5. Diagnostik II – Staging und andere prätherapeutische Maßnahmen – Diffuses großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Hintergrund:
Die Größe nodaler und extranodaler Lymphommanifestationen wird mit Hilfe der CT, ihre metabolische Aktivität mit Hilfe der PET ermittelt. Soweit nicht anders angegeben, wird hierzu der Tracer [18F]Fluordesoxyglukose (FDG) verwendet. Fast alle DLBCL reichern vermehrt FDG an. In Studien von 51 und 222 Patient*innen lag der Anteil FDG-positiver Lymphome bei 100% bzw. 97% [50][51]. Die FDG-Anreicherung ist meist kräftig, mit einem maximalen Standardized Uptake Value (SUV) im Median um 20 [52][53].

Aufgrund ihrer Sensitivität wird die PET/CT in internationalen Leitlinien (‚Cheson-Leitlinien‘) seit 2007 zum Staging des DLBCL empfohlen [54]. Seit 2014 gilt sie in der neuesten Version, der ‚Lugano-Leitlinie‘, als ‚Goldstandard‘ der Bildgebung [55]. Eine sichere Unterscheidung limitierter und fortgeschrittener Stadien ist wichtig, da sich die Therapie unterscheidet [56][57]. Die PET/CT-Diagnostik für die initiale Ausbreitungsdiagnostik aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome ist seit März 2020 eine Leistung der Gesetzlichen Krankenversicherung.
Die PET/CT ist der CT bei der Stadieneinteilung überlegen. In einer 72 DLBCL-Patient*innen umfassenden prospektiven randomisierten Studie, die eine Kontrastmittel-unterstützte Volldosis-PET/CT mit einer Kontrastmittel-unterstützten 64-Schichten-Multidetektor-CT verglich, wurde bei 72% der Teilnehmer*innen das Ann Arbor-Stadium mit beiden Methoden korrekt zugeordnet (Referenzstandard hier und in den meisten anderen Studien: alle klinischen Informationen einschließlich Bildgebung und weiterem Krankheitsverlauf) [47]. Im Vergleich zur CT besaß die PET/CT eine wesentlich höhere Sensitivität bei der Erkennung von Knochenmarkmanifestationen (67% versus 17%).

Weitere Hinweise auf die Überlegenheit der PET/CT gegenüber der Kontrastmittel-CT ergeben sich aus zahlreichen prospektiven und retrospektiven Studien, in denen die beiden Verfahren beim DLBCL [48][50], bei aggressiven Non-Hodgkin- und Hodgkin-Lymphomen [49][58][59] oder bei Lymphomen im Allgemeinen verglichen wurden [60][61][62][63]. In einer 28 Patient*innen umfassenden retrospektiven DLBCL-Studie, in der in limitierten Stadien eine Low-dose-PET/CT ohne Kontrastmittel mit einer Kontrastmittel-CT verglichen wurde, wurden mit der PET/CT 14% mehr nodale und 7% mehr extranodale Manifestationen entdeckt [48]. Andererseits ließ sich bei 7% der Patient*innen ein aufgrund der CT angenommenes fortgeschrittenes Stadium nicht bestätigen. So wurde mit Hilfe der PET/CT bei 4% der Patient*innen ein höheres (‚upstaging‘) und bei 18% ein niedrigeres Ann Arbor-Stadium (‚down­staging‘) diagnostiziert, was bei 11% zu einer Therapieänderung führte. In einer zweiten retrospektiven Studie, die 38 DLBCL-Patient*innen unterschiedlicher Stadien umfasste, änderte sich das Ausbreitungsstadium aufgrund der Low-dose-PET/CT gegenüber der Kontrastmittel-CT bei 16% der Patient*innen [64]. Die CT versagte insbesondere bei der Erkennung knöcherner Manifestationen. Die Überlegenheit der PET/CT bei der Erkennung von Knochenläsionen ergibt sich auch aus einer 16 DLBCL-Patient*innen umfassenden Studie [65]. Die PET/CT zeigte bei allen Patient*innen, die CT dagegen nur bei 7 (44%) einen pathologischen Befund. Eine gezielte Knochenbiopsie ergab in 7 von 7 PET/CT-positiven Fällen eine Lymphominfiltration (100%). Die CT erbrachte keinerlei Informationen, die über die Informationen der PET/CT hinausgingen.

