4. Früherkennung und Diagnostik des Endometriumkarzinoms – Endometriumkarzinom
4.1 Früherkennung/Diagnostik bei asymptomatischen Frauen
4.1.1 Asymptomatische Frauen ohne erhöhtes Risiko
Die vorliegenden Daten zeigen, dass Früherkennungsuntersuchungen von asymptomatischen Frauen ohne erhöhtes Risiko für ein Endometriumkarzinom mit transvaginalem Ultraschall die endometriumkarzinomspezifische Mortalität nicht senken.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine transvaginale Ultraschalluntersuchung bei asymptomatischen Frauen ohne erhöhtes Risiko für ein Endometriumkarzinom zum Zwecke der Früherkennung des Endometriumkarzinoms soll nicht durchgeführt werden.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Im Rahmen der Betrachtung der diagnostischen Verfahren bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines EC sollten diese von den Verfahren einer möglichen Früherkennung – auch im Rahmen eines Screeningverfahrens – unterschieden werden. Die Frage der Wertigkeit einer sonographischen Untersuchung wurde über eine externe Literaturrecherche analysiert [107], diese ist zudem auf den Seiten des Leitlinienprogramms Onkologie http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/home/ und den Seiten der AWM [108] frei verfügbar. Dabei wurde nur eine relevante Studie identifiziert. Diese als Kongressabstract publizierte Studie von Woolas et al. [109] untersuchte ein Subkollektiv von 3.646 asymptomatischen Frauen mit intaktem Uterus, die im Rahmen der United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) jährlich mit transvaginalem Ultraschall untersucht wurden .
Das Screeningprogramm lief über acht Jahre und die Frauen hatten im Durchschnitt 5,5 Screeninguntersuchungen (Gesamtzahl: 19.866). Bei 250 Frauen lag die Dicke des Endometriums bei mindestens einer Untersuchung bei ≥ 10 mm. Bei 7,2 % (18/250) dieser Frauen fand sich ein EC und bei 0,4 % (1/250) eine atypische Endometriumhyperplasie. Bei Frauen mit einer Endometriumdicke < 10 mm fand sich im weiteren Verlauf bei 0,1 % (5/3.396) ein EC und bei 0,4 % (2/3.396) eine einfache atypische Hyperplasie. Bei zwei dieser sieben Pathologien fand sich der Befund im Intervall, wobei die Autoren nicht beschreiben, ob es sich hierbei um Hyperplasien und/oder Karzinome handelt. Die krankheitsspezifische Mortalität aufgrund eines EC betrug 0 % (0/3.646).
Von derselben Untersuchungsgruppe wurde ebenfalls bei einem Subkollektiv aus dem United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) die diagnostische Wertigkeit von transvaginalen Messungen der Endometriumdicke ermittelt.
Im Interventionsarm der Studie (n= 48230) wurde im Rahmen der transvaginalen Untersuchungen der Adnexe eine Messung des Endometriums an der dicksten Stelle in der Sagittalebene von anterior nach posterior von speziell qualifizierten Personen durchgeführt. Die Daten im Follow-up wurden über nationale Gesundheitsregister und Befragungen per Post erhoben.
Für die Analyse standen nach Ausschluss von Frauen nach Hysterektomie oder fehlender Dokumentation der Endometriumdicke 36867 Fälle zur Verfügung. Davon wurden bei 136 Frauen innerhalb eines Jahres nach transvaginaler Sonographie ein EC oder eine atypische Endometriumhyperplasie diagnostiziert. Als idealen Cut-off für die Endometriumdicke, um ein Karzinom oder eine Hyperplasie zu erfassen, errechneten die Autoren einen Wert von 5,15 mm. Hier ergaben sich eine Sensitivität von 80,5 % und eine Spezifität von 86,2 %; das heißt, 20 % der vorhandenen EC werden mittels Ultraschalls nicht detektiert.
Ein Cut-off-Wert von 5 mm zeigte eine Sensitivität von 80,5 % sowie eine Spezifität von 85,7 %. Für einen Cut-off von 10 mm ergaben sich entsprechende Werte von 54,1 % und 97,2 %. Die Kombination aus Endometriumdicke von ≥ 5 mm und auffälliger Struktur im Ultraschall war mit einer Sensitivität von 85,3 % und einer Spezifität von 80,4 % verbunden.
Bei einer Beschränkung auf die 96 Fälle von EC und Hyperplasien, die ohne anamnestische Hinweise auf postmenopausale Blutungen diagnostiziert worden waren, errechneten die Autoren eine Sensitivität von 77,1 % und eine Spezifität von 85,5 % [110].
In einer von Breijer et al. [111] durchgeführten Metaanalyse von 32 bis 2011 publizierten Studien zur diagnostischen Wertigkeit von transvaginaler Sonographie zur Früherkennung von EC oder atypischer Endometriumhyperplasien wurde in einem Gesamtkollektiv von 11.100 asymptomatischen postmenopausalen Frauen eine Inzidenz von 0.62% (95%CI, 0.42–0.82%) für das EC und von 0.59% (95% CI, 0.22–0.96%) für die atypische Hyperplasie ermittelt. Für einen Schwellenwert von ≥ 5mm wurden in dem analysierten Datenpool EC mit einem Schwellenwert von ≥ 5mm Endometriumdicke mit einer Sensivität von 0.83 und einer Spezifität von 0.72 erfasst.
Alcázar et al. [112] überprüften im Rahmen einer Metaanalyse die von Smith-Bindman et al. [113] aufgestellte Hypothese, dass asymptomatische postmenopausale Frauen mit einer Endometriumdicke ≥ 11mm ein vergleichbares Risiko für ein EC aufweisen wie Frauen mit einer Postmenopausenblutung und einer Endometriumdicke ≥ 5mm. Auf der Basis von 4751 untersuchten asymptomatischen postmenopausalen Frauen aus 9 Studien wurde für eine Endometriumdicke ≥ 11mm ein relatives Risiko von 2.59 (95% CI:1.66-4.05, P < .001) für ein EC berechnet [112].
Ein sonographisches Screening durch Messung der Endometriumdicke wird in Anbetracht der niedrigen Inzidenz des EC bei asymptomatischen Frauen, der unzureichenden Trennschärfe zwischen benignen und malignen Befunden und des fehlenden Nachweises einer Senkung der Mortalität in gescreenten Kollektiven daher insgesamt nicht empfohlen.
4.1.2 Asymptomatische Frauen mit erhöhtem Risiko
Die vorliegenden Daten zeigen, dass Früherkennungsuntersuchungen von asymptomatischen Frauen mit erhöhtem Risiko für ein Endometriumkarzinom (wie Lynch-Syndrom, Adipositas, Diabetes mellitus, Hormonersatztherapie, metabolisches Syndrom, PCO-Syndrom) mit transvaginalem Ultraschall die endometriumkarzinomspezifische Mortalität nicht senken.
Die vorliegenden Daten zeigen, dass Früherkennungsuntersuchungen mit Endometriumbiopsie, Pipelle, Tao Brush, Tumormarker, fraktionierter Abrasio oder Hysteroskopie von asymptomatischen Frauen mit erhöhtem Risiko für ein Endometriumkarzinom (wie Lynch-Syndrom, Adipositas, Diabetes mellitus, Hormonersatztherapie, metabolisches Syndrom, PCO-Syndrom) die endometriumkarzinomspezifische Mortalität nicht senken.
Evidenztabellen (1)
4.1.2 EvT 4.4Eine transvaginale Ultraschalluntersuchung bei asymptomatischen Frauen mit erhöhtem Risiko für ein Endometriumkarzinom (wie Lynch-Syndrom, Adipositas, Diabetes mellitus, Hormonersatztherapie, metabolisches Syndrom, PCO-Syndrom) zum Zwecke der Früherkennung des Endometriumkarzinoms soll nicht durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Durchführung von Früherkennungsmaßnahmen in Subkollektiven mit erhöhtem Risiko für ein EC wie Adipositas, Diabetes mellitus, laufende Hormonersatztherapie, Tamoxifentherapie sowie vorbekannter Hyperplasie führt bei asymptomatischen Frauen zu keiner klinisch relevanten Verbesserung der Treffsicherheit. In der o.g. Fall-Kontrollstudie von [110] wiesen 25% des Kollektivs spezielle Risikofaktoren für ein EC auf. Die multivariate Datenanalyse ergab in diesem Subkollektiv keine verbesserte Sensitivität oder Spezifität.
Für die Bewertung des Nutzens einer transvaginalen Ultraschallunteruntersuchung bei Patientinnen mit Lynch-Syndrom erfolgte eine externe Literaturanalyse. Von sieben eingeschlossenen Screeningstudien führte keine Studie relevante Vergleiche für eine Bewertung des Nutzens eines Screenings mit transvaginalem Ultraschall durch. Die Studien zum Lynch-Syndrom sind nach Bewertung durch die externe Literaturanalyse schon vom Konzept her schlecht geeignet für die Bewertung eines Nutzens des transvaginalen Ultraschalls als Screeningmethode, da hier eine ganze Reihe von Tests für das Screening benutzt wurde.
Eine belastbare Einschätzung des Nutzens eines Screenings ist anhand der vorliegenden Evidenz nicht möglich. Es ergibt sich derzeit kein Überlebensvorteil für eine regelmäßige Reihenuntersuchung von Patientinnen mit Lynch-Syndrom.
In der Studie von [114] mit einer prospektiven Kohortenstudie wurden 41 Lynch-Patientinnen nach striktem Protokoll mit transvaginaler Sonographie, ambulanter Hysteroskopie und Pipelle verlaufskontrolliert. Es wurden vier Karzinome und zehn unkritische Pathologien detektiert. Dabei zeigte in dieser relativ kleinen Gruppe betroffener Patientinnen die ambulante Hysteroskopie einen NPV von 100 %. Mit der Pipelle war die Differenzierung zwischen gutartigen Veränderungen und EC möglich.
In der vergleichenden Übersicht von [115] wurden zwei Screeningverfahren gegeneinander getestet. Jährliche transvaginale Ultraschalluntersuchung mit Serum-CA-125-Bestimmung über einen Zeitraum von fünf Jahren und in einer zweiten, ebenfalls fünf Jahre umfassenden Studie, mit zusätzlicher Endometriumbiopsie. Dabei zeigte ein Hinzufügen der Endometriumbiopsie keinen Vorteil im Screening dieser Hochrisikopopulation.
Bei einer familiären Belastung mit Lynch-Syndrom (HNPCC) kann nach den Empfehlungen des deutschen und des internationalen HNPCC-Konsortiums den Mutationsträgerinnen ein strukturierter Algorithmus zur Früherkennung des EC angeboten werden. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch diese Screeninguntersuchung wurde allerdings nicht gezeigt (s. Kapitel „Hereditäre EC“; [116]).
4.1.3 Asymptomatische Frauen unter Tamoxifentherapie
Bei asymptomatischen Patientinnen unter einer Tamoxifentherapie soll die transvaginale Ultraschalluntersuchung zur Früherkennung eines Endometriumkarzinoms nicht durchgeführt werden. Dies gilt auch für die verlängerte Therapie über 10 Jahre.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens (96,8%)
- Literatur
- [117] [22]
Änderungshinweis
Bei asymptomatischen Patientinnen unter einer Tamoxifentherapie soll die transvaginale Ultraschalluntersuchung zur Früherkennung eines Endometriumkarzinoms nicht durchgeführt werden.Hintergrund
Tamoxifen ist ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator und wird in großem Umfang in der Brustkrebstherapie eingesetzt. In der Studie von Gao et al. [118] zeigte die transvaginale Sonographie bei 97 Patientinnen aber lediglich eine Spezifizität von 63,6 % bei einer Sensitivität von lediglich 81,1 % für die Detektion eins EC. Der positive prädiktive Wert betrug nur 72,9 % und der negative prädiktive Wert lag bei 73,7 %. Dies unterstreicht die Tatsache, dass die transvaginale Sonographie nur sehr unzureichend in der Lage ist, pathologische Veränderungen des Endometriums im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung bei Tamoxifentherapie sicher zu erfassen.
In der Arbeit von Bertelli et al. [119] wurden 164 asymptomatische Patientinnen mittels transvaginalen Sonographie untersucht. In dieser Studie hatten zwar 54 % der postmenopausalen Patientinnen eine sonographische Dicke von mehr als 5 mm, aber die Bildgebung korrelierte nicht mit pathologischen Veränderungen der Schleimhaut.
Der ungünstige Vorhersagewert der transvaginalen Sonographie unter Tamoxifentherapie wurde auch in der prospektiven Studie von Gerber et al. [120] bestätigt. Bei 247 mit Tamoxifen behandelten Patientinnen (20 bis 30 mg/Tag für > 2 Jahre) und 98 Patientinnen in der Kontrollgruppe erfolgte die transvaginale Sonographie alle sechs Monate für fünf Jahre. Bei Patientinnen mit mehr als 10 mm endometrialer Dicke erfolgte die Untersuchung dann alle drei Monate. Die Dicke des Endometriums betrug 3,5 ±1,1 mm vor der Behandlung und stieg auf 9,2 ± 5,1 mm nach drei Jahren (p < 0,0001). Dieser Anstieg war signifikant gegenüber der Kontrollgruppe. 52 Patientinnen mit verdicktem und/oder suspektem Endometrium erhielten eine histologische Abklärung mit Hysteroskopie und Kürettage. 28 Patientinnen zeigten eine Atrophie, Polypen fanden sich bei neun Patientinnen, eine Hyperplasie bei vier Patientinnen und ein EC bei einer Patientin. Es kam zu vier Perforationsverletzungen [120].
In einer weiteren Übersichtsarbeit von Fung-Kee-Fung et al. [121] zeigten alle Patientinnen mit einem EC zudem eine vaginale Blutung als klinisches Zeichen einer schwerwiegenden Endometriumpathologie. Über sechs Jahre hinweg wurden 304 Frauen in die Studie eingeschlossen. Zu Beginn erhielten alle Patientinnen eine Endometriumbiopsie. Über diesen Zeitraum wurden 1.061 Ultraschalluntersuchungen durchgeführt. 32 % der Ultraschalluntersuchungen beschrieben einen auffälligen Befund. 80 % dieser Auffälligkeiten ergaben den histologischen Nachweis eines Polypen, sechs EC wurden entdeckt. Alle diese Patientinnen hatten irreguläre vaginale Blutungen. Für einen Cut-off von 9 mm betrug die Sensitivität 63,3 %, die Spezifität lag bei 60,4 %, der PPV war 43,3 % und der NPV 77,5 %. Der PPV für ein EC lag bei 1,4 % [121].
Saccardi et al. [122] zeigten in einer longitudinalen Kohortenstudie mit 151 Patientinnen unter Tamoxifentherapie, dass es bei fehlender atypischer Blutung keinen einzigen Fall eines EC gab, unabhängig von der endometrialen Dicke und der Dauer der Tamoxifentherapie.
Eine Metaanalyse von vier randomisierten Studien zur verlängerten Tamoxifentherapie bestätigte ein EC-Risiko von bis zu 2 % während der verlängerten Tamoxifentherapie [117], [22].
4.1.4 Postmenopausale Hormonersatztherapie (HRT)
Postmenopausal wird die Endometriumdicke durch die Einnahme einer Hormonersatztherapie (HRT) beeinflusst, ebenso das Risiko für das Auftreten eines EC. Die Art der HRT ist auch für die sonographische Beurteilung der Endometriumdicke von Bedeutung. In einer Studie von Van den Bosch et al. [123] mit insgesamt 238 Frauen betrug die durchschnittliche Endometriumdicke unter einer kontinuierlichen kombinierten Östrogen-Gestagen HRT 3,5 ± 1,6 mm, wohingegen die Endometriumdicke unter der Einnahme von Tibolon 4,1 ± 1,9 mm und unter der Einnahme einer sequenziellen HRT 5,5 ± 2,5 mm betrug [123]. Die Endometriumdicke unter einer sequenziellen HRT ist damit um 1,4 mm signifikant dicker als unter der Einnahme von Tibolon oder einer kontinuierlichen HRT (p = 0,0001). Verwendet man die Cut-off-Werte von Patientinnen ohne HRT für Patientinnen, die eine HRT einnehmen, so liegt eine niedrigere diagnostische Spezifität für das Erkennen eines EC vor, v. a. bei Patientinnen unter sequenzieller HRT.
4.1.5 Sonographisch auffälliges Endometrium & Endometriumpolypen
Asymptomatischen postmenopausalen Frauen sollte im Fall einer transvaginalsonographischen Verdachtsdiagnose eines verdickten Endometriums >10 mm eine histologische Abklärung angeboten werden.
Asymptomatischen postmenopausalen Frauen kann im Fall der transvaginalsonographischen Verdachtsdiagnose eines Endometriumpolypen abhängig von der Sonomorphologie und vom individuellen Risikoprofil eine Hysteroskopie und Abrasio bzw. Resektion angeboten werden. Bei sonographisch unauffälligen Endometriumpolypen sollte in Abwesenheit relevanter Risikofaktoren konservativ vorgegangen werden.
Bei der Abklärung und Differenzialdiagnostik von gynäkologischen Befunden hat die transvaginale Ultraschalluntersuchung den höchsten Stellenwert unter den bildgebenden Verfahren [130]. Im Rahmen der gynäkologischen Untersuchungen in der niedergelassenen Praxis und im Krankenhaus treten dabei häufig sonographisch auffällige Endometriumbefunde auf, auch wenn diese nicht im Rahmen eines organisierten oder opportunistischen Screenings erhoben werden. Zu diesen sonographischen Auffälligkeiten zählen v.a. das verdickte Endometrium und Endometriumpolypen.
Endometriumhyperplasie
Die sonographische Beurteilung des Endometriums umfasst neben der Messung der Endometriumdicke die sonomorphologische Beschreibung der Endometriumgrenzen, des Binnenechos sowie die farbdopplersonographische Darstellung der Perfusion [131]. Die Bestimmung der Endometriumdicke ist als Einzelparameter für die Differenzialdiagnose zwischen physiologischen, benignen oder malignen Befunden nicht trennscharf genug [132].
Es gibt allerdings Hinweise auf ein signifikant erhöhtes EC-Risiko bei asymptomatischen postmenopausalen Frauen mit einer Endometriumdicke ≥ 11mm, die als Zufallsbefund oder im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen auffällt. Alcazar et al. [112] überprüften im Rahmen einer Metaanalyse die von Smith-Bindman et al. [113] aufgestellte Hypothese, dass asymptomatische postmenopausale Frauen mit einer Endometriumdicke ≥ 11mm ein vergleichbares Risiko für ein EC aufweisen wie Frauen mit einer Postmenopausenblutung und einer Endometriumdicke ≥ 5mm. Auf der Basis von 4751 untersuchten asymptomatischen postmenopausalen Frauen aus 9 Studien wurde für eine Endometriumdicke ≥ 11mm im Vergleich zu <11mm ein relatives Risiko von 2.59 (95% CI:1.66-4.05, P < 0.001) für ein EC berechnet [112]. In einer prospektiven Registerstudie mit 1024 postmenopausalen asymptomatischen Frauen ohne Tamoxifeneinnahme bzw. ohne Hinweis auf HNPCC, bei denen wegen eines verdickten Endometriums eine Abrasio durchgeführt wurde, betrug im Fall einer sonographisch gemessenen Endometriumdicke >11 mm die Prävalenz eines EC 6.7% und die kombinierte Prävalenz einer atypischen Endometriumhyperplasie oder eines EC 7.9% [133].
Andere Studien fanden bei einer Endometriumdicke >10 mm eine Prävalenz von EC oder atypischer Endometriumhyperplasie von 3.7% [134] bzw. 3% bei einer Endometriumdicke >10 mm [135]. In einer weiteren Studie an 268 asymptomatischen postmenopausalen Frauen mit verdicktem Endometrium wurden alle EC-Fälle bei Frauen mit einer Endometriumdicke ≥10 mm entdeckt [136].
Li et al. [124] kommen in einer Metaanalyse von 7 Studien mit insgesamt 2986 asymptomatischen postmenopausalen Patientinnen zu dem Schluss, dass die sonographisch bestimmte Endometriumhöhe von ≥11mm den optimalen Grenzwert für die Diagnose eines EC oder einer atypischen Hyperplasie darstellt.
Insgesamt sollte daher Frauen, bei denen im Rahmen einer Transvaginalsonographie eine Endometriumdicke >10 mm erhoben wurde und dieser Befund nicht durch eine Hormonersatztherapie oder Tamoxifengabe erklärbar ist, eine histologische Abklärung angeboten werden. Dies gilt insbesondere, wenn weitere sonographische Hinweiszeichen für ein EC (inhomogenes Binnenecho, unterbrochene oder nicht darstellbare Mittellinie, irreguläre Berandung, atypische Vaskularisation) vorliegen [137].
