9. Hereditäre Endometriumkarzinome – Endometriumkarzinom

Version 4.1 · Juli 2026 · AWMF 032-034OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

9.1 Einleitung

Bis zu 5 % aller EC beruhen auf einer monogen erblichen Disposition (erbliche oder hereditäre EC) und treten damit im Rahmen eines erblichen Tumorsyndroms (ETS) auf. Klinisch oder molekulargenetisch gesicherte Anlageträger für bestimmte ETS und deren verwandte Familienangehörige haben ein deutlich erhöhtes Lebenszeitrisiko, an einem EC zu erkranken.

Die überwiegende Anzahl der hereditären EC tritt im Rahmen eines Lynch-Syndroms (LS)/erblichen Darmkrebses ohne Polyposis (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC) auf. Auch beim Cowden-Syndrom (CS) bzw. PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS) ist ein deutlich erhöhtes Risiko für das EC bekannt. Anlageträgerinnen dieser ETS haben im Gegensatz zur Allgemeinbevölkerung ein 6–20-fach erhöhtes EC-Risiko (s. Tabelle zu Tumorrisiken). Daneben existieren einige weitere, ETS, die sehr selten sind bzw. bei denen die Höhe des Risikos für ein EC noch nicht abschließend geklärt ist. Hierzu zählen insbesondere die MUTYH-assozierte-Polyposis (MAP), die Polymerase-Proofreading-assoziierte Polyposis (PPAP) und das NTHL1-assoziierte Tumorsyndrom.

Ursächlich für erbliche Tumorsyndrome sind Mutationen, insbesondere in Tumorsuppressor-Genen und hier vor allem in DNA-Reparatur-Genen. Die Mutationen liegen in allen Körperzellen vor (Keimbahn-Mutationen, konstitutionelle Mutationen) im Gegensatz zu sporadischen Tumoren, in denen die relevanten Mutationen nur im Tumor selbst auftreten (somatische Mutationen).

Die meisten erblichen Tumorsyndrome werden autosomal-dominant vererbt. Hierdurch haben erstgradig Verwandte von Betroffenen (Risikopersonen) eines hereditären EC ein bis zu 50 %iges Risiko, die genetische Disposition und damit das erhöhte Tumorrisiko geerbt zu haben. In den Familien finden sich deshalb oft zahlreiche Risikopersonen.

9.2 Erbliche Tumorsyndrome mit erhöhtem Endometriumkarzinomrisiko

9.1 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2026

Die erblichen Tumorsyndrome (ETS) mit einem gesicherten, deutlich erhöhten Endometriumkarzinomrisiko sind das Lynch-Syndrom (erblicher Darmkrebs ohne Polyposis, HNPCC) und das Cowden-Syndrom (CS) bzw. PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS). Anlageträger dieser ETS haben auch ein erhöhtes Risiko für andere syndromspezifische intestinale und extraintestinale, gut- und bösartige Tumoren.

Evidenzlevel: 3
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [657]

Evidenztabellen (1)

10.2 EvT 10.1

Hintergrund

Derzeit ist bei mindestens zwei ETS (LS, CS) von einem erhöhten Lebenszeitrisiko für ein EC auszugehen [658], [659], [660]. Details bezüglich der Tumorrisiken, ursächlichen Gene und Mutationsdetektionsraten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 18: Tumorrisiken und Mutationsdetektionsraten

	Lynch-Syndrom (LS)	Cowden-Syndrom (CS)
Erbgang	Autosomal-dominant	Autosomal-dominant
Ursächliche Gene	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM	PTEN
Häufigkeit Allgemeinbevölkerung	1:279-370 [661], [662]	1:200.000? [663]
Häufigkeit in unselektierten Endometriumkarzinom-Kohorten	ca. 3 % [664]	< 0,5 %
Häufigkeit bei Endometriumkarzinom unter 50 Jahre	ca. 10 %
Endometriumkarzinom unteres Uterinsegment	14–30 %
Mutationsspektrum LS-assoziierter Endometriumkarzinome	ca. 15 %, ca. 25 %, ca. 50 %, ca. 10 % für MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 [665]
Lebenszeitrisiko Endometriumkarzinom bis 70. Lebensjahr (Allgemeinbevölkerung etwa 2,6 %)	bis 75 LJ. MLH1 ca. 40 %, MSH2 ca. 50 %, MSH6 ca. 40 %, PMS2 ca. 15 % [666]	Bis 70. LJ 20–30 % [667], [668]
Mittleres Erkrankungsalter LS-/ CS-assoziierter Endometriumkarzinome (Jahre)	Insgesamt: 50 Jahre MLH1: 44 (29–54), MSH2: 50 (36–66) MSH6: 55 (26–69), PMS2: 57 (44–69) [669], , , [657]	48–53 [670]
Metachrones Karzinom nach Endometriumkarzinom-Diagnose	10 Jahre: 25 %, 15 Jahre: 50 %, 20 Jahre: > 50 % , , [671]
Endometrioider Typ	ca. 60–85 %	ca. 85 %
Sonstige Leittumore/ Tumorspektrum	Kolorektales Karzinom, Duodenalkarzinom, Magenkarzinom, Ovarialkarzinom, Hirntumore, Urothelkarzinome	Schilddrüsenkarzinom, Brustkrebs, Nierenkrebs, Hirntumore, Hauttumore

Das durch Keimbahnmutationen in den Mismatch-Repair (MMR)-Genen verursachte Lynch-Syndrom (LS) ist eines der häufigsten erblichen Tumorsyndrome (ETS) [672], [673], [674]. In unselektierten Fallserien von EC beträgt der Anteil LS-assoziierter EC 2–4 % [675], [676], bei Frauen mit EC < 50 Jahren 9–10 % [671], [677], [669], [337]. Die Begriffe HNPCC und LS werden hierzulande meist synonym verwendet. In der internationalen Literatur wird hingegen favorisiert, das molekulargenetisch gesicherte HNPCC als LS zu bezeichnen und Fälle mit erfüllten klinischen Kriterien und typische Veränderungen im Tumorgewebe ohne nachweisbare Keimbahnmutation als HNPCC.

In dieser Leitlinie wird durchgehend die Bezeichnung LS verwendet.

Mutationsträger haben neben dem sehr hohen Lebenszeitrisiko für ein EC oder ein kolorektales Karzinom [678] ein hohes Risiko metachroner Karzinome nach initialer EC-Diagnose [679], [680], [681]. Das EC tritt bei LS-Anlageträgerinnen etwa gleich häufig oder häufiger auf als das kolorektale Karzinom; in 50–70 % sogar vor dem kolorektalen Karzinom („Sentinel“-Karzinom) [682], [683].

Beim Cowden-Syndrom (CS) wurden aufgrund der niedrigen Prävalenz bezüglich Tumorrisiken bisher nur wenige Fallserien mit begrenzter Patientenzahl publiziert. Bei den Daten ist eine Verzerrung (Bias) hinsichtlich einer Über- wie auch Unterschätzung der Risiken zu vermuten (Rekrutierungsbias). Eine präzisere Schätzung der kumulativen und altersspezifischen Risiken steht noch aus.

Aufgrund des mitunter breiten Tumorspektrums benötigen Patienten und Risikopersonen dieser und einiger weiterer, sehr seltener ETS eine multidisziplinäre Betreuung und syndromspezifische Früherkennungsprogramme [322], [684], [685].

Es gibt keine Daten, die nahelegen, dass ein manifestes (symptomatisches) EC bei Frauen mit genetischer Disposition mittels eines anderen Algorithmus oder anderer Verfahren diagnostiziert werden sollte als bei Frauen ohne genetische Disposition [686], [687], [172], [688].

9.3 Risikofeststellung

9.2 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2026

Ein wichtiges Instrument zur Erfassung eines genetisch bedingten erhöhten Endometriumkarzinomrisikos ist die ärztlich erhobene Eigen- und Familienanamnese unter Berücksichtigung spezieller klinischer Kriterien (beim Lynch-Syndrom: Amsterdam I/II-, revidierte Bethesda-Kriterien).

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Die Risikofeststellung erfolgt in der Regel über das ärztliche Anamnesegespräch und/ oder den molekular-pathologischen bzw. histopathologischen Tumorbefund. Hierbei ist die nicht organzentrierte Erfassung der Familiengeschichte relevant, da bei den meisten ETS mit erhöhtem EC-Risiko ein breites Tumorspektrum besteht.

Die klinische Verdachtsdiagnose eines ETS wird anhand bestimmter, syndromspezifischer klinischer Kriterien gestellt (z. B. GeneReviews [689]). Für das LS wurden spezielle klinische Kriterien definiert, die Amsterdam I/II-Kriterien (AK) und die revidierten Bethesda-Kriterien (BK) [690], [691], [692].

Die Erfassung von Risikopersonen kann durch die Verwendung standardisierter Fragebögen – z. B. im Rahmen der mit 35 Jahren angebotenen Check-up-Untersuchung und der regelmäßigen Vorstellungen zur gynäkologischen Krebsfrüherkennung – gesteigert werden. Für die zertifizierten gynäkologischen Krebszentren der DKG wurde ein entsprechender Fragebogen bzw. eine Checkliste entwickelt (https://www.krebsgesellschaft.de/zertdokumente.html).

Alternativ ist das Vorliegen eines HNPCC-typischen molekular-pathologischen Befundes bzw. histopathologische Befund entscheidend, d.h. der Ausfall eines DNA-Mismatch-Reparatur-Proteins in der immunhistochemischen Expressionsanalyse und / oder das Vorliegen einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) mittels Mikrosatelliten-Analyse als funktionelles Korrelat einer eingeschränkten DNA-Mismtach-Reparatur, ggf., gefolgt von der Untersuchung der Methylierung des MLH1-Promotors (Diagnose-Algorithmus siehe unten).

9.4 Vorgehen bei Verdacht auf Vorliegen einer erblichen Form des Endometriumkarzinoms

9.3 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Bei Verdacht auf eine erbliche Form des Endometriumkarzinoms sollte die Patientin in einem zertifizierten gynäkologischen Krebszentrum oder einem Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen vorgestellt werden.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Bei Verdacht auf eine erbliche Form des Endometriumkarzinoms sollte die Patientin in einem zertifizierten gynäkologischen Krebszentrum vorgestellt werden.

Hintergrund

Die Diagnose eines ETS hat erhebliche Konsequenzen für die Patienten und ihre Familien. Expertise hinsichtlich der spezifischen Besonderheiten der einzelnen Krankheitsbilder (Differenzialdiagnose, Tumorspektrum, Identifizierung von Risikopersonen, prädiktive Testung, spezifische Therapie und Vorsorge) und eine multidisziplinäre Betreuung besteht insbesondere in Zentren, die eine größere Patientenzahl betreuen und mit den komplexen diagnostischen Algorithmen und logistischen Anforderungen vertraut sind.

Zur Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Situation sind die wissenschaftliche Begleitforschung und Therapiestudien an ausreichend großen Patientenkollektiven wichtig, die häufig nur in spezialisierten Zentren vorhanden sind. Studien zeigten, dass die Versorgung und Prognose von Familien mit einem ETS durch die Anbindung an spezialisierte Zentren verbessert werden kann [693], [694], [695]. Besteht V. a. eines der o. g. ETS, sollte der Patientin und ihren erstgradig verwandten Angehörigen deshalb die Vorstellung in einem Zentrum für ETS angeboten werden [322].

9.5 Psychosoziale Beratungs- und Betreuungsmöglichkeiten

9.4 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Bereits erkrankte Personen, Anlageträger und noch nicht getestete Personen (Risikopersonen) aus Familien mit einem hereditären Tumorsyndrom sollten auf Möglichkeit und Nutzen einer psychosozialen Beratung und Betreuung hingewiesen werden.

Konsens: Konsens

Änderungshinweis

Bereits erkrankte Personen, Anlageträger und Risikopersonen für monogen erbliche Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für ein Endometriumkarzinom und andere Malignome sollten auf Möglichkeit und Nutzen einer psychosozialen Beratung und Betreuung hingewiesen werden.