In Zusammenschau der für Lymphome vorliegenden Studien beruht die höhere Sensitivität der PET/CT gegenüber der Kontrastmittel-CT vor allem auf einer zuverlässigeren Erkennung extranodaler Manifestationen [47][64][58][60][61][63]. Im Vergleich zur Kontrastmittel-CT lassen sich mit der PET/CT diffuse Infiltrationen ohne Veränderung von Form und/oder Größe der betroffenen Organe besser erkennen [63]. In die größte Studie, eine prospektive Registerstudie, gingen 520 Patient*innen mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen, davon 308 mit DLBCL, ein, bei denen aufgrund der CT ein limitiertes Stadium als sicher oder fraglich angenommen wurde. Bei Patient*innen mit vermeintlich sicher limitiertem Stadium führte die PET/CT in 28%, bei Patient*innen mit fraglich limitiertem Stadium in 56% der Fälle zur Korrektur in ein fortgeschrittenes Stadium, was bei 13% zu einer Therapieänderung führte [49] Gegenüber einer ausschließlich mit Kontrastmittel-CT untersuchten historischen Kontrolle führten die Stadieneinteilung mittels PET/CT und die daraus resultierenden Therapieänderungen zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (Hazard ratio [HR] 0,63, p<0,05).

In den genannten Studien wurde die CT-Komponente der PET/CT entweder in Low-dose-Technik ohne oder in Full-dose-Technik mit Kontrastmittel eingesetzt. Das letztgenannte Verfahren erlaubt eine bessere anatomische Zuordnung der metabolischen Lymphomaktivität sowie eine bessere Beurteilung der Organe und weiterer Pathologien [66][67], ist aber mit einer deutlich höheren Strahlenexposition und Kontrastmittelbelastung verbunden [68][69]. Wenn bereits eine im Zuge der vorhergehenden Diagnostik angefertigte Kontrastmittel-CT vorliegt, kann die PET/CT-Ausbreitungsdiagnostik in Low-dose-Technik durchgeführt werden. Bei Fehlen einer separaten Kontrastmittel-CT werden die Bedingungen der PET/CT individuell festgelegt. In vergleichenden Studien unterschieden sich die mit beiden Methoden erzielten Ergebnisse bei Lymphomen nur geringfügig [60][66][67]. Die ‚Lugano-Leitlinie‘ beschränkt den Wert der Full-dose-PET/CT auf die sichere Differenzierung in­traabdomineller Lymphknoten und Darmschlingen, die Erkennung von Gefäßkompressionen und Thrombosen, die anatomische Planung einer Strahlentherapie und die exakte Lymphknotenvermessung im Rahmen klinischer Studien [55].

Hintergrund:
Gründe für einen Verzicht auf die PET/CT können u.a. fehlende Verfügbarkeit, Dringlichkeit des Therapiebeginns oder eine schwer kontrollierbare diabetische Stoffwechsellage mit Nüchternblutzucker-Konzentrationen über 200 mg/dl sein. Eine Alternative ist die Ganzkörper-MRT, deren Sensitivität sich bei aggressiven Non-Hodgkin- und Hodgkin-Lymphomen in einer 8 Studien umfassenden Metaanalyse nicht von der Sensitivität der PET/CT bei der Erkennung von Krankheitsmanifestationen unterschied [70]. Ein wesentlicher Vorteil der MRT ist die fehlende Strahlenbelastung. Nachteile sind begrenzte Verfügbarkeit, lange Untersuchungszeiten, eingeschränkte Eignung für Patient*innen mit Klaustrophobie und Metallimplantaten und fehlende Standardisierung der Datenerhebung und -interpretation bei Lymphomen. Die Ganzkörper-MRT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung. Die Kostenübernahme ist daher nicht gesichert.

