6. Operative Therapie des Endometriumkarzinoms – Endometriumkarzinom

Hintergrund

Traditionell wurde beim EC des Stadiums pT2 (Befall des Zervixstromas) die radikale Hysterektomie mit (Resektion der Parametrien) empfohlen [466]. Diese Empfehlung basierte auf kleinen Fallserien, wie z. B. Tamussino et al. [467], die bei 2 von 16 Patientinnen mit Zervixbefall ein kontinuierliches Vorwachsen des Karzinoms vom Zervixstroma in die Parametrien fanden. Die japanische GOTIC-Studiengruppe [273] analysierte retrospektiv die Daten von 300 EC-Patientinnen mit Verdacht auf Zervixbefall. 74 Frauen erhielten eine radikale, 112 eine modifiziert radikale und 114 eine einfache Hysterektomie. Der Typ der Hysterektomie hatte keinen Einfluss auf die Rate an Lokalrezidiven, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben, selbst wenn ein Zervixbefall am Hysterektomiepräparat nachgewiesen wurde. Bei den Gruppen mit radikaler bzw. modifiziert radikaler Hysterektomie fanden sich allerdings signifikant häufiger intraoperative Komplikationen und postoperative Miktionsstörungen.

Eine Metaanalyse von 10 retrospektiven Kohortenstudien mit 2.866 EC-Patientinnen zeigte ebenfalls keinen signifikanten Vorteil der radikalen Hysterektomie für das Gesamtüberleben (HR 0,92; 95 % CI 0,72-1,16; P = 0,484) oder das progressionsfreie Überleben (HR 0,75; 95 % CI 0,39-1,42; P = 0,378). Auch nach Berücksichtigung einer adjuvanten Strahlentherapie ergab sich kein Vorteil einer radikalen Hysterektomie [465]. Bei Befall der Parametrien liegt ein Stadium pT3b vor, das unter dem Aspekt der unimodalen Therapie mit einer primären Radiochemotherapie behandelt werden sollte, falls der Parametrienbefall präoperative bekannt ist bzw. intraoperative festgestellt wird.

Hintergrund

Es gibt keine kontrollierten Studien, die sich explizit mit der Rolle der Lymphadenektomie beim fortgeschrittenen EC beschäftigen. Viele retrospektive Studien adressierten jedoch die Vorteile einer „optimalen“ zytoreduktiven Chirurgie bei Patientinnen mit EC im Stadium III und IVA [469], [470].

Diese Studien konnten einen statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des PFS und OS zeigen, wenn eine optimale Zytoreduktion erreicht wurde.

Für die Empfehlung einer sentinelgestützten systematischen Lymphadenektomie bei Patientinnen mit High-Risk-EC entsprechend ESGO/ESTRO-Klassifikation existiert in der aufgefundenen Literatur keine direkte Evidenz. Die Empfehlung beruht auf der als ungünstig eingeschätzten Prognose und der Annahme einer höheren Detektionsrate von Lymphknotenmetastasen durch dieses Verfahren und einer damit einhergehenden höheren Wahrscheinlichkeit eines Vorteils durch eine adjuvante Therapie.

Hintergrund

Vormals als Typ-II-Karzinome bezeichnete EC sind schlechter differenziert und haben eine schlechtere Prognose als Typ-I-Karzinome. Im Verhältnis zum Anteil an allen EC (10–20 % der Fälle) haben sie einen überproportional hohen Anteil an EC-bedingten Todesfällen (40 %) [492].

Da Typ-II-EC in der aktuellen ESGO/ESTRO-Risikoklassifikation als high-risk-EC klassifiziert werden, gelten für Typ-II-EC die Empfehlungen für diese Risikogruppe, d.h. die Durchführung einer Sentinel-Biopsie oder einer Sentinel-gestützten systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie (siehe oben).

Keine in der Literatursuche aufgefundene Studie berichtet separat über den Effekt einer systematischen LNE versus keine Lymphadenektomie bei Patientinnen mit Typ-II-EC, da diese meist in der Gruppe der sog. „High-risk“-Karzinome mit fortgeschrittenen oder metastasierten EC aufgehen. Allein in der SEPAL-Studie wurden die Typ-II-EC (n = 55) stadienabhängig in eine Gruppe mit intermediärem (FIGO I und II) bzw. hohem Rezidivrisiko (FIGO III u. IV) eingegliedert. Wie weiter unten dargestellt wird, zeigte die pelvine und paraaortale LNE bei EC mit hohem Risiko verglichen mit alleiniger pelviner LNE eine Verringerung des Sterberisikos. [471]. Zudem wiesen Patientinnen mit Typ-II-EC und nachgewiesener pelviner Metastasierung (FIGO IIIC1) im Ultrastaging der paraaortalen LK häufiger okkulte Metastasen als Patientinnen mit Typ-I-EC auf [471].

