8. Rezidivtherapie – Diffuses großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Hintergrund: 

In der Therapie des rezidivierten aggressiven B-NHL stellt das Therapieergebnis nach der Zweitlinientherapie ein wesentliches Entscheidungskriterium für die Wahl entweder einer nachfolgenden Konsolidierung oder anderer Therapiemodalitäten in der Drittlinientherapie dar. Um das Ansprechen auf die Zweitlinientherapie adäquat beurteilen zu können, sind zur Ausbreitungsdiagnostik die gleichen Untersuchungsmethoden zu verwenden [546]. Ein klinischer Nutzen der PET-basierten Diagnostik besteht wie in der Erstlinie in der umfassenden und sensitiven bildgebenden Darstellung des Knochenmarks, so dass für die exakte Stadienbestimmung auf eine Knochenmarkbiopsie verzichtet werden kann, wenn eine PET/CT vorliegt.

Hintergrund:

Die Empfehlungen basieren auf den allgemeinen Empfehlungen zur Diagnostik aggressiver B-Zell Lymphome (s. Kapitel 4 und 5). Die FDG-PET/CT ist bei dieser PET-aviden Erkrankung die Methode der Wahl zur Bestimmung des Lymphombefalls [55] Die Studienlage im zweiten und höheren Rezidiv ist nicht ausreichend belastbar, Daten existieren nur im ersten Rezidiv für das Kollektiv der transplantationsfähigen Patient*innen [547][548].[548]Für die Konsolidierungstherapie mit einer SZT [547][549] besitzt das PET/CT einen besseren prognostischen Wert als CT-basierte Diagnostik [46]. Das bedeutet auch, dass Ergebnisse neuerer Studien nur bei Verwendung dieser Diagnostik für den*die individuelle*n Patient*in angemessen bei der Therapieauswahl berücksichtigt werden können. Die Beurteilung des metabolischen Ansprechen nach den Lugano-Kriterien entspricht dem internationalen Standard.

Die Bezeichnung „persistierendes Lymphom“ in der bildgebenden Untersuchung entspricht in der international akzeptierten Lugano Klassifikation „stable disease“ als bestes Ansprechen auf die vorherige Therapie. Hierbei handelt es sich um eine unveränderte PET Anreicherung mit Deauville Score 4 oder 5 und einer Tumormassenreduktion von < 50%, ohne dass Kriterien für einen Progress vorliegen [55]. Klinisch wird diese Situation als unzureichendes Ansprechen gewertet. Im zweiten und höheren Rezidiv des DLBCL ist diese Situation allenfalls von sehr kurzer Dauer und der bildgebende Progress muss nicht abgewartet werden, falls Therapiealternativen vorliegen. Die Datenlage zu dieser Einschätzung ist sehr begrenzt. In Therapiestandard-definierenden Studie der Kombination von Rituximab mit Gemcitabin und Oxaliplatin beim rezidivierten oder refraktären DLCBL in der Zweitlinie war ein Therapiewechsel bei Lymphompersistenz nach 2 von geplanten 4 Zyklen erforderlich [550]. Dieses Studiendesign entspricht der klinischen Erfahrung, dass im Rezidiv des DLBCL nur ein metabolisches und morphologisches Ansprechen klinisch relevanten Nutzen für den*die Patient*in hat. Diese Studie wurde bei Patient*innen durchgeführt, die sich für eine Hochdosistherapie nicht geeignet hatten. In der Zweitlinientherapie des DLBCL bei Hochdosistherapie-fähigen Patient*innen gilt bei metabolischer SD nach 2 Zyklen einer Induktionstherapie die Fortführung mit der Konsolidierung als nicht ausreichend, sondern erfordert ebenfalls eine Umstellung der Therapiestrategie [540]. Zusammenfassend wird also im Allgemeinen im Rezidiv eines DLBCL eine metabolische SD als Therapieversagen gewertet und erfordert eine Diskussion alternativer Therapieoptionen.

Hintergrund:  

Retrospektive Analysen von Studien aus der prä-Rituximab und prä-PET Ära haben Hinweise erbracht, dass PatientInnen von einer konsolidierenden Strahlentherapie profitieren können [541][582]. Prospektiv randomisierte Daten existieren zu dieser Frage mit den aktuellen Therapien nicht. Die Empfehlung basiert daher auf den aus der Erstlinientherapie des DLBCL gewonnenen Erkenntnissen (siehe Kapitel 6).

