute Therapie mit fludarabinhaltigen Kombinationen nur in Ausnahmefällen erfolgen. Auch muss bei einer erneuten Therapie mir R-CHOP die kumulative Antrazyklintoxizität beachtet werden.
Bei Patienten, die nach weniger als zwei Jahren nach einer Chemoimmuntherapie rezidivieren, sollten alternative Ansätze wie Transplantationsstrategien bei Jüngeren, nach Remissionsinduktion z.B. durch R-DHAP (Rituximab, Dexamethason, Ara-C/Cytarabin, Cisplatin) oder R-ICE (Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) oder Idelalisib im zweiten Rezidiv (siehe Kapitel 11.2.), sowie experimentelle Ansätze in Studien geprüft werden. Sollte dies nicht möglich sein, sollte zu mindestens ein alternatives Chemotherapieregime (z.B. CVP/CHOP statt Bendamustin) verwendet werden. [283]
Bei einem Rezidiv während oder innerhalb von 6 Monaten nach einer Rituximabtherapie sollte bei Indikation zur erneuten Chemoimmuntherapie Obinutuzumab als Antikörper in Betracht gezogen werden.
CAVE: Zulassung von Obinutuzumab im Rezidiv nur mit Bendamustin
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊕Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Lebensqualität
⊕⊕⊕⊝Sicherheit
- Konsens
- Konsens
Hintergrund zu Empfehlung 11.6.
Bei Patienten mit einer Resistenz gegen Rituximab (Therapieversagen während oder bis 6 Monate nach Abschluss einer Rituximab-Therapie) wurde die Kombination aus Obinutuzumab und Bendamustin (90mg/m²) zugelassen und hat sich in einer randomisierten Studie [284] gegen Bendamustin 120mg/m² als Monotherapie durchgesetzt (PFS: HR 0,49, 95% CI 0,35-0,68; OS: (Gesamtkohorte, >80% FL Patienten) HR 0,67, 95% CI 0,47-0,96; AEs grade 3-5: 72,5% (B+G) vs 65,5% (B)). Allerdings wurden in diese Studie nur Patienten eingeschlossen, die entweder keine Vorbehandlung mit Bendamustin hatten, oder mindestens 2 Jahre nach Bendamustin nicht behandlungsbedürftig waren. Für Patienten, die innerhalb von zwei Jahren nach R-Bendamustin rezidivieren, gibt es keine zugelassene Alternative mit Chemoimmuntherapie, möglicherweise ist eine Therapie mit Obinutuzumab und einem anderen Chemotherapieregime sinnvoll. Zu Patienten mit Refraktärität auf Obinutuzumab gibt es derzeit keine Erfahrung. Hier liegt eine Rezidivtherapie mit Rituximab oder das Weglassen des monoklonalen Antikörpers im Ermessen des behandelnden Arztes.
Eine Monotherapie mit Rituximab kann besonders bei älteren oder komorbiden Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht durchführbar ist, in der Rezidivtherapie eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu Empfehlung 11.7.
Eine Monotherapie mit Rituximab ist eine gut verträgliche und zugelassene Behandlungsoption. In drei Studien, in denen eine Rituximab-Monotherapie bei Patienten geprüft wurde, die bereits mit Rituximab vortherapiert waren, zeigte sich eine gute Krankheitskontrolle. In einer ersten Studie [285] hatten 58 vorbehandelte Patienten mit 4 Gaben Rituximab (375mg/m²) in wöchentlichen Abstand eine Responserate von 41% (davon 11% komplette Remissionen); die Zeit zur Progression betrug 17.8 Monate. In der GAUSS-Studie betrug die Responserate nach 4 Gaben 33%, das progressionsfreie Überleben lag bei 25 Monaten [286]. In einer dritten Studie [287] mit 8 Rituximab-Gaben in wöchentlichen Abstand betrug die Responserate bei Rituximab 64% (davon 39% komplette Remissionen) und die Zeit bis zur Progression 13,8 Monate. Der Stellenwert einer Verlängerung der Rituximabtherapie ist unklar. In einer randomisierten Studie [209] hatten Patienten mit einer 5-jährigen Therapie im Gegensatz zu Patienten mit einer Kurzzeittherapie (8 Gaben Rituximab 375mg/m²) ein deutlich verlängertes ereignisfreies Überleben (5.3 versus 3.4 Jahre), allerdings auch eine höhere Rate an Komplikationen und keine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Zum Stellenwert der Rituximab-Erhaltungstherapie siehe Kapitel 11.3.
Gemäß dem Zulassungsstatus kommt eine Monotherapie mit 4 Zyklen Rituximab mit 375mg/m² in vierwöchentlichen Abständen bei älteren und komorbiden Patienten in Frage, bei denen eine Chemotherapie nicht durchführbar ist. Eine Chemoimmuntherapie bietet allerdings die Chance eines deutlich längeren progressionsfreien Überlebens, sodass - wenn möglich – eher die Kombination eingesetzt werden sollte.
Eine Radioimmuntherapie (Yttrium-90-Ibritumomab-Tiutexan) kann bei einer Knochenmarkinfiltration <20% im Rezidiv eingesetzt werden, wenn Patienten nicht für eine Immunchemotherapie oder Chemotherapie geeignet sind.
GRADE: (Witzig 2002)
Gesamtüberleben: Nicht berichtet
Progressionsfreies Überleben: ⊕⊕⊝⊝ low
Lebensqualität: Nicht berichtet
Sicherheit: ⊕⊕⊝⊝ low
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Sicherheit
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu Empfehlung 11.8.