Für die Empfehlung einer sentinelgestützten systematischen Lymphadenektomie bei Patientinnen mit Typ II-EC existiert in der aufgefundenen Literatur keine Evidenz aus randomisierten Studien. Die Empfehlung beruht auf der als ungünstig eingeschätzten Prognose und der Annahme einer höheren Detektionsrate von Lymphknotenmetastasen durch dieses Verfahren und einer damit einhergehenden höheren Wahrscheinlichkeit eines Vorteils durch eine adjuvante Therapie.

Hintergrund

Der Effekt der Durchführung einer paraaortalen Lymphadenektomie auf das Überleben beim EC wurde in einer retrospektiven Kohortenanalyse, der SEPAL-Studie, untersucht [471].

Untersucht wurden retrospektiv 671 Patientinnen mit EC, die an zwei Tertiärzentren mit einer kompletten systematischen pelvinen (n = 325 Patientinnen) oder kombinierten pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie behandelt wurden (n = 346) (Januar 1986 bis Juni 2004). Patientinnen mit intermediärem oder hohem Rezidivrisiko wurde eine adjuvante Radio- oder Chemotherapie angeboten. Primäres Outcome war das OS. Dabei war das OS in der pelvinen und paraaortalen signifikant besser als in der pelvinen LNE-Gruppe (HR = 0,53, 95 % CI 0,38–0,76; p = 0,0005). Die kombinierte pelvine und paraaortale LNE hatte einen positiven Effekt bei 407 Patientinnen mit intermediärem oder hohem Rezidivrisiko (p = 0,0009), aber nicht bei Low-risk-Patientinnen. In der multivariaten Analyse führte die pelvine und paraaortale LNE bei intermediate und high-risk verglichen mit alleiniger pelviner LNE zu einer Verringerung des Sterberisikos (0,44, 0,30–0,64; p < 0,0001). Die Analyse von 328 Patientinnen mit intermediärem oder hohem Risiko, die mit einer adjuvanten Radio- oder Chemotherapie behandelt wurden, zeigte, dass sowohl die pelvine und paraaortale LNE (0,48, 0,29–0,83; p = 0,0049) als auch die adjuvante Chemotherapie unabhängig voneinander jeweils zu einem längeren Überleben beitrugen (0,59, 0,37–1,00; p = 0,0465).

Es muss kritisch angemerkt werden, dass der Unterschied zwischen nur pelviner versus pelviner + paraaortaler LNE hinsichtlich der HRs in der SEPAL-Studie wesentlich größer ausfällt als in den Studien, die LNE versus keine LNE untersuchten, sodass die Gefahr einer erheblichen Verzerrung durch die besonderen Charakteristika des untersuchten Studienkollektivs besteht [471].

Odagiri et al. [472] führten bei 266 Patientinnen mit EC eine systematische LNE vom Anulus femoralis bis zur Vena renalis durch. Es wurden im Mittel 62,5 Lymphknoten entfernt (range 40–119). 42 Frauen (15,8 %) hatten Lymphknotenmetastasen, davon 16 (38 %) ausschließlich pelvin, 7 (16,7 %) ausschließlich paraaortal und 19 (45,2 %) pelvin plus paraaortal. Ca. 60 % der Frauen mit Lymphknotenmetastasen waren daher paraaortale Lymphknoten befallen. 11 % der positiven Lymphknoten wurden oberhalb der Arteria mesenterica inferior gefunden [472].

Alay et al. [473] führten bei 204 EC-Patientinnen eine systematische pelvine plus paraaortale Lymphadenektomie bis zum Nierenstiel durch. Im Mittel wurden 69,1 Lymphknoten entfernt (range 33–122). 44 Patientinnen (21,6 %) hatten Lymphknotenmetastasen, davon 27 paraaortal. 11 von diesen Frauen hatten ausschließlich paraaortale Metastasen oberhalb der Arteria mesenterica inferior, 4 ausschließlich unterhalb dieses Gefäßes und 12 in beiden Lokalisationen [473].

Die genannten und weitere retrospektive Analysen [472] zeigen, dass bei EC mit Lymphknotenmetastasen in mindestens 50 % auch die paraaortalen Lymphknoten befallen sind. Entsprechend dem Lymphabfluss des Corpus uteri, der nicht unwesentlich entlang der Ovarica-Gefäße erfolgt, sind bei Lymphknotenbefall in relevanter Häufigkeit die Lymphknoten zwischen Arteria mesenterica inferior und dem Nierenstiel betroffen.