Vor Verfügbarwerden umfangreicher Daten zur PET/CT wurde in einer Metaanalyse die Kontrastmittel-CT als Standardverfahren für die Ausbreitungsdiagnostik bei Lymphomen bestätigt [71]. In diese Untersuchung gingen 3 CT-, 17 PET- und 4 PET/CT-Studien ein. Bei Lymphomen ohne vermehrte Glukoseaufnahme (überwiegend indolente Lymphome) gilt die Kontrastmittel-CT in der ‚Lugano-Leitlinie‘ weiterhin als Methode der Wahl [55] und wird daher auch beim DLBCL eingesetzt werden, wenn eine PET/CT oder Ganzkörper-MRT nicht durchführbar sind.

Hintergrund:
Bei Einsatz der PET/CT zur Stadieneinteilung wird in der ‚Lugano-Leitlinie‘ eine Knochenmarkbiopsie bei den meisten DLBCL-Patient*innen für nicht erforderlich gehalten [55]. Diese Empfehlung beruht auf der größeren Sensitivität der PET/CT gegenüber der Knochenmarkbiopsie und der Tatsache, dass eine durch die PET/CT nicht erfasste Knochenmarkbeteiligung in den meisten Fällen keinen Einfluss auf die Therapie hat. Der Verzicht auf eine Knochenmarkbiopsie erspart Schmerzen, die in einer 235 Patient*innen umfassenden Studie von 70% der Teilnehmer*innen in unterschiedlicher Intensität angegeben wurden [79], und Komplikationen, insbesondere Blutungen und Infektionen, die zwar selten auftreten, in Einzelfällen aber tödlich verlaufen können [80].

Formen der Knochenmarkbeteiligung
In dreizehn 54–530 DLBCL-Patient*innen umfassenden Studien ließ sich mit PET/CT und Knochenmarkbiopsie bei median 27% der Patient*innen (Spannbreite: 15–50%) eine Knochenmarkbeteiligung nachweisen [74][75][78][76][81][82][83][84][85][86][87][88][88][89]. Goldstandard war der Nachweis eines Knochenmarkbefalls mittels PET/CT und/oder Knochenmarkbiopsie, der in den meisten Studien durch gezielte Biopsien, weitere bildgebende Verfahren und Verlaufsuntersuchungen (Rückgang der mit der PET/CT identifizierten FDG-Anreicherung unter Therapie) ergänzt wurde. Mit der PET/CT allein wurde eine Knochenmarkbeteiligung bei median 24% (Spannbreite: 9–44%), mit der Knochenmarkbiopsie allein bei 13% der Patient*innen (Spannbreite: 6–25%) nachgewiesen. Neben übereinstimmenden Befunden wurden in unterschiedlichem Maße diskrepante Befunde erhoben, in denen entweder nur die PET/CT (median 15% der Patient*innen [Spannbreite: 4–29%]) oder nur die Knochenmarkbiopsie (median 4% [Spannbreite: 1–11%]) ein positives Ergebnis erbrachten [74][75][78][76][81][82][83][84][85][86][88][89].

In sieben 54–327 Patient*innen umfassenden Studien stellte sich das Befallsmuster in der PET/CT in median 79% der Fälle (Spannbreite: 59–94%) als uni- oder multifokal und in median 21% der Fälle (Spannbreite: 6–41%) als diffus dar (mit oder ohne zusätzliche Foci) [75][78][81][83][85][86][88]. Fokale Manifestationen werden in der Literatur immer als Knochenmarkbefall gewertet, bei diffusem Befall ist die Zuordnung nicht einheitlich. In Zusammenschau von vier Studien führte eine gezielte Biopsie aus insgesamt 34 mit der PET/CT identifizierten Foci in 33 Fällen (97%) zum Nachweis einer Lymphominfiltration [65][81][84][90]. Der einzige Patient mit fehlendem Lymphomnachweis litt zusätzlich an einer myeloproliferativen Erkrankung, die die erhöhte FDG-Aktivität erklärte [84]. Eine ungezielte Beckenkammbiopsie erbrachte in sechs Studien, in denen 10–68 Patient*innen mit fokalem Knochenmarkbefall untersucht wurden, nur in median 26% der Fälle (Spannbreite: 0–36%) einen Lymphomnachweis[65][75][81][83][85][86]. Bei diffusem Knochenmarkbefall in der PET/CT war die Beckenkammbiopsie in fünf 2–18 Patient*innen umfassenden Studien in median 75% (Spannbreite: 22–100%) positiv [75][81][83][85][86]. Die Daten belegen, dass eine fokale FDG-Anreicherung im Knochenmark fast immer und eine diffuse Anreicherung in den meisten Fällen einem DLBCL-Befall entspricht. Bei fokalem Befall außerhalb des Beckenkamms zeigt sich in der Beckenkammbiopsie dagegen nur selten eine Lymphominfiltration. Die eingeschränkte Aussagekraft der Knochenmarkbiopsie beim DLBCL wird durch die Tatsache unterstrichen, dass die Häufigkeit des Lymphom­nachweises mit der Länge der Knochenstanze korreliert [91] und sich in drei 107-170 Patient*innen umfassenden Studien um median 38% (Spannbreite: 4–50%) erhöhte, wenn statt einseitig beidseitig biopsiert wurde [92][93][94]. Um eine einzige Knochenmarkinfiltration zu erkennen, die der PET/CT entgangen ist, mussten sich in einer 169 Patient*innen umfassenden Studie 85 Patient*innen einer Beckenkammbiopsie unterziehen. Demgegenüber waren nur 9 PET/CT-Untersuchungen erforderlich, um einen bioptisch nicht nachweisbaren Knochenmarkbefall zu erkennen [81].