Eine Radioimmuntherapie mit Yttrium-90-Ibritumomab Tiuxetan ist aufgrund der einmaligen Infusion und der geringen nicht-hämatologischen Nebenwirkungen eine Alternative zu einer Chemoimmuntherapie über mehrere Zyklen besonders beim älteren oder komorbiden Patienten. In einer randomisierten Studie lag die Ansprechrate bei 80% und die CR/CRu Rate von 34%, damit deutlich höher als bei der Rituximab-Monotherapie im Vergleichsarm [288]. Das PFS betrug 14.1 Monate. Eine wichtige Voraussetzung ist allerdings eine Knochenmarksinfiltration unter 20%. Selbst bei Patienten, die auf Rituximab refraktär sind (Progress unter oder innerhalb von 6 Monaten nach Rituximab) wird eine Ansprechrate von 74% (15% komplette Remission, time to progression 6.7 Monate) erreicht [289].
11.2 Neue Substanzen
Georg Heß, Andreas Viardot, Christian Schmidt
11.2.1 Neue Substanzen mit Zulassung beim follikulären Lymphom
11.2.1.1 Idelalisib
Patienten ab dem zweiten Rezidiv oder Progress nach Chemo- und/oder Immuntherapie können eine Monotherapie mit Idelalisib erhalten, wenn die letzte Chemo und/oder Immuntherapie ungenügend angesprochen hat (Progress innerhalb von 6 Monaten)
GRADE: (Salles 2016, Eyre 2018, Gopal 2014)
Gesamtüberleben: ⊕⊕⊝⊝ low
Progressionsfreies Überleben: ⊕⊕⊝⊝ low
Lebensqualität: Nicht berichtet
Sicherheit: ⊕⊝⊝⊝ very low
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊝⊝⊝Sicherheit
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Der PI3K-delta-Inhibitor Idelalisib ist in Europa als Monotherapie zugelassen, „für erwachsene Patienten mit follikulärem Lymphom, das refraktär nach zwei vorausgegangenen Therapielinien“ ist. In der zulassungsrelevanten Phase-II Studie [271] wurden Patienten eingeschlossen, die sowohl unter oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer Chemotherapie als auch unter oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer Rituximab-Therapie nicht angesprochen hatten oder progredient waren; die Patienten hatten im Median 4 Vortherapien erhalten. Die Ansprechrate in dieser Studie betrug 57% (gemischte Entitäten), die Rate kompletter Remission lag jedoch nur bei 6%, das progressionsfreie Überleben lag bei 11 Monaten.
Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils zeigte sich in der dargestellten Studie ein differentes Nebenwirkungsprofil, häufig waren Durchfälle, Übelkeit und Fatigue sowie Hustenreiz. Die häufigsten Grad 3/4 Toxizitäten waren ein Abfall der Neutrophilen, Durchfälle und eine immunvermittelte Hepatotoxizität. Diese Ergebnisse wurden in weiteren Analysen im Wesentlichen bestätigt [290][291]. In den Folgejahren gab es eine Reihe von zusätzlichen wichtigen Warnhinweisen. Idelalisib führte zu vermehrten Infektionen, weshalb die Therapie unter einer PJP-Prophylaxe und einem CMV-Monitoring erfolgen soll. Relevante Nebenwirkungen sind daneben auch die späte Colitis (typisch nach 6-8 Monaten), die frühzeitig erkannt und durch Therapieunterbrechung sowie gegebenenfalls lokale und systemische Glukosteroidgaben behandelt werden sollte, sowie die Pneumonitis und Hepatitis, für die ebenfalls spezifische Empfehlungen gelten (siehe Fachinformation Idelalisib).
11.2.2 Neue Substanzen ohne Zulassung, jedoch breiter Studienlage
11.2.2.1 Lenalidomid
Eine Behandlung mit Rituximab und Lenalidomid kann vor allem bei Patienten erfolgen, die nach Chemoimmuntherapie refraktär oder nur kurz in Remission sind, und bei denen eine Therapie mit Idelalisib oder eine intensive Salvage-Therapie nicht möglich ist und bei denen kein experimenteller Ansatz in Studien zur Verfügung steht.
CAVE: Off-label use Lenalidomid
GRADE: (Leonard 2015)
Gesamtüberleben: ⊕⊕⊝⊝ low
Progressionsfreies Überleben: Nicht berichtet
Lebensqualität: Nicht berichtet
Sicherheit: ⊕⊕⊕⊝ moderate
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Sicherheit
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Der Immunmodulator Lenalidomid ist in Europa bei Patienten mit Multiplem Myelom, MDS und dem Rezidiv eines Mantelzelllymphoms zugelassen und ist auch beim follikulären Lymphom in zahlreichen Phase-II und Phase-III-Studien getestet worden. In einer Serie mit ausgedehnt vorbehandelten Patienten (3 Vortherapien, 50% refraktär) lag die Ansprechrate bei Patienten mit follikulärem Lymphom bei 27% [292]. Die Dauer des Ansprechens war länger als 16 Monate [292]. In der Kombination mit Rituximab können die Therapieergebnisse verbessert werden. In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde die Ansprechrate von 53% (20% komplette Remissionen) auf 76% (39% komplette Remissionen) gesteigert. Die mediane Zeit bis zur Progression verdoppelte sich fast von 1,1 Jahre auf 2 Jahre [293]. In der AUGMENT-Studie wurde randomisert Lenalidomid plus Rituximab versus Rituximab plus Placebo beim rezidivierten follikulären Lymphom verglichen und hinsichtlich des primären Endpunktes PFS ein klarer Vorteil zugunsten von Lenalidomid/Rituximab beobachtet (HR 0,46; 95% CI 0,34–0,62; p<0,001) [294]. Aus einer laufenden Phase-III Studie (MAGNIFY) wurden kürzlich weitere Effizienzdaten von 91 Patienten mit follikulärem Lymphom vorgelegt, die mit einer Lenalidomid und Rituximab Induktion und Erhaltung behandelt wurden. Hier zeigte sich ein Gesamtansprechen von 67% mit 31% kompletten Remissionen und ein 1-Jahres PFS von 66%. Da gerade in der Gruppe der doppelt-refraktären Patienten das 1-Jahres PFS ebenfalls bei 66% liegt, stellt Lenalidomid und Rituximab eine nicht zugelassene Therapieoption für Patienten dar, bei denen eine Idelalisibtherapie nicht durchführbar ist (z.B. relevante Darm- oder Lungenvorerkrankungen). Es gibt keine relevanten Studiendaten zum Einsatz von Lenalidomid nach Einsatz eines PI3K-Inhibitors [295].