Endometriumpolypen
Neben der Beurteilung der Endometriumdicke und –textur können auch intrakavitäre Raumforderungen dargestellt und Endometriumpolypen sonomorphologisch, ggf. nach transzervikaler Instillation von Kochsalz (Sonohysterographie) mit hoher Validität diagnostiziert werden. In einer Metaanalyse von Bittencourt et al. betrug die Sensitivität für die 2D-Kontrastsonographie zum Nachweis eines Polypen 93% (95% CI 89-96%) bei einer Spezifizität von 81% (95% CI 76%-86%) [125]. Nach der Metaanalyse von Nieuwenhuis et al. hat die 3D-Kontrastsonographie keine wesentlichen Vorteile für den Nachweis eines Polypen gegenüber der 2D-Technik, die Sensitivität war zwar bei der 3D-Technik mit 96,3% (95% CI 79.4%-99.4%) höher, aber die Spezifizität war vergleichbar und statistisch waren die Unterschiede nicht signifikant [126]. Die Metaanalyse von Vroom zeigte für die saline Kontrastsonographie eine Sensitivität von 85,1% (95% CI 66,9-100%) und eine Spezifität von 84,5% (95% CI 68,1-100%) [127]. Die in der Literatur angegebene Prävalenz von Endometriumpolypen liegt – abhängig von im untersuchten Kollektiv vorliegenden Risikofaktoren wie Lebensalter, Menopausenstatus und Blutungssymptomatik - zwischen 7,5 und 34,9% [138]. In der Gesamtbevölkerung dürfte die Prävalenz bei etwa 8% liegen. In einer Zufallsstichprobe der dänischen Bevölkerung wurden bei 48 von 619 (7,8%) untersuchten Frauen zwischen 20 und 80 Jahren Endometriumpolypen diagnostiziert [139]. Die Prävalenz von atypischen Hyperplasien lag in diesem Kollektiv bei 1,5%, EC wurden nicht registriert. In einer Querschnittstudie aus zufällig ausgewählten 45- bis 50-jährigen asymptomatischen norwegischen Frauen wurden bei 31 von 258 Frauen (12%) Endometriumpolypen diagnostiziert [140]. Bei einer Verlaufskontrolle nach 12 Monaten waren in 25% der Fälle keine Polypen mehr darstellbar, bei persistierenden Befunden erfolgte die hysteroskopische Resektion. In keinem der Fälle wurden atypische Endometriumhyperplasien oder EC entdeckt. Die Daten sprechen dafür, dass in unselektionierten oder in low-risk-Kollektiven die Mehrzahl der Endometriumpolypen benigne sind. Allerdings besteht, abhängig vom Vorliegen verschiedener Risikofaktoren, ein Risiko von bis zu 12% für eine maligne Transformation der Polypen oder ein gleichzeitig bestehendes EC. Clarke et al. errechneten in einer Metaanalyse von 7 Studien bei Frauen mit Endometriumpolypen und Postmenopausenblutung (n=2801) ein Risiko von 3% (CI 3% - 4%) [128]. In einer Metaanalyse aus 41 retrospektiven und 10 prospektiven Studien (n=35.345) lag die Prävalenz von atypischen Hyperplasien oder EC bei Frauen mit Endometriumpolypen insgesamt bei 2,7%. [141] . Das Malignitätsrisiko ist bei prämenopausalen Frauen signifikant niedriger (1,2%, CI 0,84 – 1,84) als bei postmenopausalen Frauen (4,9% CI 4,04 – 6,01). Bei atypischen uterinen Blutungen wurden bei 4,7% (CI 4,35 – 5,20) der Frauen mit Endometriumpolypen EC registriert gegenüber 2,29% (CI 2,02 – 2,61) bei asymptomatischen. Eine neuere Literaturrecherche von Vitale et al. kommt zu ähnlichen Ergebnissen. Demnach sind bei Vorliegen von Endometriumpolypen abnorme uterine Blutungen, Postmenopause, Lebensalter >60J, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Adipositas und die Einnahme von Tamoxifen mit einer signifikanten Erhöhung des EC-Riskos verbunden [129]. Multiple Polypen sind bei symptomatischen postmenopausalen Patientinnen mit einer weiteren Erhöhung des Malignomrisikos assoziiert [142]. Die Bedeutung der sonographisch bestimmten Größe eines Endometriumpolypen als Prognosefaktor für die Dignität wird in der Literatur kontrovers beurteilt. In einer aktuellen retrospektiven Fallstudie von Patrizi et al. wurden bei 1020 prä- und postmenopausalen Frauen aus einem Risikokollektiv, die wegen atypischen uterinen Blutungen, Schmerzsymptomatik, Einnahme von Tamoxifen oder wegen sonographisch auffälligem Endometrium hysteroskopiert wurden, in 852 Fällen entweder sonographisch oder hysteroskopisch Endometriumpolypen festgestellt [143]. Die Mehrzahl der EC und atypischen Hyperplasien wurden bei postmenopausalen Patientinnen diagnostiziert (1,94% EC und 2,91 atypische Hyperplasien in der Postmenopause vs. 0 EC bzw. 0,99% atypische Hyperplasien bei prämenopausalen Frauen). Die Autoren fanden einen signifikanten Größenunterschied zwischen benignen und malignen Läsionen (9,27+-3,98mm vs. 12,68+-7,29mm). Verbindliche Schwellenwerte, ab denen eine histologische Abklärung eines Endometriumpolypen erfolgen sollte, lassen sich jedoch aufgrund der niedrigen Anzahl von EC in den einzelnen Studien und des heterogenen Untersuchungskollektivs nicht ableiten. Auch Akis et al. beschreiben in einer retrospektiven Fallstudie eines heterogenen Kollektivs von 269 Patientinnen mit sonographisch diagnostizierten Endometriumpolypen (die Mehrzahl davon prämenopausale Frauen mit Blutungssymptomatik) einen Zusammenhang zwischen Polypgröße und Dignität [144]. Im untersuchten Kollektiv wurden bei einer Größe <10 mm 0%, bei 10-20mm 4,8%, bei 20-30mm 13,3% und >30mm 18,8% prämaligne und maligne Befunde diagnostiziert. Die klinische Aussagekraft dieser Daten wird aber durch die Tatsache limitiert, dass im gesamten Kollektiv insgesamt nur 2 EC und 4 atypische Hyperplasien registriert wurden. Auch eine Metaanalyse spricht gegen einen Zusammenhang zwischen Polypgröße und Malignitätsrisiko [129].
Zusammenfassend ist das weitere Vorgehen nach sonographischer Diagnose eines Endometriumpolypen neben der sonomorphologischen Beurteilung (Begrenzung, Binnenstruktur, Gefäßmuster) von einer sorgfältigen Evaluation von Risikofaktoren wie Blutungssymptomatik, Lebensalter, Menopausenstatus, Hypertonie, Diabetes mellitus, Adipositas und Einnahme von Tamoxifen abhängig. Postmenopausalen Frauen mit Endometriumpolypen und Blutungssymptomatik soll generell zu einer histologischen Abklärung geraten werden (siehe 4.3). Bei asymptomatischen postmenopausalen Frauen mit sonomorphologisch unauffälligen Endometriumpolypen sollte in Abwesenheit relevanter Risikofaktoren konservativ vorgegangen werden.
4.2 Abklärung bei abnormen prämenopausalen uterinen Blutungen
Das Risiko für ein Endometriumkarzinom oder eine atypische Endometriumhyperplasie bei prämenopausalen Frauen mit abnormen uterinen Blutungen liegt unter 1,5 %.
Evidenztabellen (1)
4.2 EvT 4.7Bei Frauen mit prämenopausaler abnormer uteriner Blutung sollten zunächst pathologische Befunde, die nicht diese Leitlinie betreffen (z.B. gestörte Frühschwangerschaften, Zervixpathologien, Myome) klinisch und sonographisch ausgeschlossen werden. Bei Frauen mit Endometriumbefunden ohne sonographische Malignitätskriterien und ohne Risikofaktoren (suspekte Zytologie, Adipositas, Lynch-Syndrom, Diabetes, Polypen) sollte zunächst ein konservativer Therapieversuch unternommen werden, sofern die Blutung nicht hämodynamisch relevant ist. Bei Versagen der konservativen Therapie sollte eine Hysteroskopie/Abrasio erfolgen.
- Konsens
- Konsens
Für die sichere Diagnose eines Endometriumkarzinoms ist die Hysteroskopie in Kombination mit fraktionierter Abrasio der Goldstandard.
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [146]
Evidenztabellen (1)
4.2 EvT 4.9Die diagnostischen Verfahren wie Pipelle und Tao Brush bei der symptomatischen Patientin zeigen in kleineren Serien vergleichbare positive und negative prädiktive Werte in der Diagnose von Endometriumkarzinomen wie eine Abrasio plus Hysteroskopie. Größere vergleichende Studien fehlen jedoch.
Evidenztabellen (1)
4.2 EvT 4.10Eine flächendeckende, qualitätsgesicherte Verfügbarkeit von Verfahren wie Pipelle und Tao Brush ist derzeit in Deutschland nicht gegeben.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Pennant et al. [145] analysierten in einem systematischen Review die Daten aus 65 Studien mit 29.095 prämenopausalen Frauen mit abnormer uteriner Blutung, die histologisch abgeklärt wurden. Das Risiko für ein EC betrug 0,33 % (95 % CI 0,23–0,58 %). Das Risiko für ein EC oder eine atypische Endometriumhyperplasie lag bei 1,31 % (95 % CI 0,96–1,8). Lag eine verstärkte/verlängerte Menstruationsblutung (Menorrhagie) vor, betrug das EC-Risiko 0,11 % (95 % CI 0,04–0,32), bei Zwischenblutungen belief es sich auf 0,52 % (95 CI 0,23–1,16 %). Die Autoren zogen die Schlussfolgerung, dass prämenopausale Frauen mit abnormer uteriner Blutung zunächst eine medikamentöse Behandlung erhalten sollten. Nur wenn diese nicht wirkt, sollte eine weitere Abklärung erfolgen [145].
Van den Bosch et al. [132] fanden bei 1373 prämenopausalen Patientinnen mit atypischen uterinen Blutungen nur in 1.2% der Fälle ein EC und in 0,7% eine atypische Hyperplasie. Häufigste Diagnosen in diesem Kollektiv waren funktionelle Blutungen, intrakavitäre Myome und benigne Endometriumpolypen. Die sonographisch gemessene Endometriumdicke ist für die Differenzialdiagnose zwischen benignen und malignen Befunden in der Prämenopause wegen fehlender Trennschärfe nicht geeignet. Die Autoren empfehlen eine sorgfältige sonomorphologische Evaluation der Uteruswand und des Endometriums anhand der IETA (International Endometrial Tumor Analysis) Kriterien [131]. Glatt begrenzte Befunde, die Darstellung eines nicht unterbrochenen Mittelechos, die typische Dreischichtung des Endometriums sowie der farbdopplersonographische Ausschluss atypischer Gefäßmuster gelten als Benignitätskriterien.
Für die Ursache einer abnormen prämenopausalen Blutung (AUB) (ICD-10 N92.4) liegt eine FIGO-Klassifikation vor [153].
Pathophysiologisch liegen atypischen prämenopausalen Blutungen entsprechend der PALM-COIEN Klassifikation der FIGO in den meisten Fällen benigne Veränderungen oder funktionelle Ursachen zugrunde.
Entsprechend der Blutungsursache stehen neben der operativen Behandlung benigner Erkrankungen (z.B. Uterus myomatosus oder Adenomyosis uteri) sowohl für die akute hämodynamisch nicht wirksame Blutung als auch für die chronische Blutungsstörung eine Reihe von medikamentösen Behandlungsverfahren zur Verfügung. Lediglich die AUB-M (Malignom und Hyperplasie) und die AUB-E (Endometriumpathologie) fallen in den Bereich dieser Leitlinie. Dabei ist insbesondere für den Ausschluss einer AUB-M, respektive einer AUB-E, der Body-Mass-Index der Patientin von Bedeutung.
In der Arbeit von Wise et al. [154] wurden 916 Patientinnen retrospektiv ausgewertet. 5 % der Patientinnen hatten eine komplexe Hyperplasie oder ein EC. Dabei zeigte sich, dass Frauen mit einem BMI ≥ 30 kg/m2 ein vierfach höheres Risiko für eine atypische Hyperplasie oder ein EC hatten (95 % CI 1,36–11,74). Auch Nulliparität (OR = 3,08; 95 % CI 1,43–6,64) und schwere Anämie (OR = 2,23; 95 % CI 1,14–4,35) waren mit einem erhöhten Auftreten von endometrialen Pathologien verbunden. Keinen Einfluss hatten Alter, Diabetes mellitus und die Regelanamnese [154].
Eine retrospektiven Kohortenstudie zeigte einen möglichen klinischen Benefit der Bestimmungen von Tumormarkern wie HE4, CA 125 oder CA 19-9 in der Risikostratifizierung von Frauen mit atypischen uterinen Blutungen [155].
In der Metaanalyse von Li betrug die gepoolte Sensitivität für HE4 0.65 (0.56-0.73) bei einer Spezifizität von 0.91 (0.84-0.95) [156]
Die Datenlage ist allerdings nicht ausreichend für eine Empfehlung zur Verwendung von Tumormarkern in der Frühdiagnostik des EC.
Das führende Symptom eines EC ist die atypische vaginale Blutung. Da in der Prämenopause in fast 99% der Fälle den Blutungen benigne Ursachen zugrunde liegen, kann die histologische Abklärung auf Risikogruppen mit erhöhtem Risiko (Adipositas, suspekte Zytologie, Lynch Syndrom u.a.) oder auf Fälle mit suspekter Sonographie (hoch aufgebautes Endometrium >2cm, inhomogenes Binnenmuster, V.a. Invasion) beschränkt werden.
Die im Allgemeinen durchgeführte operative Abklärung ist eine zumeist ambulante Gebärmutterspiegelung mit Gewinnung einer Histologie. Bis zur endgültigen operativen Versorgung vergehen mehrere Tage bis zu Wochen. Für den Einfluss dieser Wartezeit auf die Prognose des EC gibt es nur wenige Arbeiten. Matsuo et al. [157] untersuchten 435 Patientinnen mit endometrioidem Adenokarzinom mit einer Wartezeit zwischen 1–177 Tagen auf die definitive operative Versorgung. Es fand sich kein Unterschied im Gesamtüberleben in den Gruppen.
Für die nicht-endometrioiden Karzinome wurden keine Studien identifiziert [157]. In einem systematischen Review von Clark et al. [158] über 56 Studien mit insgesamt 26.346 Frauen (Likelihood Ragtio (LR) von 60,9 (95 % CI 51,2–72,5)) wird die Bedeutung der Hysteroskopie als diagnostisches Tool dargelegt, schränkt aber durch die relativ schlechte LR von 0,15 (95 % CI 0,13–0,18) für ein negatives (unauffälliges) Ergebnis die diagnostische Kraft hinsichtlich der Unterscheidung zwischen sicher malignen und benignen Befunden deutlich ein. In einer retrospektiven Kohortenstudie von Svirsky et al. [159] konnte unter 639 Patientinnen mit abnormaler uteriner Blutung mit der Kürettage alleine nur in 8,4 % der Fälle eine Ursache sicher detektiert werden.
Die „blinde“ Endometriumbiopsie ist als nicht effektiv für den sicheren Ausschluss eines EC anzusehen, da gegebenenfalls fokale Läsionen nicht erfasst werden. Die Übereinstimmung zwischen der Gradingeinteilung am Abradat mit der Gradingeinteilung am Hysterektomiepräparat wurde von Leitao et al. [160] untersucht. In die Auswertung gingen aus 1.423 Patientinnen letztlich 490 ein. Dabei zeigte sich eine Übereinstimmung im Grading zwischen Abradat und Hysterektomiepräparat von 85 %. Huang et al. [161] fanden für 360 Patientinnen eine Übereinstimmung von 93,8 % bis 97 % für gut differenzierte EC und von 99,2 bis 100 % für schlecht differenzierte Karzinome.
Hinsichtlich der klaren Identifikation einer malignen Erkrankung stellt sich die Frage, ob die Hysteroskopie alleine eine sichere Identifikation maligner Veränderungen ermöglicht. In der Übersichtsarbeit von Deckardt et al. [162] wurden 1.286 Patientinnen mit vaginaler Blutung untersucht. Dabei wurde bei zwei von 29 Patientinnen mit einem EC eine sonographische Dicke von unter 5 mm festgestellt, und bei zehn Patientinnen wurde das EC im Rahmen der Hysteroskopie übersehen. Dabei konnte der Operateur aber nur mit ja oder nein auf die Frage nach einem Karzinom antworten [162]. In der Arbeit von Dueholm et al. [163] wurden unter der Verwendung eines Scoring-Systems mit Oberflächenveränderungen, Nekrosen und papillären Veränderungen bei einem Score über 3 eine Sensitivität von 89 % und eine Spezifität von 92 % erreicht, dabei war aber die Übereinstimmung der Auswertung nicht überzeugend (kappa = 0,56 (0,42–0,71) [163]. Bei klinischem Verdacht auf ein EC ist die Hysteroskopie auch unter der Verwendung von Scoring-Systemen bisher nicht in der Lage, sicher zwischen prämalignen und malignen Veränderungen zu unterscheiden.
Zwei Verfahren zur endometrialen Probenentnahme ohne eine Notwendigkeit der Narkose werden angeboten. Zum einen die Pipelle, hier erfolgt die Gewebeentnahme innerhalb der Gebärmutterhöhle durch ein Vakuum. Dieses entsteht durch manuelles Zurückziehen des inneren Kolbens der Pipelle. Zum anderen die Tao Brush. Dabei wird eine breite Bürste, ähnlich einem Pap-Abstrich, in das Cavum uteri eingebracht und mit mehrmaliger Rotation wird auswertbares Gewebe gewonnen. In der Studie von Guido et al. [147] wurden 65 Patientinnen mit gesichertem EC untersucht und eine Sensitivität von 83 ± 5 % (54/65) gefunden. 127 Patientinnen wurden in der Studie von Tanriverdi et al. [148] zunächst mit der Pipelle und dann mit klassischem Verfahren untersucht. Die Übereinstimmung betrug 79 % (100/129).
In der Studie von Del Priore et al. [149] erhielten 101 Patientinnen (Alter im Durchschnitt 58 Jahre, Range 35–86) entweder eine Tao-Brush-Biopsie oder eine Probenentnahme mit Pipelle. 21 Karzinome wurden entdeckt, die Sensitivität betrug 86 %, der PPV 100 % der NPV 98 %. In der Studie von Fakhar et al. [150] wurden 100 Patientinnen mit Pipelle untersucht, gefolgt von einer normalen Ausschabung. Es wurden zwei EC gefunden und für diese zeigte die Pipellenuntersuchung eine Sensitivität, Spezifizität, einen PPV und NPV von 100 % bei der Diagnose eines EC.
In der Studie von Abdelazim et al. [151] wurden 220 Patientinnen vor der eigentlichen klassischen Dilatation und Kürettage einem Tao-Brush-Verfahren unterzogen. Der Tao Brush zeigte eine Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV von 100 % für den Nachweis oder Ausschluss eines EC. In der Arbeit von Sanam und Majid [152] wurden 130 Patientinnen analysiert, die mit vaginaler Blutung zur Untersuchung kamen. Zunächst erfolgte eine Pipelle-Anwendung, dann eine Dilatation und Kürettage. Die Übereinstimmung in der Diagnose betrug 100 %. In den Arbeiten von Wu et al. wurden zum einen 200 [164], in einer weiteren Studie dann 633 Tao-Brush-Untersuchungen ausgewertet [165]. Die Sensitivität lag bei 100 % und die Spezifizität bei 96 % für Karzinome.
In der Vergleichsstudie von Williams et al. [166] mit 200 Patientinnen zeigte der Tao Brush eine bessere Materialausbeute als die Pipelle (p < 0,001). Bei Frauen ohne Entbindung waren beide Verfahren gleich häufig nicht durchführbar (p < 0,001). Bei postmenopausalen Frauen wurden häufiger mit der Pipelle inadäquate Proben gewonnen (p < 0,001). Die Patientinnen bevorzugten den Tao Brush (p < 0,001). Auch in der Übersichtsarbeit von Critchley et al. [167] wird deutlich, dass bei den minimal-invasiven diagnostischen Verfahren der Tao Brush einen der Hysteroskopie vergleichbaren Stellenwert erreicht.
In der Arbeit von Al-Azemi et al. [168] wurden die Veränderungen der Endometriumschleimhaut unter Tamoxifen über Pipelle verlaufskontrolliert. Unter 50 über maximal 69 Monate hinweg kontrollierten Patientinnen mit der Pipelle-Methode wurde kein Karzinom nachgewiesen, jedoch endometriale Hyperplasien mit und ohne Atypien. Eine operative Abklärung könnte so gezielter erfolgen.
In der Metaanalyse von Narice wird anhand von über 7300 Datensätzen eine vergleichbare Güte zwischen dem Einsatz von Pipelle und einer einfachen Kürettage beschrieben. So wird der Pipelle ein Stellenwert in der ambulanten Abklärung von abnormen uterinen Blutungen der prämenopausalen Patientin zugewiesen. In der Analyse war die Pipelle allen anderen Verfahren der ambulanten Abklärung gegenüber überlegen [169].
Von allen ambulanten Endometriumbiopsieverfahren zeigt der Tao Brush die besten Ergebnisse, gefolgt von der Pipelle. Für die Verfahren SAP-1 und Li Brush und andere Methoden gibt es zu wenig aussagekräftige Daten. Allerdings weisen die beiden wichtigsten Verfahren zum Teil erhebliche Einschränkungen auf. Die Pipelle erfasst z.B. nur einen kleinen Teil der endometrialen Oberfläche und kann fokale Veränderungen nur „zufällig“ erfassen. Sowohl für die Pipelle als auch für den Tao Brush existiert zudem eine hohe Rate an erfolglosen Versuchen von bis zu 22 % bei Nulliparae. Ferner besteht in Deutschland derzeit keine ausreichende Erfahrung in der klinischen Routine mit diesen ambulanten diagnostischen Verfahren.
Bei jeder atypischen uterinen Blutung soll eine zervikal/vaginale zytologische Untersuchung erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [170] [171]
Evidenztabellen (1)
Frias-GomezHintergrund
Die zytologische Abklärung ist in jedem Fall Bestandteil der Abklärung einer prä- oder postmenopausalen atypischen uterinen Blutung. In der Metaanalyse von Verdoodt [171] wird ein besonderes Augenmerk auf den Nachweis von atypischen glandulären Zellen bei HPV-negativen Patientinnen gelegt. Hier wiesen die über 50-jährigen Patientinnen ein Risiko von 18% für eine nicht HPV-abhängige Karzinomerkrankung auf. Nach der Metaanalyse von Frias-Gomez [170] kann die Zytologie bis zu 50% der Endometriumkarzinome detektieren und zur präoperativen Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung beitragen. Gemeint ist in diesem Zusammenhang allerdings vor allem der Ausschluss eines Zervixkarzinoms oder eines Vaginalkarzinoms bei unklaren vaginalen Blutungen.
4.2.1 Algorithmus zur Abklärung bei abnormen prämenopausalen uterinen Blutungen
4.3 Vorgehen bei postmenopausaler Blutung (PMB)
Bei einer Frau mit erstmaliger Postmenopausenblutung und einer Endometriumdicke ≤ 3 mm (doppelt) sollte zunächst eine sonographische und klinische Kontrolluntersuchung in drei Monaten erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [128] [1]
Evidenztabellen (1)
4.3 EvT 4.12Das Weiterbestehen oder Wiederauftreten der klinischen Symptomatik oder Zunahme der Endometriumdicke soll zu einer histologischen Abklärung führen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Das EC zeigt als frühes Symptom eine vaginale Blutung in der Postmenopause (ICD-10 N95.0) [1]. Dies ist auch bei Patientinnen mit Risiko der Fall. Durch Abklärung der Postmenopausenblutung können ca. 75 % der EC im Stadium FIGO I diagnostiziert werden. Die Bedeutung der Postmenopausenblutung wird auch in der Metien) 91 % (95 % KI 87-93). Dass nicht jede Blutung durch ein EC verursacht wird, zeigte sich in der ebenfalls gepoolten Prävalenz für die Häufigkeit eines EC bei Postmenopausenblutung. Diese betrug lediglich 9% (95 % KI 8-11) [128].
Im systematischen Review von Timmermans et al. [172] wurden die Daten von 2.896 Patientinnen analysiert. Hier zeigte sich, dass eine endometriale Dicke von weniger als 3 mm eine endometriale Pathologie mit einer Sensitivität von 98 % ausschließt.
Bei einer Prävalenz von EC bei Postmenopausenblutung von ca. 9 % (Prätestwahrscheinlichkeit) kann damit ein EC weitgehend ausgeschlossen werden.
Bei Vorliegen von Endometriumpolypen ist bei symptomatischen postmenopausalen Frauen unabhängig von der Endometriumdicke eine histologische Abklärung erforderlich (siehe Kapitel Sonographisch auffälliges Endometrium & Endometriumpolypen).
Der WID®-easy Test ist ein molekularer Test, der auf DNA-Methylierungsmarkern basiert und in zervikovaginalen Abstrichen durchgeführt wird [173]. Er ermöglicht eine nicht-invasive Abklärung von Frauen mit peri- oder postmenopausalen Blutungen. In den bislang größten Validierungs-Studien [174], Lancet Oncol; [175], [176], wies der Test eine Sensitivität von > 95 % und einen negativen prädiktiven Wert von ≥ 99.7 % auf. Demgegenüber hat eine ultraschall-basierte Abklärung nach aktuellen Erkenntnissen eine Sensitivität von 74% [177] und vor allem seröse Karzinome entziehen sich einer ultraschall-basierten Detektion [178].
Ein Vorteil des WID®-easy Tests gegenüber dem alleinigen Standardalgorithmus mit transvaginaler Sonographie liegt in der Reduktion von invasiven Abklärungen. Bei einer realistischen Prävalenz von 3.4 % Endometriumkarzinomen unter Frauen mit postmenopausalen Blutungen [174], [179], müssen nach Transvaginalsonografie-basiertem Vorgehen 19 Frauen sich einer Abrasio unterziehen, um ein Karzinom zu identifizieren, während mit dem WID®-easy Test zwei Frauen eine Abrasio benötigen um ein Karzinom zu detektieren [174].
Zusammenfassend kann der WID®-easy Test potenziell die diagnostische Abklärung von Frauen mit peri-/postmenopausaler Blutung verbessern, indem er die Rate an invasiven Eingriffen reduziert. Analysen zur Kosteneffizienz des Tests liegen aktuell nicht vor.