Eine systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse von acht Studien und 2.793 Patientinnen zeigte, dass die paraaortale plus pelvine LNE im Vergleich zur alleinigen pelvinen LNE bei Patientinnen mit intermediate und high risk EC zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens führte (HR= 0,52¸95 % CI = 0,39-0,69, P < 0,001) [474]. Bei Patientinnen mit low risk EC führte die zusätzliche paraaortale LNE bis zum Nierenstiel zu keiner signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens. Allerdings fordern die Autoren der Metaanalyse angesichts der inhärenten Limitationen retrospektiver Studien eine Validierung der Ergebnisse durch ausreichend große RCTs [474].

Eine weitere Analyse von 3.650 Frauen mit Lymphknoten-positiven EC aus der SEER-Datenbank zeigte, dass im Vergleich zu den Patientinnen mit alleiniger pelviner LNE, diejenigen mit zusätzlicher paraaortaler LNE eine niedrigere Gesamt- (HR= 0,74;95 % CI= 0,63-0,88) und EC-spezifische Mortalität hatten (HR= 0,79; 95 % CI = 0,66-0,95) [475].

Eine weitere Metaanalyse von 13 retrospektiven Studien mit 7349 EC-Patientinnen ergab, dass die kombinierte pelvine und paraaortale LNE im Vergleich zur alleinigen pelvinen LNE das Risiko für Tod (HRo,54 ,95%CI 0,35-0,83) und Rezidiv (HR 0,51,95% CI 0,28-0,93) signifikant reduzierte  [493].

Hintergrund

Die operative Therapie des uterinen Karzinosarkoms entspricht traditionell der der übrigen EC und sollte die Hysterektomie und beidseitige Adnexexstirpation beinhalten [494].

Da Karzinosarkome des Uterus in der aktuellen ESGO/ESTRO-Risikoklassifikation als high-risk-EC klassifiziert werden, gelten für Karzinosarkome des Uterus die Empfehlungen für diese Risikogruppe, d.h. die Durchführung einer Sentinel-Biopsie oder einer Sentinel-gestützten systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie (siehe oben).

Nemani et al. analysierten 2008 die Verläufe von 1.855 operierten Patientinnen mit uterinen Karzinosarkomen der Stadien I (n = 1.099), II (n = 245) und III (n = 353) aus der SEER-Datenbank. 965 Frauen (57 %) hatten eine Lymphadenektomie erhalten. Im Median waren 12 Lymphknoten entfernt worden. 119 (14 %) der lymphadenektomierten Patientinnen hatten positive Lymphknoten. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben war bei den Patientinnen mit LNE signifikant besser als bei den nicht lymphadenektomierten (49 % versus 35 %). Das mediane Überleben betrug 54 Monate (CI 44–72) versus 25 Monate (CI 22–29). Eine adjuvante Strahlentherapie brachte keine Verbesserung des Gesamtüberlebens.

Die Studie ist, wie viele retrospektive Analysen der SEER-Datenbank (s. o.), mit einem erheblichen Risiko für Verzerrung belastet. Nicht plausibel ist z. B. der Befund, dass die Zahl der entfernten Lymphknoten (< 12 versus > 12) keinen Effekt auf die Verbesserung des Überlebens hatte. Die Patientinnen mit positiven Lymphknoten wurden als Stadium IIIC gewertet, was zu einer Stage-Migration führt (Verbesserung sowohl im Stadium I durch Entfernung der pN1-Patientinnen als auch im Stadium III durch Aufnahme der Patientinnen, die vermeintlich im Stadium I waren, aber mikroskopisch als pN1 einzustufen waren). Da aber beim uterinen Karzinosarkom in mehr als 10 % der Fälle Lymphknotenmetastasen gefunden werden, erscheint eine systematische Lymphadenektomie eine sinnvolle Maßnahme.

Eine retrospektive Analyse von 1.140 Frauen mit uterinen Karzinosarkomen aus niederländischen Datenbanken zeigte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens, wenn mehr als zehn Lymphknoten entfernt worden waren (HR = 0,67; 95 % CI = 0,50-0,89; P= 0,006 in der multivariaten Analyse). Eine zusätzliche adjuvante Strahlen- und/oder Chemotherapie erbrachte bei nodal-positiven Patientinnen oder solchen ohne LNE eine Verbesserung des Gesamtüberlebens, nicht jedoch bei nodal-negativen Patientinnen [495].

Für die Empfehlung einer sentinelgestützten systematischen Lymphadenektomie bei Patientinnen mit Karzinosarkom des Uterus existiert in der aufgefundenen Literatur keine Evidenz aus randomisierten Studien. Die Empfehlung beruht auf der als ungünstig eingeschätzten Prognose und der Annahme einer höheren Detektionsrate von Lymphknotenmetastasen durch dieses Verfahren und einer damit einhergehenden höheren Wahrscheinlichkeit eines Vorteils durch eine adjuvante Therapie.