11.2.2.2 Copanlisib, Duvelisib, Ibrutinib, Venetoclax und PD-1 / PD-L1Antikörper
Copanlisib, Duvelisib, Ibrutinib, Venetoclax und PD-1 / PD-L1 interagierende Antikörper sollten nicht außerhalb von klinischen Studien angewendet werden.
Ibrutinib - GRADE (Bartlett 2018, Gopal 2018)
Gesamtüberleben: ⊕⊕⊝⊝ low
Progressionsfreies Überleben: ⊕⊕⊝⊝ low
Lebensqualität: Nicht berichtet
Sicherheit: ⊕⊕⊝⊝ low
PD-1/PD-L1-interagierende Antikörper - GRADE (Lesokhin 2016)
Gesamtüberleben: Nicht berichtet
Progressionsfreies Überleben: ⊕⊝⊝⊝ very low
Lebensqualität: Nicht berichtet
Sicherheit: Nicht berichtet
- Konsens
- Starker Konsens
11.2.2.3 Copanlisib und Duvelisib
Neben Idelalisib wurden eine Reihe von anderen PI3K Inhibitoren an Patienten mit follikulärem Lymphom getestet. Zu zwei Substanzen gibt es Daten aus größeren Phase-II-Studien: Copanlisib, ein intravenös applizierter Inhibitor der alpha und delta Untereinheit von PI3K und Duvelisib, welches die gamma und delta Untereinheit hemmt. Copanlisib zeigte in einer Studie mit 142 Patienten mit indolenten Lymphomen und 2 oder mehr Vortherapien eine Responserate von 59% (einschließlich 12% komplette Remissionen). Die Dauer der Response betrug 22,6 Monate. Im Unterschied zu Idelalisib sind die wesentlichen Nebenwirkungen Hyperglykämien (Grad 3-4: 40.1%) und arterielle Hypertension (Grad 3-4: 22.5%). Copanlisib wurde im Jahr 2017 von der FDA zur Behandlung von rezidivierten und refraktären follikulären Lymphomen zugelassen, eine europäische Zulassung steht aus.
Duvelisib wurde an 129 doppelt-refraktären Patienten mit indolenten Lymphomen getestet und zeigte eine Response Rate von 46% (komplette Remission 1%). Die Dauer der Response betrug 9.9 Monate. Das Nebenwirkungsprofil ähnelt dem von Idelalisib (Diarrhoen ab Grad 3 in 15% der Fälle). Bislang gibt es keine Zulassung für Duvelisib, ist jedoch in den USA beantragt (Stand 07/2018) [296][297].
11.2.2.4 Ibrutinib
Der Bruton Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib ist für die Behandlung der CLL, des rezidivierten Mantelzell-Lymphoms sowie des rezidivierten Morbus Waldenström in Europa zugelassen. Beim follikulären Lymphom zeigte sich bei 110 Patienten mit im Median 3 Vortherapien und rezidivierten follikulären Lymphom eine moderate Ansprechrate (OR 20.9%, CR 10.9%), das progressionfreisfreie Überleben lag bei 4,6 Monaten, die Dauer des Ansprechens betrug allerdings 19 Monate, 63% der Patienten lebten noch nach 2 Jahren.
Möglicherweise ist die Kombination mit Rituximab effektiver. In einer Phase-II Studie wurden zwei verschiedene Kombinationen von Rituximab mit Ibrutinib in der Erstlinientherapie von Patienten mit follikulären Lymphomen getestet. Die Response-Raten betrugen 75-85% und das 1-Jahres PFS von 77-87% je Arm. Daten über die Kombination von Rituximab und Ibrutinib in der Rezidivsituation sind bislang nicht bekannt.
Wesentliche Nebenwirkungen von Ibrutinib sind ein erhöhtes Blutungsrisiko, Infektneigung, Induktion von Vorhofflimmern und gastrointestinale Beschwerden [298][299][300].