4.3.1 Algorithmus zum Vorgehen bei Blutungen bei peri- bzw. postmenopausalen Frauen
4.4 Bildgebende Diagnostik
4.4.1 Allgemeines zur Bildgebung
Beim Endometriumkarzinom ist das operative Staging mit histopathologischer Untersuchung die Referenzmethode für die lokale Ausbreitungsdiagnostik.
Für Fernmetastasen außerhalb des üblichen Operationsbereichs ist Bildgebung die primäre diagnostische Methode.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Beim EC ist das operative Staging mit histopathologischer Untersuchung die Referenzmethode für die lokale Ausbreitungsdiagnostik. Die Bildgebung ist hierzu komplementär. Je nach individueller klinischer Indikation kann Bildgebung nützlich sein, um präoperativ einen Überblick über den Operationssitus zu erhalten, das weitere Vorgehen zu planen und ggf. tumorsuspekte Herdbefunde zusätzlich abzuklären.
Bei einigen Patientinnen ist ein komplettes operatives Staging inklusive Lymphadenektomie entweder nicht möglich oder nicht vorgesehen.
In diesen Fällen bietet die Bildgebung nicht-invasiv diagnostische Information über die lokale Ausdehnung des EC, die Infiltration von Nachbarorganen und Metastasen. Für Fernmetastasen außerhalb des üblichen Operationsbereichs ist die Schnittbildgebung die primäre diagnostische Methode.
4.4.2 Bildgebende Basisdiagnostik
4.4.2.1 Röntgen-Thorax
In der Primärdiagnostik des EC wird die Röntgen-Thorax-Aufnahme in 2 Ebenen von der IKNL- und ACR-Leitlinie empfohlen [180], [181]. Als Basisuntersuchung dient sie primär der Beurteilung des präoperativen kardiopulmonalen Status und ermöglicht gleichzeitig die Beurteilung einer seltenen pulmonalen Metastasierung. Der präoperative Röntgen-Thorax dient weiterhin als Ausgangsbefund für eventuelle Verlaufskontrollen.
Bei Erstmanifestation des EC sind pulmonale Fernmetastasen zwar insgesamt selten, führen jedoch zum FIGO-Stadium IV. In einer retrospektiven Multicenterstudie berichten Amkreutz et al. [182], dass bei 1,3 % (7 von 541) der Patientinnen im Röntgen-Thorax pulmonale Metastasen des EC gefunden wurden. Alle betroffenen Patientinnen hatten High-risk-Subtypen (serös, klarzellig oder gering-differenziert endometrioid), und die Inzidenz von pulmonalen Metastasen betrug 4,1 % für diese Subtypen. Die Autoren schlussfolgern, dass bei Patientinnen mit Low-risk-EC bezüglich Metastasendetektion auf ein Röntgen-Thorax verzichtet werden kann. Bei Patientinnen mit High-risk-Subtypen liegen nach der Studie von Amkreutz et al. [182], bei ca. 4 % der Patientinnen pulmonale Metastasen vor, deren Detektion therapeutisch relevant sein kann.
4.4.2.2 Abdomensonographie
Die Abdomensonographie ist eine Basisuntersuchung, insbesondere zur Beurteilung der inneren Organe inklusive einer möglichen präexistenten Harntransportstörung. Aufgrund von Darmgasüberlagerung ist die Beurteilung des kleinen Beckens und des Retroperitoneums jedoch nur eingeschränkt möglich. In Übereinstimmung mit der ACR-Leitlinie [181] wird die transabdominelle Sonographie für das Staging des EC als nicht geeignet angesehen.
4.4.2.3 Transvaginale Sonographie
Beim histologisch gesicherten primären Endometriumkarzinom sollte eine transvaginale Sonographie zur Beurteilung der Myometriuminfiltration und einer Zervixinfiltration erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [183] [180]
Evidenztabellen (1)
4.4.2.3 EvT 4.15Die präoperative Bildgebung mittels transvaginaler Sonographie dient der Dokumentation und Operationsplanung, auch wenn die endgültige lokoregionäre Stadieneinteilung operativ-histologisch erfolgt.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Beim primären EC ist die transvaginale Sonographie (TVS) eine klinisch etablierte Basisuntersuchung. Sie dient der präoperativen Beurteilung der Myometriuminfiltration und einer möglichen Zervix- und Parametrieninfiltration.
In der prospektiven Untersuchung von Savelli et al. [184] (74 Patientinnen) zeigten die TVS und die MRT im präoperativen Staging beim EC ähnliche diagnostische Genauigkeiten für die Beurteilung der Myometriuminfiltration und der Zervixinfiltration. Die Autoren diskutieren, dass eine von Experten durchgeführte TVS im lokalen Staging des EC eine gute Treffsicherheit zeigt, und daher solle die MRT aus Kostengründen nur angeboten werden, wenn die TVS eine schlechte Bildqualität hat [184]. Aufgrund des begrenzten Untersuchungsfeldes ist mit der TVS eine umfassende Beurteilung der lokoregionären Lymphknoten allerdings nicht möglich. Neben Savelli et al. [184] werden in der niederländischen Leitlinie [180] weitere Studien zur TVS diskutiert und im Gesamtergebnis wird beim primären EC bei klinischer Indikation für Bildgebung die MRT empfohlen. Dennoch wird in der Metaanalyse von Alcázar [112] kein statistischer signifikanter Unterschied zwischen der Detektionsrate der tiefen myometranen Infiltration über eine TVS oder eine MRT-Untersuchung dargestellt. Für den Nachweis einer Zervixstromainfiltration wurde in der Metaanalyse von [183] für die TVS eine gepoolte Sensitivität von 63 % (95% CI 51-74) und eine Spezifizität von 91 % (95 % CI 87-94) errechnet. Damit werden etwa gleiche Werte wie für das MRT erreicht.
4.4.3 Schnittbildgebung für die lokale Ausbreitungsdiagnostik
Beim primären Endometriumkarzinom sollte für die präoperative Beurteilung der Myometriuminfiltration und Zervixbeteiligung eine MRT durchgeführt werden, wenn die transvaginale Sonographie nicht aussagefähig ist.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [185]
Evidenztabellen (1)
4.4.3 EvT 4.17Bei Bedarf für nichtinvasive Beurteilung von lokoregionären Lymphknoten, z.B. bei bildgebender Ausbreitungsdiagnostik vor primärer Radiotherapie oder bei Planung des operativen Vorgehens bei fortgeschrittener Karzinomerkrankung (cT3), sollte dies mittels Schnittbildgebung (CT/MRT) erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [186] [187] [188]
Evidenztabellen (1)
4.4.3 EvT 4.18Bei primärer Strahlentherapie sollte die lokoregionäre Ausbreitungsdiagnostik möglichst mittels MRT erfolgen.
Wenn eine MRT nicht möglich ist, sollte alternativ eine CT durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Bei der Schnittbildgebung für die lokale Ausbreitungsdiagnostik beim primären EC können gleichzeitig die Myometriuminfiltration (< 50 % versus ≥ 50 %), eine Zervixstromainfiltration sowie lokoregionäre Lymphknotenmetastasen beurteilt werden. Als Methoden stehen die MRT, CT und PET-CT zur Verfügung. Im Vergleich zur Sonographie sind hierbei Luft und Knochen keine Hindernisse. Des Weiteren erfolgt die Schnittbildgebung Schicht-an-Schicht und steht z. B. auch intraoperativ als Bildmaterial zur Verfügung. Im Folgenden werden wissenschaftliche Ergebnisse zur Schnittbildgebung bei der lokalen Ausbreitungsdiagnostik des primären EC dargestellt.
4.4.3.1 Myometriuminfiltration
Zur Beurteilung der Myometriuminfiltration empfehlen die aktuellen ACR- und IKNL-Leitlinien die MRT, wenn eine Bildgebung klinisch indiziert ist. Die MRT sollte gewissen Mindestanforderungen entsprechen, wie von der Europäischen Gesellschaft für urogenitale Radiologie (ESUR) detailliert erläutert. So wird z.B. die Verwendung antiperistaltischer Medikamente (20 mg Butylscopolamin i.m./i.v. oder 1 mg Glucagon i.v.) bei nicht bestehenden Kontraindikationen empfohlen. Das MRT sollte eine Kombination aus nativen hochaufgelösten T2-gewichteten Sequenzen ohne Fettsättigung in mindestens sagittaler und axial-obliquer Schichtführung senkrecht zum Uteruskorpus (Schichtdicke ≤ 4mm), ferner diffusions-gewichtete Bilder mit zumindest 2 b-Werten von 0 und 800-1000 s/mm2 in mindestens 1 Ebene (dieselbe Ebene senkrecht zum Uteruskorpus wie T2w) sowie Kontrastmittel-gestützte T1-gewichtete Sequenzen 2 min 30 sec nach Kontrastmittelgabe umfassen. Der radiologische Befund sollten folgende Punkte umfassen: Dicke des Endometriums und Tumorgröße, Tiefe der myometrialen Infiltration, Zervixstromainfiltration, Infiltration der uterinen Serosa, Ausdehnung auf die Adnexe, vaginale/parametriale Infiltration, Harnblasen-/Rektuminfiltration, Lymphknotenstatus, Infiltration entfernter Organe, Vorhandensein von Peritonealkarzinose sowie assoziierte gutartige Veränderungen [189].
Die Bildgestützte Bewertung der Myometriuminfiltration kann auch im Rahmen der Operationsplanung ergänzende Informationen liefern. Eine prospektive Studie von Haldorsen et al. [185] (55 Patientinnen) berichtet, dass MRT-basierte Perfusionsparameter des EC mit dem histologischen Subtyp (p < 0,03) und der Gesamtüberlebenszeit korrelierten (p < 0,05), so dass die präoperative MRT für eine Risikostratifizierung genutzt werden kann.
Luomaranta et al. [190] haben in einer Metaanalyse von 50 Studien (3.720 Patientinnen) die diagnostische Genauigkeit der MRT für die Differenzierung von FIGO-Stadium IA versus IB (< 50 % versus ≥ 50 % Myometriuminfiltration) untersucht und fanden eine gepoolte Sensitivität von 80,7 % (95 % CI 76,8–84,1) und eine Spezifität von 88,5 % (95 % CI 85,3–91,1). Ähnliche diagnostische Genauigkeiten wurden in drei weiteren Metaanalysen berichtet [191], [192], [193]. Gemäß Luomaranta et al. [190] sind dynamische kontrastmittelgestützte Sequenzen etwas genauer als nicht-dynamische kontrastmittelgestützte Sequenzen. Gemäß Andreano et al. [192] haben dynamische kontrastmittelgestützte Sequenzen und diffusionsgewichtete Sequenzen ähnliche diagnostische Genauigkeiten ohne signifikante Unterschiede. Falls die Gabe von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel im Einzelfall kontraindiziert ist, so kann die Tiefe der Myometriuminfiltration mindestens mit diffusionsgewichteten Sequenzen beurteilt werden.
Wenn ein Becken-MRT bei klinischer Frage nach Myometriuminfiltration nicht möglich ist (z. B. bei Schrittmacher), dann gibt es bildgebende Alternativen. In einer Metaanalyse haben Kinkel et al. [191] für die kontrastmittelgestützte MRT einen hohen Q*-Wert von 0,91 gefunden (9 Studien, 332 Patientinnen). Zum Vergleich betrug der Q*-Wert bei der transvaginalen Sonographie 0,85 (14 Studien, 514 Patientinnen) [191]. Für Einzeilen-Detektor-CT betrug der Q*-Wert 0,79 (6 Studien, 203 Patientinnen) [191]. Eine kleine prospektive Studie (29 Patientinnen) mit 16-Zeilen-CT berichtete eine hohe diagnostische Genauigkeit von 95 %, empfahl jedoch weitere Studien [194]. Die aktuelle ACR-Leitlinie empfiehlt ebenfalls, dass die Rolle der CT weiter evaluiert werden sollte [181]. Für die Beurteilung der Myometriuminfiltration haben Antonsen et al. [186] in einer prospektiven Multicenterstudie im direkten Methodenvergleich (111 Patienten) für die PET-CT eine ähnliche diagnostische Genauigkeit wie für die MRT gefunden, so dass die PET-CT auch bei dieser Fragestellung eingesetzt werden kann. Die Rolle der PET-MRT [195] für die Beurteilung der Myometriuminfiltration sollte in weiteren Studien untersucht werden.
Zu beachten ist, dass die Kosten für ein PET-CT von den Krankenkassen nur auf Antrag übernommen werden – und dies nur, wenn mit CT und MRT keine ausreichende Klarheit erzielt werden kann.
4.4.3.2 Zervixstromainfiltration
Bei Verdacht auf Infiltration der Zervixstroma empfehlen die aktuellen NCCN-, IKNL- und ACR-Leitlinien übereinstimmend eine MRT, z. B. wenn primär eine Chemo- und/oder Radiotherapie geplant ist [196], [180], [181]. Diese MRT sollte dieselben Sequenzen wie zur Beurteilung der Myometriuminfiltration enthalten. Ggfs. können zusätzliche T2-gewichtete Bilder axial und senkrecht zur Zervixachse hilfreich sein [189].
Gegenüber dem FIGO-Stadium I führt die Diagnose einer Zervixstromainfiltration zum Upgrading auf FIGO-Stadium II. Ebenso ist im FIGO-Stadium II die Rezidivhäufigkeit größer und das krankheitsspezifische und Gesamtüberleben geringer als im FIGO-Stadium I. Präoperative Bildgebung kann diese Stadiendifferenzierung unterstützen.
In einer Metaanalyse von Kinkel et al. [191] (10 Studien, 318 Patientinnen) lag die Sensitivität der MRT für die Beurteilung eine Zervixinfiltration zwischen 66 % und 100 % und die Spezifität zwischen 92 % und 100 %. Eine Metaanalyse von Luomaranta et al. [190] umfasste 12 Studien (1.153 Patientinnen) und fand für die MRT eine gepoolte Sensitivität von 57,0 % (95 % CI 45,9–67,4) und Spezifität von 94,8 % (95 % CI 92,1–96,6). In dieser Metaanalyse wurde für die MRT ein positiver prädiktiver Wert von 68,7 % (95 % CI 60,5–75,8) und ein hoher negativer prädiktiver Wert von 90,5 % (95 % CI 87,7–92,8) berichtet [190].
Wenn eine Becken-MRT bei klinischer Frage nach Zervixstromainfiltration nicht möglich ist (z. B. Kontraindikation aufgrund von Schrittmacher), dann ist die transvaginale Sonographie eine bildgebende Alternative [181]. Antonsen et al. [186] haben in einer prospektiven Multicenterstudie im direkten Methodenvergleich (111 Patienten) keine signifikanten Unterschiede zwischen MRT, PET-CT und endovaginaler Sonographie gefunden (accuracy: PET-CT = 82,7 %; MRT = 82,3 %; Sonographie = 77,9 %). Die Rolle der kontrastmittelgestützten Multidetektor-CT für diese Fragestellung befindet sich in der Erforschung [194], ebenso die Rolle der PET-MRT [195].
4.4.4 Pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasen
Die Diagnose von pelvinen oder paraaortalen Lymphknotenmetastasen führt zum FIGO-Stadium III und bedingt bei Operabilität eine entsprechende Lymphadenektomie. Bei Diagnose von Lymphknotenmetastasen sind Rezidive häufiger und das krankheitsspezifische und Gesamtüberleben ist geringer als im Frühstadium des Endometriumkarzinoms.
Eine Metaanalyse von Selman et al. [187] fand für die Beurteilung von pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen für die MRT eine gepoolte Sensitivität von 72 % (95 % CI 55–85) und Spezifität von 97 % (95 % CI 93–99) bei guter Studienqualität gemäß QUADAS-2-Bewertung. Eine Metaanalyse von Luomaranta et al. fand eine geringere gepoolte Sensitivität von 43,5 % (95 % CI 31,7–56.1) bei allerdings hoher Between-study-Heterogenität (Range für Sensitivität: 0,17–0,71 %; I-squared 91 %) und unklarer Studienqualität, während die Spezifität von 95,9 % (95 % CI 92,9–97,6 ) ebenfalls hoch war. Gemäß ESUR-Empfehlung sollte ein MRT für die Beurteilung der Lymphknoten eine axiale T2-gewichtete Sequenz und bei G3 endometrioiden EC sowie non-endometrioiden EC eine zusätzliche axiale DWI von den Nierenhili bis zur Symphyse einschließen.
Für CT (Studien bis 2000; am ehesten Einzeilen-CT) betrug für die gepoolte Sensitivität 45 % (95 % CI 28–64) und die Spezifität 88 % (95 % CI 78–94) [195]. Eine Metaanalyse von Chang et al. [197] zur PET-CT umfasste 7 Studien (243 Patientinnen) und fand eine gepoolte Sensitivität von 63,0 % (95 % CI 48,7–75,7) und Spezifität von 94,7 % (95 % CI 90,4–97,4). Eine Metaanalyse von Kakhki et al. umfasste 8 Studien zur PET-CT (332 Patientinnen) und fand eine ähnliche gepoolte Sensitivität von 68,7 % (95 % CI 57,7–78,2) und Spezifität von 92,7 % (95 % CI 90,0–94,9). In einer prospektiven Multicenterstudie von Antonsen et al. wurde für die Detektion von lokoregionären Lymphknotenmetastasen im direkten Methodenvergleich für PET-CT eine Genauigkeit (accuracy) von 90,5 % und für MRT eine accuracy von 90,2 % berichtet, so dass PET-CT und MRT bei dieser Fragestellung als gleichwertig anzusehen sind. Mit der transvaginalen Sonographie ist aufgrund des begrenzten Untersuchungsfeldes eine umfassende Beurteilung der lokoregionären Lymphknoten nicht möglich.
Eine Meta-Analyse von 19 Studien zur präoperativen Diagnostik mittels 18F-FDG PET oder PET/CT ergab für die Detektion von pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknotenmetastasen eine Sensitivität und Spezifität von 0.68 (95% KI 0.63-0.73) bzw. 0.96 (95% KI 0.96-0.97) [198]. Die Sensitivität war für paraaortale Metastasen etwas besser als für pelvine Metastasen (0.70 vs. 0.61). Diese und andere Studien zeigen, dass die präoperative Bildgebung aufgrund ihrer niedrigen Sensitivität das operative Lymphknotenstaging nicht ersetzen kann.
4.4.5 Bildgebung für Fernmetastasen
Bei begründetem Verdacht auf Fernmetastasierung sollten zur Therapieplanung mögliche Fernmetastasen mittels Schnittbildgebung (und ggf. Skelettszintigraphie) und ggf. histologischer Sicherung evaluiert werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [182] [196]
Evidenztabellen (1)
4.4.5 EvT 4.20Hintergrund
Bildgebung ermöglicht die Diagnose und genaue Lokalisation von Fernmetastasen. Bei Erstmanifestation des EC ist das Risiko für Fernmetastasen bei low-grade-Subtypen gering, während es bei high-grade-Subtypen erhöht ist, wie beispielsweise von Amkreutz et al. [182] für Lungenmetastasen gezeigt wurde. Fernmetastasen können unter anderem in Lunge, Leber, Skelett und nicht-regionären Lymphknoten auftreten. Die Diagnose von Fernmetastasen führt zum FIGO-Stadium IV.
Bei Verdacht auf Fernmetastasen empfehlen die IKNL-, NCCN- und ACR-Leitlinien Schnittbildgebung bei primärer Chemo- und/oder Radiotherapie oder zur Planung des operativen Vorgehens [180], [196], [181].
Zur Beurteilung von Fernmetastasen werden von der ACR-Leitlinie Empfehlungen gegeben. Die MRT mit nativen und kontrastmittelgestützten Sequenzen ist im Abdomen und Becken gut geeignet, während sie für die Detektion von Lungenmetastasen nicht etabliert ist. Die kontrastmittelgestützte CT ist für Thorax, Abdomen und Becken geeignet [181]. Eine Metaanalyse von Kakhki et al. [199] (16 Studien, 807 Patientinnen) fand für die Beurteilung von Fernmetastasen für die PET-CT eine sehr hohe gepoolte Sensitivität von 95,7 % (95 % CI 85,5–99,5) und Spezifität von 95,4 % (95 % CI 92,7–97,3), sodass die PET-CT bei der Frage nach Fernmetastasen sehr gut geeignet ist.
Tabelle 10: Metaanalysen zur diagnostischen Genauigkeit von Schnittbildgebung bei der Erstdiagnostik des primären Endometriumkarzinoms
|
Fragestellung |
Studien |
Patienten |
Sensitivität, gepoolt* |
Spezifität, gepoolt* |
Quelle |
|
Myometriumfiltration |
|||||
|
MRT |
50 |
3720 |
80,7 % (76,8–84,1 %) |
88,5 % (85,3–91,1 %) |
|
|
MRT mit KM |
9 |
332 |
78,6–100 % |
71,4–100 % |
|
|
MRT mit KM |
9 |
442 |
86 % (80–93 %) |
82 % (74–90 %) |
|
|
MRT mit DWI |
9 |
442 |
86 % (80–93 %) |
86 % (78–94 %) |
|
|
MRT mit DWI |
7 |
320 |
90 % (81–95 %) |
89 % (79–94 %) |
|
|
CT |
6 |
203 |
40–100 % |
75–100 % |
|
|
Zervixstromainfiltration |
|||||
|
MRT |
12 |
1153 |
57,0 % (45,9–67,4 %) |
94,8 % (92,1–96,6 %) |
|
|
MRT mit KM |
10 |
318 |
66–100 % |
92–100 % |
|
|
Pelvine/paraaortale Lymphknotenmetastasen |
|||||
|
MRT |
4 |
211 |
72 % (55–85 %) |
97 % (93–99 %) |
|
|
MRT |
10 |
862 |
43,5 % (31,7–56.1 %) |
95,9 % (92,9–97,6 %) |
|
|
CT |
5 |
279 |
45 % (28–64 %) |
88 % (78–94 %) |
|
|
PET oder PET-CT |
7 |
243 |
63,0 % (48,7–75,7 %) |
94,7 % (90,4–97,4 %) |
|
|
PET-CT |
8 |
332 |
63,0 % (48,7–75,7 %) |
92,7 % (90,0–94,9 %) |
|
|
Fernmetastasen |
|||||
|
PET oder PET-CT |
16 |
807 |
63,0 % (48,7–75,7 %) |
95,4 % (92,7–97,3 %) |
|
|
* = 95% Konfidenzintervalle in Klammern; KM= Kontrastmittel; DWI = diffusionsgewichtete Sequenz |
|||||
4.5 Pathologie
4.5.1 Pathogenese des Endometriumkarzinoms
Die histopathologische Diagnostik des Endometriumkarzinoms ergibt sich aus der Kombination von histomorphologischen und immunhistochemischen Parametern sowie ergänzenden molekularpathologischen Befunden.
- Konsens
- Starker Konsens
Ein auf klinisch-pathologischen Kriterien beruhendes dualistisches Pathogenese-Modell, das zwei unterschiedliche Typen Typ 1 – histologischer Prototyp: endometrioides Adenokarzinom und Typ 2 – histologischer Prototyp: seröses Adenokarzinom) des EC unterscheidet, hat immer noch edukative Bedeutung [200]. Aufgrund unzureichender Korrelation zwischen Histomorphologie und zugrundeliegenden, pathogenetisch bedeutsamen Veränderungen ist das binäre Modell jedoch durch eine immunhistochemische bzw. molekulare Klassifikation abgelöst worden. [201], [202], [203], [204], [205].