CAR (chimärer Antigen Rezeptor) T-Zell Produkte sind mit Phase II Studien zugelassen worden. Eine prospektiv randomisierte Studie mit einem Standardtherapiearm nach Versagen von mindestens zwei systemischen Vortherapien war zum Zeitpunkt der Zulassungsstudien aufgrund des Fehlens einer Standardtherapie nicht möglich. Es sind aktuell (Stand Q3/2022) drei Produkte in Deutschland in der Klinik verfügbar, Tisagenlecleucel (Tisa-cel), Axicabtagen Ciloleucel (Axi-cel) und Lisocabtagen Maraleucel (Liso-cel). Der Aufbau der beiden CAR Konstrukte ist unterschiedlich. Sie nutzen unterschiedliche transmembranäre oder kostimulatorische Domänen (4-1BB für Tisa-cel und CD28 für Axi-cel), was biologisch und klinisch relevant sein kann. Präklinische Daten zeigen auf der einen Seite, dass 4-1BB im Vergleich zu CD28 zu einer geringeren Erschöpfung der CAR T-Zellen führt [583]. Auf der anderen Seite scheinen CAR T-Zellen mit CD28 als kostimulatorischer Domäne bei geringer Antigenexpression auf Tumorzellen mindestens in vitro besser zu wirken als CAR T-Zellen, welche 4-1BB basiert sind [584]. Liso-cel nutzt als einziges der drei Präparate eine definierte CD4 zu CD8 Ratio (1:1) im Produkt. Die Verhältnisse bei der Anwendung im Menschen sind komplex und unverstanden, so dass die Ergebnisse der klinischen Studien nicht hinreichend durch die präklinischen Untersuchungen und Erkenntnisse erklärt werden können. Es gibt für detailliertere Informationen zu diesen Produkten zahlreiche Reviews, weshalb wir uns an dieser Stelle auf die klinischen Daten fokussieren [585][586].

In den zulassungsrelevanten Phase-II Studien JULIET (Tisagenlecleucel) und ZUMA-1 (Axicabtagen Ciloleucel) wurden insgesamt 115 bzw. 111 Patient*innen mit DLBCL, tFL oder PMBL (nur ZUMA-1 Studie) behandelt [407][587]. In beiden Studien zeigte sich ein deutliches Therapieansprechen mit einer Gesamtansprechrate (komplette und partielle Remissionen) von 59% respektive 82% und einer kompletten Remissionsrate von 43% respektive 49% bei Patient*innen mit DLBCL in der dritten oder höheren Therapielinie. Im indirekten Vergleich hierzu liegt bei Patient*innen mit r/r DLBCL bereits in der Zweitlinientherapie mit konventioneller Immunchemotherapie das Gesamtansprechen bei lediglich 26% und die Rate an kompletten Ansprechen bei 7% [588]. Diese indirekten Vergleiche sind mit großer Vorsicht zu interpretieren. Der Unterschied in der Rate kompletter Remissionen ist jedoch so groß, dass er wahrscheinlich klinisch relevant ist. Es ist auch zu konstatieren, dass die CR Rate nur ein Surrogatparameter für die klinisch relevanten Überlebensendpunkte PFS und OS ist. Diesbezüglich sind Langzeitdaten mit einer mittleren Nachbeobachtung von mindestens 3 Jahren bisher leider nur als Abstrakt publiziert [589][590]. In der ZUMA-1 Studie (medianes FU, 39.1 Monate), betrug das mediane OS in der Population aller behandelten Patient*innen (101/111) 25,8 Monate und die geschätzte 4-Jahres OS Rate lag bei 44% [590]. In der JULIET Studie betrug das mediane OS aller behandelten Patient*innen (115/164) 11,1 Monate. Nach 36 Monaten betrug die OS Rate 36%. Unter den Patient*innen mit einer CR an Monat 6 (34/115) konnten 86% diese Remission noch nach 36 Monaten halten.

Die Daten zeigen insgesamt das Potential dieser Therapieform, eine komplette Remission bei Patient*innen mit DLBCL auch in der dritten und höheren Therapielinie zu erzielen und langfristig zu erhalten, andererseits aber auch, dass die Mehrzahl der Patient*innen nicht dauerhaft hiervon profitiert. Es ist auch zu beachten, dass die Zahl der behandelten Patient*innen nicht der Zahl der eingeschlossenen Patient*innen entspricht. Der Unterscheid ist insbesondere in der JULIET Studie von Tisagenlecleucel groß. Ein Selektionsbias erscheint jedoch auch in der ZUMA-1 Studie durch die in dieser Studie angewendete fixe Slotvergabe möglich.