11.2.2.5 Venetoclax
Venetoclax ist ein gegen das antiapoptotische Protein BCL2 wirksames Medikament aus der Klasse der BH3-Mimetika. Es ist in Deutschland zur Behandlung der rezidivierten chronischen lymphatischen Leukämie mit 17p Deletion oder TP53 Mutation zugelassen. Aufgrund der regelhaft vorkommenden t(14;18) mit subsequenter bcl-2 Überexpression ist die Rationale zum Einsatz beim follikulären Lymphom gegeben. Bei 29 Patienten mit rezidivierten follikulären Lymphomen war in einer Phase-I Studie die Responserate 38% und das mediane progressionsfreie Überleben 11 Monate. Auch hier wurden verschiedene Kombinationstherapien getestet. In einer Studie mit Venetoclax, Rituximab und Bendamustin zeigte sich kein unerwartetes Toxizitätsprofil; es wurden Ansprechraten von 75% (35% komplette Remissionen) und eine Dauer der Response von 11 Monaten beobachtet. In der dreiarmigen CONTRALTO Studie (randomisierte Phase-II) wurden Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom entweder mit einer Standardtherapie mit Rituximab und Bendamustin, mit Rituximab und Venetoclax oder mit der Kombination aus allen drei Komponenten behandelt. Die Kombination aus Rituximab und Venetoclax zeigte eine Ansprechrate von 30% und hatte damit keine höheren Responseraten als in der Monotherapie. Weiterhin zeigten sich im progressionsfreien Überleben keine signifikanten Unterschiede im PFS zwischen Rituximab und Bendamustin oder der Dreierkombination.
Die Nebenwirkungen von Venetoclax bestehen insbesondere im Risiko einer frühen Tumorlyse, sowie in der Folge von Zytopenien [301][302][303].
11.2.2.6 Checkpoint Inhibitoren
Im Gegensatz zu anderen Lymphomentitäten ist ein Stellenwert für sogenannte Checkpoint-Inhibitoren beim follikulären Lymphom bisher nicht gezeigt, Analysen der Lymphomzellen und des Mikromilieus ergeben kein einheitliches Bild und auch die wenigen verfügbaren klinischen Daten ergeben nur ein vorläufiges Bild. Ein Ansprechen auf Nivolumab war bei 4/10 Patienten zu verzeichnen, wobei einige Remissionen langandauern waren [304]. In Kombination mit Rituximab wurde Pembrolizumab bei Patienten mit follikulärem Lymphom eingesetzt, in einer frühen Analyse der Daten wurde eine Ansprechrate von 80% beobachtet [304], [305].
11.3 Erhaltungstherapie
Bastian v. Tresckow, Georg Heß
11.3.1 Rituximab
Anti-CD20-Antikörper therapienaive Patienten sollten nach Ansprechen auf eine Rezidivtherapie (mit oder ohne Rituximab) eine Erhaltungstherapie mit Rituximab erhalten.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Gesamtüberleben
⊕⊝⊝⊝Lebensqualität
⊕⊕⊕⊝Sicherheit
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu Empfehlung 11.12.
Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab verlängert bei Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom, die im Rahmen ihrer initialen Therapie keinen anti-CD20-Antikörper bekommen haben, das progressionsfreie Überleben. Ferner gibt es Hinweise auf ein verlängertes Gesamtüberleben mit Rituximab-Erhaltung in dieser Situation.
Im Rahmen einer zweiarmigen, internationalen Phase-III-Studie, in der bei 465 Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom CHOP mit R-CHOP randomisiert verglichen wurde, erfolgte bei Erreichen einer partiellen oder einer kompletten Remission eine zweite Randomisierung zwischen Beobachtung und Rituximab 375mg/m2 alle drei Monate bis zu zwei Jahren [306]. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil im PFS nach der zweiten Randomisierung zu Gunsten der Rituximab-Erhaltungstherapie (median 51,5 gegen 14,9 Monate, HR, 0.40; P<0,001). Der Vorteil war sowohl nach CHOP als auch nach R-CHOP nachweisbar. In einer weiteren Analyse dieser Studie mit längerer Nachbeobachtungszeit von im Median sechs Jahren wurde das verbesserte PFS mit Rituximab bestätigt (median 3,7 Jahre gegen 1,3 Jahre ohne Rituximab; p<0,001; HR, 0.55), und es wurde ein Trend zu besserem Gesamtüberleben gezeigt [307]. Die Rituximab-Erhaltung war allerdings mit einer signifikant höheren Rate an Grad 3 und 4 Infektionen assoziiert (9,7% v 2,4%; p=0,01).
In einer weiteren randomisierten Studie erhielten 151 Patienten mit erstdiagnostiziertem oder rezidiviertem/refraktärem follikulären Lymphom, die nach vier wöchentlichen Rituximab-Gaben keinen Krankheitsprogress gezeigt hatten, randomisiert entweder Rituximab nach 3, 5, 7 und 9 Monaten oder keine weitere Therapie [308]. Nach einer medianen Bobachtungszeit von 35 Monaten hatten Patienten im Rituximab-Erhaltungsarm ein signifikant besseres ereignisfreies Überleben: 12 Monate ohne weitere Behandlung gegen 23 Monate mit Rituximab; p=0,02.
Eine systematische Literaturrecherche mit Metaanalyse von 9 Studien wertete 2586 Patienten mit follikulärem Lymphom aus, die eine Rituximab-Erhaltungstherapie bekommen hatten [309]. Hier zeigte sich ein verbessertes Gesamtüberleben in der Gruppe der Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom (HR 0,72, 95% CI 0,57-0,91). Auch bestätigte sich die erhöhte Rate an Grad 3 oder 4 Toxizitäten, insbesondere Infektionen (RR 1,67, 95% CI 1,40-2,00).
Eine neuere Meta-Analyse individueller Patientendaten verschiedener Studien kam hinsichtlich des OS zu einem ähnlichen Ergebnis in der Gruppe der Patienten mit Rituximab-Erhaltung nach zweiter Therapielinie (HR 0,70, 95% CI 0.54-0.91) [214]. Der Effekt war dabei unabhängig davon, ob die Patienten in der Induktionstherapie des Rezidivs Rituximab erhalten hatten oder nicht.