Hintergrund

Die Sentinel Node Biopsie (SNB) ist ein bei vielen Tumoren etabliertes Konzept zur sicheren Detektion tumorbefallener Lymphknoten und hat aufgrund des geringeren Traumas Vorteile gegenüber einer konventionellen systematischen Lymphonodektomie. In Studien wurde die SNB als Alternative und auch additiv zur systematischen LND untersucht.

Verschiedene Markierungsverfahren und Injektionstechniken zur intraoperativen Identifikation der Sentinel-Lymphknoten wurden bisher beim EC überwiegend in unizentrischen Studien evaluiert, s. dazu etwa [496], [497] bzw. die wichtigste multizentrische Studie hierzu, die Sentiendo-Studie [498], [499], [500], [501]. Die bei intrauteriner oder zervikaler Injektion erzielten Detektionsraten variierten zwischen 35 und 100 %. Eine Metaanalyse, die 1.385 Patientinnen einschließt, zeigt eine Sensitivität der Methode von 81 % sowie eine falsch-negativ-Rate von 19 % [502]. Durch Algorithmen, die eine vollständige pelvine Lymphadenektomie des jeweiligen Hemibeckens bei fehlender unilateraler Detektion vorsehen, konnte die Sensitivität auf 95 % erhöht und die Falsch-negativ-Rate auf 5 % reduziert werden.

Der FIRES-Trial ist eine multizentrische prospektive Kohortenstudie zum Einsatz des SNB-Verfahrens beim frühen EC [397]. An den 10 teilnehmenden US-Kliniken wurden 385 Patienten im klinischem Stadium 1 durch eine zervikale Injektion mit Indocyanin-Grün markiert. In der anschließenden Operation wurden die anreichernden SLN-LK detektiert, entfernt und eine pelvine +/- paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt. Ein SLN-Mapping mit kompletter pelviner Lymphonodektomie wurde bei 340 und eine zusätzliche paraaortale Lymphonodektomie bei 196 (58 %) Patientinnen durchgeführt. Bei 293 (86 %) der Patientinnen wurde zumindest ein SLN-LK dargestellt. 41 (12 %) Patientinnen hatten befallene LK, von denen 36 zumindest einen markierten SLN LK aufwiesen. Metastasen in SLN-LK wurden bei 35 (97 %) der 36 befallenen Patientinnen detektiert resultierend in einer Sensitivität von 97,2 % (95 % CI 85,0-100), und einem negativen prädiktiven Wert von 99,6 % (97·9-100) für die Detektion einer LK-Metastasierung. Die Autoren schlussfolgern, dass aufgrund der diagnostischen Genauigkeit bei der Detektion befallener LK die SNB eine sichere Alternative zur systematischen LND beim EC darstellt.

Etwa 4,1 bis 5,6 % aller unselektierten Patientinnen mit low-risk EC haben Lymphknotenmetastasen [486].

In der retrospektiven Analyse von Mueller und Abu-Rustum et al. [503] wurden 959 Patientinnen mit klinischem Stadium I eines endometrioiden EC ausgewertet.

Bei Grad 1 und pT1a hatten 4,5 % (9/202) und bei Grad 1 und pT1b 10 % (6/62) positive SLNs.

Bei Grad 2 und pT1a waren es 4 % (3/76) und bei Grad 2 und pT1b 20 % (8/41).

Bei Grad 3: 5 % (1/20) mit nicht-invasivem EC, 3 %(1/31) mit Einbruch in die innere Myometriumschicht und 24 % (4/17) mit Einbruch in die äußere Myometriumschicht hatten positive SLNs.

Die Sentinellymphadenektomie ist mit einer niedrigen Morbidität und Mortalität verbunden, ermöglicht jedoch auch in der Gruppe der EC mit niedrigem Risiko ein besseres Staging [397]; [504].

In einer retrospektiven Studie wurde ein möglicher Benefit der SNB bei frühen EC gezeigt. 279 Patienten mit einem EC mit geringem Risiko für ein Rezidiv (FIGO-Stadium 1, endometrioide Histologie, Grad 1 und 2) wurden in drei Gruppen eingeteilt: 103 (36,9 %) hatten keine Lymphadenektomie, 118 (42,3 %) eine SLN-Entfernung und bei 58 (20,8 %) Patientinnen wurde eine pelvine- und/oder paraaortale Lymphadenektomie durchgeführt. Nach einem mittleren Follow-up von 33 Monate zeigte die SNB-Gruppe, im Vergleich zur Gruppe, in der keine Lymphadenektomie durchgeführt wurde, einen Trend zu einem besseren rezidivfreien- und Gesamt-Überleben. Beim Vergleich der perioperativen Morbiditäten konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe ohne Lymphadenektomie und jener mit SLN-Entfernung festgestellt werden [504].