Hintergrund

AnlageträgerInnen im Sinne der Empfehlungen sind Personen mit nachgewiesener pathogener Keimbahnmutation in einem der ursächlichen Gene. Risikopersonen sind Verwandte von gesicherten AnlageträgerInnen bis zum Ausschluss einer familiären Mutation. Bei klinisch hochgradigem Verdacht auf ein ETS sind die PatientInnen und ihre Verwandten auch dann als Risikopersonen zu betrachten, wenn in der Familie bisher keine ursächliche Keimbahnmutation identifiziert werden konnte.

Die Diagnose eines manifesten ETS, das Wissen um ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko oder der definitive Nachweis der Anlageträgerschaft können bei den Betroffenen und ihren Angehörigen mit einer Vielzahl psychosozialer Stressfaktoren einhergehen. Entsprechende Untersuchungen wurden insbesondere beim LS durchgeführt [696], [697], [698], [699], [700], [701], [702], [703], [704]. Die prädiktive Testung Minderjähriger geht zusätzlich mit spezifischen Herausforderungen wie fehlender eigener Entscheidungsfähigkeit und eingeschränktem Verständnis von Sinn und Konsequenzen der Testung einher [705], [706], [707].

Ergänzend zur klinischen und humangenetischen Betreuung kann die psychosoziale Beratung Patienten und Risikopersonen im Prozess der Entscheidungsfindung für bzw. gegen eine prädiktive genetische Diagnostik unterstützen und für die Verarbeitung von Testergebnissen hilfreich sein [322] (siehe auch Kapitel 10, Psychoonkologische Aspekte, Patientinnenaufklärung, Palliativversorgung, Rehabilitation, Physiotherapeutische Behandlung im Rahmen der Rehabilitation ).

Bereits erkrankte Personen, nachgewiesene Anlageträger und Risikopersonen sollten deshalb durch den sie behandelnden Arzt auf das Angebot einer psychosozialen Beratung hingewiesen werden.

9.6 Abklärung der klinischen Verdachtsdiagnose

9.5 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Bei mindestens einem erfüllten revidierten Bethesda-Kriterium soll am Tumorgewebe eine weiterführende (molekular-)pathologische Untersuchung hinsichtlich Lynch-Syndrom-typischer Veränderungen erfolgen.

Hierzu zählen die Untersuchung der immunhistochemischen Expression der DNA-Mismatch-Reparatur-Proteine, die Mikrosatelliten-Analyse sowie ggf. die Untersuchung der Methylierung des MLH1-Promoters.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 3
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [657]

Evidenztabellen (1)

10.6 EvT 10.5

9.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Wird bei der routinemäßig durchgeführten Untersuchung auf MMR-Defizienz (immunhistochemische Untersuchung der MMR-Gene oder Mikrosatelliten-Analyse) ein verdächtiger Befund erhoben, soll eine Aufklärung und ggf. Beratung nach Gendiagnostikgesetz hinsichtlich einer diagnostischen genetischen Untersuchung auf Lynch Syndrom angeboten werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 3
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [657]

Änderungshinweis

Eine (molekular-)pathologische Untersuchung hinsichtlich Lynch-Syndroms im Tumorgewebe sollte bei einem vor dem 60. Lebensjahr diagnostizierten Endometriumkarzinom erfolgen.

Evidenztabellen (1)

10.6 EvT 10.6

9.7 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Bei Patienten aus Familien, in denen die Amsterdam-Kriterien erfüllt sind und deren Tumorgewebe keine Lynch-Syndrom-typischen Auffälligkeiten zeigt, ist ein Lynch-Syndrom nicht ausgeschlossen.

Es sollte daher zur Einschätzung und ggf. weiterführenden Diagnostik eine Aufklärung und ggf. genetische Beratung zur diagnostischen genetischen Untersuchung in einem Zentrum für familiäre Tumorerkrankungen mit entsprechender Expertise angeboten werden.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Hintergrund

Ein Algorithmus zur weiteren Abklärung der klinischen Verdachtsdiagnose LS ist in der Abbildung unten dargestellt. Erste Hinweise für einen DNA-MMR-Defekt gibt die immunhistochemische Untersuchung (IHC) der MMR-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 im Tumorgewebe. Diese sollte im Rahmen der routinemäßigen histopathologischen Befundung bereits erfolgt sein oder stellt den ersten Schritt zur Abklärung einer Erblichkeit im Screeningverfahren dar, wenn die klinischen Kriterien (AK oder revidierte BK) erfüllt sind. Bei einem unauffälligen oder unklaren Befund sollte bei Vorliegen einer familiären Belastung ergänzend eine Mikrosatelliten-Analyse (MSA) in der Tumor-DNA durchgeführt werden [708], [709], S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“, Langversion 1.1, 2014, AWMF-Registernummer: 021/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom, [322].

Bei Vorliegen der klinischen Kriterien und eines auffälligen Befundes in der Untersuchung des Tumorgewebes besteht weiterhin der klinische Verdacht auf ein LS, auch wenn nachfolgend keine Keimbahnmutation nachgewiesen wird.

Ein IHC-Ausfall oder eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) und damit ein Hinweis auf ein LS lässt sich bei 23–35 % unselektierter EC nachweisen. Bei EC mit einem MLH1- und PMS2-Ausfall in der IHC sollte zusätzlich eine Methylierungsanalyse des MLH1-Promoters erfolgen, nicht aber eine BRAF-Analyse, um nicht erbliche EC zu identifizieren [710], [675], [676], [683], [669], [657], [711], [712], [713], [714]. In unselektierten EC mit auffälligem IHC- und/oder MSI-Befund und ausgeschlossener MLH1-Promoter-Methylierung (bei MLH1/PMS2-Ausfall) findet sich eine MMR-Mutation (Mutationsdetektionsrate, PPV) in 36–42 % [676], [675], [683], [657], bei einer Altersgrenze von < 60 oder < 70 Jahren in 46–70 %. Von 1336 Patientinnen mit primärem EC in den PORTEC-Studien hatten 410 eine auffällige MMR-Immunhistochemie oder MSI-Analyse. Von diesen hatten 36 (9.5 %) eine MMR-Keimbahnmutation. Über 70% der MMR-defizienten EC beruhten auf einer Methylierung. 18 % wurden auf somatische Mutationen im Tumor zurückgeführt [715]. Der positive molekularpathologische Befund des Tumorgewebes hat somit einen hohen PPV für den Nachweis eines LS-assoziierten EC.

Die Initiierung einer Keimbahndiagnostik bei einer bereits erkrankten Person (diagnostische genetische Untersuchung) erfolgt nach entsprechender Aufklärung und Einwilligung des Patienten durch den betreuenden Arzt / Ärztin entsprechend den Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes (GenDG). Diese Aufklärung darf jeder approbierte Arzt (m/w/d) vornehmen.

In seltenen Fällen können dem EC andere, zum Teil sehr seltene erbliche Formen zugrunde liegen (siehe oben), die auf Keimbahnmutationen anderer Gene beruhen (insbesondere POLE, POLD1, MUTYH, NTHL1) [716]. Aufgrund der Seltenheit und der begrenzten Datenlage sollte eine gezielte Keimbahnanalyse derzeit bei entsprechend auffälliger Eigen- und/oder Familienanamnese einer Indikationsstellung in hierfür spezialisierten Zentren auf der Basis der phänotypischen Charakteristika vorbehalten sein.

Die beste Screeningstrategie und Zielgruppe zur Identifizierung LS-assoziierter EC wurde während der letzten Jahre in fünf Kohortenstudien untersucht [675], [676], [683], [669], [674], [657], [717], die jeweils eine größere Zahl (118–702) unselektierter EC eingeschlossen haben (insgesamt 1.715 Fälle).

Hierbei zeigte sich übereinstimmend, dass ein erheblicher Teil der LS-assoziierten EC (in den beiden größten Studien 62 % und 64 %) nach dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurde, ein nennenswerter Anteil (im Mittel 37 %) die klinischen Kriterien nicht erfüllte – insbesondere bei den nach dem 50. Lebensjahr diagnostizierten LS-assoziierten EC (46 %–67 %) – und bis zur Hälfte der Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre identifiziert wurde.

Die Daten unterstreichen damit die bekannte Intensitivität der allein auf einer auffälligen Eigen- und Familienanamnese und/oder einer frühen Manifestation (< 50 Lebensjahr) beruhenden Screeningstrategie. Viele Autoren fordern deshalb schon seit längerem ein universelles Screening auf LS-typische Auffälligkeiten bei allen kolorektalen Karzinomen und EC oder bei allen Fällen unter einer bestimmten Altersgrenze (< 60 Jahre oder < 70 Jahre) [675], [676], [683], [657].

Nach der größten Studie beträgt die Mutationsdetektionsrate (positiver prädiktiver Wert, PPV) des MSA/IHC-Screenings zur Identifizierung von LS-assoziierten EC 46 %, wenn die Mutationssuche bei allen unselektierten EC-Fällen < 60 Jahren mit auffälliger IHC und unauffälliger Methylierung im Falle eines MLH1/PMS2-Ausfalls erfolgt. Die Autoren schlussfolgern, dass diese Screeningstrategie den höchsten PPV hinsichtlich der Zahl identifizierter Mutationsträgerinnen bei der geringsten Zahl diagnostischer Tests hat und damit das kosteneffektivste Vorgehen unter den untersuchten Strategien darstellt [675]. Bei auffälligem Befund sollte daher eine Abklärung nach den Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes angeboten werden.

Ablauf der MMR-Diagnostik bei auffälligem Befund in der immunhistochemischen oder molekular-pathologischen Untersuchung

9.6.1 Suche nach Keimbahnmutationen

9.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Besteht aufgrund einer auffälligen Immunhistochemie bzw. molekular-pathologischen Untersuchung (Ausfall von MMR-Proteinen) oder hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) der Hinweis auf eine MMR-Defizienz und der Verdacht auf ein Lynch-Syndrom, soll der erkrankten Person eine Aufklärung und ggf. genetische Beratung zur Keimbahnmutationsanalyse, in dem wahrscheinlich betroffenen MMR-Gen(en) angeboten werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 3
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [657]

Änderungshinweis

Besteht aufgrund eines auffälligen molekularpathologischen Befundes Verdacht auf ein Lynch-Syndrom, soll der erkrankten Person eine Keimbahnmutationssuche in den wahrscheinlich betroffenen MMR-Gen(en) angeboten werden.

Evidenztabellen (1)

10.6.1 EvT 10.8

Hintergrund

Die Identifizierung einer pathogenen Keimbahnmutation bei einem erkrankten Patienten (Indexpatient der Familie) dient der Diagnosesicherung und ermöglicht die prädiktive genetische Testung von Familienangehörigen (Risikopersonen). Die genetische Diagnostik soll nach den Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen der Bundesärztekammer [718] und dem Gendiagnostikgesetz [705] erfolgen. Spätestens beim Nachweis einer Mutation soll der Patientin eine humangenetische Beratung durch einen Facharzt (m/w/d) für Humangenetik oder einem Facharzt (m/w/d), der sich in seinem Fachgebiet dafür qualifiziert hat, angeboten werden.

Aufgrund der geringen Prävalenz finden sich ein CS und einige andere ETS mit einem erhöhten Risiko für das Endometriumkarzinom nur sehr selten unter unselektierten EC-Fällen (siehe HGT 8.7). Eine gezielte Mutationssuche in den relevanten Genen sollte deshalb nur erfolgen, wenn sich in der Eigen- und Familienanamnese ein spezifischer Verdacht auf eines dieser ETS ergibt.

9.6.2 Vorgehen bei fehlendem oder nicht sicherem Mutationsnachweis

Hintergrund

Der Mutationsnachweis gelingt bei einer klinisch gestellten Verdachtsdiagnose nicht immer. Dies kann methodenbedingt sein oder auf einer unzutreffenden klinischen Diagnose beruhen. Durch einen fehlenden Mutationsnachweis kann eine Verdachtsdiagnose deshalb nicht ausgeschlossen werden [718].