Mit einem anti-CD20-Antikörper vorbehandelte Patienten, deren rezidiviertes follikuläres Lymphom auf eine Therapie mit Rituximab (als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie) angesprochen hat, soll eine Erhaltungstherapie mit Rituximab angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu Empfehlung 11.13.
Weniger klar ist die Rolle einer Rituximab-Erhaltung bei Patienten, die in vorherigen Therapielinien bereits einen anti-CD20-Antikörper erhalten haben, da es hierzu keine randomisierten Studien gibt. In Übertragung der Ergebnisse des Benefits einer Rituximab-Erhaltungstherapie nach Erstlinientherapie erscheint es ratsam, Patienten mit einer Rituximab-Erhaltungstherapie zu behandeln. Nicht sinnvoll erscheint eine Rituximab-Erhaltungstherapie bei Patienten, deren Lymphom während der Rituximab-Erhaltungstherapie nach initialer Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende einer Rituximab-Behandlung rezidiviert ist.
11.3.1.1 Obinutuzumab
Patienten mit Rituximab-refraktären follikulärem Lymphom sollten mit einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie behandelt werden, sofern das Lymphom im aktuellen Rezidiv auf eine Obinutuzumab-haltige Induktionstherapie angesprochen hat.
CAVE: Zulassung von Obinutuzumab Erhaltungstherapie im Rezidiv nur nach Therapie mit Bendamustin. Zulassung der Obinutuzumab Erhaltungstherapie nur nach einer Bendamustin-Obinituzumab Rezidiv-Induktionstherapie.
GRADE: (Sehn 2016)
Gesamtüberleben: ⊕⊕⊝⊝ low
Progressionsfreies Überleben: ⊕⊝⊝⊝ very low
Lebensqualität: Nicht berichtet
Sicherheit: ⊕⊝⊝⊝ very low
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊝⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊝⊝⊝Sicherheit
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
In einer randomisierten Phase III-Studie erhielten Patienten mit rezidiviertem indolenten Lymphom, deren Erkrankung nicht oder nicht ausreichend auf Rituximab angesprochen hatte (kein Ansprechen oder Progress während einer Rituximab-haltigen Therapie oder Progress binnen sechs Monaten nach letzter Rituximab-Dosis als Teil einer Induktions- oder Erhaltungstherapie), Bendamustin als Monotherapie oder Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab [284]. Bei Patienten, deren Lymphom auf Bendamustin/Obinutuzumab angesprochen hatte, folgte eine Obinutuzumab-Erhaltungstherapie (1000 mg alle zwei Monate für bis zu zwei Jahre). 321 (ca. 80%) der eingeschlossenen Patienten hatten ein follikuläres Lymphom. In der Gesamtgruppe zeigte sich nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,8 Monaten ein signifikant längeres PFS in der Bendasmustin/Obinutuzumab-Gruppe (HR 0,57 [95% CI 0,44-0,73]; p<0,001) sowie ein signifikant verlängertes OS (HR 0,67 [95% CI 0,47-0,96]; p=0,027) (7). Nebenwirkungen waren dabei häufiger in der Kombinationsgruppe (Grad 3-5 bei 72,5% der Bendamustin/Obinutuzumab behandelten Patienten und 65,5% der Bendamustin-behandelten Patienten).
Zum Stellenwert einer Erhaltungstherapie nach autologer Transplantation wird auf Kapitel 11.5. verwiesen.
11.4 Strahlentherapie
Heinz Schmidberger, Klaus Herfarth
Bei Rezidiven in den Stadien I und II kann eine Involved Site Radiotherapie erwogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Indikation zu einer Strahlentherapie im Rezidiv hängt im Wesentlichen vom Rezidivstadium und vom bisherigen Krankheitsverlauf ab. Kommt es nach kurativ intendierter Behandlung eines Patienten im limitierten Stadium zu einem Rezidiv außerhalb des Bestrahlungsgebiets und ohne dass sich hierdurch ein fortgeschrittenes Stadium ergibt, so kann eine erneute Strahlentherapie in Erwägung gezogen werden. War hierbei die initiale Therapie eine alleinige Lokaltherapie, so sollte eine Kombination aus lokaler Bestrahlung in Kombination mit Rituximab in Analogie zur Primärsituation (siehe Kapitel 6.) erfolgen (off-label Behandlung). Die Bedeutung des rezidivfreien Intervalls für die Beurteilung einer kurativen Therapieindikation ist aus der Literatur nicht abzuleiten.
Bei lokalisierten Rezidiven in fortgeschrittenen Stadien kann eine lokale Strahlentherapie mit 2x2 Gy eine weitere systemische Behandlung hinauszögern [179][243][310][311][312][313].
11.5 Autologe Transplantation
Oliver Weigert, Eva Hoster, Georg Maschmeyer, Peter Dreger
Das Ziel der Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation zur Konsolidierung nach erfolgter Rezidivtherapie ist die Verbesserung der Remissionstiefe und damit der Krankheitskontrolle, und ultimativ die Verlängerung des Gesamtüberlebens.
Die autologe Stammzelltransplantation sollte ausgewählten Patienten mit frühem Progress der Erkrankung (innerhalb von 2 Jahren nach Immunchemotherapie) als Therapieoption angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die autologe Stammzelltransplantation kann ausgewählten Patienten mit rezidivierter Erkrankung als Therapieoption angeboten werden, wenn sich das Rezidiv nach mehr als 2 Jahren nach der Vortherapie entwickelt.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu Empfehlungen 11.16. und 11.17.