Quantitative, nicht jedoch qualitative Unterschiede der Produkte im Nebenwirkungsspektrum deuten sich im indirekten Vergleich an. CRS (Cytokine Release Syndrome) und ICANS (Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) stehen für beide Konstrukte im Vordergrund [407][587]. Ein direkter Vergleich der CRS und ICANS Raten ist nicht möglich, da unterschiedliche Klassifikationen zur Einteilung herangezogen wurden. Während in der JULIET Studie ein CRS ≥ Grad 3 in 22% der Patienten bzw. ein ICANS ≥ Grad 3 in 12% der Patient*innen berichtet wurde, lag in der ZUMA-1 Studie die Rate des CRS ≥ Grad 3 bei 13% bzw. die Rate des ICANS ≥ Grad 3 bei 21%. In der ZUMA-1 Studie kam es zu einem Todesfall aufgrund eines Hämophagozytose-Syndroms. Die real-world Daten zu Tisagenlecleucel aus den USA, welche in 47 Patient*innen aus 26 Zentren erhoben wurden, zeigen sowohl für das CRS als auch ICAN ≥ Grad 3 eine Rate von je 4,3%. Dem gegenüber stehen die ebenfalls in den USA erhobenen real-world Daten zu Axi-cel, welche in 76 Patient*innen erhoben wurden. Hier zeigte sich in 17% ein CRS ≥ Grad 3 bzw. in 38% ein ICANS ≥ Grad 3. Berichtet wurden außerdem zwei CRS bedingte Todesfälle und ein ICANS bedingter Todesfall [590][591]. Im Hinblick auf die befürchtete, dauerhafte B-Zell Aplasie durch die Eliminierung der gesunden B-Zellen nach Behandlung mit anti-CD19 CAR T-Zellen geben Langzeitdaten zu Axi-cel und Tisa-cel keinen Anlass zu der Annahme, dass hierdurch häufig sehr schwere Nebenwirkungen entstehen. Bei den Patient*innen mit einem dauerhaften Ansprechen zeigen sich bisher kaum relevante Nebenwirkungen durch eine B-Zell Aplasie, wobei auch hier nur Informationen in Form von Abstracts vorliegen und Volltextpublikationen abgewartet werden sollten [589][590]. Zusammengefasst zeigt sich nach Behandlung mit anti-CD19 gerichteten CAR T-Zellen ein überwiegend sehr gut kontrollierbares spezifisches Nebenwirkungsspektrum mit einer allenfalls sehr geringen Therapie-assoziierten Mortalität und mittelfristig bereits auch relativ geringen Therapie-assoziierten Morbidität. Aus diesem Grund gilt das Nutzen-Risikoverhältnis eher als günstig, wobei ausstehende Langzeitdaten noch keine abschließende Beurteilung erlauben.

Liso-cel wurde in einer sehr großen Phase I/II Studie evaluiert, bei der 344 Patient*innen gescreent wurden und 269 Patient*innen mindestens eine Dosis Liso-cel erhalten haben. Die Patient*innen hatten im Median drei vorangegangene systemische Behandlungen erhalten, wobei 260 (97 %) Patient*innen mindestens zwei Behandlungslinien erhalten hatten. 112 (42 %) der Patient*innen waren 65 Jahre oder älter, 181 (67 %) hatten eine chemotherapierefraktäre Erkrankung, und sieben (3 %) hatten eine sekundäre ZNS-Beteiligung. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das Gesamtüberleben aller 344 Patient*innen, die eine Leukapherese erhielten, betrug 18,8 Monate. Die empfohlene Dosis betrug 100 × 106 CAR+ T-Zellen (50 × 106 CD8+ und 50 × 106 CD4+ CAR+ T-Zellen). Von 256 Patient*innen, die in die Gruppe der für die Wirksamkeit auswertbaren Patient*innen aufgenommen wurden, erreichten 186 (73 %, 95 % CI 66-8-78-0) ein objektives Ansprechen und 136 (53 %, 46-8-59-4) eine komplette Remission. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren hämatologischer Natur: Neutropenie bei 161 (60%) Patient*innen, Anämie bei 101 (37%) und Thrombozytopenie bei 72 (27%). Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und neurologische Ereignisse (NE) traten bei 113 (42 %) bzw. 80 (30 %) Patient*innen auf; CRS und NE Grad 3 oder höher traten bei sechs (2 %) bzw. 27 (10 %) Patient*innen auf. Neun (6 %) Patient*innen hatten eine dosislimitierende Toxizität, darunter ein Patient, der nach einer Dosis von 50 × 106 CAR+ T-Zellen an einer diffusen Alveolarschädigung starb.

Eine Priorisierung der zugelassenen Produkte ist nicht möglich, da kein direkter Vergleich vorliegt und der indirekte Vergleich aufgrund unterschiedlicher Ein- und Ausschlusskriterien und unterschiedlicher Klassifikationssysteme für die Erfassung und Therapie von CAR-spezifischen Nebenwirkungen nicht möglich ist. Die Indikation muss individuell gestellt werden. Die Anwendung kann in Deutschland nur durch ein durch die Hersteller zertifiziertes Zentrum erfolgen. Die Anwendung in diesen Zentren ist überdies durch einen Kriterienkatalog des G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss) reglementiert. Die Indikationsstellung wird durch einen Indikationskriterienkatalog, der vom Kompetenzzentrum Onkologie (KCO) des Medizinischen Dienst der Kassen erstellt wurde, begleitet. Der Indikationskriterienkatalog ist nicht rechtswirksam, sondern dient den behandelnden Zentren als Anhalt für mögliche Regressforderungen durch die Krankenkassen.