Bei klinisch hochgradigem Verdacht auf ein ETS sind die PatientInnen und ihre erstgradig Verwandten somit auch bei fehlendem Mutationsnachweis als Risikopersonen zu betrachten. Besteht bei einer Patientin oder einem Patienten ein molekulargenetisch gesichertes ETS, sind die erstgradig Verwandten bis zum Ausschluss der familiären Mutation als Risikopersonen zu betrachten. Dies sind bei autosomal-rezessiven ETS insbesondere die Geschwister des Indexpatienten.

9.7 Vorgehen bei Risikopersonen für Lynch- oder Cowden-Syndrom

9.9 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Sobald die ursächliche Mutation in der Familie bekannt ist, soll die Patientin darauf hingewiesen werden, Familienangehörige über das erhöhte Risiko und die Möglichkeiten einer genetischen Beratung und (prädiktiven) genetischen Untersuchung zu informieren.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Sobald die ursächliche Mutation in der Familie bekannt ist, soll die Patientin darauf hingewiesen werden, die möglicherweise betroffenen Familienangehörigen über das erhöhte Risiko zu informieren.

9.10 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2026

Wenn die familiäre Mutation bei einer Risikoperson ausgeschlossen wurde, gelten die allgemeinen Krebsfrüherkennungsmaßnahmen.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Aufgrund des meist autosomal-dominanten Erbgangs haben erstgradig Verwandte von Betroffenen ein 50 % iges Risiko, die genetische Disposition geerbt zu haben und somit ebenfalls das hohe Tumorrisiko zu tragen. Deshalb ist die Information der Familienangehörigen, die aufgrund des Erbganges als Anlageträger in Betracht kommen, über dieses Risiko und die Möglichkeit einer humangenetischen Beratung und Risikominderung durch Vorsorge-/Früherkennungsuntersuchungen wichtig (S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“, Langversion 1.1, 2014, AWMF-Registernummer: 021/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom) [322], (S2k-Leitlinie „Humangenetische Diagnostik und genetische Beratung“, Version 2011, wird aktuell überarbeitet, AWMF-Registernummer: 078/015, http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/078-015.html [719]. Da die Information in der Regel nur über die Patientin selbst an ihre Angehörigen herangetragen werden kann, ist es wichtig, sie über die Konsequenzen ihrer Befunde für ihre Angehörigen und die damit verbundene Verantwortung aufzuklären. Dies ist vom Arzt zu dokumentieren.

Die bei einer Indexperson identifizierte genetische Veränderung soll nach den allgemein anerkannten Standards zur Klassifikation genetischer Befunde bewertet werden [720]. Dabei wird ein 5-Klassensystem verwandt, bei dem Klasse 1-3 Mutationen keine klinischen Konsequenzen nach sich ziehen. Problematisch sind hierbei Klasse 3 Befunde, d.h. Varianten unklarer Signifikanz (variants of unknown significance, VUS), die derzeit hinsichtlich ihrer krankheitsverursachenden Relevanz nicht eingeordnet werden können. Die PatientInnen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die Bedeutung vieler unklarer Varianten zukünftig durch eine bessere Datenlage wahrscheinlich geklärt werden kann und daher eine erneute Beratung sinnvoll sein kann.

Eine prädiktive Testung ist in der Regel nur möglich, wenn in der Familie bei einem bereits erkrankten Mitglied eine zweifelsfrei pathogene Keimbahnmutation (familiäre Mutation) nachgewiesen wurde (Klasse 4 oder 5 Mutation). Die prädiktive Testung darf nach GenDG nur nach Aufklärung und Beratung durch FachärztInnen für Humangenetik oder andere ÄrztInnen, die sich beim Erwerb ihrer Facharzt-, Schwerpunkt- oder Zusatzbezeichnung für genetische Untersuchungen im Rahmen ihres Fachgebietes qualifiziert haben, erfolgen (S2k-Leitlinie „Humangenetische Diagnostik und genetische Beratung“), Version 2011, wird aktuell überarbeitet, AWMF-Registernummer: 078/015, [721].

Wenn die in der Familie bekannte ursächliche Mutation bei einer Person ausgeschlossen wurde und sich keine Hinweise auf eine anderweitige Risikoerhöhung für Tumorerkrankungen ergeben, gelten für diese Person die allgemeinen Krebsvorsorge-/Krebsfrüherkennungsempfehlungen, da nicht von einem erhöhten Tumorrisiko auszugehen ist (S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“, Langversion 1.1, 2014, AWMF-Registernummer: 021/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom , [322], [718].

9.8 Primärprävention der Risikogruppe

9.11 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2026

Eine gesonderte Empfehlung zur Primärprävention durch diätetische Maßnahmen oder Chemoprävention im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung kann aufgrund fehlender Daten für die genannten Risikogruppen nicht gegeben werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Generell können die für die Allgemeinbevölkerung geltenden Empfehlungen zur Primärprävention (s. Kapitel 3 „Epidemiologie und Risikofaktoren, Prävention des Endometriumkarzinoms“, Statements 3.16 und 3.17) auch für die Angehörigen der Risikogruppen übernommen werden. Eine gesonderte Empfehlung zur Primärprävention durch diätetische Maßnahmen oder Chemoprävention im Vergleich zur Normalbevölkerung kann aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden.

Bei Lynch-Syndrom konnte ein protektiver Effekt für das Auftreten eines Kolonkarzinoms durch die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) über mehrere Jahre bereits in Studien belegt werden [722]. Allerdings läuft die Studie zur Bestimmung der geeigneten Dosis derzeit noch. Langzeitbeobachtungen der Patienten geben aktuell Hinweise darauf, dass auch das Risiko für andere Tumorentitäten (unter anderem das Endometriumkarzinom) durch die ASS-Einnahme verringert werden kann. Derzeit reichen die Daten jedoch noch nicht aus, um eine entsprechende Empfehlung zu formulieren.

9.9 Endometriumkarzinomscreening bei Lynch- und Cowden-Syndrom-Patientinnen

9.12 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2026

Bisher wurde für keine Screening-Methode zur Früherkennung des Endometriumkarzinoms für Lynch-Syndrom- und Cowden-Syndrom-Patientinnen eine Lebensverlängerung nachgewiesen.

Aus den begrenzten Daten lassen sich daher keine Empfehlungen für oder gegen eine spezielle Screening-Untersuchung zur Früherkennung des Endometriumkarzinoms bei Lynch-Syndrom- oder Cowden-Syndrom-Patientinnen ableiten.

Evidenzlevel: 4
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [723] [724] [725] [114]

Evidenztabellen (1)

10.9 EvT 10.15

Hintergrund

Anlageträgerinnen für ein LS oder ein CS haben ein deutlich erhöhtes EC-Risiko und erkranken im Durchschnitt etwa 10 Jahre früher als Patientinnen mit sporadischem EC. Insbesondere bei LS-Patientinnen werden deshalb Ansätze zur frühzeitigen Diagnose des EC erprobt – wie die Aufklärung über mögliche Frühsymptome und verschiedene Screeningstrategien [726], [727].

Bezüglich der optimalen Früherkennungsmethode wurde eine Reihe retrospektiver Kohortenstudien durchgeführt. Hierbei zeigten sich deutliche Hinweise, dass der transvaginale Ultraschall (TVU) als alleinige Screening-Untersuchung zur Früherkennung des EC bei LS-Patientinnen - insbesondere prä- und perimenopausal – ungeeignet ist [723], [724], [727]. In einer weiteren Studie (175 LS-Patientinnen, 759 Personenjahre) wurden mittels TVU und Endometriumbiopsie (EB) 4 der 14 diagnostizierten EC durch TVU gefunden, 8 erst durch die EB [728]. Durch EB wurden zusätzlich 14 potenziell prämaligne Endometriumhyperplasien entdeckt.

Die Ergebnisse von 3 prospektiven EC-Screeningstudien fallen unterschiedlich aus; alle Studien weisen allerdings, relativ kleine Fallzahlen und kurze Beobachtungszeiten auf. Bei 58 LS-Patientinnen wurden mittels TVU und EB 2 EC diagnostiziert, die im TVU erkannt wurden [725]. In einer Studie bei 41 LS-Patientinnen mittels jährlichem TVU, ambulanter Hysteroskopie und EB wurde die Hälfte der EC bzw. prämalignen Läsionen durch den TVU nicht erfasst, die zusätzliche EB steigerte die Sensitivität somit entscheidend [114].

In einer dritten Studie bei 75 LS-Patientinnen bzw. Risikopersonen (300 Personenjahre) fanden sich 6 prämaligne Läsionen und ein EC, die alle mittels TVU diagnostiziert wurden [115].

Der Stellenwert des EC-Screenings ist damit weiterhin ungeklärt, da eine verbesserte Überlebensrate unter regelmäßiger Überwachung bislang nicht nachgewiesen wurde. Dies liegt u. a. an der ohnehin guten Prognose (5-Jahres-Überlebensrate 98% [729] und der Notwendigkeit langfristiger prospektiver Datenerhebungen zum Nachweis eines Überlebensvorteils, deren Ergebnisse noch ausstehen. Auch die Tatsache, dass die EB mit der Pipelle-Methode in Deutschland nach wie vor wenig verbreitet ist und sich LS-Patientinnen häufig für eine prophylaktische Hysterektomie entscheiden, trägt zur schlechten Datenlage bei.

9.9.1 Syndromspezifische Früherkennungsuntersuchungen bei Patienten oder Risikopersonen für Lynch- oder Cowden-Syndrom

9.13 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Patienten und Risikopersonen mit Lynch-Syndrom oder Cowden-Syndrom sollen aufgrund des breiten Tumorspektrums syndromspezifische Früherkennungsuntersuchungen, insbesondere Koloskopien, empfohlen werden. Detaillierte Hinweise finden sich in den entsprechenden Leitlinien.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Bezüglich der kompletten Früherkennungsempfehlungen wird auf die entsprechenden Leitlinien verwiesen: S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“, Langversion 1.1, 2014, AWMF-Registernummer: 021/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom, [322], [684], [685].

9.10 Vorgehen bei Lynch- und Cowden-Syndrom-Anlageträgerinnen

9.14 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2026

Lynch-Syndrom- und Cowden-Syndrom-Anlageträgerinnen soll eine Beratung über die Vor- und Nachteile einer prophylaktischen totalen Hysterektomie nach Abschluss der Familienplanung und Lynch-Syndrom-Patientinnen ggf. zusätzlich eine Beratung über eine beidseitige Adnexexstirpation angeboten werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Eine retrospektive Untersuchung zeigte nach prophylaktischer Hysterektomie einen deutlichen Rückgang der EC-Inzidenz bei LS-Mutationssträgerinnen [730]. Es fehlen aber weiterhin belastbare Belege aus prospektiven Untersuchungen über Nutzen und Schaden der prophylaktischen Hysterektomie. Insbesondere bei einer aus anderer Indikation anstehenden Laparatomie oder Laparoskopie bzw. eines abdominell-chirurgischen Eingriffs (z. B. Kolektomie oder Kolonresektion) sollte mit der Patientin eine prophylaktische Hysterektomie besprochen werden, da hierdurch auch ggf. eine spätere Relaparotomie wegen eines EC mit entsprechenden Risiken vermieden werden kann (S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“, Langversion 1.1, 2014, AWMF-Registernummer: 021/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/kolorektales-karzinom, [322], [180].

Aus vielen Untersuchungen an Patientinnen mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs ist bekannt, dass bezüglich des Ovarialkarzinoms keine effektiven Früherkennungsmaßnahmen existieren. Die einzige effektive Maßnahme zur Verbesserung des Überlebens stellt somit die prophylaktische Adnexexstirpation dar. Das Risiko für ein Ovarialkarzinom ist beim LS erhöht, insbesondere bei Vorliegen einer MSH2 / 15%-47%) oder MLH1 (11%-38%) Mutation. Es werden allerdings günstigere Tumorstadien diagnostiziert, d.h. rund 65% der Tumoren weisen eine Figo I/II Stadium auf [731] [729].

Die 5 Jahres-Überlebensrate liegt bei 89% [729],[732]. Auch schwankt das Erkrankungsalter je nach dem betroffenen Gen stark, so ist bei Mutationsträgerinnen im PMS2 Gen keine erhöhte Ovarialkarzinominszidenz gefunden worden [729] Dies ist insbesondere für die Familienplanung zu berücksichtigen. Eine generelle Empfehlung zur prophylaktischen Ovarektomie beim LS kann daher nicht gegeben werden. Vielmehr muss die individuelle Risikosituation betrachtet werden.