Beim EC mit geringem Rezidivrisiko ermöglicht es die SLN-Entfernung somit den niedrigen Prozentsatz der Patientinnen zu identifizieren, welche möglicherweise von einer adjuvanten Therapie profitieren könnten, ohne die Morbidität zu erhöhen.

Eine aktuelle Analyse der SEER-Datenbank zeigte bei 11.603 Patientinnen mit EC im Stadium IA G1– G3, dass weder die systematische LNE noch die SNB das Überleben verbesserte [505].

Eine weitere Analyse der SEER-Datenbank verglich 6019 EC-Patientinnen mit SNB und 6019 EC-Patientinnen mit systematischer pelviner Lymphadenektomie [506]. In der Analyse des 1-Jahres-Gesamtüberlebens zeigte sich ein gleichwertiges Ergebnis (98.7% vs. 98%). Statistisch zeigte sich sogar aufgrund der hohen Fallzahl ein statistisch signifikanter Vorteil für die SNB (HR 1.61; 95% KI 1.17-2.21; p=0.004). Dieser geringe Vorteil zugunsten der SNB war sowohl bei Adenokarzinomen G1/2 als auch bei Adenokarzinome G3 und anderen Histologien sichtbar. Diese Daten legen nahe, dass die SNB der systematischen Lymphadenektomie hinsichtlich des kurzfristigen Gesamtüberlebens nicht unterlegen ist und sogar einen geringen Vorteil aufweist. Eine weitere Analyse der SEER-Daten von 10349 EC-Patientinnen zeigte bei pT1a/b-EC eine Erhöhung sowohl der Rate an ITCs um bis zu 3% als auch der Rate an Mikrometastasen um bis zu 3% und der Rate an Makrometastasen um bis zu 2% [507].

Durch Ultrastaging können die identifizierten Wächterlymphknoten intensiv pathologisch aufgearbeitet werden. Dadurch werden im Niedrigrisikokollektiv in bis zu 5 % Lymphknotenmetastasen detektiert, die bei konventioneller pathologischer Begutachtung nicht identifiziert würden. Die Bedeutung der so identifizierten Mikrometastasen und Einzelzellmetastasen ist jedoch unklar. Die Durchführung einer SNB erscheint auch in frühen Stadien (FIGO I, G1/G2), in der die Wahrscheinlichkeit einer lymphogenen Metastasierung gering ist, als sicher, führt nicht zu einer höheren operativen Morbidität und kann die adjuvante Therapie beeinflussen. Eine Verbesserung der onkologischen Prognose besteht ggf. für Fälle mit LVSI [504].

Gerade bei low und intermediate risk EC werden durch Ultrastaging mehr positive Sentinel Nodes detektiert [395], [397], [398]. In gut der Hälfte der Fälle der positiven Sentinel Nodes beruhen diese auf isolierten Tumorzellen (ITC) oder Mikrometastasen [395], [397], [398] deren Relevanz für die Prognose zumindest unklar, möglicherweise sogar irrelevant ist [395], [398]. Die großzügige Durchführung einer SNB mit Ultrastaging kann deshalb auch zu einem unnötigen Upstaging und der Einleitung von adjuvanten Therapien führen, die nur die Morbidität erhöhen, ohne die Prognose zu verbessern [395], [398]. Mikrometastasen (>0,2 mm bis ≤ 2 mm, pN1 (mi)) werden von den meisten Experten als metastatischer Befall gewertet, der eine adjuvante Therapie indiziert [394], [203].

In einer retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass Patientinnen mit Mikrometastasen dasselbe DFS haben wie nodal-negative Frauen, wenn die als nodal-positiv geltenden Mikrometastasen adjuvant behandelt wurden [394]. Ob dies auf einen therapeutischen Effekt oder auf die fehlende Relevanz der Mikrometastasen zurückzuführen ist, kann durch diese Studie nicht geklärt werden.

Die prognostische Aussage von ITCs (pN0 (i+)) ist unklar [203]. Eine adjuvante Therapie wird nur empfohlen, wenn zusätzliche Risikofaktoren (z. B. LVSI, p53 Mutation, Typ II Karzinom) vorliegen [468], [203], [395], [398], [478].