Die zugelassenen Produkte sind für erwachsene Patient*innen mit rezidiviertem oder refraktärem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie zugelassen. Aufgrund des unterschiedlicher Ein- und Ausschlusskriterien umfasst die FDA- und EMA-Zulassung von Axicabtagen Ciloleucel und Lisocabtagen Maraleucel auch die Behandlung von Patient*innen mit PMBL sowie mit transformiertem follikulärem Lymphom nach Rezidiv oder refraktärem Krankheitsverlauf nach mindestens zwei Linien Chemoimmuntherapie. Dementsprechend ist das Label bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen.

Die Selektion von Patient*innen, die sich für diese Therapie mehr oder weniger eignen, kann nicht gut begründet werden. In beiden Zulassungsstudien haben die aus der Chemotherapie bekannten und etablierten Risikofaktoren keine Prädiktion auf das Ansprechen zugelassen. Dies gilt insbesondere für das Alter mit einem Grenzwert von 60 Jahren sowie die genetisch determinierten COO Subgruppen (GCB und non-GCB) oder Risikofaktoren („double hit lymphoma“). Auch Chemotherapie-refraktäre Patient*innen können durch CAR T-Zelltherapie eine komplette Remission erreichen. Im weiteren Verlauf wurde für beide Produkte eine erhöhte LDH, die bereits als Risikofaktor aus dem IPI bekannt ist, als relevanter Risikofaktor beschrieben, ohne dass ein Therapieansprechen hierdurch ausgeschlossen und eine Selektion ermöglicht würde [589].

Insgesamt gibt es für dieses Therapieprinzip im Vergleich zu anderen Optionen in dieser klinischen Situation die meisten Daten aus prospektiv kontrollierten Studien, weshalb die Empfehlung zur Evaluation dieser Therapie relativ gut begründet ist. Krankheits-assoziierte Risikofaktoren für das Versagen der CAR T-Zelltherapie sind auch für alle anderen Therapieoptionen relevante Risikofaktoren, so dass die bekannten Risikofaktoren in der Abwägung verschiedener Therapieoptionen keinen Anhalt bieten. Klinisch relevante Unterschiede bestehen hinsichtlich der Verträglichkeit der verschiedenen Optionen. Bei kurativem Therapieziel ist hier insbesondere die allogene Stammzelltransplantation zu diskutieren.
Unabhängig von diesen Überlegungen ist durch die positiven ZUMA-7 und TRANSFORM Studien bereits in der Zweitlinientherapie die CAR T-Zelltherapie bei Hochdosis-fähigen Patient*innen indiziert. Sollte eine gegen CD19 gerichtetet CAR T-Zelltherapie bereits in der Zweitlinientherapie durchgeführt worden sein, so gibt es keine belastbaren Daten für den Stellenwert der Wiederholung dieses Therapieprinzips.

Hintergrund: 