Tabelle 11: Binäres/dualistisches Modell des Endometriumkarzinoms
|
|
Typ 1 Karzinome |
Typ 2 Karzinome |
|
Alter |
55-65 Jahre |
>65 Jahre |
|
Klinische Konstellation |
Adipositas, Hypertonie, Diabetes mellitus (metabolisches Syndrom) |
Keine Besonderheiten |
|
Hyperöstrogenismus |
Meistens |
Fehlt meistens |
|
Stadium |
Meist FIGO I |
Meist > FIGO II |
|
Prognose |
Günstig |
ungünstig |
|
Hereditärer Hintergrund |
Lynch-Syndrom, Cowden |
Ev. BRCA? |
|
Endometriumhyperplasie |
Meist |
Keine |
|
Histologischer Subtyp |
endometrioid |
Serös, klarzellig |
|
Molekulare Alteration |
PTEN, ARID-1A, MSI |
TP53, HER2, PIK3CA |
|
Molekularer Typ |
NSMP, MMR-defizient, POLE mutiert |
TP53 mutiert (Serous-like) |
4.5.2 Vorläuferläsionen des Endometriumkarzinoms
Die nicht-atypische endometriale Hyperplasie wird als Risikoläsion und nicht als Präkanzerose eingestuft [209], [210]. Mit einem 14- bis 45-fach erhöhten Risiko gilt die atypische endometriale Hyperplasie als obligate Präkanzerose für das endometrioide EC [209], [210], [211].
Der Begriff der endometrioiden intraepithelialen Neoplasie (EIN) wird als Synonym in der WHO-Klassifikation aufgeführt [201] und weist idente biologische Eigenschaften wie die atypische Hyperplasie auf [210], [212]. Hysterektomierte Patientinnen mit atypischer endometrialer Hyperplasie/EIN zeigen in 15-50% im anschließenden Hysterektomiepräparat ein konkordantes endometrioides EC , [212], [213], [214].
Tabelle 12: WHO-Einteilung endometrialer Hyperplasie (Nomenklatur)
|
|
|||
|
Deskription |
glandulär-zystische Hyperplasie |
gering-/mäßiggradige adenomatöse Hyperplasie |
hochgradige adenomatäse Hyperplasie |
|
WHO 1994 / 2003 |
einfache Hyperplasie ohne Atypien |
komplexe Hyperplasie ohne Atypien |
atypische Hyperplasie |
|
WHO 2014 und WHO 2020 |
nicht-atypische Hyperplasie |
atypische Hyperplasie syn. endometriale intraepitheliale Neoplasie (EIN) |
|
Das seröse intraepitheliale Karzinom (SEIC) wird nicht als Präkanzerose betrachtet, sondern als oberflächlich wachsendes seröses Karzinom [201]. Es kann mit einer minimalen Invasion vergesellschaftet sein [215] und in Endometriumpolypen vorkommen [216]. Prognostisch entscheidend ist eine extrauterine Ausbreitung. Klinisch-pathologische und immunhistochemische Daten legen eine Überlappung mit einem primären Tubenkarzinom nahe [216].
Der Terminologie und der morphologischen Diagnostik der Endometriumhyperplasie soll die jeweils gültige Auflage der WHO-Klassifikation zugrunde gelegt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
4.5.3 Tumortypisierung des Endometriumkarzinoms
Die exakte Tumortypisierung ist therapeutisch und prognostisch relevant [217], [201]. In Zweifelsfällen sind immunhistochemische Zusatzuntersuchungen empfehlenswert [218], [219][220], [221], [222], [223], [224], [225]. Die überwiegende Mehrheit der EC (~80%) sind endometrioide Karzinome, gefolgt von den serösen (3-10%), und den klarzelligen (2-3%) EC sowie dem Karzinosarkom (2%); [219] [225], [226], [201]. Das undifferenzierte bzw. dedifferenzierte EC ist mit <1% noch seltener; das muzinöse EC vom intestinalen Typ, das Plattenepithelkarzinom sowie das mesonephric-like EC sind Raritäten [201]; [227] [228]. Endometrioide Karzinome können häufig plattenepitheliale sowie muzinöse Areale aufweisen, diese Differenzierungsmuster sind allerdings ohne klinische Relevanz [201].
Als gemischtes EC wird von der WHO ein Karzinom definiert, das aus mindestens 2 verschiedenen, voneinander abgrenzbaren histologischen Typen besteht [201], von denen eine entweder serös oder klarzellig differenziert ist. Ein quantitativer Grenzwert wie in der WHO Klassifikation 2014 mit 5% entfällt [201], [225].
Gemischte Karzinome des Endometriums weisen entsprechend der WHO-Klassifikation (2020) zwei oder mehr histologische Subtypen auf, wobei eine dieser Komponenten entweder serös oder klarzellig ist.
- Konsens
- Starker Konsens
Karzinosarkome (synonym: maligne Müllersche Mischtumoren/ MMMT) bestehen typischerweise aus einer jeweils hochmalignen epithelialen und mesenchymalen Komponente [229], [230], [220]. Die mesenchymale Komponente wird entweder als homolog (Strukturen, die im Uterus vorkommen, wie z. B. glatte Muskulatur) oder als heterolog (Strukturen, die im Uterus nicht vorkommen, wie z. B. Knorpel und Knochen) bezeichnet. Karzinosarkome werden auf Basis klinisch-pathologischer und molekularer Parameter als EC mit epithelial-mesenchymaler Transformation eingestuft [231], [230], [232] und im TNM-System wie ein EC klassifiziert [201], [233]
Molekularpathologisch werden Karzinosarkome (maligne Müllersche Mischtumoren, MMMT) den Karzinomen zugeordnet. Die histologische Beurteilung von Karzinosarkomen soll nach der jeweils gültigen WHO-Klassifikation erfolgen. Die FIGO- und TNM-Klassifikation soll in Analogie zu der beim Endometriumkarzinom erfolgen.
Alle Karzinosarkome werden in der ESGO/ESTRO-Risikoklassifikation der Hochrisikogruppe zugeordnet.
- Konsens
- Starker Konsens
4.5.4 Histologisches Grading beim Endometriumkarzinom
Das histopathologische Grading endometrioider Karzinome erfolgt nach den FIGO-Kriterien auf Basis des Vorhandenseins solider, nicht-plattenepithelialer Anteile.
- G1: <5% solide Anteile
- G2: 6–50 % solide Anteile
- G3: >50 % solide Anteile
Basierend auf prognostischen Studien (u.a. [207]) werden, entsprechend der International Society of Gynecologic Pathologists (ISGyP; [205]) und der aktuellen WHO-Klassifikation [201], basierend auf prognostischen Studien [207], G1- und G2-EC als FIGO low grade und G3-EC als FIGO high-grade zusammengefasst [217]. Zur adäquaten Dokumentation in den Krebszentren ist es empfehlenswert, beide Gradingarten im Befundbericht zu vermerken.
Beim Nachweis hochgradiger zellulärer Atypien kommt es zu einer Höhergraduierung um jeweils einen Grad [226], [219], [204]. Bei hochgradiger Atypie soll immunhistochemisch ein seröses EC ausgeschlossen werden [223], [220]. Aufgrund ihres biologischen Verhaltens werden laut WHO seröse und klarzellige Karzinome nicht graduiert, sondern sind per definitionem als G3 einzustufen, ebenso Karzinosarkome und de- bzw. undifferenzierte EC. Mittelfristig ist davon ausgehen, dass das histomorphologische Grading durch eine molekulare Risikoeinschätzung ergänzt, ggf. auch ersetzt wird [204] [234], [235], [208]. Das Grading neuroendokriner Tumoren orientiert sich an der Klassifikation der neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltraktes [201].
Endometrioide Karzinome werden nach FIGO graduiert. Laut WHO sollte ein zweistufiges Grading "low grade" (G1 oder G2) und "high grade" (G3) bevorzugt werden.
Seröse, klarzellige, de- bzw. undifferenzierte Endometriumkarzinome sowie Karzinosarkome sind per definitionem High-grade-Karzinome.
- Konsens
- Starker Konsens
4.5.5 Bestimmung der Invasionstiefe
Die Invasionstiefe wird vom angrenzenden nicht-karzinomatösen Endometrium bis zum tiefsten Punkt der Tumorinfiltration gemessen. Bei exophytisch wachsenden Tumoren dient eine imaginäre Linie von dem dem Tumor nächstgelegenen Endometrium durch den Tumor als Ausgangspunkt für die Messung , [236], siehe nachfolgende Abbildung).
Ist das Karzinom in einer Endometriose/Adenomyose entstanden, wird die Invasionstiefe von der Begrenzung der Adenomyose bis zum tiefsten Punkt der Infiltration gemessen.
Die Ermittlung der Invasionstiefe kann problematisch sein, da es keine scharfe Grenze zwischen Endo- und Myometrium gibt [237], [238]. Ein infiltratives Wachstum liegt vor, wenn Tumordrüsen einen direkten Kontakt mit dem umliegenden Myometrium aufweisen, teilweise findet sich eine geringe peritumorale Desmoplasie und ein umgebendes endometriales Stroma fehlt. Eine Van-Gieson-Färbung zum Nachweis der Desmoplasie und eine CD10-Immunhistochemie zum Nachweis endometrialen Stromas können in Zweifelsfällen hilfreich sein [238].
Das Einwachsen eines Karzinoms in eine vorbestehende Endometriose kann eine myometrane Infiltration vortäuschen und besitzt keine prognostische Bedeutung. Folgende Befunde favorisieren die Diagnose der Mitbeteiligung einer Endometriose [237]; [239], :
- Nachweis benigner Endometriumdrüsen in unmittelbarer Nachbarschaft von Tumorverbänden,
- Nachweis benigner Drüsen zwischen den Tumordrüsen,
- Fehlen einer peritumoralen Desmoplasie,
- Fehlen einer peritumoralen Entzündung,
- runde Kontur der Läsion mit scharfer Begrenzung zum umliegenden Myometrium.
In der Regel weisen die Uterusvorder- und -hinterwand die gleiche Dicke auf [240], so dass gegebenenfalls die jeweils gegenüberliegende Wanddicke als Referenzwert der Myometriumdicke zur Bestimmung der Invasionstiefe verwendet werden kann.
4.5.6 Definition TNM-relevanter Parameter
Die Definition der nachstehenden Parameter ist ident mit den Leitlinien für das Vulva-, Vaginal- und Zervixkarzinom.
Die Perineuralscheideninfiltration (Pn-Kategorie) wird definiert als der Nachweis von Tumorzellen in perineuralen Spalträumen, unabhängig von deren Ausdehnung und unabhängig davon, ob der Nerv selbst infiltriert ist oder nicht [241], [242]. Eine periganglionäre Infiltration kann als Pn1 klassifiziert werden.
Eine Lymphgefäßinfiltration (L-Kategorie) ist definiert durch den Nachweis von einzeln oder in Gruppen liegenden Tumorzellen innerhalb von Spalträumen, die eindeutig von Endothel ausgekleidet sind (L1; [243], [244]. Laut TNM wird der Nachweis von Tumorzellen innerhalb von Spalträumen ohne eindeutige Endothelauskleidung als L0 (keine Lymphgefäßinfiltration) klassifiziert [245]; dabei handelt es sich meist um schrumpfungsbedingte Fixationsartefakte. Weiterhin ist eine lymphovaskuläre Pseudoinvasion als ein morphologisches Korrelat des MELF-Invasionsmusters [243], [236]) sowie beim Einsatz laparoskopischer und roboterassistierter OP-Verfahren [244], abzugrenzen. Der routinemäßige Einsatz einer Immunhistochemie zum Nachweis von Endothelien (z.B. D2-40/Podoplanin) ist außerhalb von Studien nicht indiziert [243], [245], [246]. Trotz unterschiedlicher Definitionen ist eine Quantifizierung der Lymphgefäßinfiltration bei verschiedenen Stadien und histologischen Typen des EC prognostisch relevant [247], [248], , [249], [250], [251].
Die Lymphgefäßinfiltration soll im Befundbericht angegeben und folgendermaßen klassifiziert werden [243]; [236]:
- keine Lymphgefäßinfiltration (L0),
- fokale Lymphgefäßinfiltration (L1): Befall von <3 Lymphgefäßen in der Übersichtsvergrößerung,
- extensive (syn. „substantial“) Lymphgefäßinfiltration (L1): Befall von ≥3 Lymphgefäßen in der Übersichtsvergrößerung.
Im histopathologischen Befundbericht sollte eine Quantifizierung der Lymphgefäßinfiltration erfolgen.
Die fokale Lymphgefäßinfiltration ist definiert als Befall von <3 Lymphgefäßen und die extensive („substantial“) Lymphgefäßinfiltration als ein Befall von ≥ 3 Lymphgefäßen.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Invasion in Venen (V-Kategorie) unterscheidet zwischen einer makroskopisch sichtbaren (V2) und einer histologisch gesicherten Veneninfiltration (V1; (Wittekind 2011), [245]. Die mikroskopische V1-Kategorie ist im TNM als der Nachweis von Tumorzellen innerhalb des Venenlumens und/oder der Nachweis von Tumorzellen, die die Venenwand infiltrieren, definiert [245].
4.5.7 Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen
4.5.7.1 HER2-Analyse beim serösen Endometriumkarzinom
Der HER2-Status ist derzeit nur beim serösen EC von praktischer Relevanz [201]. Bezüglich des Gesamtüberlebens profitieren Patientinnen im FIGO-Stadium III/IV bzw. beim Rezidiv eines serösen EC von einer Kombination aus Chemotherapie und HER-2-Inhibition mit Verlängerung des Overall Survivals um rund 5 Monate [252], sodass HER2 ein mögliches therapeutisches Target darstellt [252], [253], [254]. Entsprechend den Empfehlungen der ISGyP erfolgt die Bestimmung der HER-2-Expression in Analogie zum Magenkarzinom mit Analyse eines latero-basalen Färbemusters [254], [255], [256] mit Re-Evaluierung immunhistochemisch zweifelhafter Fälle mittels einer In-situ-Methode [255]:
- IHC-Score 3+: >30% der Tumorzellen mit starker vollständiger oder basolateraler/lateraler Membranfärbung,
- IHC-Score 2+: <30% mit starker, vollständiger oder basolateraler/lateraler Membranfärbung ODER schwacher bis mäßiger vollständiger Färbung in >10% der Tumorzellen (In-situ-Testung notwendig),
- IHC-Score 1+: sehr schwache unvollständige Membranfärbung jeglichen Prozentsatzes ODER schwache vollständige Membranfärbung in <10% der Tumorzellen,
- IHC-Score 0: keine positiven Tumorzellen.
25 bis 30% der serösen EC zeigen eine immunhistochemische Her2-Überexpression bzw. Genamplifikation [253], [254], [257] mit einer Konkordanzrate beider Methoden von 75% [253]. Es besteht eine gute interobserver correlation der HER-2-Bestimmung in der Immunhistochemie [255]. Die Konkordanzrate zwischen Abrasio und Hysterektomie wird mit 84% [256][255] und die Diskordanzrate zwischen Primärtumor und Metastase mit 55% [255] angegeben. Die ISGyP empfiehlt, den HER2-Status bei der initialen Diagnose eines serösen EC zu bestimmen. Aufgrund der o.g. Diskordanzrate sollte der HER-2-Status beim Rezidiv bzw. bei (Fern-)Metastasierung erneut evaluiert werden.
Aufgrund einer möglichen therapeutischen Konsequenz sollte beim serösen Endometriumkarzinom im primär fortgeschrittenen Stadium oder im Rezidivfall eine immunhistochemische Bestimmung des HER2-Status erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
4.5.8 Schnellschnittuntersuchung beim Endometriumkarzinom, malignem Müllerschen Mischtumor und atypischen endometrialen Hyperplasien
Bei klinischem Verdacht auf FIGO IB/cT1b und/ oder FICO II/cT2 kann zur Verifizierung des Vorliegens eines Endometriumkarzinoms eine intraoperative histologische Untersuchung (Schnellschnitt) durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die myometrane Infiltrationstiefe bzw. die endozervikale Stromainfiltration sollen makroskopisch und mikroskopisch beurteilt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Schnellschnittuntersuchung soll nicht primär zur Beurteilung des histopathologischen Gradings und Ermittlung des histologischen Tumortyps durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Tuben und Ovarien sollen im Falle einer intraoperativen Schnellschnittuntersuchung makroskopisch beurteilt und tumorverdächtige Befunde histologisch untersucht werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die intraoperative Schnellschnittbeurteilung kann zur Evaluierung der lokalen Tumorausbreitung und gegebenenfalls notwendiger Änderung des unmittelbaren operativen Vorgehens von den Klinikern angefragt werden. Dies gilt z. B. für Fälle, bei denen eine Lymphonodektomie im FIGO-Stadium IB oder II in gleicher Sitzung und nicht im Rahmen eines zweizeitigen Vorgehens nach endgültiger Aufarbeitung des Hysterektomiepräparates geplant ist.
Von Bedeutung sind die Bestimmung der myometranen Invasionstiefe [260]; [239], [261], [262] und die Infiltration des Zervixstromas. Beide Parameter sind für das Staging und die Prognose relevant [263]; Wittekind 2011; [264], [262].
Die alleinige makroskopische Beurteilung der Invasionstiefe während der Schnellschnittuntersuchung zeigt eine Konkordanz zur endgültigen Histologie von rund 80 %, diese erhöht sich bei mikroskopischer Beurteilung auf mehr als 90% , [265], [266], [214].
Die unzureichende makroskopische Beurteilung der Invasionstiefe gilt insbesondere für endometrioide EC mit einem MELF- (microcystic, elongated, fragmented glands;[267] bzw. einem Minimal-deviation-Wachstumsmuster ([268]; beide Parameter können am Kürettage-Material nicht beurteilt werden. Ähnliches gilt für seröse Adenokarzinome mit glandulärem Wuchsmuster [269], bei denen die Diagnose am Abrasiomaterial nicht gestellt wurde. Daher soll nach Eröffnung der Uterus die myometrane Invasionstiefe makroskopisch beurteilt und histologisch verifiziert werden, dies gilt insbesondere für Tumoren >2-3cm [270], [271].
Die Konkordanzrate zwischen intraoperativer Schnellschnittuntersuchung und endgültiger Befundung bezüglich Invasionstiefe, Tumorgröße, Grading und histologischem Subtyp beträgt mehr als 95% [272], [260][214]
Während der Schnellschnittuntersuchung soll das endozervikale Stroma makroskopisch und beim Verdacht auf eine Tumorinfiltration mikroskopisch beurteilt werden [271], [273]; ; [274][275], [214].
Die Beurteilung des Gradings endometrioider Adenokarzinome weist mit 40% eine unzureichende Sensitivität auf [270], [271] und sollte, ebenso wie die Beurteilung des histologischen Tumortyps, nicht alleinige Fragestellung der Schnellschnittuntersuchung sein. Wird bei der Schnellschnittuntersuchung als Nebenbefund zweifelsfrei ein Upgrading eines endometrioiden Adenokarzinoms bzw. ein Typ-II-Karzinoms bei bisher an der Abrasio diagnostiziertem endometrioiden Adenokarzinom festgestellt, soll dies dem Operateur (m/w/d) mitgeteilt werden [260].
Seröse (Typ-II) Endometriumkarzinom und der MMMT sind sog. high-grade Karzinome des Uterus, sodass die Schnellschnittuntersuchung keine intraoperativen Konsequenzen hat [276], [270].
Die diagnostische Sicherheit für low-grade-Karzinome ist deutlich schlechter als für high-grade-Karzinome [277][278]. Dies gilt auch für die intraoperative Schnellschnittuntersuchung von Uteri mit atypischer Endometriumhyperplasie [279] .
Zwischen der intraoperativen Beurteilung von Lymphknoten und der endgültigen Aufarbeitung besteht beim EC eine Diskrepanz zwischen 7–13 % ; [280].
Während der Schnellschnittuntersuchung erscheint es sinnvoll, die Adnexe makroskopisch zu beurteilen, wobei die Ovarien entlang Ihrer kurzen Achse [262] eingeschnitten werden und alle tumorverdächtigen Befunde an Tube oder Ovar histologisch beurteilt werden sollen.
Bei etwaigen intraoperativen Konsequenzen soll eine Schnellschnittuntersuchung des Sentinellymphknotens (SLN) durchgeführt werden. Für die Aufarbeitung gibt es kein einheitliches Protokoll [265], [262] [243], diese soll jedoch in Anlehnung an die Empfehlungen der AWMF-Leitlinien zum Vulva- und Zervixkarzinom erfolgen (S3-Leitlinie Zervixkarzinom (awmf.org)):
- Alle entfernten SLN sollen untersucht werden,
- komplette Untersuchung des SLN,
- Makroskopische Aufarbeitung wie beim SLN ohne Schnellschnittuntersuchung (s.u.),
- Anfertigung von Stufenschnitten (ca. 3) vom Gefrierblock während des Schnellschnittes,
- Aufarbeitung des paraffineingebetteten Gewebes wie unten beschrieben.
4.5.9 Aufarbeitung des Gewebes
Das Gewebe einer (fraktionierten) Abrasio bzw. einer endometrialen Biopsie soll vollständig eingebettet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Der Befundbericht einer (fraktionierten) Abrasio bzw. einer endometrialen Biopsie soll zum Nachweis und Art einer Endometriumhyperplasie Stellung nehmen. Bei Vorliegen eines Karzinoms soll der histologische Tumortyp entsprechend der jeweils aktuellen WHO-Klassifikation angegeben werden. Beim Nachweis von Tumorgewebe in der Zervixfraktion einer fraktionierten Abrasio soll zum Nachweis bzw. Fehlen einer endozervikalen Stromainfiltration dezidiert Stellung genommen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Der Befundbericht einer (fraktionierten) Abrasio bzw. einer endometrialen Biopsie soll zum Nachweis und Art einer Endometriumhyperplasie Stellung nehmen. Beim Vorliegen eines Karzinoms soll der histologische Tumortyp unter Berücksichtigung der aktuellen WHO-Klassifikation angegeben werden. Beim Nachweis von Tumorgewebe in der Zervixfraktion einer fraktionierten Abrasio soll zum Nachweis bzw. Fehlen einer endozervikalen Stromainfiltration dezidiert Stellung genommen werden.Zur besseren Fixierung des Uterus kann das Präparat "mercedesstern-förmig" aufgeschnitten werden, um ein besseres Eindringen des Fixierungsmittels in das Endometrium zu gewährleisten.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Der Befundbericht eines Hysterektomiepräparates beim Endometriumkarzinom soll folgende Angaben beinhalten:
- histologischer Typ nach WHO (bei gemischten Tumoren Komponenten in %)
- Grading
- Staging (pT)
- Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen (L- und V-Status)
- Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status)
- metrische Angabe der Invasionstiefe im Verhältnis zur Myometriumdicke in cm/mm
- metrische Angabe der größten Tumorausdehnung in cm/mm
- bei vorliegender Scheideninfiltration metrische Angabe des minimalen Abstandes zum vaginalen Resektionsrand
- R-Klassifikation (UICC)
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Der Befundbericht eines Hysterektomiepräparates beim Endometriumkarzinom soll folgende Angaben beinhalten: histologischer Typ nach WHO (bei gemischten Tumoren Komponenten in %) Grading Staging (pT) Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen (L- und V-Status) Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status) metrische Angabe der Invasionstiefe im Verhältnis zur Myometriumdicke in cm/mm metrische Angabe der größten Tumorausdehnung in cm/mm bei vorliegender Scheideninfiltration metrische Angabe des minimalen Abstandes zum vaginalen Resektionsrand R-Klassifikation (UICC)Tabelle 13: Die neue (überarbeitet 2020) FIGO-/TNM-Klassifikation des Endometriumkarzinoms
|
TNM-Kategorie |
FIGO-Stadien |
Definition |
|
TX |
|
Primärtumor kann nicht beurteilt werden |
|
T0 |
|
Kein Anhalt für Primärtumor |
|
T1 |
I1 |
Tumor begrenzt auf Corpus uteri |
|
T1a |
IA1 |
Tumor begrenzt auf Endometrium oder infiltriert weniger als die Hälfte des Myometriums |
|
T1b |
IB |
Tumor infiltriert die Hälfte oder mehr des Myometriums |
|
T2 |
II |
Tumor infiltriert das Stroma der Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus |
|
T3 und/oder N1oder N2 |
III² |
Lokale und/oder regionäre Ausbreitung wie nachfolgend beschrieben: |
|
T3a |
IIIA |
Tumor befällt Serosa und/oder Adnexe (direkte Ausbreitung oder Metastasen) |
|
T3b |
IIIB |
Vaginal- oder Parametriumbefall (direkte Ausbreitung oder Metastasen) |
|
N1 |
IIIC1 |
Metastasen in Beckenlymphknoten |
|
N2 |
IIIIC2 |
Metastasen in paraaortalen Lymphknoten mit oder ohne Metastasen in Beckenlymphknoten |
|
T4 |
IVA |
Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut |
|
M1 |
IVB |
Fernmetastasen, einschließlich intraabdomineller Metastasen (ausgenommen Metastasen in Vagina, Beckenserosa oder Adnexen, einschließlich Metastasen in inguinalen und anderen intraabdominalen Lymphknoten als paraaortalen und/oder Beckenlymphknoten) |
|
1 Die alleinige Beurteilung von endozervikalen Drüsen soll als Stadium I klassifiziert werden. Quelle: [281] |
||
4.5.9.1 Neue FIGO-Klassifikation bzw. Risikostratifizierung nach ESGE/ESTRO/ESMO/ECP
Die FIGO-Klassifikation 2023 sollte als Teil der Information zum Tumorrisiko angegeben werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [282]
4.5.9.2 Abrasiones/Endometriumbiopsien
Das mittels Abrasio (Kürettage) oder Biopsie entnommene Gewebe soll vollständig (Zervix- bzw. Korpusfraktion getrennt) eingebettet werden [283].