Die definitive Einteilung eines EC in die „Niedrig-Risiko-Gruppe“ erfolgt postoperativ nach Erhalt des definitiven pathologischen Berichtes. Ein Teil der EC wird dementsprechend postoperativ in eine „Hochrisiko-Gruppe“, mit einem Risiko für Lymphknotenmetastasen von bis zu 40 % eingeteilt [508]. Das Fehlen der Information über den Lymphknotenstatus führt bei diesen Patientinnen oft zu einer großzügig indizierten adjuvanten Strahlentherapie, welche, bei entsprechenden Kenntnissen über den Lymphknotenstatus, weggelassen worden wäre [509], [510]; Sharma et al. 2011; [511]. Unter anderem haben deshalb Sinno et al. vorgeschlagen, bei bilateraler Identifikation der SNL, auf einen Schnellschnitt des Uterus, um die Infiltrationstiefe zu bestimmen, zu verzichten [512], [504].

In einer multiinstitutionellen retrospektiven Studie wurden die Langzeitergebnisse nach LND, LND plus SNB und alleiniger SNB verglichen [478]. Durch Anwendung eines propensity score matching Algorithmus wurden 180 Patientinnen mit SNB-LND (90 alleinige SNB, 90 SNB plus LND) identifiziert und mit 180 Patientinnen mit systematischer Lymphonodektomie verglichen. 10 % aller Patientinnen hatten metastatisch befallene LK. Der Vergleich des DFS und OS ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen, auch nicht, wenn die Kohorte in Low-, Intermediate- und High-risk-EC aufgeteilt wurde. Die Hinzunahme der SNB erlaubte eine bessere Detektion nodal-positiver Patientinnen als die systematische LND allein. In der Kohorte mit SNB plus Lymphonodektomie (17 % LK-positiven Patientinnen) wurden 16 % in einem SLN-LK diagnostiziert und lediglich 1 % in Lymphknoten, die durch die systematische Lymphonodektomie entfernt wurden.

Ein ähnliches Ergebnis fand eine prospektive Multicenter-Kohorten-Studie (SENTOR-Studie) bei Patientinnen mit Intermediate bis High-Grade-EC [513]. 156 Patientinnen, darunter 126 mit High-Grade-EC, wurden eingeschlossen. Bei allen wurde eine SNB und pelvine LND, bei 101 Patientinnen (80 %) mit High-Grade-EC zusätzlich die paraaortale LND durchgeführt. Die SLN-Detektionsrate lag bei 97,4 % pro Patientin (95 % CI, 93,6 %-99,3 %), 87,5 % pro Hemipelvis (95 % CI, 83,3 %-91,0 %), und 77,6 % bilateral (95 % CI, 70,2 %-83,8 %).

Von den 27 Patientinnen (17 %) mit LK-Metastasen wurden 26 korrekt durch den SLNB-Algorithmus identifiziert, was in einer Sensitivität von 96 % (95 % CI, 81 %-100 %), einer falsch-negativen Rate von 4 % (95 % CI, 0 %-19 %), und einem negativen prädiktiven Wert von 99 % (95 % CI, 96 %-100 %) resultierte. Lediglich eine Patientin (0,6 %) wurde durch den SNB-Algorithmus falsch klassifiziert. Sieben der 27 nodal-positiven Patientinnen (26 %) wurden außerhalb der üblichen Lymphonodektomie-Bereiche oder erst durch Immunhistochemie gefunden, so dass als Schlussfolgerung die Verwendung des SNB-Verfahrens die Detektion von LK-Metastasen bei High-Grade-EC verbessern kann.

Es ist allerdings zu berücksichtigen, dass bis zu über 50 % der positiven Sentinel-Nodes auf Mikrometastasen oder isolierte Tumorzellen (ITC) zurückzuführen sind, deren klinische Relevanz unklar bzw. fraglich ist [395], [396], [398], [395], [479], [513], [478]. Außerdem wurden in den Studien, die eine höhere Sensitivität der SNB zeigten, in den Vergleichsgruppen die systematische LNE nach US-amerikanischen Standards durchgeführt (11–20 LK, keine präsakrale LNE, keine LNE oberhalb der Art. mesenterica inferior). Es ist deshalb nicht erstaunlich, dass in diesen Regionen positive Sentinel-Nodes gefunden wurden, die bei der „systematischen“ LNE übersehen wurden [397], [479], [398], [513].

Eine retrospektive Kohortenstudie bei Patientinnen mit Typ 2 EC versuchte die Frage zu beantworten, ob die SNB auch eine Alternative zur systematischen pelvinen und paraaortalen LND beim klarzelligen oder serösen EC (Typ II) mit hohem Risiko für eine lymphogene Metastasierung darstellen kann [514]. Bei Patientinnen, die zwischen 2006 und 2013 am Memorial Sloan KetteringCancer Center operiert wurden (n = 118), wurde das LK-Staging durch SNB durchgeführt, bei Patientinnen an der Mayo-Klinik zwischen 2004 und 2008 per systematischer Lymphonodektomie (n = 96). Auch wenn das Gesamtüberleben sich nicht signifikant unterschied, hatte die nodal-negative SNB-Gruppe ein schlechteres DFS als die systematische lymphonodektomierte nodal-negative Gruppe.