Daten zur allogenen Stammzelltransplantation (alloSZT) in der dritten oder höheren Therapielinie im Hinblick auf Sicherheit und Effektivität im Vergleich zu einer Standardtherapie aus prospektiv randomisierten Studien existieren nicht. Dieser Umstand ist der Tatsache geschuldet, dass es bis zur Zulassung der CAR T-Zelltherapie in dieser Situation keine Standardtherapie gab. Es gibt Daten aus einer einzigen prospektiv randomisierten, kontrollierten Studie [592]. Daten dieser Studie sind ein wichtiger Teil der Grundlage des GBA-Beschlusses „Allogene Stammzelltransplantation (SZT) bei aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-Zell-NHL) Stand: 19. Dezember 2019“. Die Randomisierung betraf ausschließlich die Hinzunahme von Rituximab in die Therapiestrategie, so dass auch in dieser Studie kein Arm ohne alloSZT enthalten ist. Insgesamt wurden 84 Patient*innen in dieser DSHNHL R3 Studie behandelt, von denen 61 ein B-Zell NHL hatten. Es wurde eine myeloablative Konditionierung verwendet. Die hohe Inzidenz an akuter GvHD (graft versus host disease) während der laufenden Studie erforderte ein Amendement, mit dem ATG (Anti-Thymozytem Globulin) zur aGvHD Prophylaxe eingeführt wurde. Alle Patienten hatten zumindest 3 Therapielinien erhalten (Median 4), etwa die Hälfte eine autologe SZT. Kein*e Patient*in in dieser Studie war älter als 60 Jahre. Als ein relativ homogenes Subkollektiv kann die Kohorte von DLBCL mit Rezidiv nach autoSZT gelten, auch wenn deren Gesamtzahl eher klein ist (n=38, von denen n=22 ein Rezidiv nach autoSZT innerhalb von 12 Monaten hatten und somit als refraktär gelten). Die Auswertung dieser 38 DLBCL Patient*innen nach autoSZT erbrachte folgende Ergebnisse, die die Wirksamkeit in etwa abschätzen lassen: Das Gesamtüberleben betrug nach 1 Jahr: 50% [33; 65] und nach 5 Jahren 34% [20; 49]. Das mediane Überleben lag bei 15,2 Monaten [6,5; 41,3], was auch durch die frühe „non-relapse mortality“ (NRM, im Wesentlichen Therapie-assoziierte Mortalität) zu erklären ist. So betrug die NRM ohne ATG 1 Jahr nach alloSZT 57% (95%-KI: 42–73), wohingegen sie bei den Patient*innen mit ATG bei nur 10% (95%-KI: 4–25, n= 44) lag. Risikofaktoren innerhalb dieser Studie für das Therapieversagen war die Länge des Intervalls zwischen der auto- und alloSZT und das vorherige Ansprechen auf Chemotherapie („Chemo-Sensitivität“). Es ist auch zu beachten, dass das Alter per se, also unabhängig von Komorbiditäten, ein Risikofaktor für NRM bei der alloSZT in dieser Indikation ist [593]. Zudem ist der Allgemeinzustand als Risikofaktor beschrieben. Grundsätzlich wurde das kurative Potential der alloSZT in dieser Indikation in einer großen US amerikanischen Registeranalyse in ähnlichem Ausmaß beschrieben [594]. Die alloSZT kann somit ausgewählten Patient*innen  mit  aggressiven  B-NHL und einem Rezidiv nach autologer SZT oder nach mehr als 2 systemischen Vortherapien eine potenziell kurative Behandlungsoption bieten, wobei das Nutzen-Risiko Verhältnis unter der Annahme eines andernfalls rasch fatalen Verlaufs akzeptabel erscheint [595]. Bei der Indikationsstellung sind verschiedene Aspekte zu berücksichtigen. Das kurative Potential der alloSZT wurde in der DSHNHL R3 Studie für eine myeloablative Konditionierung beschrieben. Die Evidenz für den Nutzen der alternativen nicht-myeloablative Konditionierung (reduced intensity conditioning, RIC) in diesem Kollektiv ist nur aus Registeranalysen zu evaluieren. Eine EBMT Analyse hat für die RIC ähnliche Ergebnisse wir für die myeloablative Konditionierung gezeigt, die jedoch den Ergebnissen der autoSZT unterlegen waren [596]. In dieser EBMT Analyse waren jedoch Risikofaktoren in den Gruppen ungleich verteilt, so dass daraus keine allgemeinen Empfehlungen abgeleitet werden sollten. Hinsichtlich der Konditionierung ist die RIC eine Option bei alloSZT, die insbesondere bei älteren und komorbiden Patienten erwogen werden muss. Es gibt unterschiedliche Schemata. In retrospektiven Registeranalysen scheint Fludarabin in Kombination mit intravenösem Busulfan (6,4 mg/kg) insgesamt eine relative gute Lymphomkontrolle und geringe non-relapse mortality (NRM) Rate zu zeigen, wobei zahlreiche andere Schemata in klinischer Anwendung sind (zum Beispiel Fludarabine-Melphalan (Flu-Mel140), Fludarabine-Cyclophosphamid (Flu-Cy) mit oder ohne 2 Gy Ganzkörperbestrahlung (TBI). Es ist jedoch mit einer NRM nach 3 Jahren zwischen 20% und 40% zu rechnen [597]. Ein wesentlicher Faktor ist neben dem Alter der Patient*innen auch das Vorliegen von Begleiterkrankungen, die mittels HCT-CI evaluiert und in die Indikationsstellung einbezogen werden sollten [598][599][600].

Bei einem kurativen Potential der alloSZT, das im indirekten Vergleich in der Drittlinientherapie ähnlich zu dem der CAR T-Zelltherapie zu bewerten ist, sollte die Inzidenz von Langzeitfolgen wie chronischer GVHD in die Indikationsstellung einbezogen werden. In der DSHNHL-R3 Studie lag die kumulative Inzidenz einer ausgedehnten chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (extensive cGVHD) nach 3 Jahren bei 41% (95%-KI 30-52) in der Gruppe ohne Rituximab und 33 % (20-46) in der Rituximab-Gruppe (HR 0.91, 95%-KI 0.52-1.60; log-rank p=0.28). Somit ist dies eine sehr häufige langfristige Nebenwirkung, die in dieser Art bei der CAR T-Zelltherapie nicht existiert. Chronische GVHD ist sowohl mit Multimorbidität als auch mit eingeschränkter Lebensqualität vergesellschaftet und somit als sehr schwerwiegende Nebenwirkung zu beurteilen [601].[601]Ähnliche schwerwiegende Ereignisse sind in den CAR T-Zellstudien bisher nicht beschrieben.