Zum Stellenwert der konsolidierenden ASZT beim rezidivierten follikulären Lymphom gibt es nur eine einzige randomisierte Studie [314]. Diese Studie wurde in der prä-Rituximab Ära durchgeführt. Trotz der kleinen Fallzahl zeigte sich eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (55% bzw. 58% versus 26% nach 2 Jahren) und des Gesamtüberlebens (77% bzw. 71% versus 46% nach 4 Jahren) in den beiden ASZT-Armen (d.h. mit bzw. ohne in-vitro Purging), verglichen mit einer konventionellen Therapie.
Seit der Einführung anti-CD20-Antikörper-basierter Kombinationstherapien wurde der Stellenwert der ASZT im Rezidiv bislang ausschließlich retrospektiv untersucht [277][315][316][317][318][319]. Die Aussagekraft dieser Analysen ist begrenzt, insbesondere weil ein relevanter „selection bias“ nicht ausgeschlossen werden kann. Somit wird der Stellenwert der ASZT im Rezidiv weiterhin kontrovers diskutiert.
Zusammenfassend, und gestützt von einer Konsensusempfehlung der European Society for Blood and Marrow Transplantation [320] können folgende Aussagen getroffen werden:
- Je besser das Ansprechen auf die Rezidivtherapie, umso besser die Therapieergebnisse nach ASZT. Patienten mit Chemotherapie-resistenter Erkrankung profitieren nicht von einer ASZT.
- Es werden bessere Therapieergebnisse erzielt, wenn die ASZT im ersten Progress/Rezidiv durchgeführt wird, statt in späteren Rezidiven.
- Verglichen mit Patienten mit längerer Remissionsdauer nach Erstlinientherapie, profitieren besonders Patienten mit einem frühen Rezidiv oder Progress von einer ASZT. Als Richtwert kann ein Progress innerhalb von 24 Monaten (POD24) nach einer Erstlinientherapie mit R-CHOP verwendet werden [277][318][321] (siehe auch Kapitel 10.4., 11.1.).
- Mit aktuellen Therapieprotokollen beträgt die therapieassoziierte Mortalität (d.h. innerhalb der ersten 100 Tage nach ASZT) weniger als 1%[322].
- Langzeitbeobachtungen zeigen, dass es 10 Jahre nach ASZT nur noch sehr selten zu Rezidivereignissen kommt [323][324][325][326].
Patientenselektion: Nur ein Teil der Patienten mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung qualifiziert für dosisintensivierte Therapien. Es gibt keine strikten Entscheidungskriterien, und die Indikation zur ASZT wird unter Berücksichtigung des Alters, des Allgemeinzustandes, der Begleiterkrankungen, der Organfunktionen, und des Therapiewunsches des Patienten individuell gestellt.
Stammzellpräparat: Heutzutage werden überwiegend periphere Blutstammzellprodukte verwendet. Prinzipiell besteht bei autologen Stammzellpräparaten das Risiko einer Lymphomzellkontamination. Die Wirksamkeit von in-vitro oder in-vivo Purgingverfahren konnte bislang nicht belegt werden [314][322].
Hochdosisregime: Obwohl es keine in prospektiven Studien randomisiert geprüften Hochdosisregimes zur ASZT beim follikulären Lympom gibt, werden in den meisten Kliniken das BEAM-Protokoll (BCNU/Carmustin, Etoposid, Ara-C/Cytarabin, Melphalan) oder die fraktionierte Ganzkörperbestrahlung (12 Gy) in Kombination mit Cyclophosphamid eingesetzt [314][320][322][327][328]. In einer großen Registerstudie der EBMT konnte bislang kein Vorteil für die Hinzunahme von anti-CD20-Antikörpern (Rituximab oder 90Yttrium-Ibritumomab Tiuxetan) zum BEAM-Protokoll festgestellt werden [329].
Bei Patienten mit chemosensitivem Rezidiv kann nach konsolidierender autologer Stammzelltransplantation eine Erhaltungstherapie mit 4 Gaben Rituximab gegeben werden.
CAVE: Off-label use Rituximab
GRADE (Pettengell 2013)
Gesamtüberleben: ⊕⊕⊕⊝ moderate
Progressionsfreies Überleben: ⊕⊕⊕⊝ moderate
Lebensqualität: Nicht berichtet
Sicherheit: ⊕⊕⊝⊝ low
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Sicherheit
- Konsens
- Konsens
Hintergrund zu Empfehlung 11.18.
In einer randomisierten Studie aus der Prä-Rituximab-Ära mit 280 Patienten mit chemosensitivem Rezidiv eines follikulären Lymphoms führte eine Erhaltungstherapie mit Rituximab (375 mg/m2 im Abstand von 2 Monaten, insgesamt 4 Gaben) nach BEAM-basierter ASZT zu einer Halbierung des Rezidivrisikos in den ersten 2 Jahren, ohne erhöhte Rezidivrate in den Folgejahren. 10 Jahre nach ASZT betrug das Rezidivrisiko 38% mit Erhaltungstherapie (95%-CI 30-46%) gegenüber 60% ohne Erhaltungstherapie (95%-CI 51-67%, p=0,001) [326]. Weitere Studien zur Erhaltungstherapie nach ASZT, existieren bislang nicht.