Neue Daten erlauben eine spezifische Beratung, wann und ob überhaupt bei den verschiedenen pathogenen Mutationen in der MMR-Genen eine prophylaktische Hysterektomie und eine Ovarektomie sinnvoll sein könnten [733].

Um den Betroffenen eine nicht-direktive Entscheidungsfindung für oder gegen eine prophyhlaktische Operation, oder im Falle einer bereits aufgetretenen Tumorerkrankung sekundär prophylaktische Operation zu ermöglichen, ist es wichtig, Informationen zur Verfügung zu stellen, die eine solche Entscheidung ermöglichen bzw. für diese Voraussetzung sind. Diese beinhaltet insbesondere die Mitteilung altersabhängiger Erkrankungsraten in einem überschaubaren Zeitraum, die Prognose und Behandlungsmöglichkeiten sowie, im Falle des Vorliegens einer Tumorerkrankung aus dem Syndromspektrum, die Ermittlung und Kommunikation des konkurrierenden Risikos bedingt durch die Ersterkrankung und Darlegung der Evidenz prophlylaktischer Operationen inkl. möglicher Nebenwirkungen.

Evidenztabellen

10.2 EvT 10.1

Referenz	Studientyp/ Evidenzklasse	Untersuchte Population	Intervention	Kontrolle	Untersuchte Endpunkte	Hauptergebnisse	Methodische Bemerkungen
ten Broeke 2015	Retrospektive Kohorten-/ Registerstudie LoE 4	98 Familien mit 2.548 Lynch-Syndrom-Probanden: Frauen: n= 1.262. Männer: n= 1.284. Mutationsträger: n = 377. Nicht-Mutationsträger: n = 237.	Auswertung und. Datensammlung, PMS2-Keimbahn-mutationsanalyse, strukturierte Auswertung zu Ereignissen (u. a. kolorektalem Karzinom, Endometrium-karzinom, andere Krebserkrankung, Tod, letzter Kontakt, letzter DNA-Test eines Familienange-hörigen, 70. Geburtstag), sowie Ermittlung standardisierter, altersbezogener bzw. kumulativer Erkrankungsraten.	Keine.	Ermittlung von Krebserkrankungsrisiken/ -raten der Träger heterozygoter PMS2-Keinmbahnmutationen, insbesondere bezogen auf kolorektales Karzinom und Endometriumkarzinom (und andere Karzinome).	Gegenüber bekannten klinischen Abschätzungen bei LS hier Beobachtung niedrigerer kumulativer Risiken für kolorektales Karzinom und Endometriumkarzinom bei PMS2-Mutationsträgern (Einschränkung aufgrund strenger Selektionskriterien) mit relevanter intrafamiliärer Heterogenität, die auf weitere Einflussfaktoren schließen lässt. Empfehlungen bezüglich Beratung und Surveillance-Strategien, keine Empfehlung zum Einsatz prophylaktischer Operationen. Effektschätzer: n = 29 Endometrium-karzinome. Kumulative Risiken (mit dem Alter ansteigend): Endometrium-karzinom 11,78 (95 % CI: 2,61–20,09), HR 8,74 (95 % CI: 2,14–35,7). Heterogenität der Risiken innerhalb der Familien: Signifikante SIR der PMS2-Mutationsträger für Karzinome: Dünndarm (SIR 118,9), Nieren-becken (50,5), Ovar (2,0), Mamma (3,8).	Notwendigkeit und Stellenwert von Interventionen (wie z. B. Screening-Strategien) in diesem Kollektiv durch die Studie nicht geprüft. Für erweiterte Aussagen prospektive Validierung der Ergebnisse erforderlich.
Buchanan 2014	Retrospektive Kohortenstudie unselektierter Fälle, identifiziert über Registerdatenbank (populations-basierte Registerstudie) LoE 3	Aufnahme von n = 1.459 von initial 2.669 identifizierten Frauen mit epithelialem Endometrium-karzinom in die ANECS²-Studie, davon Tumorproben untersucht, sofern möglich: Interventionsarm: n = 702. Kontrollarm: n = 757 ANECS-Studienpatientinnen ohne Testung.	Identifikation von potenziellen MMR-Mutationsträger-innen bei Endometrium-karzinom-Patientinnen mittels Einsatz der kombinierten Testung von MMR IHC- und MLH1-Methylierung unter Berücksichtigung von Alter bei Erstdiagnose und Familienanamnese (FA) bzgl. Krebserkrankung.	Keine MMR-IHC-Testung.	Anteil MMR-defizienter Tumore, Anteil MMR-Keimbahnmutationen.	n = 532/702 (76 %) Tumore MMR-IHC normal. n = 170/702 (24 %) Tumore mit MMR-IHC-Defizienz (Verlust der Expression von MLH1/PMS2 75 %, MSH2/PMS2-13 %, MSH6 12 %, PMS2 1%). Keimbahn-mutationstest in n = 158/170. Nachweis trunkierter MMR-Mutation in n = 22 und Nachweis von 26 UV. Testung der MLH1-Methlyierung in n = 230 Tumore (darunter 153 MMR-defizient, 77 MMR-normal) mit positivem Nachweis in 99 Tumoren. Verteilung MMR-IHC, MLH1- und Mutationsstatus bzgl. auf Alter: < 50: 10 %, 50–59: 5 %, > 60: 1 %. Geringer PPV der MMR-IHC-Testung bzgl. MMR-Mutation; verbesserte Raten unter Einbeziehung von Alter < 60 Jahre, BMI < 30, LS-FA.	IHC-Analyse (MLH1, MSH2, MSH6 und PSM2) an FFPE-Tumorproben, Test auf DNA-Methylierung (MLH1) bei MLS1/PSM2 IHC-Verlust oder anderer MMR-Defizienz. Fehlende Identifikation von MMR-Mutations-trägerinnen durch Amsterdam-II-Kriterien (ca. 86 %) bzw. rev. Bethesda-Kriterien (ca. 24 %). MMR-Analyse in < 50 % der aufgenommenen Studienpatien-tinnen. Stellenwert der Testung im Hinblick auf patienten-relevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität etc.) in der Studie nicht gesichert. Prospektive Validierung erforderlich.
Carcangiu 2010	Retrospektive Fallserie aus einer Registerdatenbank LoE 4	23 Frauen mit Endometrium-karzinom mit Lynch-Syndrom (LS) gemäß Amsterdam-Kriterien und mit konstitutioneller LS-Mutation. Interventionsarm: n = 23. Kontrollarm: n = 46.	Auswertung der Tumore bei identifizierten 23 LS-Fällen nach: Alter bei Erstdiagnose, Histologie, FIGO-Grading, vaskuläre Invasion, FIGO-Stadium, Assoziation mit anderen Tumoren, Überleben.	Gemachte Fälle mit sporadischem Endometriumkarzinom des Pathologie-Instituts Mailand. Matching für Jahr der Diagnose, Patientenalter und fehlender Eigen- und Familienanamnese für LS-assoziierte Tumore.	Histologie; FIGO-Grading/Stadium; vaskuläre Invasion; Assoziation mit anderen Tumoren; Überleben.	Signifikante Unterschiede bezüglich Lynch-Syndrom und sporadischen Endometrium-karzinom-Fällen bezüglich der Häufigkeit der endometrioiden Histologie (eec) (p = 0,0001), der FIGO-Grading-Verteilungen bei eec (p = 0,378) und dem Auftreten der nicht-endometrioiden Histologie.	Einschlusskriterien bzgl. LS-Mutation angegeben. Medianes Follow-up der n = 23: ca. 10 Jahre (2–22). Weitere Angaben u. a. zum Mutationsstatus, Histologie, Behandlung, Überleben und nachfolgenden Krebserkrankungen in 13/23 LS-bezogenen Endometrium-karzinomen (12 Kolon, 2 Mamma, 2 Ovar). Sehr kleine, retrospektive Serie über Register identifizierter Fälle mit Vergleich zu sporadischen Endometrium-karzinom-Fällen der Pathologie am Tumorzentrum, Bias nicht ausgeschlossen, Aussagekraft der Studie eingeschränkt; konfirmatorische Studie für weitere Aussagen/Bewer-tungen erforderlich.
Dowty 2013	Retrospektive Kohortenstudie aus Registerdatenbank³ LoE 3	17.576 männliche und weibliche Mitglieder aus Familien, in denen eine deletäre Mutation in MLH1 bzw. MSH2 identifiziert wurde, und die von 1997–2010 in der Colon Cancer Registry erfasst wurden. Rekrutierung populations- oder klinisch basiert.	Mutations- und Segregations-analysen sowie fragebogen-bezogene Ermittlung zu Krebserkran-kungen und prophylaktischen Maßnahmen.	Keine.	Krebserkrankungsrisiken (insbes. kolorektales Karzinom und Endometriumkarzinom) bei MLH1- und MSH2-Mutationsträgern sowie Ermittlung der Heterogenität dieser Risiken. Ermittlung der altersspezi-fischen Hazard Ratio über modifizierte Segregations-analysen, der Risiko-Heterogenitäten, der korrespondierenden kumulativen Risiken, der Risikoverteilungen und der 10-Jahres-Risiken.	Erhöhtes Risiko für Lynch-Krebsarten sowohl bei der einen wie bei der anderen Mutation. MLH1- und MLH2- MutationsträgerInnen sind assoziiert mit einem erhöhten Karzinomrisiko. Effektschätzer: Durchschnittliches Lebenszeitrisiko für Endometrium-karzinom (bis zum 70 Lebensjahr) für MLH1-Trägerinnen: 18 % (95 % CI: 9,1–34) und für MLH2-Trägerinnen 30 % (95 % CI: 18–45).	Große, retrospektive, multinationale Registerstudie mit methodischen Einschränkungen. Prospektive Validierung erforderlich; Einschränkungen der Daten für Aussagen bzgl. auf Probanden/Familien in Deutschland sind zu berücksichtigen.