Die Metaanalyse von 582 EC-Patientinnen aus 15 retrospektiven Studien fand, dass bei einer SNB der intraoperative Blutverlust signifikant geringer war als bei einer systematische LNE. Die intraoperativen Komplikationen waren allerdings nicht unterschiedlich. Bei der SNB wurden mehr positive pelvine und gleich viel paraaortale Lymphknoten gefunden. Progressionsfreies und Gesamtübeleben unterschieden sich zwischen SNB und systematischer LND nicht [515].

Eine Metaanalyse von Marchocki et al [516] analysierten die Daten von 429 Patientinnen, mit high grade EC aus 16 retrospektiven Studien. Sie fanden eine Sensitivität von 92%, eine falsch negativ-Rate von 8% und einen negativen prädiktiven Wert von 97%.

Ein Cochrane Review bescheinigt der SNB bei Patientinnen mit  EC eine hohe Sensitivität, hebt aber hervor, dass die klinische Relevanz des Verfahrens bis heute nicht belegt ist und fordert entsprechende RCTs [517].

Die Hinzunahme einer SNB zu einer systematischen pelvinen Lymphadenektomie (sog. Sentinel-gestützte systematische Lymphadenektomie) kann die Detektion von Metastasen verbessern. So ergab z.B. ein retrospektiver Vergleich von 193 EC-Patientinnen mit systematischer Lymphadenektomie und 250 EC-Patientinnen mit SNB+systematischer Lymphadenektomie einen signifikanten Überlebensvorteil zugunsten der Kombination aus SNB und systematischer Lymphadenektomie (90% vs. 81%; p=0.009). Auch das progressionsfrei Überleben war in der Gruppe SNB+systematische Lymphadenektomie besser (85% vs. 75%; p=0.01) [479].

Zusammenfassend kann also festgestellt werden, dass es derzeit bei Patientinnen mit EC keinen direkten Nachweis eines Vorteils der SNB oder der sentinelgestützten Lymphadenektomie hinsichtlich des rezidivfreien bzw. des Gesamtüberlebens gegenüber einer systematischen Lymphadenektomie gibt. Auch für die therapeutischen Konsequenzen der Diagnose von Mikrometastasen und isolierten Tumorzellen in Sentinel-Lymphknoten fehlen kontrollierte Studiendaten. Es ist nicht in prospektiv-randomisierten Studien belegt, ob eine adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine kombinierte Chemo-Strahlentherapie bei Vorliegen von Mikrometastasen oder isolierten Tumorzellen in Sentinel-Lymphknoten hinsichtlich des rezidivfreien bzw. des Gesamtüberlebens vorteilhaft ist.

Technik der Sentinel-Lymphadenektomie

Der Eingriff sollte mit der Laparoskopie beginnen. Erst nachdem allfällige Adhäsionen oder andere Pathologien entfernt wurden, sollte das ICG injiziert werden. 

Zeigt sich bei der LSK der V.a. auf „Bulky nodes“, ist die Injektion von ICG nicht mehr sinnvoll.

Es muss allerdings angemerkt werden, dass in vielen Zentren auch die Injektion von ICG, gefolgt von einer Laparoskopie etabliert ist, umso mehr als bei einer robotisch-assistierten Operation diese Abfolge sinnvoll ist, um ein zweimaliges Andocken zu vermeiden.

Das ICG-Pulver (25 mg/Ampulle) wird in 10 ml Aqua für Injektionszwecke gelöst, dies ergibt eine Lösung von 2,5 mg/ml. Die zervikale Injektion ist der hysteroskopischen peritumoralen Injektion überlegen [518]. Verschiedene Injektionstechniken sind in der Literatur beschrieben. Bewährt hat sich die Injektion von jeweils 1ml (0,5 ml submukös und 0,5 ml stromal) an 2 (bei 3 und 9 Uhr) oder 4 (2, 4, 8, 10 Uhr) Stellen im Bereich der Zervix. Die pelvine Ausbreitung des ICGs entlang den Lymphgefäßen ist nach 6 bis 10 Minuten klar identifizierbar. Falls es nicht zu einer bilateralen Verteilung des ICGs kommt und der SLN auf einer Seite des Beckens nicht identifiziert werden kann, kann ICG nachinjiziert werden. Die tägliche Gesamtdosis soll jedoch unter 5 mg/kg KGW liegen.

In der Literatur und in der klinischen Praxis werden unterschiedliche ICG-Konzentrationen und Applikationsarten beschrieben bzw. genutzt. Insbesondere eine übermäßige IGC-Fluoreszenz tritt in der Praxis u.U als Problem auf, sodass in vielen Kliniken Dosisreduktionen (z.B. 2 statt 4 Zervixapplikationen oder eine ICG-Verdünnung von 1:20 statt 1:10) vorgenommen werden. Ein allgemeinverbindliches, evidenzbasiertes ICG-Applikationsschema existiert nicht.