Histologisch besteht das Knochenmarkinfiltrat bei je etwa der Hälfte der DLBCL-Patient*innen aus großen Zellen, die dem DLBCL zuzuordnen sind (‚konkordanter Befall‘), bzw. kleinen Zellen, die an ein indolentes Lymphom denken lassen (‚diskordanter Befall‘) [78][76][83][91][95][96][97]. Der Infiltrationsgrad ist bei konkordantem Befall meist höher als bei diskordantem [63][69]. In drei Studien, in denen 14–88 Patient*innen mit histologisch nachgewiesener Knochenmarkbeteiligung untersucht wurden, ließ sich ein konkordanter Befall in median 75% (Spannbreite: 56–86%), ein diskordanter dagegen nur in 36% (Spannbreite: 29–40%) mit der PET/CT nachweisen [76][83][98]. Insbesondere bei einem Infiltrationsgrad <10–20% ist ein konkordanter Befall nicht immer darstellbar [75][99]. Ein konkordanter Knochenmarkbefall geht im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (‚progression-free survival‘, PFS) [91][97] und Gesamtüberleben (‚overall survival‘, OS) [91][95][96][97] mit einer schlechten Prognose einher. Ein diskordanter Befall hat dagegen keine prognostische Bedeutung. Der Krankheitsverlauf ist ähnlich wie bei DLBCL-Patient*innen ohne Knochenmarkbeteiligung [91][95][96][97].

Leistungsverhalten von PET/CT und Knochenmarkbiopsie
In einer Metaanalyse von sechs bis 2013 durchgeführten Studien, die insgesamt 599 Patient*innen einschlossen, ergab sich für die PET/CT für die Erkennung von Knochenmarkmanifestationen eine Sensitivität von 89% (95%-Konfidenzintervall [KI]: 83–93%) und eine Spezifität von 100% (95%-KI: 99–100%) [74]. Bei 13% der Patienten (95%-KI: 8–17%) war die PET/CT positiv, obwohl die Beckenkammbiopsie keinen Befall zeigte, und bei 3% (95%-KI: 2–5%) entging der PET/CT ein durch die Biopsie nachgewiesener Befall. Die verlässliche Erkennung von Knochenmarkmanifestationen durch die PET/CT wurde in den folgenden Jahren in mehreren großen Studien (>150 DLBCL-Patient*innen) bestätigt [75][78][76][81][72]. In der bisher größten Studie, in die neben 896 DLBCL-Patient*innen auch 20 Patient*innen mit primär mediastinalem B-Zell-Lymphom und 14 Patient*innen mit follikulärem Lymphom Grad 3b eingingen, ergaben sich für PET/CT und Knochenmarkbiopsie folgende Testeigenschaften [77]:

Klinische Konsequenzen einer Knochenmarkbeteiligung
Durch den Nachweis einer Knochenmarkbeteiligung führte die PET/CT in sechs 130–327 Patient*innen umfassenden Studien bei Berücksichtigung aller Stadien bei median 7% der Teilnehmer (Spannbreite: 1–13%) zu einem höheren Krankheitsstadium, bei ursprünglicher Annahme eines limitierten Stadiums sogar bei bis zu 21% [75][78][81][72][84][85]). Eine Studie berichtete über hierdurch begründete Änderungen der Behandlung, die über alle Stadien verteilt bei 3% und bei ursprünglich limitiertem Stadium bei 11% der Patient*innen erfolgten [84]. Umgekehrt wurde durch die Knochenmarkbiopsie das Krankheitsstadium in sieben 130–530 Patient*innen umfassenden Studien bei median 2% der Patient*innen (Spannbreite: 0–9%) erhöht, in limitierten Stadien bei median 3% (Spannbreite: 0–8%) [75][78][76][81][72][84][85]. Das Infiltrationsmuster war bei den meisten Patient*innen diskordant und damit prognostisch irrelevant (alle Stadien: 69%; limitierte Stadien: 75%) [76]. In einer Studie ergaben sich aus dem bioptischen Nachweis einer Knochenmarkinfiltration bei einem von 155 Patient*innen (<1%) therapeutische Konsequenzen [78]. In einer anderen, 113 DLBCL-Patient*innen umfassenden Studie, in der die Lymphomausbreitung mittels Kontrastmittel-CT (ohne PET) und Knochenmarkbiopsie definiert wurde, führte die Biopsie bei 9 Teilnehmer*innen (8%) zu einem erhöhten Ann Arbor-Stadium [100]. Trotz Änderung des Krankheitsstadiums blieb die Behandlung bei allen Patient*innen unverändert.

Die prognostische Bedeutung der mittels PET/CT oder Beckenkammbiopsie diagnostizierten Knochenmarkbeteiligung wird unterschiedlich beurteilt. Im Hinblick auf PFS, ereignisfreies Überleben (‚event-free survival‘, EFS) und/oder OS besaßen in manchen Studien die PET/CT [76][81][88] und in anderen die Biopsie prognostische Bedeutung [74][72][83][85]. In einer Studie waren beide [84] und in einer anderen war keine der beiden Methoden prognostisch bedeutsam [89]. In einer weiteren Studie beeinflusste ein Knochenmarkbefall die Prognose nur dann, wenn er sowohl mit der PET/CT als auch mit der Biopsie nachgewiesen wurde [75].

Bei kurativem Konzept ist die empfohlene Primärtherapie des DLBCL – abgesehen von limitierten Krankheitsstadien ohne IPI-Risikofaktoren oder ‚bulky disease‘[56] – für alle Patient*innen gleich. Sofern die PET/CT ein limitiertes Stadium ohne die genannten Risikofaktoren ausschließt, ist daher eine Knochenmarkbiopsie aus therapeutischer Sicht nicht erforderlich. Auch als Ausgangsbefund für die Abschlussuntersuchung erscheint sie verzichtbar. In einer 1080 DLBCL-Patient*innen umfassenden retrospektiven Studie fand sich bei 69 Patient*innen (6%) bei Erstdiagnose in der Beckenkammbiopsie eine konkordante Knochenmarkinfiltration [101]. Bei der Abschlussuntersuchung stimmten die Ergebnisse von PET/CT und Beckenkammbiopsie bei allen Patient*innen überein (positiver und negativer prädiktiver Wert der PET/CT jeweils 100%). Selbst wenn sich ein konkordantes Infiltrat mit der PET/CT nicht darstellen sollte, ist die unilokuläre Beckenkammbiopsie aufgrund ihrer geringen Sensitivität (häufige falsch negative Befunde) von zweifelhaftem Wert [91][92][93][94].