Die Falsch-Negativ-Rate einer fraktionierten Abrasio bezüglich des Nachweises einer atypischen Endometriumhyperplasie bzw. eines endometrioiden EC beträgt etwa 10% [284], [285]. In der Mehrzahl der Fälle liegt die Ursache in fehlender Repräsentativität des im Rahmen der Abrasio gewonnenen Materials [286], [283], [287].
Es gibt histopathologisch keine einheitliche Definition inadäquaten Materials einer Endometriumbiopsie bzw. Abrasio [288], [286], [283].
Histopathologische Definition einer inadäquaten Abrasio bzw. endometrialer Biopsie in der Postmenopause
Rund 3% aller Endometriumbiopsien/Abrasiones sind diagnostisch inadäquat [283]. Die Anfertigung von Stufenschnitten erhöht dabei nicht die diagnostische Sicherheit [283]. Unabhängig von der Repräsentativität des übersandten Gewebes einer Abrasio beträgt das Risiko einer atypischen Endometriumhyperplasie bzw. eines endometrioiden EC in einer nachfolgenden Hysterektomie 0,74% [283].
Beim Nachweis von Tumorgewebe in der Zervixfraktion soll Stellung genommen werden, ob eine Infiltration des endozervikalen Stromas vorhanden ist oder ob das Tumorgewebe isoliert aufgrund einer Dislokation aus dem Cavum uteri [289]; , [238] vorliegt.
4.5.9.3 Präparate nach einfacher und radikaler Hysterektomie beim EC
Der pathologische Befundbericht muss zur Größe, Gewicht und Beschaffenheit des Präparates unter besonderer Berücksichtigung der Serosabeschaffenheit Stellung nehmen [290]; , [238], [262].
Die makroskopische Beschreibung des EC bzw. MMMTs soll die exakte anatomische Lokalisation (Isthmus oder Corpus uteri, Vorder- bzw. Hinterwand oder Uterusdach), die dreidimensionale metrische Tumorausdehnung, den Wachstumstyp (z.B. polypoid, sessil, diffus infiltrierend) und die Beziehung zur Endozervix beinhalten [290], [262].
Zusätzlich soll eine Angabe zum Nachweis bzw. Fehlen bzw. zur Länge der resezierten Vaginalmanschette erfolgen [290] . Der distale vaginale Resektionsrand soll vollständig zirkulär (möglichst nach Trennung in hintere und vordere Vaginalmanschette) aufgearbeitet werden [238].
Entsprechend der Empfehlungen der ICCR und ISGyP , [262], [261] soll die morphologische Aufarbeitung des Hysterektomiepräparates so erfolgen, dass alle in der nachfolgenden Liste erforderlichen Angaben erhoben werden können [290] , [238], [262].
Es wird empfohlen, bei reinen endometrioiden und serösen EC einen Paraffinblock pro 2 cm größter Tumorausdehnung einzubetten und bei seltenen Karzinomtypen, gemischten Karzinomen und beim Karzinosarkom zumindest einen Block pro cm größter Tumorausdehnung [290], [238]. Bei der Diagnostik bzw. Differenzialdiagnostik eines de- bzw. undifferenzierten EC kann eine ausgedehntere Einbettung notwendig sein.
Findet sich im Hysterektomiepräparat kein makroskopisch sichtbarer Tumor, ist die Einbettung von jeweils drei Blöcken nicht-tumorösen Endometriums von der Vorder- und Hinterwand empfehlenswert [291]. Ist auch histologisch kein Karzinom nachweisbar (sog. vanishing endometrial cancer; [292]), wird die komplette Einbettung des Endometriums empfohlen [262], wobei mehrere Proben des endo-myometranen Überganges in einem Block eingebettet werden können [238].
Auch beim EC gibt es verschiedene Invasionsmuster in das Myometrium [207], [262]. Neben dem klassischen Invasionsmuster mit Infiltration von in Gruppen gelagerten Drüsen mit unterschiedlich ausgeprägter peritumoraler Desmoplasie und entzündlicher Reaktion, gibt es Karzinome mit einem Wachstum ähnlich des Adenoma malignum [293] und das sog. MELF-pattern (microcystic, elongated, fragmented glands) [294], [295]. Den beiden Letztgenannten wird eine ungünstigere Prognose zugeschrieben und beim MELF-Pattern eine höhere Rate an Lymphgefäßeinbrüchen sowie (okkulten) Lymphknotenmetastasen [293]; [267]; [296]; [297], [262], [243]. Daher wird die Angabe eines speziellen Invasionsmusters im histologischen Befundbericht empfohlen.
Lymphgefäßeinbrüche werden häufig gesehen bei serösen EC, daneben bei etwa 10-15% der endometrioiden EC gefunden. Ergebnisse der PORTEC-2-Studie haben deren prognostische Relevanz untermauert [298]. Zur Definition von Lymphgefäßeinbrüchen und deren Quantifizierung siehe Kapitel ,Definition TNM-relevanter Parameter'.
Die Beteiligung der Adnexe kann, insbesondere beim serösen EC, makroskopisch okkult sein ; [289], ist aber relevant für Staging und Prognose. Daher sollten makroskopisch unauffällige Ovarien mit dem unmittelbar angrenzenden Hilus-/Mesogewebe vollständig eingebettet werden [238], [262], wobei sich ein Lamellieren entlang der kurzen Achse des Ovars empfiehlt, da so mehr Gewebe histologisch beurteilt werden kann [237]; [223], [262]. Bei der Aufarbeitung der Tuben empfiehlt sich ein Vorgehen in Anlehnung an das SEE-FIM-Protokoll [299] (siehe nachfolgende Abbildung) ; [262], [261], [300].
Legende zur Abbildung Aufarbeitung der Tuben beim EC nach dem SEE-FIM-like Protokoll
*Amputation des fimbrientragenden distalen Anteil mit Lamellierung in 0.2 bis 0.3cm Intervallen, vollständige Einbettung
**Entnahme von ca. 3 Querschnitten der Tube unter Einschluss des uterusnahen Teils
Die Aufarbeitung der Tuben sollte sich am SEE-FIM-like Protokoll orientieren.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Die Ovarien beim Endometriumkarzinom sollten komplett, unter Erfassung des Hilus ovarii, eingebettet werden. Die Aufarbeitung der Tuben sollte sich am SEE-FIM-Protokoll orientieren.Frei im Tubenlumen liegende Tumorzellen
Frei im Tubenlumen liegende Zellen werden besonders bei laparoskopisch- oder robotergestützten Hysterektomien [301], [302] und bei serösen EC gesehen [303], sind aber mit 2.5% selten [305]. Das kann mit einer höheren Rate an positiven Peritonealzytologien und extrauteriner Ausbreitung (insbesondere bei serösen EC) assoziiert sein [303], [305], hat jedoch keine prognostische Bedeutung [305]. Der Nachweis von frei im Tubenlumen liegenden Tumorzellen soll im Pathologiebericht erwähnt werden, ein Upstaging erfolgt jedoch nicht [243].
Metastasierung in die Tubenschleimhaut
Beim Nachweis von Tumorzellen innerhalb des Tubenepithels muss ggf. immunhistochemisch ein koexistentes seröses in situ-Karzinom der Tube (STIC) ausgeschlossen werden [223], [304], [304]. Handelt es sich um eine Beteiligung der Tubenschleimhaut durch ein EC, erfolgt ein Upstaging [243].
Beteiligung der Tubenwand mit oder ohne Lymphgefäßeinbrüche
Beim Nachweis von Lymphgefäßeinbrüchen in der Tubenwand ohne Beteiligung der Tubenschleimhaut durch ein STIC und/oder invasives Karzinom, besonders aber bei Lympgefäßeinbrüchen in der Mesosalpinx handelt es sich um eine Beteiligung durch das EC [243]. Ob dieser Befund lediglich als L1 zu bewerten ist, oder zu einem Upstaging führt ist in der TNM-Klassifikation nicht geklärt (Wittekind 2011).
4.5.9.4 Zuschnitt bei Patientinnen mit risikoreduzierender Hysterektomie mit BSO bei Lynch-Syndrom (RRHS)
Patientinnen mit risikoreduzierender Hysterektomie mit BSO (RRHS) zeigen in 17-25% der Fälle okkulte endometriale Hyperplasien [306], [307], in bis zu 12,5% okkulte EC [308] sowie in ca. 4% Ovarialkarzinome [309].
Da okkulte Endometriumhyperplasien und EC umschrieben auftreten können [306], [308], wird bei fehlendem Tumor beim Zuschnitt folgendes Vorgehen empfohlen [309], [307], [306]:
- repräsentative Einbettung der Endo- und Ektozervix
- vollständige Aufarbeitung des Isthmusendometriums (bei fehlendem TM-Nachweis, sonst "more targeted sampling", d.h. >1 Tumorblock/ 2cm größter Tumorausdehnung)
- vollständige Aufarbeitung des Korpusendometriums (bei fehlendem TM-Nachweis, sonst "more targeted sampling")
- Vollständige Aufarbeitung des distalen Anteils der Tube/Fimbrientrichter (sogenanntes SEE-FIM-like Protokoll; [307], [262], [300]
- repräsentative Einbettung ovariellen Gewebes (gegebenenfalls vollständige Einbettung).
4.5.10 MMR/MSI-Analyse endometrialer Hyperplasien/EIN
Im Vergleich zu EC zeigen assoziierte endometriale Hyperplasien (CAH/EIN) einen konkordanten Verlust der mismatch-repair-Proteine (MMR) in der Immunhistochemie. Es überwiegt der kombinierte Ausfall von MLH-1/PMS-2 gefolgt vom kombinierten Ausfall von MSH-2/MSH-6 sowie dem alleinigen MSH-6-Verlust. Ein isolierter Verlust von PMS-2 ist selten. Der Verlust von MLH-1 ist in mehr als 95% durch Promotormethylierung verursacht [310], [311].
Mittels sequenziell entnommener Endometriumbiopsien konnte gezeigt werden, dass der Ausfall der mismatch-repair-Proteine im nicht-neoplastischen Endometrium dem invasiven (MMR-defizienten) EC zwischen 7 Monaten und bis zu 12 Jahren vorausgehen kann [312], [313]. In unselektierten Endometriumhyperplasien wurde in 4,5% ein immunhistochemischer Verlust der mismatch-repair-Proteine beobachtet, überwiegend durch eine Methylierung des MLH-1-Promotors [314]. In Analogie zum Nachweis eines Lynch-Syndroms bei Patientinnen mit einem EC, stammen rund 3% aller atypischen Endometriumhyperplasien mit Verlust der MMR Proteine von Patientinnen mit einem Lynch-Syndrom. Bei einer atypischen Endometriumhyperplasie ist derzeit keine routinemäßige immunhistochemische Untersuchung der MMR Proteine erforderlich. Diese soll aber bei Patientinnen mit Verdacht auf Lynch-Syndrom bzw. Lynch-Syndrom in der Familienanamnese durchgeführt werden.
Eine routinemäßige immunhistochemische Analyse der MMR-Proteine sollte bei histologischem Nachweis einer atypischen Endometriumhyperplasie nicht erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Eine routinemäßige immunhistochemische Analyse der MMR-Proteine soll bei einer Endometriumhyperplasie nicht erfolgen.4.5.11 Bedeutung der immunhistochemischen Bestimmung der MMR-Proteine
Die immunhistochemische Analyse der MMR-Proteine beim EC hat im Wesentlichen vier Ziele (siehe nachfolgende Abbildung):
- Einordnung des individuellen Tumors in die molekulare Klassifikation [204], [235], [201],
- daraus resultierende Prognoseabschätzung (Wortmann et al., [315],
- Identifikation von Risikopatientinnen mit einem Lynch-Syndrom [316], [317], [235] und
- mögliche therapeutische Implikationen: Ansprechen auf eine Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren [318], [319],
- Ansprechen auf adjuvante Radiatio [320]; hingegen schlechtes Ansprechen auf eine Gestagentherapie [321].
4.5.12 Technische Aspekte der immunhistochemischen Bestimmung der MMR-Proteine
In Analogie zur S3-Leitlinie für kolorektale Karzinome [322] besteht weitgehender Konsens in den Empfehlungen der ESMO und der ISGyP bezüglich des bevorzugten Einsatzes der Immunhistochemie zur Bestimmung des MSI Status bzw. der MMR Proteine [317], [202], [235], [323], [203]. Diese kann bei Bedarf durch molekulare Analysen (Methylierungsassay, MSI-PCR) ergänzt werden.
Von Seiten der ESMO und der ISGyP wird die Verwendung aller vier Antikörper (MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6) empfohlen [203], [235], [317]. Im Gegensatz zum kolorektalen Karzinom gibt es beim EC bezüglich des Vergleiches von zwei versus vier Immunmarkern der mismatch-repair-Proteine nur wenige Studien [324], [325], in denen insgesamt 1.100 Patientinnen analysiert wurden. Beide Studien kommen zu dem Schluss, dass zwei MSI-Marker (PMS-2 und MSH-6) äquieffektiv zur Verwendung aller vier Marker (MLH-1, PMS-2, MSH-2 und MSH-6) sind. Jedoch wird darauf hingewiesen, dass die Verwendung von lediglich zwei MSI-Markern erst erfolgen sollte, wenn bei vorab erfolgter Evaluierung aller vier Marker verlässliche Färberesultate und eine sichere Interpretation in der jeweiligen Einrichtung gesichert ist ([325]. Verschiedene Studien sowie die Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP) verweisen darauf, dass die Verwendung von zwei MMR-Antikörpern als kostengünstigere Alternative möglich ist [326], [324], [325], [327], [328]. Es soll in jedem Fall jedoch immer eine sequentielle Ergänzung der übrigen Marker möglich sein, wenn u.a. im jeweiligen Fall die Färbung bei einem der beiden initialen Marker (MSH-6 bzw. PMS-2) negativ oder nur fokal bzw. fleckförmig positiv ist oder aber die Kernfärbung schwach ausfällt [203], [317], [235].
Bei der Interpretation der immunhistochemischen Färberesultate bezüglich der MSI-Testung besteht eine vollständige Interobserver-Übereinstimmung von 90,4% was einem Kappa-Wert von 0,92 entspricht ([329]. Ergebnisse, die in einem Systematic Review bestätigt wurden [330].
Zwischen immunhistochemischer und molekularpathologischer Analyse des MSI-Status besteht eine Konkordanz von mehr als 95% [324], [331], so dass nicht zuletzt auch aus ökonomischen Gründen eine Kombination beider Methoden nicht generell notwendig ist [235], [326], in Einzelfällen mit unklaren Testergebnissen jedoch sinnvoll sein kann [235]. Dies wurde in der Metaanalyse von Raffone et al. bestätigt [327].
Im Falle des Ausfalls von MLH-1 ist molekularpathologisch im Kontext der Lynch-Diagnostik eine MLH-1-Promotormethylierung auszuschließen [317].
Die alleinige molekulare Testung des Tumorgewebes ist nicht zu empfehlen, da ein nicht unerheblicher Teil MSH-6-defizienter Tumoren u.U. nicht detektiert wird [317], [323], [326].
Das Vorgehen der MSI-Analyse ist folgend algorithmisch zusammengefasst (siehe nachfolgende Abbildung).
Eine heterogene Expression von MLH-1 und PMS-2 ist selten und zumeist bedingt durch eine Methylierung des MLH-1 Promotors bei sporadischen EC [332].
Die Analyse der MMR-Proteine beim Endometriumkarzinom soll primär immunhistochemisch erfolgen.
Der primäre Einsatz von zwei Antikörpern (MSH-6 und PMS-2) ist möglich, mit Ergänzung des jeweiligen Partnerantikörpers (MSH2 bzw. MLH1) bei negativer immunhistochemischer Reaktion gegenüber MSH-6 bzw. PMS-2.
Die immunhistochemische Analyse der MMR-Proteine soll indikationsbezogen durch molekularpathologische Methoden (MLH-1-Promotormethylierung, MSI-PCR) ergänzt werden.
Eine alleinige Verwendung molekularpathologischer Methoden soll nicht erfolgen.
Die kombinierte Analyse mittels Immunhistochemie und Molekularpathologie soll nicht routinemäßig erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Die MSI-Analyse beim Endometriumkarzinom soll primär immunhistochemisch erfolgen. Der primäre Einsatz von zwei Antikörpern (MSH-6 und PMS-2) ist möglich, mit Ergänzung des jeweiligen Partnerantikörpers (MSH2 bzw. MLH1) bei negativem Ergebnis. Die immunhistochemische Analyse der MMR-Proteine soll indikationsbezogen durch molekularpathologische Methoden (MLH-1-Promotormethylierung, MSI-PCR) ergänzt werden. Eine alleinige Verwendung molekularpathologischer Methoden soll nicht erfolgen. Die kombinierte Analyse mittels Immunhistochemie und Molekularpathologie soll nicht routinemäßig erfolgen.4.5.13 Zeitpunkt der MMR/MSI-Bestimmung
Die immunhistochemische Bestimmung der MMR-Proteine wird entscheidend von der Präanalytik beeinflusst, deren bedeutendster Parameter die Gewebefixierung ist [333], [202], [334], https://www.thebagp.org/download/bagp-bgcs-nice-mmr-pathway/. In der Regelversorgung weist das Tumorgewebe des Hysterektomiepräparates oft autolysebedingte Veränderungen und eine unzureichende Fixierung auf [238]. Daher wird von der ESMO sowie der British Association of Gynaecological Pathologists (BAGP) die Bestimmung des MMR bzw. MSI-Status am Abradat empfohlen [202], https://www.thebagp.org/download/bagp-bgcs-nice-mmr-pathway/, da die Fixierung besser ist [326] und das Ergebnis bereits zum prätherapeutischen Tumorboard vorliegt. Eine Wiederholung der Untersuchung am OP-Präparat kann sinnvoll sein, wenn dieses eine am Abradat nicht sichtbare Tumorheterogenität aufweist. Wenn mittels Abrasio nur wenig Tumorgewebe gewonnen werden kann, sollte die Untersuchung ausschließlich am OP-Präparat durchgeführt werden.
Jedes neu diagnostizierte Endometriumkarzinom soll unabhängig vom Alter und dem histologischen Subtyp auf MMR-Defekt/MSI untersucht werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [335] [336] [298] [315] [320]
Änderungshinweis
Jedes neu diagnostizierte Endometriumkarzinom soll unabhängig vom Alter und dem histologischen Subtyp auf MMR-Defekt/MSI untersucht werden. Die MMR-/MSI-Analyse dient somit auch der Identifikation von Patientinnen, denen eine humangenetische Beratung angeboten werden soll.4.5.14 Hereditäres Endometriumkarzinom
Die wesentlichsten hereditären EC treten im Rahmen des Lynch-Syndroms [323] [337] und Cowden-Syndroms auf [338], seltener bei BRCA-Mutationsträgerinnen [339], [340].
Rund 3-5% aller EC sind Lynch-assoziiert [323], [341]. Bisherige Daten zeigen, dass rund ein Drittel aller Patientinnen keine entsprechende Familienanamnese aufweisen und das EC das „Sentinel-Karzinom“ für ein Lynch-Syndrom ist, das in ca. zwei Drittel der Fälle nach dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wird [342], [341].
Insbesondere endometrioide EC können morphologische Kriterien zeigen, die auf eine Lynch-Assoziation hinweisen [223], [343], [316], dennoch ist die HE-Morphologie kein ausreichender Prädiktor [316]. Daher ist in jedem Fall eine immunhistochemische Analyse der MMR-Proteine bei jedem neu diagnostizierten EC unabhängig vom Alter der Patientin und dem histologischen Subtyp indiziert [316], [235], [344], [345]. Die immunhistochemische MMR-Analyse beim EC dient der Erkennung von Risikopatientinnen, denen in der Folge eine humangenetische Abklärung angeboten werden soll ([326], s. Abb. 6).
EC in Assoziation mit BRCA-Keimbahnmutationen (zumeist BRCA-1; [340]) zeigen zumeist eine seröse, seltener eine G3-endometriode Histologie, jeweils mit aberranter p53 Expression und/oder HRD [339]. Daher erscheint es sinnvoll, Patientinnen mit auffälliger Familienanamnese eine entsprechende humangenetische Beratung zu empfehlen [345].
4.5.15 Molekulare Klassifikation des Endometriumkarzinoms
Basierend auf den Ergebnissen des The Cancer Genome Atlas (TCGA) Projektes [346] ist in den letzten Jahren eine morpho-molekulare Klassifikation des EC erarbeitet worden [336], [347], [348], [349], [350]. Diese morpho-molekulare Klassifikation ist prognostisch relevant [336], [351], [352], [353], und wird zunehmend in therapeutische Entscheidungen implementiert [336][354] [315], [204], [320], [355]. Daher wird ihre Anwendung in Abhängigkeit von Ressourcen von der WHO sowie der ISGyP und anderen Fachgesellschaften (ESGO, ESTRO, ESP) empfohlen [201], [235], [203]). Die wesentlichsten Charakteristika sind in den Tabellen "Die neuen FIGO-/TNM-Klassifikation" und "Klinisch-pathologische Charakteristika" enthalten [204], [235], [346], [347], [351], [336], [315], [339]; [258], [356]. Der diagnostische Algorithmus ist in Abbildung 7 zusammengefasst.
Die molekulare Typisierung des EC wird derzeit nur für das endometrioide Karzinom verwendet, für die selteneren histologischen Subtypen ist die Datenlage sehr eingeschränkt [201], [357], [349], [358], [359].
Die molekulare Typisierung des EC sollte zumindest die immunhistochemische Untersuchung der MMR Proteine und von p53 umfassen. Für die vollständige Klassifizierung wird die POLE Mutationsanalyse benötigt, für deren praktische Relevanz für low grade (G1-2), low stage (Stadium I/pT1) EC derzeit aber keine Evidenz vorliegt.
Die Risikostratifizierung gemäß ESGO-/ESTRO-/ESP-Empfehlung ist in Tabelle "Binäres/dualistisches Modell des EC" in Kapitel 4.5 dargestellt.
Bei allen histologisch diagnostizierten primären Endometriumkarzinom soll eine immunhistochemische Bestimmung von p53 sowie der MMR-Proteine durchgeführt werden.