Hintergrund: 

Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (autoSZT) hat bei Chemotherapie-sensitiver Erkrankung ein kuratives Potential. Das Versagen einer Zweitlinien Salvage-Therapie kann durch eine weitere Salvage-Therapie in manchen Fällen überkommen werden. Ist dies der Fall, kann die konsolidierende Hochdosischemotherapie langfristige Remissionen ermöglichen. Daten, die diese Annahme unterstützen, kommen aus einer retrospektiven Analyse der CORAL Studie [558]. In der Intent-to-treat-Analyse der Patienten ohne Ansprechen auf die erste Salvage Therapie lag die Gesamtansprechrate auf die Drittlinien-Chemotherapie (entsprechend der zweiten Salvage Therapie) bei 39 %, wobei 27 % eine CR oder unbestätigte CR und 12 % eine PR aufwiesen. Von den 203 Patient*innen wurden schließlich 64 (31,5 %) transplantiert (autoSZT 56, alloSZT 8). Das mediane Gesamtüberleben (OS) der gesamten Population betrug 4,4 Monate. Das OS verbesserte sich signifikant bei Patient*innen mit einem niedrigeren tertiären International Prognostic Index (IPI), bei Patient*innen, die auf eine Drittlinienbehandlung ansprachen, und bei transplantierten Patient*innen mit einem 1-Jahres-OS von 41,6 % im Vergleich zu 16,3 % bei den nicht transplantierten Patient*innen (P<0,0001). In der multivariaten Analyse sagten IPI bei Rückfall (Hazard Ratio (HR) 2,409) und Transplantation (HR 0,375) unabhängig voneinander das Gesamtüberleben voraus. Die Relevanz dieser Studie für heutige Therapieentscheidungen ist jedoch unklar, da mehr als ein Drittel aller Patient*innen in der CORAL Studie in der Erstlinientherapie keine kombinierte Immunchemotherapie mit Rituximab erhalten hatten. Nach der heute bei allen Patient*innen angewendeten kombinierten R-CHOP basierten Erstlinientherapie sind die Rezidive jedoch erheblich schwieriger zu behandeln und daher der Salvagetherapie-Wechsel wahrscheinlich nicht mehr vergleichbar effektiv. Hingegen sind verfügbare alternative therapeutische Optionen tendenziell weniger effektiv, je später im Verlauf sie eingesetzt werden. Die Frage des Salvage-Wechsels und der Hochdosistherapie mit autoSZT bei refraktären Patient*innen ist klinisch nicht sehr relevant, da in der Vorbereitung auf eine alternative Drittlinientherapie mit alloSZT oder CAR T-Zellen bei unzureichendem Ansprechen auf die erste Salvage Therapie eine Bridging Therapie erfolgen muss. Diese Bridging Therapie ist in der Regel eine zweite Salvage Therapie, so dass den Patient*innen in jedem Fall die Chance eines Ansprechens auf eine erneute Salvage Therapie ermöglicht und eine Konsolidierung dieses Ansprechens in jedem Fall erfolgen wird.

Hintergrund:

Grundsätzlich sind keine prospektiv vergleichenden Studien zu den verschiedenen Therapiepotionen verfügbar, so dass für jede*n Patient*in das Nutzen-Risiko Verhältnis aller Optionen individuell abzuwägen ist.

Die Datenlage zu Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab, sowie für Tafasitamab in Kombination mit Lenalidomid ist in der Zweitlinientherapie beschrieben und diskutiert (siehe Kapitel 8.3.2).

Die Indikation zu einer erneuten Immunchemotherapie ist vor allem von der Art der Vortherapien und der Dauer der letzten Remission abhängig. Es gibt keine Hinweise, dass eine Polychemotherapie in einer palliativen Therapiesituation einen Vorteil hinsichtlich Überlebensendpunkten oder Lebensqualitätsaspekten gegenüber einer Monotherapie, jeweils in Kombination mit einem CD20 Antikörper, hat. Polychemotherapien sind jedoch regelhaft toxischer als Monotherapien, so dass die Indikation für eine Polychemotherapie mit Blick auf das palliative Therapieziel in der Regel kritisch zu stellen ist.