Hintergrund:
In limitierten Ausbreitungsstadien ohne IPI-Risikofaktoren oder ‚bulky disease‘ ergibt eine auf 4 Chemotherapiezyklen reduzierte Behandlung gleich gute Ergebnisse wie die in fortgeschrittenen Stadien übliche Behandlung mit 6 Zyklen. In der der Empfehlung einer verkürzten Chemotherapie zugrunde liegenden randomisierten Studie wurde das limitierte Stadium u.a. mittels Knochenmarkbiopsie definiert [56] Da in limitierten PET/CT-Stadien etwa 3% der Knochenmarkbeteiligungen bildmorphologisch nicht erkannt werden [84], erscheint zum Ausschluss eines fortgeschrittenen Stadiums eine Knochenmarkbiopsie sinnvoll. Diese Forderung wird durch 3 Beobachtungen entschärft, die im Einzelfall ein abweichendes Verhalten rechtfertigen können:

1.     In einer Studie von 209 Patient*innen mit limitierten PET/CT-Stadien wurde das Stadium bei 12 Patient*innen (6%) durch die Knochenmarkbiopsie zugunsten eines fortgeschrittenen Stadiums korrigiert. Nur bei 3 Patient*innen (1%) lag jedoch ein konkordanter, prognostisch relevanter Knochenmarkbefall vor [78]

2.     Nach den Ergebnissen einer 192 Patient*innen umfassenden Studie kann das Vorliegen einer Knochenmarkinfiltration in limitierten Stadien vorhergesehen werden [102]. Wenn zumindest einer der drei Faktoren ‚bulky disease >7cm‘, ‚Hämoglobin <10 g/dl‘ oder ‚Leukozyten <4/nl‘ vorliegt, beträgt das Risiko eines Knochenmarkbefalls 8%. Fehlen die genannten Risikofaktoren, reduziert sich das Risiko auf <1% (negativer prädiktiver Wert: 99,2%). Bei Patient*innen in limitierten Stadien ohne IPI-Risikofaktoren und ohne die genannten Risikofaktoren für eine Knochenmarkbeteiligung ist der Nachweis einer Lymphominfiltration in der Beckenkammbiopsie sehr unwahrscheinlich.

3.     In einer 896 DLBCL-Patient*innen umfassenden Studie wies kein*e einzige*r Patient*in mit negativer Knochenmark-PET/CT und positiver Knochenmarkbiopsie ein limitiertes PET/CT-Stadium ohne IPI-Risikofaktoren oder ‚bulky disease‘ auf [77]. In der für eine verkürzte Chemotherapie qualifizierenden DLBCL-Subgruppe dürfte der alleinige Nachweis einer Knochenmarkbeteiligung durch die Biopsie eine Rarität darstellen.

Die Kontrastmittel-CT ist zur Erkennung einer Knochenmarkbeteiligung nicht geeignet [47][63]. Bei Anwendung der Kontrastmittel-CT anstelle der PET/CT ist eine Knochenmarkbiopsie daher zur Stadieneinteilung zu empfehlen. Die MRT scheint eine Knochenmarkbeteiligung bei Lymphomen ähnlich gut zu erkennen wie die PET/CT [103][104]. Dies gilt auch für die in Erprobung befindliche FDG-PET/MRT [105]. Da die bisher vorliegenden Daten beschränkt sind und sich auf Lymphome im Allgemeinen und nicht speziell auf das DLBCL beziehen, ist auch bei der Stadieneinteilung mittels MRT eine Knochenmarkbiopsie zu empfehlen.

Hintergrund:
Wesentliches Ziel der im Jahre 1971 publizierten Ann Arbor-Klassifikation war die Unterscheidung von Lymphomstadien, die entweder für eine Strahlen- oder eine Chemotherapie geeignet waren [38]. In den darauffolgenden Jahrzehnten etablierte sich die Immunchemotherapie für alle Stadien, wobei sich die Anzahl erforderlicher Therapiezyklen als stadienabhängig erwies. Die Bedeutung der Strahlentherapie wurde geringer. Mit dem Einzug der PET/CT in die Diagnostik wird die Bestrahlung in zunehmendem Maße auf FDG-positive Restmanifestationen beschränkt, die nach Abschluss der Chemoimmuntherapie persistieren.

Die Ann Arbor-Klassifikation ist von therapeutischer und prognostischer Bedeutung. Um ihrem Anspruch als Therapiesteuerungselement gerecht zu werden, wurde sie immer wieder an die aktuelle Therapie angepasst. Die jüngste Änderung in Form der ‚Lugano-Kriterien‘ gruppiert die 4 Stadien der Ann Arbor-Klassifikation in ‚limitierte‘ (I, II) und ‚fortgeschrittene‘ Stadien (III, IV), beschränkt extranodale Manifestationen auf die Stadien I und II und ‚bulky disease‘ auf das Stadium II und verzichtet bei Non-Hodgkin-Lymphomen auf die Angabe von B-Symptomen [55].