Egoavil 2013	Fallserie einer monozentrischen Biobank LoE 4	173 unselektierte, konsekutive Fälle einer Biobank eines spanischen Universitäts-klinikums mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom.	Tumorgewebe-analysen mittels Immunhisto-chemie (IHC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA-Analyse am Tumor und Blut, MSI-Status, Bestimmung des MMR-Status und der MLH1-Promotor-Hypermethy-lierung am Tumorgewebe, sowie Keimbahnmu-tationsanalyse bei Verdacht auf Lynch-Syndrom.	Keine.	Bestimmung der Prävalenz von Lynch-Syndrom.	Die Prävalenz von Lynch-Syndrom unter Endometrium-karzinom-Patientinnen lag bei 4,6 % (8/173), mit einer prädiktiven Häufigkeit von 6,6 % in der spanischen Population. Ein universelles Endometrium-karzinom-Screening für Lynch-Syndrom-Patientinnen wird empfohlen. Effektschätzer: Nachweis von MMR-Alterationen in 35,3 %, MLH1-Verlust in 25,4 % (davon 77,3 % MLH1 Hypermethylierung), signifikante Assoziation zwischen IHC und MSI-Ergebnissen (p = 0,0001). Verdacht auf hereditäres Endometriumkarzinom häufiger bei Alter < 50 Jahre (OR 2,84; 95 % CI: 1,04–7,77). Signifikanter Unterschied bzgl. Alter bei Vergleich der Fälle mit Verdacht auf Lynch-Syndrom (n = 27) zu Fällen ohne MMR-Alteration (n = 146). Verdacht auf Lynch-Syndrom in 27/173, davon 19 mit humangenetischer Testung, davon 8 Nachweis LS, d. h. 4,6 % der gesamten Fallserie.	Tumor–IHC-Analysen verblindet evaluiert durch 2 Pathologen.
Hampel 2006	Retrospektive Kohortenstudie (drei US-amerikanische Kliniken) LoE 3	588 Frauen mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom.	MSI-Tumoranalyse (IHC), anschließend in MSI-positiven Fällen weitere Mutationsanalyse (MLH1-, MSH2-, MSH2-, MSH6, PSM2-Sequencing, MLPA, MMR IHC und MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse) sowie weitere Analysen in einigen MSI-negativen Fällen.	Keine.	Machbarkeit des Screenings und bei unselektierten Endometriumkarzinom-Patientinnen der MSI-Testung und der anschließender Keimbahnmutationsanalyse bei Patientinnen mit MSI-positiven Tumoren.	Machbarkeit des Screenings-Ansatzes dargelegt, für populationsbezo-genes Screenings sind weitere Kosten-Nutzen-Analysen erforderlich. Niedrige Lynch-Syndrom-Rate in MSI-negativen Endometrium-karzinom-Fällen. Effektschätzer: Prävalenz von Lynch-Syndrom in ca. 1,8 % (95 % CI: 0,9–3,5 %) der neu diagnostizierten Endometriumkarzinom-Fälle versus 2,2 % (95% CI: 1,4–3,3 %) aller Kolorektalkarzinom-Fälle. Nachweis von n = 118 MSI-positive Fälle (21,7 %) und n = 425 MSI-negative Fälle (78,3 %). Nachweis der Keimbahnmutation insgesamt in 10 Fällen (1,8 %), davon in 9/118 MSI-positiven Fällen. Nachweis der MSH6-Keimbahnmutation in 1 Fall mit MSI-Negativität und abnormem IHC-MSH6-Befund. Ergebnisse konsistent in allen 7 Fällen mit trunkierter Keimbahnmutation, nicht in 2/3 Fällen mit Missense-Mutation.	Nachweisrate pathogener Keimbahnmutation niedrig (< 2 %); bei diesen bekannte klinische HNPCC-Kriterien überwiegend nicht erfüllt. Prospektive Validierungen erforderlich.
Leenen 2012	Multizentrisch angelegte, populationsbasier-te, explorative Kohortenstudie aus Registerdatenbank (8 niederländische Kliniken) LoE 3	179 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 183), prospektiv ermittelt, mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom < 70 Jahre.	Patienteninfor-mation, Tumorgewebe-untersuchung und ggf. humangene-tische Testung. Tumorgewebe-untersuchung: MSI und IHC der MMR-Proteinexpres-sion, MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse in MSI-H-Tumoren mit Verlust der MLH1-Expression.	Keine.	Daten zur Machbarkeit und Ausbeute des Routine-Untersuchungsansatzes mittels MSI- und IHC-Analysen bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom < 70 Jahre.	Molekulares Lynch-Syndrom-Screening für Endometrium-karzinom-Patientinnen ≤70 Jahre: 6 % der Fälle hat Lynch-Syndrom. Neue Screening-Leitlinien vonnöten, Endometrium-karzinom-Patientinnen älter als 50 Jahre einschließend. Effektschätzer: Nachweis von 1) 137 MSS-Tumore (76,5 %), 2) 11 MSI-H-Tumore mit wahrscheinlicher LS-Ursache (6 %), 3) 31 sporadischer MSI-H-Tumore (17 % [95 % CI: 13–24]). In 10/11 Keimbahmu-tationsanalyse, davon 7/10 positiv bzgl. LS, davon in 82 % (9/11) Amsterdam-II- bzw. in 73 % (8/11) rev. Bethesda-Kriterien nicht erfüllt.	Eingeschränkte Angaben, z. B. zu Familienanamnesen. Keimbahnmu-tationstestung nur in begrenztem Kollektiv. Zusatznutzen dieses Ansatzes bezogen auf patientenrelevante Parameter nicht geprüft.
Lu 2007	Prospektive, trizentrische (3 US-amerikanische Kliniken) Kohortenstudie LoE 3	100 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 172) unter 50 Jahre bei Erstdiagnose mit Endometrium-karzinom.	Keimbahnmu-tationsanalyse: MLH1-, MSH-Gensequenzierung, MSH6-Gensequenzie-rung und Large Deletion Testing MLH1, MSH2, MSH6.	Keine.	Bestimmung der Häufigkeit von Lynch-Syndrom-assoziierten Keimbahnmu-tationen in Patientinnen mit unselektiertem Endometriumkarzinom im Alter < 50 Jahre.	Junges Alter (unter 50 Jahre), BMI, positive Familienanamnese und molekulare Tumoruntersuchung können die Wahrscheinlichkeit für die Detektion einer Lynch-Syndrom-assoziierten Mutation (MLH1, MSH2, MSH6) erhöhen: „[The] combination of a BMI greater than 30 and a negative family history [in a young woman] is highly predictive of not having a Lynch syndrome mutation.“ Effektschätzer: n = 9 (9 %) Trägerin einer pathogenen Mutation für LS, in: n = 1 MLH1-Gen, n = 7 MSH2-Gen, n = 1 MSL-Gen; mit medianem Alter 44 Jahre und BMI 27,6. N = 91 (91 %) keine pathogene Mutation; mit medianem Alter 43 Jahre und BMI 37,5. Unterschiede zu medianem Alter p = 0,27 und BMI p = 0,01.	Auswertung von 58 % der initialen Fälle (Gründe nicht angegeben); Follow-up: n.a.
Westin 2008	Retrospektive fallorientierte Vergleichsstudie aus einer Registerdatenbank LoE 4	114 (aus 3.892) Frauen mit Endometrium-karzinom insgesamt. Interventionsarm: 35 Frauen mit einem Endometrium-karzinom des unteren Uterinsegments (inkl. endozervikalem Adenokarzinom) (= LUS). Kontrollarm: 79 Frauen mit einem Endometriumkarzinom der uterinen Kavität (= UC).	Bestimmung klinischer, histo- und molekular-pathologischer, teilweise auch humange-netischer Parameter bei Fällen mit endometrialem Adenokarzinom des unteren Uterinsegments.	Bestimmung klinischer und histopatholo-gischer Parameter bei Fällen mit endometrialem Adenokarzinom der uterinen Kavität.	Vergleich Endometriumkarzinom des unteren Uterinsegments (LUS) mit Endometriumkarzinom der uterinen Kavität (UC) bezogen auf Tumortyp, klinische Charakteristika und IHC-Tumorbefunde, Ermittlung einer potenziellen Assoziation der Karzinome bezogen auf Lynch-Syndrom.	Hohe Prävalenz von LS bei Patientinnen mit endometrialem Karzinom im LUS (hier 29 %), höher als in der generellen Population von Patientinnen mit endometrialem Karzinom (1,8 %), auch bei Alter < 50 Jahre (8–9 %). Es wird empfohlen, die Möglichkeit des LS bei endometrialem Karzinom im LUS zu bedenken. Effektschätzer: Identifikation von endometrialen Karzinomen in LUS (n = 35) bzw. UC (n = 79); Unterschiede zwischen beiden Fallgruppen signifikant bezogen auf medianes Alter bei Diagnose, präoperative Diagnose, Stadium, mediane myometrane Invasion und Tumorgröße (s. Table 1 in der Studie). Annahme einer Prävalenz von LS in 10/35 (29 %; 95 %-CI: 16–45) in endometrialen Karzinomen des LUS. Bei Vorhandensein eines erstgradig Verwandten mit LS-assoziiertem Karzinom signifikant höhere Rate der Diagnosestellung LS bei endometrialem Karzinom im LUS (50 % versus 4,8 %; p = 0,007).	Potenzielle Bias-Gefahr. Zudem prospektive Validierungen erforderlich.
Win 2013	Retrospektive Kohortenstudie LoE 3	127 (aus 198) Frauen mit Endometrium-karzinom und MMR-Mutation.	Mutationstestung bzw. MLPA-Analysen bzgl. MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, statistische Ermittlung von Erkrankungs-risiken, SIR sowie weitere Ermittlungen zu Kolo- und Sigmoidoskopie-Raten, Sensitivitäts-analyse.	Durchschnitts-bevölkerung.	Zeitbezogene Erkankungs-risiken an Endometriumkarzinom bei MMR-Mutationsträgerinnen; altersbezogene standardisierte Inzidenzraten (SIR) 10 und 20 Jahre nach Erstdiagnose Endometriumkarzinom; Vergleich zu Risiken der Durchschnittsbevölkerung (unter Bezugnahme auf SEER-Datenbankdaten 1973–2000).	Darlegung erhöhter Erkrankungsrisiken für weitere Primärkarzinome bei MMT-Mutationsträgerinnen nach Erstdiagnose Endometrium-karzinom. Für die Ermittlung von potenziellen Erkrankungsrisiken bezogen auf die nachgewiesene pathogene MMR-Mutation sind weitere größere Studien erforderlich, auch bezüglich der Beratungs- und Anwendung von Präventionsstrategien. Effektschätzer: Höheres Risiko für Endometriumkarzinom-Patientinnen die MMR-Trägerinnen sind, für folgende Entitäten: Kolorektales Karzinom: SIR = 39,9, 95 % CI: 27,2–58,3). Nierenkrebs: SIR = 28,3, 95 % CI: = 11,9–48,6). Harnblasen-karzinom: SIR = 24,3, 95 % CI: 8,56–42,9). Mammakarzinom: SIR = 2,51, 95 % CI: 1,17–4,14).	Prospektive Validierung und insbesondere auch Klärung bzgl. bestimmter Mutationsstatus erforderlich. Studie prüft weder Screening- noch Präventions-strategien.