Eine Mutationsanalyse der Exonuclease-Domäne von POLE soll bei den molekularen Subtypen p53mt/abn und MMRd durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [335] [336] [320] [360] [361]
Änderungshinweis
Bei G3 oder bei intermediate, high intermediate und high risk Endometriumkarzinom soll eine Mutationsanalyse der Exonuclease-Domäne von POLE durchgeführt werden.Die immunhistochemische Analyse von p53 und der MMR-Proteine soll präoperativ am Abradat oder der Endometriumbiopsie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Die molekulare Klassifikation (P53 und MMR-Defizienz) soll präoperativ erfolgen, d. h. am Abradat oder der Endometriumbiopsie.Die POLE-Mutationsanalyse kann alternativ auch postoperativ erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Tabelle 14: Klinisch-pathologische Charakteristika der einzelnen molekularen Typen des EC
|
|
POLE mutant |
MMR deficient |
No special molecular profile |
P53 abnormal |
|
Häufigkeit |
9% |
28% |
50% |
12% |
|
Alter |
jüngere Frauen |
Alle Altersgruppen |
Alle Altersgruppen |
|
|
Assoziation mit Adipositas |
Nein |
Nein |
Ja |
Nein |
|
Bezug zu Hyperöstrogenismus |
Nein |
Nein |
Ja |
Nein |
|
Hereditäre Komponente |
Selten |
10% (Lynch) |
Selten |
BRCA möglich |
|
Vorläuferläsion |
Atypische Hyperplasie/EIN |
Atypische Hyperplasie/EIN |
Atypische Hyperplasie/EIN |
Keine |
|
Molekulare Veränderungen |
POLE Mutationen |
Mikrosatelliteninstabilität |
Heterogen |
P53 Mutationen |
|
Anzahl an Mutationen |
Sehr hoch (ultramutiert) |
Hoch (hypermutiert) |
Mäßig |
niedrig |
|
Histologie |
Oft endometrioid G3, TIL/PER |
Endometrioid low/high grade, un-/dedifferenziert, TIL/PER |
Endometrioid low grade |
Serös, Karzinosarkom, endometrioid high grade |
|
Diagnostik |
POLE Mutationsanalyse |
MMR Immunhistochemie |
Ausschlussdiagnose |
P53 Immunhistochemie |
|
Immunhistochemie |
P53 Wildtyp*, MMR normal* |
P53 Wildtyp*, MMR defizient |
P53 Wildtyp, MMR normal |
P53 abnormal, MMR normal |
|
Tumorstadium |
Häufig niedrig |
Breite Spanne |
Häufig niedrig |
Meist hoch, Metastasen häufig (Lymphknoten, Organ) |
|
LVSI |
Häufig |
Häufig |
Variable |
Häufig |
|
Prognose |
Sehr gut |
Gut |
Gut |
Schlecht |
|
* Bei multiple classifier können zusätzlich p53 abnormal bzw. MMR defizient sein |
||||
Derzeit gibt es keinen immunhistochemischen Surrogatmarker für die POLE-Mutation, daher ist in jedem Fall eine molekularpathologische Analyse mittels Sanger-Sequenzierung oder NGS unter Einschluss der Exome 9 bis 14 [347], [315] notwendig. Inwieweit eine fluoreszenzbasierte SNaPshot-Analyse als Alternativmethode [363] möglich ist, kann derzeit noch nicht beantwortet werden [235].
Die p53-Immunhistochemie ist ein akzeptierter Surrogatmarker für eine p53-Mutation in der Gynäkopathologie [364], [204], einschließlich des EC [365], der auch von der WHO empfohlen wird [201] und fester Bestandteil der molekularen Klassifikation [336], [347]. Dies wurde in einer aktuellen Metaanalyse bestätigt [366]. Gleichzeitig dient die p53-Immunhistochemie auch der korrekten morphologischen Typisierung [348], [223], [220]. Die Interpretation der Immunhistochemie wurde in Korrelation mit der Sequenzierung entwickelt [367], [207], rezente Daten orientieren sich am high-grade serösen Ovarialkarzinom [368]. Ein Vergleich der Immunhistochemie zwischen lokaler und zentraler Pathologie ergab eine Konkordanzrate von mehr als 95 % [365]. Gleiches gilt für den Vergleich Abradat versus Hysterektomie mit einer Konkordanzrate von rund 90 % [369], [365] und den Vergleich p53-Immunhistochemie und -Mutationsanalyse mit 92,3 % .
Eine diffuse/ausgedehnte aberrante p53-Expression ist mit 2–15 % in G1 endometrioiden (FIGO low grade) EC selten, jedoch mit 10-15 % bei G3 (FIGO high grade) endometrioiden Tumoren häufiger [204]. Eine diffuse Steroidhormonrezeptorexpression und PTEN-Verlust weisen auf eine endometrioide Morphologie hin. Entsprechend der ESMO/ESGO/ESTRO/ESP Risikostratifizierung (Tab. 3; [203]) sind diese Tumoren intermediate risk.
Endometrioide EC mit aberranter p53-Expression weisen eine vergleichbar ungünstige Prognose auf wie das seröse EC [353].
Eine Besonderheit beim EC ist die sog. subklonal-aberrante p53-Expression, die definiert wird als eine abrupte starke nukleäre p53-Expression (>75 % der Tumorzellkerne) in einem umschriebenen Tumorareal, welches >10 % des Gesamttumors einnimmt [204], [315]. Sie ist Ausdruck einer intratumoralen Heterogenität mit passagerer Mutation im Rahmen der Tumorprogression und keine sog. founder mutation [368], [204], die zum derzeitigen Kenntnisstand keine prognostische Bedeutung hat [204]. Wichtig ist dabei eine exakte Kalibrierung der Immunhistochemie im jeweiligen Institut unter Verwendung einer „low-expressor“-Positivkontrolle (z.B. Tonsille; [368]) und die Verwendung optimal fixierten Gewebes [364], [369]. Die Einordnung in die jeweilige molekulare Subgruppe soll entsprechend der überwiegenden Veränderung erfolgen.
Die intratumorale molekulare Heterogenität ist selten [370] und kommt bei EC mit multiplen Classifiern vor. Sie ist nicht durch Founder-Mutationen bedingt, sondern Ausdruck einer Tumorprogression durch epigenetische Veränderungen [364]. Die Einordnung in die molekulare Subgruppe erfolgt nach der überwiegenden molekularen Veränderung [364], [370].
Ist eine molekulare Subklassifikation des EC nicht möglich oder sind deren Ergebnisse inkonklusiv, kann zusätzlich zur Angabe des histologischen Subtyps ggf. der Zusatz NOS (not otherwise classified; z.B. gut differenziertes endometrioides EC NOS) erfolgen [204]. Davon klar abzugrenzen ist das EC mit NSMP (no special molecular profile), bei dem eine vollständige molekulare Untersuchung erfolgt ist, jedoch keine Eingruppierung in die Kategorie POLE-mutiert, p53-aberrant bzw. MSI-defizient erfolgte. Aufgrund der Heterogenität dieser molekularen Gruppe [359], [315], wurde versucht, diese Tumoren noch weiter zu stratifizieren [352], [371], [372], [373], [374]. Eine nukleäre beta-catenin Reaktivität korreliert mit einer CTTNB-exon 3-Mutation [372], und scheint auch mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert zu sein [371], [372], [374]. Ebenso ist eine immunhistochemische L1CAM-Positivität bei NSMP-EC prognostisch ungünstig [375]. Die Datenlage hierfür ist jedoch nicht ausreichend, um CTTNB und L1CAM in die WHO oder ESGO-/ESTRO-/ESP-Klassifikation aufzunehmen [203], [360]. In der vorliegenden Leitlinie wird die Bestimmung von L1CAM mit dem Empfehlungsgrad 0 geführt. Sie kann z. B. sinnvoll sein, wenn eine fertilitätserhaltende Therapie eines frühen EC erwogen wird.
Bezüglich einer möglichen Änderung des molekularen Subtyps im Rahmen der Tumorprogression bzw. Metastasierung liegen nur wenige Daten vor. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass der molekulare Subtyp stabil bleibt und es nur bei den p53-aberranten (serösen) EC zu einem therapeutisch relevanten HRD kommen kann [259].
4.5.16 Multiple molekulare Veränderungen („multiple classifiers“)
3-5% aller EC sind „multiple classifiers“, d.h. sie weisen mehr als einen molekularen Subtyp auf (TCGA 2013, [315], [204]. Insbesondere betrifft dies EC mit POLEmut bzw. MSI, in folgenden Konstellationen:
- POLEmut und MSI
- POLEmut und p53mut
- MSI und p53mut
- POLEmut, MSI und p53mut
POLE-mutierte EC mit immunhistochemisch aberranter p53-Expression (p53mut) verhalten sich wie POLE-mutierte EC mit p53 Wild Typ [315]. Gleiches gilt für MSI high EC und aberranter p53-Expression, die sich klinisch wie MSI-high EC verhalten. Im Falle der Kombination aus MSI-high und POLE verhält sich das EC wie ein POLE-ultramutiertes EC. [315]. Multiple classifiers EC sind zu etwa 75% G3-Karzinome mit endometrioider Histologie bzw. im FIGO-Stadium I [315]. Der Einfluss der POLE-Mutation auf das biologische Verhalten der Tumoren und die Existenz der „multiple classifiers“-EC unterstreicht die Bedeutung der POLE-Mutationsanalyse für die molekulare Klassifikation des EC [235], [204]. Die Datenlage ist zwar begrenzt, es handelt sich aber um ein sich rasch entwickelndes, neues Wissensgebiet.
Einschränkend wird darauf verwiesen, dass auch bei NSMP-Tumoren eine intermediate, high-intermediate oder high risk-Konstellation vorliegen kann. In diesen Fällen wird ebenfalls eine POLE-Analyse empfohlen, da in diesen Fällen auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden kann.
POLE-Mutationsanalyse beim ECX
In der FIGO-Klassifikation von 2023 [376] sowie der Risikostratifizierung entsprechend der ESGO [203] erfolgt die Einteilung des Endometriumkarzinoms unter Hinzuziehung der Ergebnisse der POLE-Mutationsanalyse [377].
Bezüglich der Durchführung der POLE-Mutationsanalyse bei allen neu diagnostizierten Endometriumkarzinomen bestehen auch heute immer noch Einschränkungen [235].
Für die POLE-Mutationen gibt es derzeit keinen immunhistochemischen Surrogatmarker [235]. POLE-Mutationen beim Endometriumkarzinom weisen Hotspots in den Exonen 9 bis 14 auf [378],[379], sodass Konsens besteht, zumindest diese Exone zu analysieren [235]. Die kommerziell verfügbaren CE/IVD-zertifizierten Assays für die POLE-Analyse sind i.d.R. proprietär zu einer Plattform, sei es nun eine Digital droplet PCR, ein Sequenzierer oder ein PCR-Cycler, sind, sodass sie häufig nicht zwanglos in die bereits in einem Institut etablierte Laborlandschaft der betreffenden Einrichtung passen.
Eine externe Qualitätssicherung, z.B. durch Ringversuche der QUiP, ist derzeit nicht etabliert.
Ungeachtet des Fokus auf Hotspot-Mutationen ist die POLE-Mutationsanalyse der kostenintensivste Faktor im Rahmen der molekularen Klassifikation des Endometriumkarzinoms. Bei der Abrechnung ist es nach wie vor so, dass es bis dato im EBM keine eigenständige Ziffer gibt. Im stationären Setting ist die POLE-Analyse auch in den Hybrid-DRGs nicht abgebildet, sondern in eine Pauschale für Labordiagnostik eingeht, was unter ökonomischen Aspekten sehr problematisch ist.
Hinzu kommt, dass die POLE-Analyse nicht ubiquitär in allen Pathologien verfügbar ist, sondern i.d.R. an molekularpathologische Abteilungen in Zentren gebunden ist.
Daher ist eine sequentielle bzw. algorithmische POLE-Mutationsanalyse, insbesondere zum Therapieentscheid sinnvoll [235], [380]. Indikationen zur POLE-Mutationsanalyse sind in Tabelle 15 sowie Abbildung 7 zusammengefasst:
Tabelle 15: Indikationen zur POLE-Mutationsanalyse
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| Quelle: [381] |
4.5.17 Abradat versus Hysterektomie
Es besteht eine hohe Konkordanz zwischen Untersuchungen an Abradat und Hysterektomiepräparat von 90-95% und der molekularen Klassifikation insgesamt [369], [365], [382], [351], [349]. Daher ist eine Risikostratifizierung prinzipiell am Abradat möglich [205]. Eine Wiederholung der Untersuchung am Hysterektomiepräparat ist nur beim Nachweis einer zusätzlichen Tumorkomponente sinnvoll [370]. Unabdingbare Voraussetzung für eine adäquate molekulare Klassifikation ist die Verwendung optimal fixierten Gewebes [368], [317]. Dies ist meist am Abradat eher erfüllt als am Hysterektomiepräparat.
Die molekulare Typisierung des Endometriumkarzinoms soll an optimal fixiertem Gewebe erfolgen, d.h. vorzugsweise am Abradat. Aufgrund einer hohen Konkordanzrate zwischen Abrasio und Hysterektomie soll eine nochmalige Bestimmung am OP-Präparat nicht erfolgen, insofern keine zusätzliche Tumorkomponente am Hysterektomiepräparat nachweisbar ist.
- Konsens
- Starker Konsens
4.5.17.1 PD-L1-Expression
MMR-defiziente und POLE-mutierte EC sind ultra- bzw. hypermutierte Tumoren [204], [356], gleiches gilt für die sog. multiple classifier [315]. In Analogie zu anderen Tumorentitäten [383] weisen MMR-defiziente und POLE-mutierte EC aufgrund ihrer genetischen Instabilität eine vermehrte Neoantigenexpression mit konsekutiv erhöhter Immunogenität auf. Morphologisch weisen diese EC zum Teil zahlreiche intra- und peritumorale Lymphozyten auf (s. Tabelle "ESGO/ESTRO/ESP – Risikostratifizierung des EC in Abhängigkeit vom Vorliegen der molekular-pathologischen Untersuchungsergebnisse"; [362], [204], [235]. Die erhöhte Immunogenität geht auch einher mit einer vermehrten PD-L1-Expression [384], [385]. Ein möglicher Zusammenhang mit der Methylierung des MLH1 Promotors ist dabei unklar [384], [385].
4.5.18 Aufarbeitung und Befundung von Omentektomiepräparaten beim EC
Von Omentektomiepräparaten mit makroskopischer Tumorinfiltration soll beim Endometriumkarzinom mindestens ein Paraffinblock untersucht werden.Bei makroskopisch fehlender Tumorinfiltration sollen vier bis sechs Paraffinblöcke (Einbettung von mehreren Proben in einem Block möglich) untersucht werden. Alle zusätzlichen auffälligen Befunde (z. B. intraomentale Lymphknoten) sollen makroskopisch beschrieben und histologisch untersucht werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Im Rahmen der pathologischen Aufarbeitung eines Omentektomiepräparates beim EC soll bei makroskopischer Tumorinfiltration mindestens ein repräsentativer Paraffinblock untersucht werden. Bei makroskopisch fehlender Tumorinfiltration sollen vier bis sechs Paraffinblöcke (Einbettung von mehreren Proben in einem Block möglich) untersucht werden. Alle zusätzlichen auffälligen Befunde (z. B. intraomentale Lymphknoten) sollen makroskopisch beschrieben und histologisch untersucht werden.Die Omentektomie gehört zum Standard bei der operativen Therapie des Typ-II-Karzinoms und wird in Einzelfällen beim endometrioiden (Typ-I-)Karzinom und beim MMMT durchgeführt.
Für die Aufarbeitung von Omentektomiepräparaten beim EC gibt es derzeit keine einheitlichen Richtlinien, auch nicht in den rezenten Empfehlungen des College of American Pathologists Tumorausdehnung [290] und der International Collaboration on Cancer Reporting . Daher orientieren sich die nachfolgenden Punkte an Ergebnissen von Untersuchungen beim Ovarialkarzinom [386], [387], [388].
Auf die folgenden Punkte ist bei der makroskopischen Beurteilung und Gewebeentnahme zu achten [389]; CAP 2015, [238]:
- Dreidimensionale Größe des Netzresektates in cm
- Angabe der dreidimensionalen Größe einer Tumorinfiltration in cm,
- Lamellierung in ca. 0,5 cm dicken Scheiben,
- Beschreibung der Anzahl und Größe intraomentaler Lymphknoten (mit Aufarbeitung wie im Abschnitt Lymphonodektomie beschrieben)
- Beschreibung und Einbettung von Herdbefunden,
- bei makroskopischer Tumorinfiltration Einbettung von 1 (bis 2) Paraffinblöcken,
- bei fehlender makroskopischer Tumorinfiltration Einbettung von 4 bis 6 Paraffinblöcken (Einbettung von mehreren Proben in einem Block möglich).
Der histopathologische Befundbericht soll folgende Angaben enthalten [389]; CAP 2015, [238]:
- maximale Ausdehnung einer Tumorinfiltration in cm
- Angabe des histologischen Typs bei Tumorinfiltration
- Zahl und Status intraomentaler Lymphknote
- Angabe eventueller nicht-maligner Befunde (z. B. entzündliche Veränderungen, Fettgewebsnekrosen, mesotheliale Hyperplasien)
Zur Dokumentation der Sorgfalt der Aufarbeitung erscheint es bei negativem Tumornachweis sinnvoll, die Zahl der untersuchten Proben bzw. Paraffinblöcke anzugeben (z. B. 7 Proben in 5 Blöcken untersuchtes Netzgewebe ohne Malignität mit 2 Lymphknoten ohne Metastasen (0/2) sowie 1 cm große ältere Fettgewebsnekrose). Das Ergebnis der Peritonealzytologie, ist nicht stagingrelevant [281], korreliert jedoch mit einer (okkulten) Beteiligung des Omentums [390]; [391].
4.5.19 Aufarbeitung und Befundung von Lymphonodektomiepräparaten beim Endometriumkarzinom
Bei Lymphonodektomiepräparaten im Rahmen der operativen Therapie beim Endometriumkarzinom sollen alle entfernten Lymphknoten komplett eingebettet und histologisch untersucht werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Lymphknoten bis ca. 0,2 cm maximaler Ausdehnung sollten in toto eingebettet und größere Lymphknoten entlang ihrer kurzen Achse halbiert bzw. lamelliert und ebenfalls komplett eingebettet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Lymphknoten bis ca. 0,3 cm maximaler Ausdehnung sollten in toto eingebettet und größere Lymphknoten entlang ihrer Längsachse halbiert bzw. lamelliert und ebenfalls komplett eingebettet werden.Der Befundbericht von Lymphonodektomiepräparaten beim Endometriumkarzinom soll folgende Angaben beinhalten:
- Angabe der Zahl der befallenen Lymphknoten im Verhältnis zur Zahl der entfernten Lymphknoten in Zuordnung zur Entnahmelokalisation (pelvin, paraaortal),
- Angabe der Ausdehnung der größten Lymphknotenmetastase in mm/cm,
- Angabe des Fehlens/Nachweises eines Kapseldurchbruches der Lymphknotenmetastase(n),
- Angabe des Nachweises isolierter Tumorzellen im Lymphknoten sowie des Nachweises von Lymphgefäßeinbrüchen im perinodalen Fettgewebe und/oder der Lymphknotenkapsel.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Aufarbeitung und Befundung von Lymphonodektomiepräparaten beim EC unterscheidet sich nicht zu der Leitlinie für das Zervixkarzinom (S3-Leitlinie Zervixkarzinom; [392], [300]. Gleiches gilt für die Definition von isolierten Tumorzellen sowie von Mikro- versus Makrometastasen [300].
Ein Ultrastaging mit Anfertigung von Stufenschnitten und/oder immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen kann die Zahl von Patientinnen mit isolierten Tumorzellen bzw. Mikrometastasen beim EC erhöhen [393]. Ein Ultrastaging mit Anfertigung von Stufenschnitten und/oder immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen kann die Zahl von Patientinnen mit isolierten Tumorzellen bzw. Mikrometastasen beim EC erhöhen [393]. Ein Ultrastaging von negativen non-sentinel-Lymphknoten wird aber nicht empfohlen [262], [243], [300].
Die Unterscheidung von Mikro- und Makrometastasen sind beim EC nicht stagingrelevant. Studien deuten darauf hin, dass der Nachweis isolierter Tumorzellen (ITC) bzw. Mikometastasen (pN1mic) prognostisch bedeutsam sein könnte [394], [395], [396]. Allerdings erfolgt nicht in allen Studien die Trennung zwischen ITC und Mikrometastasen in ihrer Definition gemäß UICC [396], bzw. beide Parameter werden in der Auswertung zusammengefasst. Entsprechend den Empfehlungen im TNM sollen ITC und Mikrometastasen und ihre Unterscheidung im histologischen Befundbericht vermerkt werden und in die Stadieneinteilung einfließen.
Gerade bei low und intermediate risk EC werden durch Ultrastaging mehr positive Sentinel Nodes detektiert [395], [397], [398]. In gut der Hälfte der Fälle der positiven Sentinel Nodes beruhen diese auf isolierten Tumorzellen (ITC) oder Mikrometastasen [395], [397], [398] deren Relevanz für die Prognose zumindest unklar, möglicherweise sogar irrelevant ist [395], [398]. Die großzügige Durchführung einer Sentinel-Node-Biopsie mit Ultrastaging kann deshalb auch zu einem unnötigen Upstaging und der Einleitung von adjuvanten Therapien führen, die nur die Morbidität erhöhen, ohne die Prognose zu verbessern [395], [398]. Mikrometastasen (>0,2 mm bis ≤ 2 mm, pN1 (mi)) werden von den meisten Experten als metastatischer Befall gewertet, der eine adjuvante Therapie indiziert [394], [203].
In einer retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass Patientinnen dasselbe PFS haben, wenn die als Nodal-positiv geltenden Mikrometastasen adjuvant behandelt wurden wie die Nodal-negativen [394]. Ob dies auf einen therapeutischen Effekt oder auf die fehlende Relevanz der Mikrometastasen zurückzuführen ist, kann durch diese Studie nicht geklärt werden.
In einer Metaanalyse der 8 geeigneten Studien zu dieser Fragestellung, in der auch die von Ignatov et al. [394] enthalten ist, zeigte sich, dass EC-Patientinnen mit pN0 (i+) oder pN1(mi) ein signifikant höheres Rezidivrisko hatten, selbst wenn sie eine adjuvante Therapie erhalten hatten [399]. Die Relevanz des Nachweises von isolierten Tumorzellen oder Mikrometastasen im Sentinellymphknoten zur Indikation für einen adjuvante Therapie ist damit noch nicht geklärt und weitere Untersuchungen sind erforderlich.
Zur möglichen prognostischen Bedeutung der extrakapsulären Ausbreitung liegen beim EC derzeit nur sehr wenige Daten vor [400]. Dennoch wird in allen AWMF-Leitlinien sowie der ICCR empfohlen, die extrakapsuläre Ausbreitung standardmäßig im Befundbericht zu erwähnen [401].
Parametrane (mesometrane) Lymphknoten gehören zu den regionären Lymphknoten beim EC [242] und sollen unter den pelvinen Lymphknoten subsumiert werden. Lymphknotenmetastasen dieser Lokalisation werden als pN1 und nicht als pT3b klassifiziert. Intraomentale Lymphknoten gehören ebenfalls zu den regionären Lymphknoten.
4.5.20 Aufarbeitung von Sentinel-Lymphknoten beim EC
Sentinel-Lymphknoten beim Endometriumkarzinom sollen parallel zu ihrer kurzen Achse lamelliert und vollständig eingebettet sowie in Stufenschnitten untersucht werden. Sentinel-Lymphknoten, die in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung negativ sind, sollen zusätzlich immunhistochemisch untersucht werden (sog. Ultrastaging).