Es gibt zahlreiche verfügbare geno- und zytotoxische Medikamente, die hier nicht alle diskutiert werden können. Unterschiede liegen in der Applikationsform (intravenös zum Beispiel Pixantrone, Gemcitabin, Bendamustin oder oral zum Beispiel Etoposid oder Trofosfamid), und vor allem dem Nebenwirkungsspektrum. Die Indikation für einen bestimmten Wirkstoff wird durch viele Faktoren beeinflusst. Sie richtet sich in der Regel nach den bereits stattgehabten Therapien, um erfolglose Wiederholungen zu vermeiden, nach bestehenden Komorbiditäten, deren Verschlechterung durch bekannte Nebenwirkungen zu erwarten wäre, und nach Alter, Allgemeinzustand und zu erwartender Überlebenszeit, um die Therapieintensität an diese Gegebenheiten anzupassen. In der größten Studie wurde die Kombination von Pixantrone und Rituximab gegen Gemcitabin und Rituximab prospektiv randomisiert geprüft [602]. Diese Arbeit bietet einen Anhalt, welche Ergebnisse mit diesem palliativen Ansatz zu erwarten sind. Insgesamt wurden 312 Patient*innen randomisiert (mittleres Alter 73 Jahre). Das mediane PFS betrug 7,3 Monate mit Pixantron + Rituximab (PIX + R) und 6,3 Monate mit Gemcitabin + Rituximab. Das mediane OS betrug 13,3 Monate mit PIX + R und 19,6 Monate mit GEM + R. Die ORR betrug 61,9% bzw. 43,9% und die CR-Rate 35,5% bzw. 21,7%. Bendamustin in der Kombination mit Rituximab erscheint im indirekten Vergleich etwas weniger effektiv [572]. In einer Phase II Studie betrug die ORR 45,8% (CR Rate 15,3%, PR Rate 30,5%). Das mediane PFS lag bei 3,6 Monaten. Zu den hämatologischen Toxizitäten der Grade 3 oder 4 gehörten Neutropenie (36 %), Leukopenie (29 %), Thrombozytopenie (22 %) und Anämie (12 %). Die Toxizität ist abhängig von der Dosierung, die hier bei 120 mg/m²/d an 2 Tagen lag. Die Möglichkeit einer geringeren Dosierung von 90 mg/m²/d ist in palliativer Intention zu bedenken.

Insbesondere bei Chemotherapie-refraktären Patient*innen ist die Anwendung einer erneuten Immunchemotherapie auch bei Substanzklassenwechsel in der Regel erfolglos. Die CR Rate in dieser Situation liegt deutlich unter 10% [588]. Insofern wären grundsätzlich von der konventionell genotoxischen Chemotherapie unterschiedliche Therapieansätze eine wünschenswerte Option. Das molekulare Verständnis des DLBCL hat neben prognostischen Faktoren (zum Beispiel double hit DLBCL, s. Kapitel 5) auch potentiell prädiktive Faktoren für zielgerichtete Substanzen identifiziert. Hierbei handelt es sich jedoch um ein sehr aktives Forschungsfeld, welches hier nur kursorisch abgebildet werden kann.

Ein wichtiges molekular identifiziertes Ziel ist die onkogene Aktivierung des B-Zell-Rezeptor (BCR) Signalweges. Der ABC-COO Subtyp des DLBCL erwirbt selektiv Mutationen, die eine chronisch aktive BCR-Signalübertragung zur Folge haben. Ibrutinib, ein Inhibitor der BCR-Signalübertragung, hat in einer klinischen Phase 1/2 Studie, an der 80 Patient*innen mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL teilnahmen, bei 37% (14/38) der Patient*innen mit ABC-DLBCL zu einem vollständigen oder teilweisen Ansprechen geführt, aber nur bei 5% (1/20) der Patienten mit GCB-DLBCL (P = 0,0106)[589]. ABC-type DLBCL mit Mutationen in CD79A/B sprachen häufig auf Ibrutinib an (5/9; 55,5%), insbesondere solche mit gleichzeitigen MYD88 Mutation (4/5; 80 %), was sich durch die Kooperation zwischen den BCR- und toll-like Rezptor-Signalwegen vereinbar ist. Absolut die meisten Remissionen traten jedoch bei ABC-DLBCL auf, die keine BCR-Mutationen aufwiesen (9/29; 31 %), was darauf hindeutet, dass die onkogene BCR-Signalübertragung bei ABC keine BCR-Mutationen erfordert und durch nicht genetische Mechanismen ausgelöst werden kann. Die Verträglichkeit von Ibrutinib in dieser Studie unterschied sich nicht von dem bekannten Verträglichkeitsprofil aus dem zugelassenen Bereich, so dass für selektionierte ABC oder non-GCB DLBCL Patienten Ibrutinib eine gute Option zur Remissionsinduktion sein kein. Die Remissionen sind in der Regel nicht dauerhaft und sind von weiteren Maßnahmen zu konsolidieren. Ibrutinib ist in dieser Indikation nicht zugelassen (off-label use), so dass die Kostenübernahme nicht gesichert ist.