11.6 Allogene Transplantation
Peter Dreger, Georg Maschmeyer
11.6.1 Grundlegendes zur allogenen Transplantation beim follikulären Lymphom
Die Wirksamkeit der allogenen Transplantation beim follikulären Lymphom basiert auf einem wirksamen Graft-versus-Lymphom-Effekt, der durch die Anti-Host-Aktivitäten der Spender-T-Zellen (Graft-versus-Lymphom-Effekt, GvL) vermittelt wird. Die Wirksamkeit des GvL-Prinzips zeigt sich durch:
- Verringerung der Rezidivrate über die Zeit bzw. Ausbleiben später Rezidive nach alloSZT, auch bei Verwendung Intensitäts-reduzierter Konditionierung (reduced-intensity conditioning, RIC). In nahezu allen retrospektiven Serien zur RIC alloSZT beim follikulären Lymphom mit längerer Nachbeobachtungszeit liegt das 5-Jahres-Rezidivrisiko unter 20% [330][331][332] mit dem Hauptanteil an Rezidivereignissen innerhalb des ersten Jahres nach alloSZT und nur sehr wenigen jenseits der 3-Jahreslandmarke [330][332][333][334][335][336]. In repräsentativen prospektiven Studien mit kürzerer Nachbeobachtung wird das 3-Jahresrezidivrisiko ebenfalls konstant unter 20% angegeben [337][338][339][340]. Eine große Registeranalyse zur Wirksamkeit der alloSZT bei FL-Rezidiv nach autologer SZT konnte zeigen, dass die Remissionsdauern nach alloSZT die nach der vorausgegangenen autoSZT im Mittel um ein Vielfaches übersteigen [333]. Das follikuläre Lymphom dürfte damit die Lymphomentität mit der höchsten GvL-Sensitivität sein [331].
- Die chronische Graft-versus-host-Erkrankung (GvHD) als Ausdruck einer effektiven Anti-Rezipienten-Immunantwort ist mit einem verminderten Rezidivrisiko assoziiert [330][331][335][341]. Demgegenüber sind die Rezidivraten bei Verwendung T-Zell-depletierter (immunologisch inerter) Transplantate erhöht [341][342].
- Die Gabe von Donorlymphozyten (DLI) nach alloSZT ist beim follikulären Lymphom hoch wirksam [342][343].
Das geringe Rezidivrisiko, das nur sehr seltene Vorkommen von Spätrezidiven und die fehlende Nachweisbarkeit von minimaler Resterkrankung nach alloSZT von Patienten mit follikulärem Lymphom sprechen dafür, dass es bei einem größeren Teil dieser Patienten tatsächlich zu einer kompletten Eradikation des follikulären Lymphoms gekommen sein könnte und somit kurative Effekte erzielt wurden.
Im Vergleich zu älteren Studien zur myeloablativen alloSZT hat sich die Verträglichkeit der alloSZT im Allgemeinen und beim follikulären Lymphom im Besonderen durch Verwendung von Konditionierungsstrategien mit RIC alloSZT deutlich verbessert. Auch bei Verwendung von modernen Transplantationsstrategien unter Verwendung von RIC ist jedoch von einer nicht rezidivbedingten kumulativen Mortalität (non-relapse mortality, NRM) zwischen 15% und 35% nach 2 Jahren nach Transplantation auszugehen [331][332][333][335][339][341][342] Haupttodesursache ist die akute bzw. chronische GvHD.
Darüber hinaus führt die chronische GvHD im Kontext anderer Faktoren bei etwa einem Viertel der überlebenden transplantierten Patienten zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität [344].
11.6.2 Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation beim follikulären Lymphom
Eine allogene Stammzelltransplantation sollte insbesondere bei jüngeren Patienten in gutem Allgemeinzustand bei Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation und / oder Chemotherapie-refraktärem Krankheitsverlauf eines follikulären Lymphoms in Betracht gezogen werden
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Lebensqualität
⊕⊕⊝⊝Sicherheit
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Generell ist die alloSZT immer dann eine Therapieoption, wenn sie potenziell mit einer besseren Prognose assoziiert ist als alternative Behandlungsmaßnahmen, d.h. wenn die Reduktion des krankheitsspezifischen Risikos durch die Transplantation das mit ihr verbundene behandlungsbedingte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko zumindest aufwiegt [345]. Dies bedeutet, dass die Indikationsstellung zur alloSZT außer durch die Biologie der Grunderkrankung immer auch durch transplantationsspezifische Faktoren wie Alter und Komorbidität des Patienten sowie die Spenderkompatibilität determiniert wird.
Krankheits-spezifische Kriterien: Determinanten des individuellen Krankheitsrisikos beim follikulären Lymphom
In Abwesenheit validierter und standardisierter biologischer prognostischer Marker ist beim follikulären Lymphom die wesentliche prognostische Determinante das klinische Ansprechen bzw. die Remissionsdauer unter einer Standard-Erstlinientherapie (Chemoimmuntherapie mit anti-CD20-Antikörper-Erhaltung). Liegt diese unter 24 Monaten oder liegt eine primäre Refraktärität vor, ist von einer ungünstigen Prognose auszugehen (progression of disease within 24 months; POD24) [220][336][346]. Dies impliziert, dass der alloSZT kein Stellenwert in der Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms zukommt. In der Zweitlinientherapie wird bei chemosensitiven Hochrisikopatienten (POD24) zunächst der autoSZT der Vorzug zu geben sein (s. Kapitel autoSZT 11.5.). Somit bliebe die alloSZT einerseits Patienten vorbehalten, die sich in der Rezidivsituation als Chemoimmuntherapie-refraktär erweisen und somit von einer autoSZT nicht längerfristig profitieren dürften [327][336][347], oder bei POD24-Patienten, bei denen eine Stammzellmobilisierung nicht möglich ist [336]. Andererseits stellt die alloSZT eine Option dar für Patienten, bei denen es zum Rezidiv nach einer autoSZT gekommen ist, insbesondere, wenn die Remissionsdauer nach autoSZT nur kurz war (<12 Monate) [320][324][347]. Schließlich ist die alloSZT zu erwägen bei solchen Patienten, bei denen es mit oder ohne vorausgegangene autoSZT nach multiplen Therapielinien zu einer zunehmenden Erschöpfung der hämatopoetischen Reserve gekommen ist, so dass chemotherapeutische Verfahren nicht mehr anwendbar sind oder der Übergang in ein therapieassoziiertes Myelodysplastisches Syndrom droht.