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Die im Rahmen von Studien entnommenen Sentinel-Lymphknoten beim EC sollen vollständig eingebettet und in Stufenschnitten untersucht werden. Zusätzlich sollen von den in der HE-Morphologie negativen Sentinel-Lymphknoten immunhistochemische Untersuchungen durchgeführt werden (sog. Ultrastaging).Hintergrund
In Bezug auf die histopathologische Untersuchung von Sentinel-Lymphknoten gibt es derzeit kein einheitliches Protokoll [262], [243], [402], dennoch soll immer ein Ultrastaging der Sentinel-Lymphknoten erfolgen [403], [404], [262], [243], [300], [393], [405], [203]. Die Aufarbeitung von Sentinel-Lymphknoten beim EC orientiert sich an der S3-Leitlinie des Zervixkarzinoms und der S2k-Leitlinie des Vulvakarzinoms sowie den Empfehlungen der Society of Gynecologic Oncology (SGO) für das EC [406].
Dabei sollen die Sentinel-Lymphknoten entlang ihrer kurzen Achse in ca. 0,2 cm starke Scheiben lamelliert und komplett eingebettet werden [262], [300], [407], [265]. Es sollten mindestens drei Stufenschnitte jeweils in einem Abstand von ca. 200 µm angefertigt und HE-gefärbt werden (S3-Leitlinie Zervixkarzinom und S2k-Leitlinie Vulvakarzinom). Lassen sich in den HE-gefärbten Schnittpräparaten keine Tumorzellen nachweisen, soll eine immunhistochemische Untersuchung mit einem Pan-Zytokeratinantikörper (z.B. AE1/AE3) erfolgen [403], [404], [262], [243], [300], [405].
Im Fall einer intraoperativen Schnellschnittuntersuchung [265],[203] erfolgt die makroskopische Aufarbeitung wie beschrieben. Der/die Lymphknoten werden zur gänze für den Gefrierschnitt verwendet. Von den Gefrierblöcken sollten drei Stufenschnitte angefertigt werden (S3-Leitlinie Zervixkarzinom).
4.5.21 Morphologische Prognosefaktoren
Die WHO-Klassifikation und der ESGO/ESTRO/ESP-Konsens empfehlen die Prognoseeinschätzung des EC morpho-molekular durchzuführen [201], [243], [203]. Diese Prognoseeinschätzung besteht aus einer Kombination morphologischer, immunhistochemischer und molekularpathologischer Parameter [243], [204], [408], [203].
Etablierte Prognosefaktoren sind das Tumorstadium, der Nachweis von Lymphknotenmetastasen, der histologische Tumortyp nach WHO, das Grading beim endometrioiden EC sowie die molekulare Klassifikation [243], [204], [408], [203], [205].
Das Grading beim endometrioiden EC folgt den Empfehlungen der FIGO, wobei laut WHO G1 und G2-EC als low grade und G3-EC als high grade eingestuft werden (s.o., [201], [243], [203].
Die myometrane Invasionstiefe sowie die Beteiligung des endozervikalen Stromas sind für die FIGO und das TNM stagingrelevant und prognoseassoziiert. Die Beteiligung endozervikaler Drüsen ist in der FIGO- bzw. TNM-Klassifikation nicht stagingrelevant und wird im Stadium FIGO I/pT1 subsumiert. Es ist jedoch empfehlenswert, diesen Befund im Pathologiebericht zu erwähnen.
Der Status der Peritonealzytologie ist nicht mehr stagingrelevant, soll jedoch im histopathologischen Befundbericht erwähnt werden [243], [262].
Der histologische Tumortyp nach WHO ist ein integraler Bestandteil des Befundberichts [261], [243], [203], [204]. Die alleinige Bedeutung des histologischen Typs wird jedoch zunehmend durch die molekulare Klassifikation modifiziert [204], [220], [223].
Gemischte EC bestehen aus _>2 histologischen Typen, von denen einer serös oder klarzellig sein muss, ohne Berücksichtigung der Quantität.
Karzinosarkome (MMMT) mit heterologer mesenchymaler Komponente, höherem Tumorstadium und große Tumoren sind offenbar prognostisch ungünstig [229]; [409]. Die Majorität der Karzinosarkome sind molekular p53-mutierte Tumoren [359].
Beim endometrioiden EC kommt der Tumorgröße offenbar prognostische Relevanz zu [410].
Inkomplett resezierte Tumoren (R1- oder R2-Situation) weisen eine signifikant höhere Lokalrezidivrate auf [411]; [412]. Daher kann die inkomplette Tumorresektion als prognostisch relevanter Faktor eingeordnet werden.
Dem sog. MELF-pattern (microcystic, elongated and fragmented glands) als Invasionsmuster beim EC kommt aufgrund einer höher Frequenz an okkulten Lymphgefäßeinbrüchen, Lymphknotenmetastasen sowie der Assoziation zur epithelial-mesenchymalen Transition eine prognostische Bedeutung zu [413], [414]. Inwieweit das vom kolorektalen Karzinom bekannte tumor budding prognostisch relevant ist [415], kann derzeit noch nicht abgeschätzt werden.
In einer Untersuchung von mehr als 25.000 Patientinnen der Stadien FIGO IA/T1a und IB/T1b wiesen Lymphgefäßeinbrüche (LVSI) ein 4- bis 10-fach erhöhtes Risiko für Lymphknotenmetastasen auf [297]. Unter LVSI-positiven EC ist das Ausmaß der LVSI prognostisch relevant , [246].
In vielen Untersuchungen wird die Veneninfiltration nicht explizit evaluiert oder die Infiltration in kleine Venen/Venolen unter vascular invasion bzw. Befall des lymphovaskulären Raums subsumiert. Studien zur Bedeutung einer Veneninfiltration fehlen [416]; [412].
Die Perineuralscheideninfiltration ist ein beim EC bisher unzureichend untersuchter Parameter [416]; [412].
Der immunhistochemische Nachweis von Steroidhormonrezeptoren korreliert mit dem endometrioiden EC [205], [223]. Daher ist deren prognostische Bedeutung als unklar einzuschätzen [417].
Bezüglich der Bedeutung von Nomogrammen zur Prognoseabschätzung ohne oder mit Einschluss molekularer Daten, besteht derzeit nur ungenügende Evidenz [418], [419], [420].
Anderen molekularen Markern außerhalb der TCGA-basierten Subklassifikation kommt derzeit beim EC keine Bedeutung zu [205], [235].
Morphologische Prognosefaktoren sowie die Notwendigkeit deren Angabe im histopathologischen Befundbericht sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Tabelle 16: Zusammenfassung von Standard-*, Risiko- und Prognosefaktoren und deren Therapierelevanz beim EC und malignen Müllerschen Mischtumor (MMMT; Karzinosarkom)
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Name |
Standardfaktor |
Risiko-/Prognose-faktor |
Therapierelevanz |
|
Tumorstadium |
ja |
ja |
ja |
|
Myometrane Invasionstiefe |
ja |
ja |
ja |
|
Lymphknotenstatus |
ja |
ja |
ja |
|
Histologischer Tumortyp nach WHO |
ja |
ja |
ja |
|
Größe der Lymphknotenmetastasen |
ja |
unklar |
nein |
|
Zahl metastatisch befallener Lymphknoten |
ja |
unklar |
nein |
|
Extrakapsuläre Ausbreitung der Lymphknotenmetastasen |
ja |
unklar |
nein |
|
Status der Peritonealzytologie |
ja |
unklar |
nein |
|
Perineuralscheideninfiltration (Pn-Status) |
ja |
unklar |
nein |
|
Lymphgefäßinfiltration (L-Status) |
ja |
ja |
ja |
|
Ausmaß der Lymphgefäßinfiltration |
ja |
ja |
unklar |
|
Veneninvasion (V-Status) |
ja |
unklar |
nein |
|
Resektionsränder (Residualtumorstatus; R-Klassifikation) |
ja |
ja |
ja |
|
Grading |
ja |
ja |
ja |
|
Tumorlokalisation im Uterus |
ja |
unklar 1 |
nein |
|
Dreidimensionale Tumorgröße in cm |
ja |
unklar 2 |
nein |
|
Assoziierte endometriale Hyperplasie |
nein |
nein |
nein |
|
Invasionsmuster |
ja |
unklar3 |
nein 4 |
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Hormonrezeptorstatus |
nein |
unklar |
nein |
|
L1CAM |
nein |
ja / unklar |
unklar |
|
molekulare Klassifikation |
Vollständige molekulare Klassifikation erstrebenswert |
ja |
ja |
|
Molekulare Marker (außer POLE, MMR, p53) |
nein |
nein |
nein |
|
Nomogramme |
nein |
nein |
nein |
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*Der Begriff Standardfaktor beschreibt Parameter, die essenziell für den histopathologischen Befundbericht sind, bzw. Untersuchungsverfahren, die routinemäßig zum Einsatzkommen sollen. |
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Evidenztabellen
4.1.2 EvT 4.4
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Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
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Manchanda 2012 |
Prospektive Kohortenstudie LoE 3 |
41 Frauen mit Lynch-Syndrom (aus 69 gescreenten Frauen mit Lynch-Syndrom) im Alter > 30 Jahre: 4 Endometrium-karzinome wurden entdeckt. Drop-out-Rate: n = 6. Medianes Follow-up: 22 Monate.
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Jährliche ambulante Hysteroskopie und Endometrium-biopsie (= OHES: outpatient hysteroscopy and endometrial sampling). |
Transvaginaler Ultraschall (TVS). |
Endometrium-Screening bei Lynch-Syndrom-Patientinnen: Bewertung der Leistung von OHES verglichen mit transvaginalem Ultraschall allein. |
Bei Lynch-Syndrom-Patientinnen bietet das jährliche Endometrium-Screening per Endometriumbiopsie eine hohe diagnostische Genauigkeit für die Detektion von Endometrium-karzinom/atypischen Endometriumhyper-plasien. Aber: 2 von 4 Endometrium-karzinomen wären durch transvaginalen Ultraschall übersehen worden. Effektschätzer: OHES hatte die gleiche Spezifität wie TVS, aber eine höhere positive Likelihood-Rate und eine niedrigere negative Likelihood-Rate, aber die Konsequenz ist unklar: OEHS versus alleinige TVS: Spezifität 89,9 % versus 84,75 %, Sensitivität 100 % versus 50 %, PPV 40 % versus 18,18 %, NPV 100 % versus 96,15 %, PLR 9,8 versus 3,28 und NLR 0 versus 0,59 (CI siehe Studie). Inzidenz/Jahr: Endometrium-karzinom: 3,57 % (95 % CI: 0,09–18,35) (erwartet 1 %), Polypen ca. 10 %, jegliche endometriale Pathologie ca. 21 %. Cut-off der Endometrium-Dicke: 5 mm. |
Verdacht auf Lead Time Bias; kleines Kollektiv. |
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Helder-Woolderink 2013
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Prospektive Kohortenstudie LoE 4 |
75 Frauen über 30 Jahre mit Lynch-Syndrom oder einem Verwandten 1. Grades mit Lynch-Syndrom (aus 98 gescreenten Frauen); 300 Frauenjahre. Screening-Zeitraum I (2003–2007): n = 44: Standard-screening. Screening-Zeitraum II (2008–2012): n = 63: Standard-screening + Pipelle/Hysteros-kopie und Abrasio gemäß neuer niederländischer Leitlinie (2011). |
Transvaginaler Ultraschall und Messung des CA- 125-Serums; ergänzend Pipelle/Hystero-skopie und Abrasio bei beschwerdefreien Patientinnen (gemäß niederländischer Leitlinie 2011). |
Transvaginaler Ultraschall und Messung des CA-125-Serums bei beschwerdefreien Patientinnen. |
Detektion von Endometriumkarzinomen und Endometrium-karzinom-Vorstufen bei Frauen mit Lynch-Syndrom. |
1 Endometrium-karzinom und 5 Hyperplasien in Zeitraum I; kein Endometrium-karzinom und 2 Hyperplasien in Zeitraum II: Pipelle/Hysteroskopie und Abrasio ergänzend zum jährlichen transvaginalen Ultraschall einzusetzen bietet keinen zusätzlichen Nutzen in der Früherkennung des Endometrium-karzinoms und seinen Vorstufen bei Frauen mit Lynch-Syndrom. |
------------------------------ |
4.1.3 EvT 4.6
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Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
Saccardi 2013 |
Langzeit-Beobachtungsstudie (Kohortenstudie mit konsekutivem Einschluss) LoE 3 |
151 (aus 455) Frauen unter Tamoxifen-Einnahme (Mammakarzinom-Therapie), deren Endometrium mittels Hysteroskopie und histologischer Untersuchung überwacht wurde. (Durchschnittsalter der Kohorte: 58,31 ± 10,86 Jahre.)
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Hysteroskopie; histologische Untersuchungen; transvaginaler Ultraschall. |
Keine. |
1. Vergleich histologische Befunde und Indikation zur Hysteroskopie. 2. Korrelation von Behandlungsdauer, Endometriumdicke und Histologie; Korrelation zwischen Endometrium-dicke und Endometrium-hyperplasie. |
Low-risk-Patientinnen benötigen keine gesonderte Endometriumüberwachung unter Tamoxifeneinnahme. Keine signifikante Korrelation zwischen Tamoxifen-Behandlungsdauer und histologischer Diagnose für Atypie. Detektion atypischer Endometriumhyperplasien: Hysteroskopie: Sensitivität 83,3 %; Spezifität 99 %; PPV 83,3 %; NPV 99 %. Es wurde keine signifikante Korrelation von Endometriumdicke > 5 mm ohne Blutungen und atypischer Endometriumhyper-plasie gefunden. Ultraschall mit einem 5-mm-Cut-off: Sensitivität 100 %; Spezifität 15 %; PPV 4 %; NPV 100 %. Ultraschall mit einem 10-mm-Cut-off: Sensitivität 84 %; Spezifität 69 %; PPV 10 %; NPV 99 %. |
Brustkrebspatientinnen. |
|
Gao 2011 |
Vergleichsstudie LoE 3 |
97 post-menopausale Frauen mit Mammakarzinom unter Tamoxifenein-nahme für ≥ 6 Monate (20 mg pro Tag). |
Gynäkologische Untersuchung; Pap-Test; transvaginaler Ultraschall (TVS) und diagnostische Hysteroskopie.
|
Die anschließenden histologischen Befunde der Pathologen. |
Hysteroskopie und TVS zur diagnostischen Genauigkeit. |
Es wurde kein Endometriumkarzinom gefunden. 53 Frauen (54,6 %) hatten Endometriumpolypen (histopatho-logische Ergebnisse). Positiv unter TVS: 59 Frauen (60,8 %), davon hatten 43 Polypen, 4 Hyperplasien und 12 eine Atrophie. Negativ unter TVS: 30 Frauen (39,2 %), davon hatten 10 Polypen, 3 Hyperplasien und 25 eine Atrophie. Effektschätzer: TVS zeigte eine Spezifität von 63,6 %; eine Sensitivität von 81,8 %; der PPV lag bei 72,9 %; der NPV bei 73,7 %. Diagnostische Hysteroskopie zeigte eine Spezifität von 100 %; eine Sensitivität von 98,1 %; der PPV lag bei 100 %; der NPV bei 97,8 %. Bei Mammakarzinom-Patientinnen unter Tamoxifentherapie ist TVS allein nicht ausreichend, um endometriale Veränderungen zu entdecke (zudem hohe Rate an falsch-positiven Ergebnissen). Daher = TVS + diagnostische Hysteroskopie. |
-- |
|
Bertelli 2000 |
Vergleichsstudie LoE 3–4 |
41 post-menopausale Frauen mit Mammakarzinom unter Tamoxifeneinnahme (20 mg pro Tag), welche asymptomatische Endometrium-veränderungen hatten: Diese zeigten sich unter transvaginalem Ultraschall (TVS). |
TVS + Hydrosono-graphie. |
Die anschließenden histologischen Befunde der Pathologen. |
Hydrosonographie zur diagnostischen Genauigkeit, um die Anzahl unnötiger Biopsien zu senken. Cut-off der endometrialen Dicke: 8 mm. |
Kein Endometriumkarzinom; 3 einfache Hyperplasien. Nur 21,9 % (n = 9) der Patientinnen hatten normale Hydrosono-graphie-Ergebnisse und konnten die Biopsie umgehen. Positive Befunde bei 65,8 % (n = 27), nicht erfolgreich bei 12,2 % (n = 5), gutartige Polypen bei 36,6 % (n = 15) und Atrophie bei 34,1 % (n = 14). Mammakarzinom-Patientinnen mit Tamoxifen-assoziierten asymptomatischen Endometrium-veränderungen haben kaum Vorteil von einer Hydrosonographie. |
Kleines Patientinnenkollektiv. |
|
Gerber 2000 |
Prospektive Langzeit-/ LoE 3 |
401 postmeno-pausale Frauen mit Mammakarzinom und intaktem Uterus nach Mammakarzinom-OP. Screeningzeitraum: etwa 24 Monate. Interventionsarm: Vor Tamoxifen-einnahme n = 247; Drop-out n = 33. Kontrollarm: n = 98 ohne Tamoxifen-einnahme; Drop-out n = 23.
|
Tamoxifen: 20–30 mg pro Tag für ≥ 2 Jahre.
Transvaginaler Ultraschall (TVS). |
Kein Tamoxifen. Transvaginaler Ultraschall (TVS). |
Diagnostische Genauigkeit von TVS. |
Die durchschnittliche Endometriumdicke vor Tamoxifeneinnahme betrug 3,5 ± 1,1 mm. Effektschätzer: Nach 3 Jahren unter Tamoxifen war diese signifikant erhöht (im Vergleich zu Kontrollen) = 9,2 ± 5,1 mm (p < 0,0001). 28 Patientinnen zeigten eine Atrophie, Polypen fanden sich bei neun Patientinnen, eine Hyperplasie bei vier Patientinnen und ein Endometriumkarzinom bei einer Patientin. Es kam zu vier Perforations-verletzungen Bei Patientinnen unter Tamoxifeneinnhame erbrachte der TVS eine hohe Rate an falsch-positiven Ergebnissen, auch mit einem Cut-off der Endometriumdicke von 10 mm. |
------------------------------ |
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Fung-Kee-Fung 2003 |
Prospektive Längsschnittstudie |
304 Frauen mit Mammakarzinom unter Tamoxifenein-nahme (durchschnittlicher Einnahmezeitraum: 48,2 Monate). 72 % der Frauen waren postmeno-pausal. |
Tamoxifen + TVS mit Farbdoppler. 1.061 Ultraschall-untersuchungen über einen Zeitraum von 6 Jahren wurden durchgeführt. |
Die anschließenden histologischen Befunde der Pathologen. |
Diagnostische Genauigkeit von TVS + Farbdoppler. |
32 % der Ultraschallergebnisse zeigten singnifikante uterine Veränderungen, davon waren 80 % gutartige Polypen. Effektschätzer: Bei einem Cut-off der Endometriumdicke von mehr als 9 mm lag die Sensitivität des transvaginalen Ultraschalls + Farbdoppler bei 63,3 %; die Spezifität bei 60,4 %; der PPV bei 43,3 % und der NPV bei 77,5 %. OR: 3,9 (95 % CI 1,26–12,65), p = 0,018. Bei einem Cut-off von 9 mm lag der PPV nur bei 1,4 %. Routinescreening mit TVS ist nicht sinnvoll bei asymptomatischen Frauen unter Tamoxifeneinahme. |
----------------------------- |
Fleming 2018
| Fleming, C. A. et al. Meta-analysis of the cumulative risk of endometrial malignancy and systematic review of endometrial surveillance in extended tamoxifen therapy. Br J Surg. 105. 1098-1106. 2018 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 2 Study type: Systematic review and meta-analysis (4 studies) To identify the risk of endometrial malignancy in the setting of extended tamoxifen therapy. Databases: Cochrane Library, PubMed and MEDLINE. Search period: Inception March 2016. Inclusion Criteria: Inclusion criteria comprised English-language studies, and those that reported outcomes related to endometrial abnormalities and pathologically confirmed malignancy. Publications reporting on the same series of patients were identified and only the most recent data were included. Exclusion Criteria: Studies describing ‘one-off’ endometrial screening in a cross-sectional design were excluded. Studies that did not report on endometrial malignancy rates were excluded. |
Population: Unclear definition: likely patients receiving tamoxifen. Intervention: Exposure to extended tamoxifen treatment. Comparison: Exposure to standard tamoxifen treatment. |
Primary: Breast cancer local recurrence, Disease specific mortality, overall mortality, endometrial malignancy incidence. Secondary: - Results: Study overview: 4 RCTs reported on endometrial risk in extended tamoxifen therapy.In total, these trials included 21 361 patients, of whom 7652 (35⋅8 per cent) received extended therapy. All studies scored highly on quality assessment. Results: The cumulative risk of endometrial malignancy increased twofold from 1⋅5 to 3⋅2 per cent with extended therapy compared with the standard 5 years of tamoxifen (RR 2⋅29, 95 percent c.i. 1⋅60 to 3⋅28; P <0⋅001). 4 studies analysed the value of endometrial screening in 5-year cohorts. Endometrial cancer rates of up to 2 per cent were reported, which is higher than rates in the large extended tamoxifen trials. Author's Conclusion: "Extended adjuvant tamoxifen is associated with an increase in endometrial cancer. No clear benefit has been shown for routine endometrial surveillance in asymptomatic patients on tamoxifen therapy." |
4 studies included: ATLAS, aTTom, Scottish, NSABP B-14. |
|
| Methodical Notes | ||||
| Funding Sources: not reported. COI: The authors declare no conflict of interest. Study Quality: Themethodological quality of included RCTs was assessed using the Cochrane Collaboration’s tool for assessing RCT risk of bias. The Newcastle–Ottawa quality assessment scale for non-randomized cohort studies was applied to determine the quality of each eligible study objectively. "All studies scored highly on quality assessment." but the scores are not reported. Heterogeneity: The degree of heterogeneity between studies was expressed as the I2 statistic. An I2 value of 0 per cent corresponds to no heterogeneity, 25–49 per cent represents low heterogeneity, 50–74 per cent moderate heterogeneity and 75 per cent or more indicates high heterogeneity between included studies. Publication Bias: Not investigated, but not feasible for the number of included studies. Notes: Oxofrd level of evidence: 1 Systematic review and meta-analysis of randomized trials. Downgrade to evidence level 2 Unclear definition of study population. High heterogeneity in some analysis but not for the outcome of interest (Combined analysis of endometrial risk was subject to low to moderate heterogeneity (I2 =41 per cent)). All scores of study quality were high, but are not reported in the article. |
||||
4.2 EvT 4.7
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
Pennant 2017 |
Systematischer Literatur-Review (65 prospektive oder retrospektive Studien; Studien, die separate Daten zur Menorrhagie erheben: n = 24. Studien, die separate Daten zur intermenstruellen Blutung erheben: n = 20.) Systematische Übersichtsarbeit von Erhebungen, die auf die lokalen Umstände übertragen werden können. LoE 2 |
Prämenopausale Frauen mit abnormer uteriner Blutung. Das Alter lag in den meisten Studien durchschnittl. zwischen 40 und 50 Jahren. Summarische Angaben nur in den Einzelstudien. |
Systematische Literatursuche in PubMed, Embase und Cochrane, jeweils von Gründungs-beginn der betreffenden Datenbank bis August 2015. |
Keine. |
Endometriumkarzinom oder atypische Hyperplasie. |
Prämenopausale Frauen mit abnormer uteriner Blutung benötigen selten eine Endometriumbiopsie. Effektschätzer: Risiko für Endometrium-karzinom lag bei 0,33 % (95 % CI: 0,23–0,48 %; n = 29.059; 97 Fälle). Risiko für Endometriumkarzinom oder atypische Hyperplasie lag bei 1,3 % (95 % CI: 0,96–1,80; n = 15.772; 207 Fälle). Geringeres Risiko bei Frauen mit Menorrhagie (0,11 %; 95 % CI: 0,04–0,32 %; n = 8.352; 9 Fälle). Risiko für Endometrium-karzinome oder atypische Hyperplasien bei prämenopausalen Frauen ist gering. Tritt hier abnorme uterine Blutung auf, sollte diese zuerst medikamentös behandelt werden. Greift das nicht oder kommen inter-menstruelle Blutungen und/oder älteres Alter als Risikofaktoren hinzu, ist dies ein Indikator für weiteres Vorgehen. |
Methodische Limitation: Die hier analysierten Studien haben hauptsächlich Frauen eingeschlossen, die sich bereits in der weiterführenden Behandlung (Endometrium-biopsie, Dilatation, Kürettage) befanden. Eingeschlossene Studien nur online zugänglich unter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5297977/. Keine Angaben zu Publication Bias. |
4.2 EvT 4.9
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
Huang 2007 |
Retrospektive monozentrische Kohortenstudie LoE 3 |
360 Endometrium-karzinom-Fälle insgesamt (Drop-out-Rate: n = 14). Pipelle: n = 235. Kürettage: n = 93. |
Präoperative Abrasio mittels Pipelle und Kürettage; Gefrierschnitt (n = 278). Vergleich Pipelle versus Kürettage. |
Die anschließenden histologischen Befunde der Pathologen (nach Hysterektomie). |
Diagnose von High-grade-Endometriumkarzinomen. |
Präoperative Endometriumbiopsie eignet sich zur Diagnostik von High-grade-Endometrium-karzinomen, inklusive nicht-endometrioiden Tumoren. Effektschätzer: Sensitivität für Low-grade-Endometrium-karzinome 93,8 % und für High-grade-Endometrium-karzinome 99,2 % bzw. 100 %. Kürettage sensitiver als Pipelle (96,4 % versus 97,8 %). Endometriumbiopsie und Gefrierschnitt kommen zu vergleichbaren Ergebnissen, gemessen an den finalen histopathologischen Befunden (p = 0,39). |
Präoperative und postoperative Einteilung korreliert. |
|
Leitao 2008 |
Retrospektive monozentrische Kohortenstudie (konsekutiver Einschluss) LoE 3 |
490 Fälle von Endometrium-karzinom FIGO G1 („FIGO grade 1 endometrial adenocarcinoma“) von 1.423 überprüften Fällen (konsekutiv). |
Präoperative Abrasio. |
Die anschließenden histologischen Befunde der Pathologen (Hysterektomie). |
Genauigkeit der präoperativen Abrasio als Diagnosewerkzeug bei Endometriumkarzinom FIGO G1 und der intraoperativen Myometriuminvasion |
Die präoperative Diagnose korreliert in 85 % der Fälle. Allen Patientinnen, bei denen es möglich ist, soll ein operatives Staging angeboten werden, auch mit FIGO I. Effektschätzer: Bei 71 von 482 zu bewertenden Fällen lag der FIGO-Grad höher (14,7 %). In 6 Fällen wurden seröse oder klarzellige Histologien diagnostiziert (1,2 %). High-risk-Karzinome wurden in 86 Fällen gefunden (18,5 %). Wurde Gefrierschnitt von Myometrium-invasion durchgeführt, war dies mit der Diagnose High-risk-Karzinom (p < 0, 001) assoziiert. 9 Fälle von Lymphknoten-metastasen (4,4 %) bei 205 Patientinnen mit Lymphknoten-bewertung. |
------------------------------ |
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Clark 2002 |
Systematischer Review und Metaanalyse von 11 Studien LoE 3 |
Frauen mit abnormaler uteriner Blutung. Genaue Angaben zu Interventions-/
|
Ambulante Endometriumbiopsie.