10.6 EvT 10.5

Referenz	Studientyp/ Evidenzklasse	Untersuchte Population	Intervention	Kontrolle	Untersuchte Endpunkte	Hauptergebnisse	Methodische Bemerkungen
Buchanan 2014	Retrospektive Kohortenstudie unselektierter Fälle, identifiziert über Registerdatenbank (populations-basierte Registerstudie) LoE 3	Aufnahme von n = 1.459 von initial 2.669 identifizierten Frauen mit epithelialem Endometrium-karzinom in die ANECS²-Studie, davon Tumorproben untersucht, sofern möglich: Interventionsarm: n = 702. Kontrollarm: n = 757 ANECS-Studienpatientinnen ohne Testung.	Identifikation von potenziellen MMR-Mutationsträger-innen bei Endometrium-karzinom-Patientinnen mittels Einsatz der kombinierten Testung von MMR IHC- und MLH1-Methylierung unter Berücksichtigung von Alter bei Erstdiagnose und Familienanamnese (FA) bzgl. Krebserkrankung.	Keine MMR-IHC-Testung.	Anteil MMR-defizienter Tumore, Anteil MMR-Keimbahnmutationen.	n = 532/702 (76 %) Tumore MMR-IHC normal. n = 170/702 (24 %) Tumore mit MMR-IHC-Defizienz (Verlust der Expression von MLH1/PMS2 75 %, MSH2/PMS2-13 %, MSH6 12 %, PMS2 1%). Keimbahn-mutationstest in n = 158/170. Nachweis trunkierter MMR-Mutation in n = 22 und Nachweis von 26 UV. Testung der MLH1-Methlyierung in n = 230 Tumore (darunter 153 MMR-defizient, 77 MMR-normal) mit positivem Nachweis in 99 Tumoren. Verteilung MMR-IHC, MLH1- und Mutationsstatus bzgl. auf Alter: < 50: 10 %, 50–59: 5 %, > 60: 1 %. Geringer PPV der MMR-IHC-Testung bzgl. MMR-Mutation; verbesserte Raten unter Einbeziehung von Alter < 60 Jahre, BMI < 30, LS-FA.	IHC-Analyse (MLH1, MSH2, MSH6 und PSM2) an FFPE-Tumorproben, Test auf DNA-Methylierung (MLH1) bei MLS1/PSM2 IHC-Verlust oder anderer MMR-Defizienz. Fehlende Identifikation von MMR-Mutations-trägerinnen durch Amsterdam-II-Kriterien (ca. 86 %) bzw. rev. Bethesda-Kriterien (ca. 24 %). MMR-Analyse in < 50 % der aufgenommenen Studienpatien-tinnen. Stellenwert der Testung im Hinblick auf patienten-relevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität etc.) in der Studie nicht gesichert. Prospektive Validierung erforderlich.
Egoavil 2013	Fallserie einer monozentrischen Biobank LoE 4	173 unselektierte, konsekutive Fälle einer Biobank eines spanischen Universitäts-klinikums mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom.	Tumorgewebe-analysen mittels Immunhisto-chemie (IHC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA-Analyse am Tumor und Blut, MSI-Status, Bestimmung des MMR-Status und der MLH1-Promotor-Hypermethy-lierung am Tumorgewebe, sowie Keimbahnmu-tationsanalyse bei Verdacht auf Lynch-Syndrom.	Keine.	Bestimmung der Prävalenz von Lynch-Syndrom.	Die Prävalenz von Lynch-Syndrom unter Endometrium-karzinom-Patientinnen lag bei 4,6 % (8/173), mit einer prädiktiven Häufigkeit von 6,6 % in der spanischen Population. Ein universelles Endometrium-karzinom-Screening für Lynch-Syndrom-Patientinnen wird empfohlen. Effektschätzer: Nachweis von MMR-Alterationen in 35,3 %, MLH1-Verlust in 25,4 % (davon 77,3 % MLH1 Hypermethylierung), signifikante Assoziation zwischen IHC und MSI-Ergebnissen (p = 0,0001). Verdacht auf hereditäres Endometriumkarzinom häufiger bei Alter < 50 Jahre (OR 2,84; 95 % CI: 1,04–7,77). Signifikanter Unterschied bzgl. Alter bei Vergleich der Fälle mit Verdacht auf Lynch-Syndrom (n = 27) zu Fällen ohne MMR-Alteration (n = 146). Verdacht auf Lynch-Syndrom in 27/173, davon 19 mit humangenetischer Testung, davon 8 Nachweis LS, d. h. 4,6 % der gesamten Fallserie.	Tumor–IHC-Analysen verblindet evaluiert durch 2 Pathologen.
Hampel 2006	Retrospektive Kohortenstudie (drei US-amerikanische Kliniken) LoE 3	588 Frauen mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom.	MSI-Tumoranalyse (IHC), anschließend in MSI-positiven Fällen weitere Mutationsanalyse (MLH1-, MSH2-, MSH2-, MSH6, PSM2-Sequencing, MLPA, MMR IHC und MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse) sowie weitere Analysen in einigen MSI-negativen Fällen.	Keine.	Machbarkeit des Screenings und bei unselektierten Endometriumkarzinom-Patientinnen der MSI-Testung und der anschließender Keimbahnmutationsanalyse bei Patientinnen mit MSI-positiven Tumoren.	Machbarkeit des Screenings-Ansatzes dargelegt, für populationsbezo-genes Screenings sind weitere Kosten-Nutzen-Analysen erforderlich. Niedrige Lynch-Syndrom-Rate in MSI-negativen Endometrium-karzinom-Fällen. Effektschätzer: Prävalenz von Lynch-Syndrom in ca. 1,8 % (95 % CI: 0,9–3,5 %) der neu diagnostizierten Endometriumkarzinom-Fälle versus 2,2 % (95% CI: 1,4–3,3 %) aller Kolorektalkarzinom-Fälle. Nachweis von n = 118 MSI-positive Fälle (21,7 %) und n = 425 MSI-negative Fälle (78,3 %). Nachweis der Keimbahnmutation insgesamt in 10 Fällen (1,8 %), davon in 9/118 MSI-positiven Fällen. Nachweis der MSH6-Keimbahnmutation in 1 Fall mit MSI-Negativität und abnormem IHC-MSH6-Befund. Ergebnisse konsistent in allen 7 Fällen mit trunkierter Keimbahnmutation, nicht in 2/3 Fällen mit Missense-Mutation.	Nachweisrate pathogener Keimbahnmutation niedrig (< 2 %); bei diesen bekannte klinische HNPCC-Kriterien überwiegend nicht erfüllt. Prospektive Validierungen erforderlich.
Leenen 2012	Multizentrisch angelegte, populationsbasier-te, explorative Kohortenstudie aus Registerdatenbank (8 niederländische Kliniken) LoE 3	179 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 183), prospektiv ermittelt, mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom < 70 Jahre.	Patienteninfor-mation, Tumorgewebe-untersuchung und ggf. humangene-tische Testung. Tumorgewebe-untersuchung: MSI und IHC der MMR-Proteinexpres-sion, MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse in MSI-H-Tumoren mit Verlust der MLH1-Expression.	Keine.	Daten zur Machbarkeit und Ausbeute des Routine-Untersuchungsansatzes mittels MSI- und IHC-Analysen bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom < 70 Jahre.	Molekulares Lynch-Syndrom-Screening für Endometrium-karzinom-Patientinnen ≤70 Jahre: 6 % der Fälle hat Lynch-Syndrom. Neue Screening-Leitlinien vonnöten, Endometrium-karzinom-Patientinnen älter als 50 Jahre einschließend. Effektschätzer: Nachweis von 1) 137 MSS-Tumore (76,5 %), 2) 11 MSI-H-Tumore mit wahrscheinlicher LS-Ursache (6 %), 3) 31 sporadischer MSI-H-Tumore (17 % [95 % CI: 13–24]). In 10/11 Keimbahmu-tationsanalyse, davon 7/10 positiv bzgl. LS, davon in 82 % (9/11) Amsterdam-II- bzw. in 73 % (8/11) rev. Bethesda-Kriterien nicht erfüllt.	Eingeschränkte Angaben, z. B. zu Familienanamnesen. Keimbahnmu-tationstestung nur in begrenztem Kollektiv. Zusatznutzen dieses Ansatzes bezogen auf patientenrelevante Parameter nicht geprüft.
Ferguson 2014	Prospektive Kohortenstudie LoE 3	118 (aus 182 Fällen) konsekutiv eingeschlossene Frauen mit Endometrium-karzinom. IHC: n = 118. MSI: n = 117. Keimbahnmu-tationsanalyse: n = 89.	Tumordiagnostik mittels IHC (MLH1, MSH2, MSH6, PSM2), und MSI sowie Erhebung der Familienanam-nese (FA), humangenetische Testung.	Keine.	Testgütekriterien von Screeningansätzen unter Bezugnahme auf Ergebnisse der IHC- bzw. MSI-Tumortestung, Tumormorphologie und Familienanamnese (FA) zur Identifikation von Lynch-Syndrom in unselektierten Patientinnen mit neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom.	Screening IHC bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Alter < 60 Jahre effektivste Strategie zur Detektion von Patientinnen mit Endometrium-karzinom und Lynch-Syndrom. MSI-Testung als mögliche Alternative, wobei IHC-Testung kostengünstiger. Weitere Studien zur Absicherung dieser Strategie als universelles Screening erforderlich. Effektschätzer: Annahme der humangenetischen Testung in n = 89 (75,4 %) mit Nachweis der pathogenen Keimbahnmutationen in n = 7 (7,9 %). IHC-Nachweis von MMR-Defizienz in 29 % und MSI-positiven Fällen in 23 %; signifikante Korrelation der Befunde IHC (Sensitivität 100 %; Spezifität 78,1 %) und MSI (Sensitivität 100 %; Spezifität 81,5 %). Tumorbiologie oder Alter < 60: Tumormorphologie PPV: 10,2; NPV: 94,1 (jeweils 95 % CI). Medianer BMI der Endometrium-karzinom-Patientinnen mit LS signifikant niedriger: 24 (17–41,2) als ohne LS: 31,1 (19,2–64) (p = 0,04).	Nutzen der Screening-Strategie im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte in der Studie nicht geprüft. Keine vollständige Datenlage zur MH1-Methylierung. Für weitere Aussagen konfirmatorische Studie erforderlich.