Patienten-spezifische Kriterien: Determinanten des individuellen Transplantationsrisikos
Remissionsstatus bei Transplantation, Alter und Allgemeinzustand beeinflussen die Transplantations-assoziierte Mortalität der alloSZT beim follikulären Lymphom signifikant [332][333][335][339]. Allerdings werden auch bei refraktärem follikulären Lymphom 5-Jahres-Überlebensraten von 40% oder mehr beobachtet [332][335], so dass eine refraktäre Erkrankungssituation keine strikte Kontraindikation gegen eine alloSZT darstellt [347]. Ebenfalls bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen sind Begleiterkrankungen des Patienten [348] sowie die Spenderkompatibilität [349][350], auch wenn hierfür keine follikuläre Lymphom-spezifischen Daten aus jüngerer Zeit vorliegen.
11.6.3 Methodik der allogenen Stammzelltransplantation beim follikulären Lymphom
Bei Patienten mit chemosensitivem follikulärem Lymphom, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, kann eine intensitätsreduzierte Konditionierung angewendet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Patienten mit chemorefraktärem follikulärem Lymphom, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten, kann eine intensitätsreduzierte Konditionierung unter Einbeziehung einer Ganzkörperbestrahlung angewendet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu Empfehlungen 11.20. und 11.21.
Konditionierungsintensität (myeloablativ vs reduzierte Intensität)
Obwohl das follikuläre Lymphom eine hochdosissensitive Erkrankung ist (siehe Kapitel 11.5.), ist die Verwendung myeloablativer Konditionierungsregimes (MAC) aufgrund von Patientenalter, Komorbidität und ggf. einer vorausgegangenen autoSZT oft problematisch. Auf der anderen Seite ist beim follikulären Lymphom ein wirksamer GvL-Effekt zu erwarten (siehe 11.6.1.), der die Bedeutung der Konditionierungsintensität relativieren sollte. Durch die bisher größte internationale Registerstudie konnte diese Hypothese unlängst bestätigt werden, indem gezeigt wurde, dass RIC im Vergleich zu MAC mit signifikant geringerer NRM assoziiert war, welche sich in einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil übersetzte [332]. Im Gegensatz zu einer älteren Studie [334] wurde kein signifikanter Nachteil von RIC hinsichtlich der Rezidivinzidenz gesehen [332]. Dementsprechend sind alle jüngeren prospektiven Studien zur alloSZT beim follikulären Lymphom mit reduzierter Konditionierung durchgeführt worden [337][338][339][351], so dass RIC zumindest bei sensitiver Erkrankung als Standard angesehen werden kann [336].
Konditionierungsregime
Studien zum Vergleich verschiedener RIC-Strategien beim follikulären Lymphom existieren bisher kaum. Als in Phase-II-Studien und Kohortenanalysen geeignet haben sich Kombinationen von Fludarabin mit Alkylanzien bzw. reduzierter Ganzkörperbestrahlung (TBI) erwiesen und sollten daher bevorzugt werden. In einer retrospektiven Registeranalyse zum Vergleich von Fludarabin + Busulfan versus Rituximab + Fludarabin + Cyclophosphamid konnten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich sämtlicher untersuchter patientenrelevanter Endpunkte gezeigt werden [337]. Präliminäre Daten deuten auf eine mögliche Überlegenheit TBI-basierter Konditionierung hin, weshalb Autoren die Verwendung von TBI-Regimes zumindest bei refraktärer Krankheitssituation vorschlagen [335].
Spenderauswahl
Als Spender sollten HLA-idente Familienspender bevorzugt werden, und im Falle von deren Nichtverfügbarkeit HLA-idente (10/10) unverwandte Spender.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu Empfehlung 11.22.
Während sich in älteren Analysen signifikante Nachteile hinsichtlich NRM und Gesamtüberleben zuungunsten gematchter unverwandter Spender im Vergleich zu HLA-identen Familienspender ergaben [352], ließ sich dieser negative Effekt in aktuellen Analysen nicht mehr nachweisen [332][333]. Der wesentliche Grund hierfür dürfte in der Optimierung der HLA-Typisierungsmethodik und somit der Spenderauswahl liegen. Dennoch stellen HLA-idente Familienspender auch beim follikulären Lymphom weiterhin die erste Präferenz dar [353], gefolgt von HLA-identen (10/10) unverwandten Spendern [350].
Aktuelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass auch bei Patienten mit malignem Lymphom haploidente Spender bei Verwendung einer selektiven in-vivo T Zell-Depletion mit Post-Transplantations-Cyclophosphamid der HLA-identen Familien- bzw. Fremdspendertransplantation vergleichbare Ergebnisse liefern [354][355][356]. Dennoch erscheint die bisher verfügbare Evidenz nicht ausreichend, um die Haplo-Transplantation als äquivalente Alternative zur HLA-identen Fremdspendertransplantation anzusehen. Demgegenüber ist eine Gewichtung von Haplo-Transplantation und HLA-kompatibler (9/10) Fremdspendertransplantation anhand der aktuellen Datenlage nicht möglich, sodass bei Nichtverfügbarkeit beim follikulären Lymphom beide Optionen in Frage kommen, sofern das Erkrankungsrisiko dies rechtfertigt (s. 11.6.2).
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