|
Dilatation und Kürettage; Hysterektomie; Biopsie/Hyster-ektomie.
|
1. Genauigkeit von ambulanter Endometriumbiopsie zur Detektion von Endometriumkarzinomen. 2. Technische Schwächen/Fehlerquellen und Rate an mangelhaften Proben. |
Ambulante Endometriumbiopsie zeigt eine hohe diagnostische Genauigkeit, wenn eine zu bewertende Probe gewonnen werden kann. Positive Testergebnisse grenzen die Wahrscheinlichkeit für ein Vorliegen eines Endometriumkarzinoms eher ein, als negative Testergebnisse diese ausschließen. Effektschätzer: Gepoolte LR für die Detektion von Endometrium-karzinom: 66,48 (95 % CI: 30,04–147,13); für ein negatives Testergebnis ergab sich eine gepoolte LR von 0,14 (95 % CI: 0,08–0,27).
|
Posttest zur Wahrscheinlichkeit von Endometriumkarzinom: für ein positives Testergebnis 81,7 % (95 % CI: 59,7 %–92,9 %), für ein negatives Testergebnis 0,9 % (95 % CI: 0,4 %–2,4 %). In 9 von 11 Studien wurden die verblindeten Ergebnisse nicht dargelegt; teilweise arbiträrer Einschluss der Patienten (zu 64 %), was auf methodische Mängel der eingeschlossenen Studien schließen lässt. Hauptanteil der Studien ist methodisch LoE 3 und schlechter; methodische Details nicht erwähnt, etwa zur Failure-Rate: 7–22 %, die besagen würde, dass jede 5. bis 12. Endo-metriumbiopsie mangelhaft war. Angaben zu Publication Bias vorhanden. |
4.2 EvT 4.10
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
Al-Azemi 2004 |
Prospektive Kohortenstudie (Vergleichsstudie) LoE 3 |
80 postmenopausale, asymptomatische Frauen mit Mammakarzinom, bei allen wurden die Endometriumbiopsien per Pipelle durchgeführt. Interventionsarm: Kontrollarm: n = 30. |
Tamoxifengabe von 20 mg/täglich über einen Zeitraum von 5 –60 Mon. bei östrogen-rezeptorpositivem Status. |
Keine Tamoxifengabe (östrogenrezeptor-negativer Status). |
Einfluss der demografischen Eigenschaften; der Risikofaktoren für Endometriumkarzinom; der histologischen Befunde und der Dauer der Tamoxifengabe. |
Signifikant größere Prävalenz von Endometriumver-änderungen in der Interventionsgruppe: 76 versus 33 %, p < 0,001. Alle Veränderungen waren unterteilt worden in proliferative: 54 versus 26,7 %, p = 0,02 und hyperplastische: 22 versus 6,6 %, p = nicht signifikant. Der Einfluss ist zeitabhängig. |
Brustkrebspatientinnen; kleines Kollektiv. |
Frias-Gomez
| Frias-Gomez, J. et al. Sensitivity of cervico-vaginal cytology in endometrial carcinoma: A systematic review and meta-analysis. Cancer Cytopathol. 128. 792-802. 2020 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 3 Overall confidence in the results of the review: Amstar II Checklist: Items 2 and 7 were not considered in the rating of the overall quality. Overall quality: Low (3 critical flaws (items 2, 7 and 15) and 1 noncritical flaw (item 10) were observed) Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence (Diagnosis): 3 (Systematic review of case-control studies and diagnostic studies) Study type: Systematic review and Meta-analysis of case-control and diagnostic studies (45 studies) Databases: PubMed and Web of Science Search period: 1990 and 2018 Inclusion Criteria: Articles reporting data on Pap test results among women with endometrial cancer prior to diagnosis or surgical intervention. Exclusion Criteria: We excluded studies that 1) included ≤10 patients, 2) classified Pap test results according to abnormalities other than epithelial or glandular abnormalities (eg, presence of histiocytes), and 3) focused on histologies other than those of epithelial origin (eg, mesenchymal cancers). Finally, we excluded articles reporting vaginal Pap test results performed as a routine control after endometrial cancer surgical intervention. |
Population: Patients with endometrial cancer Intervention: Cervico-vaginal cytology (Pap test) sensitivity Comparison: / |
Primary: Sensitivity (number of patients with abnormal Pap test results/number of women with endometrial cancer evaluated) for each of the included studies. Secondary: / Results: We identified 45 studies that were eligible for meta-analysis and included a total of 6599 women who had been diagnosed with endometrial cancer. Most of the included studies were performed in North America (n = 21); the other studies were performed in Asia/Oceania (n = 13), Europe (n = 10), and Africa (n = 1). Abnormal Pap test results prior to diagnosis or surgical intervention of endometrial carcinoma were observed in 45% (95% CI, 40%-50%) of study participants. Heterogeneity was high (93.97%). This percentage was significantly higher among those of non-endometrioid histology compared with endometrioid subtypes (77% [95% CI, 66%-87%] vs 44% [95% CI, 34%-53%], respectively; P heterogeneity <.001). There were no statistically significant differences between conventional and liquid-based methods (48% [95% CI, 38%-58%] vs 50% [95% CI, 34%- 65%], respectively; P heterogeneity = .855 Several clinico-pathologic factors were related to a higher percentage of abnormal Pap test results, including high-stage (63% [95% CI, 53%-71%] vs 41% [95% CI, 34%- 48%], myometrial invasion >50% (62% [95% CI, 53%-70%]) versus those with myometrial invasion <50% (47% [95% CI, 36%-58%], high histological grade (73% [95% CI, 62%-84%]) versus those with low-grade cancers (42% [95% CI, 34%-52%];, positive peritoneal cytology (70% [95% CI, 56%-82%]) versus those with negative peritoneal cytology (49% [95% CI, 37%-60%], presence of lymph node metastasis (77% [95% CI, 63%-88%]) versus those with unaffected lymph nodes (50% [95% CI, 38%-62%], cervical involvement (66% [95% CI, 56%-75%]) versus those with no cervical involvement (43% [95% CI, 29%- 57%];, and lymphovascular invasion (56% [95% CI, 49%-64%]) versus those with no lymphovascular invasion (40% [95% CI, 31%-50%] (P heterogeneity <.05 for="" all="" variables="" br=""> Author's Conclusion: Routine cervical cytology can detect endometrial cancer in almost half of patients, whereas sensitivity is higher among individuals with non-endometrioid histology or more advanced cancers. This review summarizes the current clinical and prognostic value of cervical cytology in endometrial carcinoma. Recent technological developments using molecular biomarkers may improve accuracy for early cancer detection. |
45 articles included, see full text for further details. | |
4.3 EvT 4.12
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
Timmermans 2010 |
Metaanalyse von 3 früheren Metaanalysen (13 randomisiert-kontrollierte Studien) zur diagnostischen Genauigkeit LoE 1 |
2.896 Frauen mit postmenopausaler Blutung, davon 259 Endometrium-karzinom-Fälle. |
Kombinierte metaanalytische Berechnungen (ROC4 und AUC5) und systematische Literaturrecherche in MEDLINE von Januar 2000 bis Dezember 2006 (s. Appendix 1). Intervention: Daten per transvaginalem Ultraschall gewonnen. |
Metaanalyse von Smith-Bindman et al. (1998).
In den randomisiert-kontrollierten Studien: Kürettage und Dilatation. |
Diagnostische Genauigkeit der endometrialen Dicke zur Detektion von Endometriumkarzinomen. |
Frühere Metaanalysen haben die Dicke des Endometriums zur diagnostischen Genauigkeit evtl. überbewertet: Smith-Bindman et al. : Cut-off von 5 mm (n = 35). Gupta et al. : Cut-off von ≤ 5 mm (n = 57). Tabor et al. : Cut-off n.a., da dieser als nicht sinnvoll zur diagnostischen Genauigkeit angesehen wird, aufgrund zu hoher falsch-positiver Rate (n = 48). Timmermans et al. geben hier nun einen Cut-off an von 3 mm endometrialer Dicke bei PMB3, um Endometrium-karzinome auszuschließen. Effektschätzer: (fußend auf individuellen Patientinnen-Daten): ROC4 zur endometrialen Dicke für die Detektion von Endometrium-karzinom pro Studie ergab einen AUC5-Wert von 0,68 und 0,93 (p < 0,01). Gepoolte Daten: ROC4-Kurve mit einem AUC von 0,82 (95 % CI:, 0,80– 0,85). |
Random-effects-Modell wurde berechnet (p < 0,01). Keine Angaben zu Publication Bias. |
4.4.2.3 EvT 4.15
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
Savelli 2008 |
Prospektive Kohortenstudie LoE 3 |
74 (aus 88) Frauen mit Endometrium-karzinom vor Staging-Operation (Hysterektomie; Adnexexstirpation und pelvine Lymph-adenektomie). Staging gemäß FIGO 1988. |
Transvaginaler Ultraschall (TVU) versus Magnetresonanz-tomografie (MRT). |
Histologische Diagnose als Goldstandard. |
Detektion der myometranen Invasion. |
Wenn der transvaginale Ultraschall von erfahrenen Untersuchern durchgeführt wird, zeigt er eine gute Genauigkeit im lokalen Staging des Endometrium-karzinoms. MRT dagegen ist mit hohen Kosten verbunden und sollte daher nur bei denjenigen Patientinnen angewandt werden, bei denen mit TVU keine brauchbaren Bildergebnisse erreicht werden konnten. Effektschätzer: Beide Verfahren zeigen eine gleichwertige Effektivität in der diagnostischen Testgüte. TVU: Sensitivität: 84 %, Spezifität: 83 %, PPV: 79 %, NPV: 88 %, diagnostische Gesamtgenauigkeit: 84 %. MRT: Sensitivität: 84 %, Spezifität: 81 %, PPV: 77 %, NPV: 87 %, diagnostische Genauigkeit: 82 %. |
------------------------------ |
4.4.3 EvT 4.17
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
Savelli 2008 |
Prospektive Kohortenstudie LoE 3 |
74 (aus 88) Frauen mit Endometrium-karzinom vor Staging-Operation (Hysterektomie; Adnexexstirpation und pelvine Lymph-adenektomie). Staging gemäß FIGO 1988. |
Transvaginaler Ultraschall (TVU) versus Magnetresonanz-tomografie (MRT). |
Histologische Diagnose als Goldstandard. |
Detektion der myometranen Invasion. |
Wenn der transvaginale Ultraschall von erfahrenen Untersuchern durchgeführt wird, zeigt er eine gute Genauigkeit im lokalen Staging des Endometrium-karzinoms. MRT dagegen ist mit hohen Kosten verbunden und sollte daher nur bei denjenigen Patientinnen angewandt werden, bei denen mit TVU keine brauchbaren Bildergebnisse erreicht werden konnten. Effektschätzer: Beide Verfahren zeigen eine gleichwertige Effektivität in der diagnostischen Testgüte. TVU: Sensitivität: 84 %, Spezifität: 83 %, PPV: 79 %, NPV: 88 %, diagnostische Gesamtgenauigkeit: 84 %. MRT: Sensitivität: 84 %, Spezifität: 81 %, PPV: 77 %, NPV: 87 %, diagnostische Genauigkeit: 82 %. |
------------------------------ |
4.4.3 EvT 4.18
|
Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
|
Selman 2008 |
Systematischer Review von Tests zur diagnostischen Genauigkeit (MRT = 4 Studien; CT = 5 Studien; Sentinel-Lymphknoten-biopsie = 8 Studien). LoE 3 |
Frauen mit einem primären Endometrium-karzinom. Summarische Angaben: siehe Effektschätzer. |
MRT; CT; Sentinel-Lymphknoten-biopsie. |
Die anschließenden histologischen Befunde (der Lymphknoten) der Pathologen. |
Lymphknotenmetastasen: ja/nein. |
Das MRT ist die genaueste diagnostische Methode, um den Lymphknotenstatus der Patientin mit einem frühen Endometrium-karzinom vorherzusagen. Effektschätzer: MRT: 4 Studien; 211 Patientinnen; Sensitivität 72 % (95 % CI: 55–58 %); Spezifität 97 % (95 % CI: 93–99 %). CT: 5 Studien; 279 Patientinnen; Sensitivität 45 % (95 % CI: 28–64 %); Spezifität 88 % (95 % CI: 78–94 %). Sentinel-Lymphknoten-biopsie: 8 Studien; 116 Patientinnen; Sensitivität 79 % (95 % CI: 58–91 %); Spezifität 96 % (95 % CI: 89–99 %). |
Die methodische Qualität der Originalstudien war heterogen (nach QUADAS2). Keine Angaben zu Verblindung. Random-effects-Modell wurde berechnet. Keine Angaben zu Publication Bias. |
|
Chang 2012 |
Systematischer Review und Metaanalyse von 7 Studien LoE 3 |
243 Frauen insgesamt. Genaue Angaben zu Interventions-/ |
Bildgebende Verfahren: FDG-PET oder PET-CT. |
Die anschließenden histologischen Befunde der Pathologen. |
Diagnostik von Lymphknotenmetastasen. |
Hoher positiver Wert der Likelihood Ratio (LR) zeigt, dass ein positives FDG-PET-oder PET-CT-Ergebnis pelvine und/oder paraaortale Lymphknoten-metastasen bei Patientinnen mit unbehandeltem Endometrium-karzinom detektieren kann. Dies könnte bei der Patientenauswahl zur Lymphadenek-tomie unterstützen. Effektschätzer: Sensitivität: 63, 0 % (95 % CI: 48,7–75,7 %); Spezifität 94,7 % (95 % CI: 90,4–97,4 %); positive LR 10,5 (95 % CI: 5,6–19,4); negative LR 0,40 (95 % CI: 0,28–0,56). |
Moderate Qualität der eingeschlos-senen Studien (nach QUADAS2). Für die Metaanalyse wurde kein Random-effects-Modell verwendet und ein möglicher Publication Bias wurde nicht untersucht. |
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Kakhki 2013 |
Systematischer Review von 16 Studien (LoE 2: 5 Studien; LoE 3: 9 Studien; LoE 4: 4 Studien) und Metaanalyse LoE 3 |
Genaue Angaben zu Interventions-/ Kontrollarmen: sind in den Einzelstudien zu finden. |
Bildgebende Verfahren: PET oder PET-CT. |
Die anschließenden histologischen Befunde der Pathologen. |
Diagnostik des Endometriumkarzinoms und dessen Primärläsionen: Primärläsion: ja/nein. Lymphknotenmetastasen: ja/nein. Fernmetastasen: ja/nein.
|
Für das lokoregionäre Staging ist die Sensitivität begrenzt und die Spezifität hoch. Für die Beurteilung von Fernmetastasen ist PET bzw. PET-CT bei hoher Sensitivität und Spezifität gut geeignet. Effektschätzer: Primärlesion (PET oder PET-CT): 16 Studien; 807 Patientinnen; Sensitivität 81,8 % (95 % CI: 77,9–85,3 %); Spezifität 89,8 % (95 % CI: 79,2–96,2 %). Lymphknoten-Metastasen (PET oder PET-CT): 16 Studien; 807 Patientinnen; Sensitivität 72,3 % (95 % CI: 63,8–79,8 %); Spezifität 92,9 % (95 % CI: 90,6–94,8 %). Lymphknoten-Metastasen (PET-CT): 8 Studien; 332 Patientinnen; Sensitivität 68,7 % (95 % CI: 57,7–78,2 %); Spezifität 92,7 % (95 % CI: 90,0–94,9 %). Fernmetastasen (PET oder PET-CT): 16 Studien; 807 Patientinnen; Sensitivität 95,7 % (95 % CI: 85,5–99,5 %); Spezifität 95,4 % (95 % CI: 92,7–97,3 %). Partiell verblindet. Heterogenität: Sensivität: 0–85 % Spezifität: 31–57 %. |
Metaananalyse nach der PRISMA-Guideline. Qualität ist insgesamt gut, es sind jedoch 13 Studien mit einem LoE zwischen 3 und 4 eingeschlossen worden. Ein möglicher Publication Bias ist zu berücksichtigen. Random-effects-Modell: DerSimonian/Laird-Methode.
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Antonsen 2012 |
Retrospektive Kohortenstudie (Datenbankanalyse aller Fälle mit AEH in Dänemark = Vollerhebung) LoE 1 |
778 Frauen mit präoperativer Diagnose atypische Endometrium-hyperplasie (AEH). |
Präoperative endometriale Histologie, gewonnen per Pipelle, Dilatation und Kürettage oder Hysteroskopie: bewertet und eingestuft (Staging) von einem lokalen Pathologen. |
Die postoperative Diagnose wurde aufgrund der histologischen Befunde der Hysterektomien, durchgeführt von den Pathologen verschiedener Kliniken, gestellt.
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1. Outcome: Übereinstimmung prä- und postoperative Diagnose atypische endometriale Hyperplasie. 2. Outcome: Korrelation der o.g. Endpunkte mit Alter, BMI und Menopause. |
In 59 % der Fälle liegt bei präoperativer Diagnose atypische endometriale Hyperplasie ein invasives Endometrium-karzinom vor. 60 % der Frauen mit Diagnose atypische endometriale Hyperplasie hatten ein Endometrium-karzinom, 20 % davon sogar FIGO IB; da bei IB die Lymphadenek-tomie erfolgen sollte, ist die Therapie besser in onkologischen Zentren aufgehoben. Effektschätzer: Krebs korreliert signifikant mit Alter (p < 0,0001) und Menopause (p < 0,001). 80 % der postmenopausalen Frauen hatten ein höheres postoperatives Krebsrisiko, verglichen mit der prämenopausalen Gruppe (OR 2,8). Kein signifikanter Unterschied bestand in Korrelation zu BMI (p = 0,25). |
Die Aussage „besser in Zentren aufgehoben“ ist nicht evidenz-basiert. |
4.4.5 EvT 4.20
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Referenz |
Studientyp/ |
Untersuchte Population |
Intervention |
Kontrolle |
Untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
Methodische Bemerkungen |
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Kakhki 2013 |
Systematischer Review von 16 Studien (LoE 2: 5 Studien; LoE 3: 9 Studien; LoE 4: 4 Studien) und Metaanalyse LoE 3 |
Genaue Angaben zu Interventions-/ Kontrollarmen: sind in den Einzelstudien zu finden. |
Bildgebende Verfahren: PET oder PET-CT. |
Die anschließenden histologischen Befunde der Pathologen. |
Diagnostik des Endometriumkarzinoms und dessen Primärläsionen: Primärläsion: ja/nein. Lymphknotenmetastasen: ja/nein. Fernmetastasen: ja/nein.
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Für das lokoregionäre Staging ist die Sensitivität begrenzt und die Spezifität hoch. Für die Beurteilung von Fernmetastasen ist PET bzw. PET-CT bei hoher Sensitivität und Spezifität gut geeignet. Effektschätzer: Primärlesion (PET oder PET-CT): 16 Studien; 807 Patientinnen; Sensitivität 81,8 % (95 % CI: 77,9–85,3 %); Spezifität 89,8 % (95 % CI: 79,2–96,2 %). Lymphknoten-Metastasen (PET oder PET-CT): 16 Studien; 807 Patientinnen; Sensitivität 72,3 % (95 % CI: 63,8–79,8 %); Spezifität 92,9 % (95 % CI: 90,6–94,8 %). Lymphknoten-Metastasen (PET-CT): 8 Studien; 332 Patientinnen; Sensitivität 68,7 % (95 % CI: 57,7–78,2 %); Spezifität 92,7 % (95 % CI: 90,0–94,9 %). Fernmetastasen (PET oder PET-CT): 16 Studien; 807 Patientinnen; Sensitivität 95,7 % (95 % CI: 85,5–99,5 %); Spezifität 95,4 % (95 % CI: 92,7–97,3 %). Partiell verblindet. Heterogenität: Sensivität: 0–85 % Spezifität: 31–57 %. |
Metaananalyse nach der PRISMA-Guideline. Qualität ist insgesamt gut, es sind jedoch 13 Studien mit einem LoE zwischen 3 und 4 eingeschlossen worden. Ein möglicher Publication Bias ist zu berücksichtigen. Random-effects-Modell: DerSimonian/Laird-Methode.
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