10.6 EvT 10.6

Referenz	Studientyp/ Evidenzklasse	Untersuchte Population	Intervention	Kontrolle	Untersuchte Endpunkte	Hauptergebnisse	Methodische Bemerkungen
Buchanan 2014	Retrospektive Kohortenstudie unselektierter Fälle, identifiziert über Registerdatenbank (populations-basierte Registerstudie) LoE 3	Aufnahme von n = 1.459 von initial 2.669 identifizierten Frauen mit epithelialem Endometrium-karzinom in die ANECS²-Studie, davon Tumorproben untersucht, sofern möglich: Interventionsarm: n = 702. Kontrollarm: n = 757 ANECS-Studienpatientinnen ohne Testung.	Identifikation von potenziellen MMR-Mutationsträger-innen bei Endometrium-karzinom-Patientinnen mittels Einsatz der kombinierten Testung von MMR IHC- und MLH1-Methylierung unter Berücksichtigung von Alter bei Erstdiagnose und Familienanamnese (FA) bzgl. Krebserkrankung.	Keine MMR-IHC-Testung.	Anteil MMR-defizienter Tumore, Anteil MMR-Keimbahnmutationen.	n = 532/702 (76 %) Tumore MMR-IHC normal. n = 170/702 (24 %) Tumore mit MMR-IHC-Defizienz (Verlust der Expression von MLH1/PMS2 75 %, MSH2/PMS2-13 %, MSH6 12 %, PMS2 1%). Keimbahn-mutationstest in n = 158/170. Nachweis trunkierter MMR-Mutation in n = 22 und Nachweis von 26 UV. Testung der MLH1-Methlyierung in n = 230 Tumore (darunter 153 MMR-defizient, 77 MMR-normal) mit positivem Nachweis in 99 Tumoren. Verteilung MMR-IHC, MLH1- und Mutationsstatus bzgl. auf Alter: < 50: 10 %, 50–59: 5 %, > 60: 1 %. Geringer PPV der MMR-IHC-Testung bzgl. MMR-Mutation; verbesserte Raten unter Einbeziehung von Alter < 60 Jahre, BMI < 30, LS-FA.	IHC-Analyse (MLH1, MSH2, MSH6 und PSM2) an FFPE-Tumorproben, Test auf DNA-Methylierung (MLH1) bei MLS1/PSM2 IHC-Verlust oder anderer MMR-Defizienz. Fehlende Identifikation von MMR-Mutations-trägerinnen durch Amsterdam-II-Kriterien (ca. 86 %) bzw. rev. Bethesda-Kriterien (ca. 24 %). MMR-Analyse in < 50 % der aufgenommenen Studienpatien-tinnen. Stellenwert der Testung im Hinblick auf patienten-relevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität etc.) in der Studie nicht gesichert. Prospektive Validierung erforderlich.
Egoavil 2013	Fallserie einer monozentrischen Biobank LoE 4	173 unselektierte, konsekutive Fälle einer Biobank eines spanischen Universitäts-klinikums mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom.	Tumorgewebe-analysen mittels Immunhisto-chemie (IHC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA-Analyse am Tumor und Blut, MSI-Status, Bestimmung des MMR-Status und der MLH1-Promotor-Hypermethy-lierung am Tumorgewebe, sowie Keimbahnmu-tationsanalyse bei Verdacht auf Lynch-Syndrom.	Keine.	Bestimmung der Prävalenz von Lynch-Syndrom.	Die Prävalenz von Lynch-Syndrom unter Endometrium-karzinom-Patientinnen lag bei 4,6 % (8/173), mit einer prädiktiven Häufigkeit von 6,6 % in der spanischen Population. Ein universelles Endometrium-karzinom-Screening für Lynch-Syndrom-Patientinnen wird empfohlen. Effektschätzer: Nachweis von MMR-Alterationen in 35,3 %, MLH1-Verlust in 25,4 % (davon 77,3 % MLH1 Hypermethylierung), signifikante Assoziation zwischen IHC und MSI-Ergebnissen (p = 0,0001). Verdacht auf hereditäres Endometriumkarzinom häufiger bei Alter < 50 Jahre (OR 2,84; 95 % CI: 1,04–7,77). Signifikanter Unterschied bzgl. Alter bei Vergleich der Fälle mit Verdacht auf Lynch-Syndrom (n = 27) zu Fällen ohne MMR-Alteration (n = 146). Verdacht auf Lynch-Syndrom in 27/173, davon 19 mit humangenetischer Testung, davon 8 Nachweis LS, d. h. 4,6 % der gesamten Fallserie.	Tumor–IHC-Analysen verblindet evaluiert durch 2 Pathologen.
Hampel 2006	Retrospektive Kohortenstudie (drei US-amerikanische Kliniken) LoE 3	588 Frauen mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom.	MSI-Tumoranalyse (IHC), anschließend in MSI-positiven Fällen weitere Mutationsanalyse (MLH1-, MSH2-, MSH2-, MSH6, PSM2-Sequencing, MLPA, MMR IHC und MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse) sowie weitere Analysen in einigen MSI-negativen Fällen.	Keine.	Machbarkeit des Screenings und bei unselektierten Endometriumkarzinom-Patientinnen der MSI-Testung und der anschließender Keimbahnmutationsanalyse bei Patientinnen mit MSI-positiven Tumoren.	Machbarkeit des Screenings-Ansatzes dargelegt, für populationsbezo-genes Screenings sind weitere Kosten-Nutzen-Analysen erforderlich. Niedrige Lynch-Syndrom-Rate in MSI-negativen Endometrium-karzinom-Fällen. Effektschätzer: Prävalenz von Lynch-Syndrom in ca. 1,8 % (95 % CI: 0,9–3,5 %) der neu diagnostizierten Endometriumkarzinom-Fälle versus 2,2 % (95% CI: 1,4–3,3 %) aller Kolorektalkarzinom-Fälle. Nachweis von n = 118 MSI-positive Fälle (21,7 %) und n = 425 MSI-negative Fälle (78,3 %). Nachweis der Keimbahnmutation insgesamt in 10 Fällen (1,8 %), davon in 9/118 MSI-positiven Fällen. Nachweis der MSH6-Keimbahnmutation in 1 Fall mit MSI-Negativität und abnormem IHC-MSH6-Befund. Ergebnisse konsistent in allen 7 Fällen mit trunkierter Keimbahnmutation, nicht in 2/3 Fällen mit Missense-Mutation.	Nachweisrate pathogener Keimbahnmutation niedrig (< 2 %); bei diesen bekannte klinische HNPCC-Kriterien überwiegend nicht erfüllt. Prospektive Validierungen erforderlich.
Leenen 2012	Multizentrisch angelegte, populationsbasier-te, explorative Kohortenstudie aus Registerdatenbank (8 niederländische Kliniken) LoE 3	179 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 183), prospektiv ermittelt, mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom < 70 Jahre.	Patienteninfor-mation, Tumorgewebe-untersuchung und ggf. humangene-tische Testung. Tumorgewebe-untersuchung: MSI und IHC der MMR-Proteinexpres-sion, MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse in MSI-H-Tumoren mit Verlust der MLH1-Expression.	Keine.	Daten zur Machbarkeit und Ausbeute des Routine-Untersuchungsansatzes mittels MSI- und IHC-Analysen bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom < 70 Jahre.	Molekulares Lynch-Syndrom-Screening für Endometrium-karzinom-Patientinnen ≤70 Jahre: 6 % der Fälle hat Lynch-Syndrom. Neue Screening-Leitlinien vonnöten, Endometrium-karzinom-Patientinnen älter als 50 Jahre einschließend. Effektschätzer: Nachweis von 1) 137 MSS-Tumore (76,5 %), 2) 11 MSI-H-Tumore mit wahrscheinlicher LS-Ursache (6 %), 3) 31 sporadischer MSI-H-Tumore (17 % [95 % CI: 13–24]). In 10/11 Keimbahmu-tationsanalyse, davon 7/10 positiv bzgl. LS, davon in 82 % (9/11) Amsterdam-II- bzw. in 73 % (8/11) rev. Bethesda-Kriterien nicht erfüllt.	Eingeschränkte Angaben, z. B. zu Familienanamnesen. Keimbahnmu-tationstestung nur in begrenztem Kollektiv. Zusatznutzen dieses Ansatzes bezogen auf patientenrelevante Parameter nicht geprüft.
Ferguson 2014	Prospektive Kohortenstudie LoE 3	118 (aus 182 Fällen) konsekutiv eingeschlossene Frauen mit Endometrium-karzinom. IHC: n = 118. MSI: n = 117. Keimbahnmu-tationsanalyse: n = 89.	Tumordiagnostik mittels IHC (MLH1, MSH2, MSH6, PSM2), und MSI sowie Erhebung der Familienanam-nese (FA), humangenetische Testung.	Keine.	Testgütekriterien von Screeningansätzen unter Bezugnahme auf Ergebnisse der IHC- bzw. MSI-Tumortestung, Tumormorphologie und Familienanamnese (FA) zur Identifikation von Lynch-Syndrom in unselektierten Patientinnen mit neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom.	Screening IHC bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Alter < 60 Jahre effektivste Strategie zur Detektion von Patientinnen mit Endometrium-karzinom und Lynch-Syndrom. MSI-Testung als mögliche Alternative, wobei IHC-Testung kostengünstiger. Weitere Studien zur Absicherung dieser Strategie als universelles Screening erforderlich. Effektschätzer: Annahme der humangenetischen Testung in n = 89 (75,4 %) mit Nachweis der pathogenen Keimbahnmutationen in n = 7 (7,9 %). IHC-Nachweis von MMR-Defizienz in 29 % und MSI-positiven Fällen in 23 %; signifikante Korrelation der Befunde IHC (Sensitivität 100 %; Spezifität 78,1 %) und MSI (Sensitivität 100 %; Spezifität 81,5 %). Tumorbiologie oder Alter < 60: Tumormorphologie PPV: 10,2; NPV: 94,1 (jeweils 95 % CI). Medianer BMI der Endometrium-karzinom-Patientinnen mit LS signifikant niedriger: 24 (17–41,2) als ohne LS: 31,1 (19,2–64) (p = 0,04).	Nutzen der Screening-Strategie im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte in der Studie nicht geprüft. Keine vollständige Datenlage zur MH1-Methylierung. Für weitere Aussagen konfirmatorische Studie erforderlich.
Snowsill 2014	Health Technology Assessment (Studienregis-trierung: PROSPERO CRD42012002436) LoE 4	Untersuchte Publikationen: n = 42. A) n = 10, davon 1 systematischer Review (technology assessment) plus 9 Primärstudien. B) n = 32 Studien.	Systematische Literatursuche 1946–2013 in MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library und weiteren (u. a. EMA, Google).	A) PCR bzw. konstitutionelle Testung (mittels MLPA). B) Keine Testung bzw. übliche klinische Praxis.	A) Diagnostische Testgüte bei neu diagnostiziertem kolorektalem Karzinom. B) Kosten, Health Outcomes, entdeckte Mutationen zur Ermittlung des diagnostischen Nutzens und Kosten-Wirksamkeits- bzw. Kosten-Nutzen-Analysen zur diagnostischen Strategie.	Testung auf LS bei neu diagnostiziertem kolorektalen Karzinom ( Vor genereller Testung der Keimbahn bei kolorektalem Karzinom im Alter Weitere Studien zur Prüfung der Kosteneffizienz der Testung auf LS bei neu diagnostiziertem Endometrium oder Ovarialkarzinom empfohlen. Effektschätzer: A) IHC-Sensitivität 73,3–100 %, Spezifität 12,5–100 %; MSI-Sensitivität 88–100 %, Spezifität 68–84 %. B) Alle Test-strategien verbesserten Gesundheits-ergebnisse; ICER aller untersuchten Teststrategien Keimbahnmu-tationsdiagnostik bis Alter < 70 Jahre).	Population enthält keine Frauen mit Endometrium-karzinom. Zudem methodische Schwächen der Studien bzw. der Auswertungen, nur 2 randomisiert-kontrollierte Studien, eingeschränkte/ keine Angaben zu Patientencharakte-ristika, Tissuesampling, Allokation, Zensierung, Blinding, Publication Bias etc.; kein Datenpooling möglich.
Snowsill 2014		Population: A) Patienten mit kolorektalem Karzinom im Alter B) Personen mit nachgewiesenem oder möglichem LS.	A) Tumorbasierte Testung (auf Veränderungen in den Genen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 DNA MMR Enzymen; ein-schließlich MSI, IHC, BRAF, Methy-lierung). B) Verschiedene Strategien bei kolorektalem Karzinom und Risiko für LS, u. a. IHC, MSI bzw. Keimbahnmu-tationsanalyse.