Sollte es auch bei wiederholter Injektion nur zu einer einseitigen Darstellung des Sentinels kommen, wird auf der ICG-negativen Seite eines systematische pelvine LNE empfohlen (außer beim low-risk Ia, G1-2-EC).

Verschiedene Markierungsverfahren und Injektionstechniken zur intraoperativen Identifikation der Sentinel-Lymphknoten wurden bisher beim EC überwiegend in unizentrischen Studien evaluiert, s. dazu etwa [496], [497]. Zur wichtigsten multizentrischen Studie hierzu, der Sentiendo-Studie (ClinicalTrials.gov, number NCT00987051), s. [498], [499], [500], [501]. Die bei intrauteriner oder zervikaler Injektion erzielten Detektionsraten variierten zwischen 35 und 100 %. Eine Metaanalyse, die 1.385 Patienten einschließt, zeigt eine Sensitivität der Methode von 81 % sowie eine falsch-negativ-Rate von 19 % [502]. Durch Algorithmen, die eine vollständige pelvine Lymphadenektomie des jeweiligen Hemibeckens bei fehlender unilateraler Detektion vorsehen, konnte die Sensitivität auf 95 % erhöht und die Falsch-negativ-Rate auf 5 % erniedrigt werden. In der schwedischen prospektiven SHREC-Studie an 257 Patientinnen mit high-risk EC konnte mit intrazervikaler Injektion von ICG eine Sensitivität von 98 % und ein negativer prädiktiver Wert von 99,5 % erzielt werden. Die bilaterale Anfärbungsrate betrug 95 % [519].-Die kanadische prospektive SENTOR-Studie fand bei 156 Patientinnen mit intermediate und high risk EC nach intrazervikaler ICG-Injektion eine Sensitivität von 96 % und einen negativen prädiktiven Wert von 99 % [513].

Hintergrund

Die pelvine Lymphadenektomie beim EC stellt eine diagnostische Intervention dar. Sie hat nachweislich keinen therapeutischen Wert per se [480], [483], [484]. Die Konsequenzen aus einem metastatischen Tumorbefall des/r Sentinellymphknoten sind eine lokoregionäre Bestrahlung bzw. eine Chemotherapie oder Chemo-Immuntherapie. Diese Interventionen sind unabhängig von der Zahl der befallenen pelvinen Lymphknoten. Eine pelvine Komplettierungslymphadenektomie ändert daher die Indikation, Auswahl und Ausprägung der adjuvanten Therapie nicht. Aus diesem Grund soll nach Sentinel-Biopsie mit Nachweis von metastatischem Tumorbefall (Makro- oder Mikrometastasen) keine pelvine Komplettierungslymphadenektomie durchgeführt werden.

Die paraaortale Lymphadenektomie dient der möglicherweise therapeutisch relevanten Entfernung von Lymphknotenmetastasen sowie der genaueren Definition des adjuvanten Strahlentherapiefeldes. Allerdings ist der therapeutische Wert der paraaortalen Bestrahlung bei EC mit pelvinem und/oder paraaortalem Lymphknotenbefall umstritten. Prospektiv-randomisierte Studien zu dieser Fragestellung existieren nicht. Mehrere retrospektive Studien fanden keinen therapeutischen Effekt einer paraaortalen Bestrahlung bei Patientinnen mit befallenen pelvinen Lymphknoten [481], [482]. Studien zur spezifischen Fragestellung der paraaortalen Bestrahlung nach chirurgischer paraaortaler Lymphadenektomie fehlen bisher. Eine paraaortale Komplettierungs-Lymphadenektomie alleine zur Definition des Strahlenfeldes erscheint daher aufgrund der Daten in der Literatur nicht gerechtfertigt.

Auch der therapeutische Wert der paraaortalen Lymphadenektomie ist umstritten. Retrospektive Studien deuten an, dass die paraaortale Lymphadenektomie eventuell einen therapeutischen Wert haben könnten, andere Studien zeigen diesen Effekt nicht bzw. führen ihn auf eine in diesen Fällen ebenfalls durchgeführte systemische Chemotherapie zurück. Die prospektiv-randomisierte ECLAT-Studie wird mehr Klarheit in dieser Fragestellung bringen. Aus den genannten Gründen kann nach Sentinel-Biopsie mit Nachweis von metastatischem Tumorbefall (Makro- oder Mikrometastasen) eine paraaortale Komplettierungslymphadenektomie durchgeführt werden, nachdem die Patientin über den fraglichen Wert dieser Intervention aufgeklärt wurde.