Ebenfalls tendenziell beim non-GCB DLCBL etwas wirksamer als beim GCB-type scheint Lenalidomid zu sein. In einer randomisierten Studie erhielten 102 DLBCL-Patient*innen (nach IHC: non-GCB, n = 54; GCB, n = 48) erhielten 1 Dosis Lenalidomid oder eine Therapie nach Maßgabe des Behandlers („investigator´s choice“, IC) [603]. Insgesamt hatten Lenalidomid-behandelte Patient*innen eine ORR von 27,5 % gegenüber 11,8 % bei IC (die ORRs waren unabhängig vom IHC-definierten DLBCL-Subtyp ähnlich). Das mediane PFS war bei Patient*innen, die Lenalidomid (13,6 Wochen) im Vergleich zu IC (7,9 Wochen; P = 0,041) länger. Im Gegensatz zur BTK Inhibition mit Ibrutinib ist Lenalidomid bei GCB-type DLBCL nicht wirkungslos. Für die Kombination von Lenalidomid und Ibrutinib wurden bei non-GCB DLBCL Patient*innen ebenfalls Ansprechraten im oben genannten Bereich berichtet [604]. Lenalidomid ist in dieser Indikation nicht zugelassen (off-label use), so dass die Kostenübernahme nicht gesichert ist. Durch die Zulassung von Lenalidomid in Kombination mit Tafasitamb in frühere Linien, wird es selten zu der Fragestellung kommen, Lenalidomid als single agent in dieser späten Linein kommen.

Unabhängig vom der COO ist die Blockade des nukleären Exports ein neues Wirkprinzip, bei dem das Exportin1-Protein (XP01) inhibiert wird. Der oral verfügbare Inhibitor Selinexor bindet an XP01 und stoppt blockiert somit den Export von Tumorsuppressoren aus dem Zellkern [605]. Selinexor ist durch die FDA seit 2021 für das rezidivierte oder refraktäre DLBCL zugelassen. Die FDA Zulassung basiert auf der SADAL Studie, einer multizentrischen, einarmigen, offenen Studie bei Patient*innen mit DLBCL, die zuvor 2 bis 5 Therapien erhalten hatten. An der Studie nahmen 134 Patient*innen teil, die wöchentlich 60 mg Selinexor erhielten [588]. Die wichtigsten Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens. Die ORR für die Behandlung betrug 29%, wobei 13% der Patienten eine CR erreichten. Von den 39 Patient*innen, die zumindest eine PR erreichten, hielten 38% die Dauer des Ansprechens mindestens 6 Monate lang aufrecht, und 15% hatten eine Dauer von mindestens 12 Monaten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind bei DLBCL Patienten Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Verstopfung, Erbrechen und Pyrexie. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei fast der Hälfte aller Patietn*innen auf (46%), am häufigsten waren dies Infektionen. Selinexor ist aktuell nicht (Stand 01/2022 ) durch die EMA zugelassen (off-label use), so dass die Kostenübernahme nicht gesichert ist.

Die Überlegung, bei ausgewählten Patient*innen mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL eine Strahlentherapie (RT) als Teil des Salvage-Programms in Betracht zu ziehen, stützt sich auf Daten zu den Rückfallmustern und auf retrospektive Serien, die eine verbesserte lokale Kontrolle und bessere klinische Ergebnisse bei Patient*innen zeigen, die eine RT im Rahmen einer autoSZT erhalten haben. Bei Patient*innen, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen, kann die RT eine wirksame Linderung von Lymphom-bedingten Beschwerden bewirken, wenn die rezidivierte/refraktäre Erkrankung lokalisiert ist. Es wurden in einer größeren retrospektiven Arbeit 370 Anwendungen palliativer RT bei 217 Patient*innen ermittelt. Die Analyse dieser RT zeigte ein klinisches und/oder radiologisches Ansprechen bei 230 (83%) der 276 Behandlungen. Die lokale Kontrolle nach palliativer RT betrug nach 6 Monaten 66,7 %. Das Ansprechen auf eine Erstlinien-Chemotherapie und eine geringere Läsionsgröße waren mit besseren lokalen Progressionsraten verbunden (HR, 0,2; P < .001 bzw. HR, 0,5; P = .020). Die Faktoren der RT-Dosisfraktionierung waren in keiner Analyse signifikant. Die Strahlentherapie kann somit als eine geeignete Methode zur lokalen Krankheitskontrolle in palliativer Situation gelten.