10.6.1 EvT 10.8

Referenz	Studientyp/ Evidenzklasse	Untersuchte Population	Intervention	Kontrolle	Untersuchte Endpunkte	Hauptergebnisse	Methodische Bemerkungen
Buchanan 2014	Retrospektive Kohortenstudie unselektierter Fälle, identifiziert über Registerdatenbank (populations-basierte Registerstudie) LoE 3	Aufnahme von n = 1.459 von initial 2.669 identifizierten Frauen mit epithelialem Endometrium-karzinom in die ANECS²-Studie, davon Tumorproben untersucht, sofern möglich: Interventionsarm: n = 702. Kontrollarm: n = 757 ANECS-Studienpatientinnen ohne Testung.	Identifikation von potenziellen MMR-Mutationsträger-innen bei Endometrium-karzinom-Patientinnen mittels Einsatz der kombinierten Testung von MMR IHC- und MLH1-Methylierung unter Berücksichtigung von Alter bei Erstdiagnose und Familienanamnese (FA) bzgl. Krebserkrankung.	Keine MMR-IHC-Testung.	Anteil MMR-defizienter Tumore, Anteil MMR-Keimbahnmutationen.	n = 532/702 (76 %) Tumore MMR-IHC normal. n = 170/702 (24 %) Tumore mit MMR-IHC-Defizienz (Verlust der Expression von MLH1/PMS2 75 %, MSH2/PMS2-13 %, MSH6 12 %, PMS2 1%). Keimbahn-mutationstest in n = 158/170. Nachweis trunkierter MMR-Mutation in n = 22 und Nachweis von 26 UV. Testung der MLH1-Methlyierung in n = 230 Tumore (darunter 153 MMR-defizient, 77 MMR-normal) mit positivem Nachweis in 99 Tumoren. Verteilung MMR-IHC, MLH1- und Mutationsstatus bzgl. auf Alter: < 50: 10 %, 50–59: 5 %, > 60: 1 %. Geringer PPV der MMR-IHC-Testung bzgl. MMR-Mutation; verbesserte Raten unter Einbeziehung von Alter < 60 Jahre, BMI < 30, LS-FA.	IHC-Analyse (MLH1, MSH2, MSH6 und PSM2) an FFPE-Tumorproben, Test auf DNA-Methylierung (MLH1) bei MLS1/PSM2 IHC-Verlust oder anderer MMR-Defizienz. Fehlende Identifikation von MMR-Mutations-trägerinnen durch Amsterdam-II-Kriterien (ca. 86 %) bzw. rev. Bethesda-Kriterien (ca. 24 %). MMR-Analyse in < 50 % der aufgenommenen Studienpatien-tinnen. Stellenwert der Testung im Hinblick auf patienten-relevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität etc.) in der Studie nicht gesichert. Prospektive Validierung erforderlich.
Egoavil 2013	Fallserie einer monozentrischen Biobank LoE 4	173 unselektierte, konsekutive Fälle einer Biobank eines spanischen Universitäts-klinikums mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom.	Tumorgewebe-analysen mittels Immunhisto-chemie (IHC) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), DNA-Analyse am Tumor und Blut, MSI-Status, Bestimmung des MMR-Status und der MLH1-Promotor-Hypermethy-lierung am Tumorgewebe, sowie Keimbahnmu-tationsanalyse bei Verdacht auf Lynch-Syndrom.	Keine.	Bestimmung der Prävalenz von Lynch-Syndrom.	Die Prävalenz von Lynch-Syndrom unter Endometrium-karzinom-Patientinnen lag bei 4,6 % (8/173), mit einer prädiktiven Häufigkeit von 6,6 % in der spanischen Population. Ein universelles Endometrium-karzinom-Screening für Lynch-Syndrom-Patientinnen wird empfohlen. Effektschätzer: Nachweis von MMR-Alterationen in 35,3 %, MLH1-Verlust in 25,4 % (davon 77,3 % MLH1 Hypermethylierung), signifikante Assoziation zwischen IHC und MSI-Ergebnissen (p = 0,0001). Verdacht auf hereditäres Endometriumkarzinom häufiger bei Alter < 50 Jahre (OR 2,84; 95 % CI: 1,04–7,77). Signifikanter Unterschied bzgl. Alter bei Vergleich der Fälle mit Verdacht auf Lynch-Syndrom (n = 27) zu Fällen ohne MMR-Alteration (n = 146). Verdacht auf Lynch-Syndrom in 27/173, davon 19 mit humangenetischer Testung, davon 8 Nachweis LS, d. h. 4,6 % der gesamten Fallserie.	Tumor–IHC-Analysen verblindet evaluiert durch 2 Pathologen.
Leenen 2012	Multizentrisch angelegte, populationsbasier-te, explorative Kohortenstudie aus Registerdatenbank (8 niederländische Kliniken) LoE 3	179 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 183), prospektiv ermittelt, mit neu diagnostiziertem Endometrium-karzinom < 70 Jahre.	Patienteninfor-mation, Tumorgewebe-untersuchung und ggf. humangene-tische Testung. Tumorgewebe-untersuchung: MSI und IHC der MMR-Proteinexpres-sion, MLH1-Promotor-Methylierungs-analyse in MSI-H-Tumoren mit Verlust der MLH1-Expression.	Keine.	Daten zur Machbarkeit und Ausbeute des Routine-Untersuchungsansatzes mittels MSI- und IHC-Analysen bei neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom < 70 Jahre.	Molekulares Lynch-Syndrom-Screening für Endometrium-karzinom-Patientinnen ≤70 Jahre: 6 % der Fälle hat Lynch-Syndrom. Neue Screening-Leitlinien vonnöten, Endometrium-karzinom-Patientinnen älter als 50 Jahre einschließend. Effektschätzer: Nachweis von 1) 137 MSS-Tumore (76,5 %), 2) 11 MSI-H-Tumore mit wahrscheinlicher LS-Ursache (6 %), 3) 31 sporadischer MSI-H-Tumore (17 % [95 % CI: 13–24]). In 10/11 Keimbahmu-tationsanalyse, davon 7/10 positiv bzgl. LS, davon in 82 % (9/11) Amsterdam-II- bzw. in 73 % (8/11) rev. Bethesda-Kriterien nicht erfüllt.	Eingeschränkte Angaben, z. B. zu Familienanamnesen. Keimbahnmu-tationstestung nur in begrenztem Kollektiv. Zusatznutzen dieses Ansatzes bezogen auf patientenrelevante Parameter nicht geprüft.
Ferguson 2014	Prospektive Kohortenstudie LoE 3	118 (aus 182 Fällen) konsekutiv eingeschlossene Frauen mit Endometrium-karzinom. IHC: n = 118. MSI: n = 117. Keimbahnmu-tationsanalyse: n = 89.	Tumordiagnostik mittels IHC (MLH1, MSH2, MSH6, PSM2), und MSI sowie Erhebung der Familienanam-nese (FA), humangenetische Testung.	Keine.	Testgütekriterien von Screeningansätzen unter Bezugnahme auf Ergebnisse der IHC- bzw. MSI-Tumortestung, Tumormorphologie und Familienanamnese (FA) zur Identifikation von Lynch-Syndrom in unselektierten Patientinnen mit neu diagnostiziertem Endometriumkarzinom.	Screening IHC bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Alter < 60 Jahre effektivste Strategie zur Detektion von Patientinnen mit Endometrium-karzinom und Lynch-Syndrom. MSI-Testung als mögliche Alternative, wobei IHC-Testung kostengünstiger. Weitere Studien zur Absicherung dieser Strategie als universelles Screening erforderlich. Effektschätzer: Annahme der humangenetischen Testung in n = 89 (75,4 %) mit Nachweis der pathogenen Keimbahnmutationen in n = 7 (7,9 %). IHC-Nachweis von MMR-Defizienz in 29 % und MSI-positiven Fällen in 23 %; signifikante Korrelation der Befunde IHC (Sensitivität 100 %; Spezifität 78,1 %) und MSI (Sensitivität 100 %; Spezifität 81,5 %). Tumorbiologie oder Alter < 60: Tumormorphologie PPV: 10,2; NPV: 94,1 (jeweils 95 % CI). Medianer BMI der Endometrium-karzinom-Patientinnen mit LS signifikant niedriger: 24 (17–41,2) als ohne LS: 31,1 (19,2–64) (p = 0,04).	Nutzen der Screening-Strategie im Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte in der Studie nicht geprüft. Keine vollständige Datenlage zur MH1-Methylierung. Für weitere Aussagen konfirmatorische Studie erforderlich.

10.9 EvT 10.15

Referenz	Studientyp/ Evidenzklasse	Untersuchte Population	Intervention	Kontrolle	Untersuchte Endpunkte	Hauptergebnisse	Methodische Bemerkungen
Auranen 2011	Systematischer Review von 5 Studien (4 Beobachtungsstudien und 1 prospektive Kohorten-Studie) LoE 4	41.269 Frauen (20–75 Jahre) insgesamt: mit erfüllten Amsterdam-II-Kriterien (ohne Mutationstestung der Familie) oder nicht getestete Frauen aus Familien mit nachgewiesenem HNPCC-Mutationsträger oder Frauen mit HNPCC-Mutation.	Systematische Literatursuche in PubMed-Literatur-datenbank bis einschließlich 01.02.2010 sowie in clinical-trials.gov.	Keine.	Anzahl und Stadien detektierter Karzinome bzw. Karzinomvorstufen unter Surveillance-Strategie Ereignisse, Anzahl und Stadien der Intervallkar-zinome. Sofern berichtet: Auswertung bezogen auf Mutationsträger und Nicht-Mutationsträger.	5 Studien mit 5 uneinheitlichen Surveillance-Interventionen: 1) transabdominelle (TAS) oder transvaginale (TVS) Sonografie, 1–2 mal jährlich. 2) TAS plus CA-125, jährlich. 3) TVS + endometriale Biopsie (EB) plus CA-125, alle 2–3 Jahre. 4) Hysteroskopie mit EB, jährlich. 5) TVS plus EB plus CA-125, jährlich. Personenjahre unter Risiko 125–825, Anzahl der Untersuchungen pro Frauen 1,9–4,4. In 4 Studien Karzinome im Screening (insgesamt 17 Endometrium-karzinome, 1 Ovarialkarzinom) detektiert; in 5 Studien Karzinomvor-stufen im Screening (25) detektiert; in 4 Studien Intervallkarzinome (5 Endometrium-karzinome, 4 Ovarialkarzinome) berichtet.	Methodische Limitationen der Studien; Scoring der Qualität der Studie (max. 10 Punkte erreichbar): 3/9, 7/9, 7/10, 4/8, 8/9. Deutliche Einschrän-kungen des systematischen Reviews und der einbezogenen Studien. Nur in 1 Studie mediane Screening-anzahl berichtet (n = 1). Nur in 1 Studie detaillierte Angabe zu Mutations-trägerinnen. Keine Angaben zu Allokation, Auswertung, Withdrawals, Verblindung, Balancierung von Baseline Treatment und Kontroll-gruppen, Heterogenität, Publication Bias.
Auranen 2011			Jegliche gynäkologische Surveillance-Intervention.	Keine.
Lécuru 2008	Monozentrische, prospektiv angelegte Beobachtungsstudie LoE 4	61 konsekutiv eingeschlossene Frauen (aus 72) mit Risiko für HNPCC, davon 12 mit MMR-Genmutationen, 49 mit erfüllten Amsterdam II-Kriterien.	Hysteroskopie und endometriale Biopsie zur Bestimmung des Vorliegens einer atypischen Hyperplasie oder Karzinom-erkrankung in asymptomatische HNPCC-Patientinnen (Goldstandard: endometriale Biopsie).	Keine.	Wertigkeit der diagnostischen Hysteroskopie und endometrialen Biopsie zur Detektion komplexer atypischer Hyperplasien der Karzinome bei asymptomatischen HNPCC-Patientinnen.	Keine Empfehlung zur Durchführung des gewählten Ansatzes bei asymptomatischen Patientinnen mit HNPCC. Vergleich zu anderen Screening-Strategien erforderlich. Effektschätzer: 11/125 (8 %) angesetzte Hysterektomien erfolglos. Ergebnisse durchgeführter Hysteroskopien: n = 46 normale Befunde, n = 65 benigne Befunde, n = 3 abnormale Blutung, n = 116 mit endometrialer Biopsie (nicht erfolgreich in 10 %), Diagnose von n = 3 einfache Hyperplasie und Karzinom. Kein Nachweis einer Karzinom-erkrankung bei asymptomatischen Patientinnen. Nachweis von Endometrium-karzinom bei HNPCC-Patientinnen mit Blutung. Sensitivität der Hysteroskopie für Hyperplasie + Krebs 50 %, Spezifität PPV 100 %, NPV 40 %.	Prospektive Validierungen des gewählten Ansatzes erforderlich.
Manchanda 2012	Prospektive Kohortenstudie LoE 3	41 Frauen mit Lynch-Syndrom (aus 69 gescreenten Frauen mit Lynch-Syndrom) im Alter > 30 Jahre: 4 Endometrium-karzinome wurden entdeckt. Drop-out-Rate: n = 6. Medianes Follow-up: 22 Monate.	Jährliche ambulante Hysteroskopie und Endometrium-biopsie (= OHES: outpatient hysteroscopy and endometrial sampling).	Transvaginaler Ultraschall (TVS).	Endometrium-Screening bei Lynch-Syndrom-Patientinnen: Bewertung der Leistung von OHES verglichen mit transvaginalem Ultraschall allein.	Bei Lynch-Syndrom-Patientinnen bietet das jährliche Endometrium-Screening per Endometriumbiopsie eine hohe diagnostische Genauigkeit für die Detektion von Endometrium-karzinom/atypischen Endometriumhyper-plasien. Aber: 2 von 4 Endometrium-karzinomen wären durch transvaginalen Ultraschall übersehen worden. Effektschätzer: OHES hatte die gleiche Spezifität wie TVS, aber eine höhere positive Likelihood-Rate und eine niedrigere negative Likelihood-Rate, aber die Konsequenz ist unklar: OEHS versus alleinige TVS: Spezifität 89,9 % versus 84,75 %, Sensitivität 100 % versus 50 %, PPV 40 % versus 18,18 %, NPV 100 % versus 96,15 %, PLR 9,8 versus 3,28 und NLR 0 versus 0,59 (CI siehe Studie). Inzidenz/Jahr: Endometrium-karzinom: 3,57 % (95 % CI: 0,09–18,35) (erwartet 1 %), Polypen ca. 10 %, jegliche endometriale Pathologie ca. 21 %. Cut-off der Endometrium-Dicke: 5 mm.	Verdacht auf Lead Time Bias; kleines Kollektiv.
Helder-Woolderink 2013	Prospektive Kohortenstudie LoE 4	75 Frauen über 30 Jahre mit Lynch-Syndrom oder einem Verwandten 1. Grades mit Lynch-Syndrom (aus 98 gescreenten Frauen); 300 Frauenjahre. Screening-Zeitraum I (2003–2007): n = 44: Standard-screening. Screening-Zeitraum II (2008–2012): n = 63: Standard-screening + Pipelle/Hysteros-kopie und Abrasio gemäß neuer niederländischer Leitlinie (2011).	Transvaginaler Ultraschall und Messung des CA- 125-Serums; ergänzend Pipelle/Hystero-skopie und Abrasio bei beschwerdefreien Patientinnen (gemäß niederländischer Leitlinie 2011).	Transvaginaler Ultraschall und Messung des CA-125-Serums bei beschwerdefreien Patientinnen.	Detektion von Endometriumkarzinomen und Endometrium-karzinom-Vorstufen bei Frauen mit Lynch-Syndrom.	1 Endometrium-karzinom und 5 Hyperplasien in Zeitraum I; kein Endometrium-karzinom und 2 Hyperplasien in Zeitraum II: Pipelle/Hysteroskopie und Abrasio ergänzend zum jährlichen transvaginalen Ultraschall einzusetzen bietet keinen zusätzlichen Nutzen in der Früherkennung des Endometrium-karzinoms und seinen Vorstufen bei Frauen mit Lynch-Syndrom.	------------------------------

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