Extranodale Manifestationen werden durch Hinzufügen des Buchstabens ‚E‘ zu den Ann Arbor-Stadien I und II kenntlich gemacht (IE, IIE).

Nach PET-Kriterien gilt eine unphysiologisch erhöhte fokale FDG-Aufnahme als Lymphknoten- oder Organbefall, sofern sie prinzipiell mit einer Lymphommanifestation vereinbar ist [55]. Thymus, Waldeyerscher Rachenring, Peyersche Plaques, Appendix und Milz gelten als lymphatisches Gewebe und werden entsprechend als Lymphknoten gewertet. Bei Milz, Leber und einigen anderen Organen gelten sowohl fokale als auch diffuse Mehranreicherungen als Lymphombefall [55][63]. Auch nicht messbare Läsionen (z.B. Haut- oder Darmbefall) werden bei der Stadieneinteilung berücksichtigt.

Nach CT-Kriterien wird als Lymphknotenbefall eine Lymphknotenvergrößerung >1,5 cm definiert, als extranodaler Befall eine Läsion >1 cm. Eine Milzbeteiligung wird ab einem Längsdurchmesser von 13 cm angenommen. Der Nachweis nodulärer oder miliarer Herde in Milz oder Leber gilt ebenfalls als Befall. Die Definition von ‚bulky disease‘ ist bei aggressiven Lymphomen nicht einheitlich und schwankt zwischen 6 cm und 10 cm [55]. In Deutschland wird ‚bulky disease‘ üblicherweise als Längsdurchmesser ≥7,5 cm definiert [56][106].

Hintergrund:
Das DLBCL ist eine biologisch heterogene Krankheit. Der Krankheitsverlauf wird in entscheidendem Maße durch die Therapie bestimmt. Zur Abschätzung der Prognose unter einer Anthrazyklin-haltigen Therapie wurde im Jahre 1993 anhand der damals verfügbaren Daten der IPI entwickelt, der das am häufigsten verwendete Prognoseinstrument darstellt [International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project et al. 1993]. Die im Folgenden genannten Überlebensdaten beziehen sich auf die heute übliche Behandlung mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) oder R-CHOP-ähnlichen Therapievarianten.

Für den Endpunkt Gesamtüberleben werden im IPI fünf voneinander unabhängige dichotome Faktoren unterschieden, die bei ungünstiger Ausprägung den Verlauf negativ beeinflussen:

• Alter ≥60 Jahre
• Aktivitätsindex nach WHO (Performance Status) ≥2
• Ann Arbor-Stadium III oder IV
• Extranodal-Befall ≥2 Manifestationen
• Laktatdehydrogenase-Aktivität (LDH) >oberer Normwert

In Abhängigkeit von der Anzahl ungünstiger Faktoren werden vier Risikogruppen unterschieden:

• 0–1 Faktor: niedriges Risiko
• 2 Faktoren: niedrig-intermediäres Risiko
• 3 Faktoren: hoch-intermediäres Risiko
• 4–5 Faktoren: hohes Risiko

Der IPI behält auch unter einer Rituximab-haltigen Therapie seine Gültigkeit und sagt nicht nur das OS, sondern auch das PFS und EFS voraus [108]. Zusätzlich zu Progression, Rückfall und Tod jeglicher Ursache wurden beim EFS jegliche über die Primärtherapie hinausgehenden Therapiemaßnahmen als Ereignis gewertet. Hierbei ergaben sich in einer Gruppe von 1062 unter Studienbedingungen behandelten Patient*innen folgende 3-Jahres-Überlebensraten:

Hintergrund:
Eine bereits in der Primärpublikation des IPI genannte Variante ist der altersadjustierte IPI (aaIPI), der nur die Risikofaktoren Ann Arbor-Stadium III/IV, Aktivitätsindex ≥2 und LDH >oberer Normbereich enthält und ursprünglich nur für Patient*innen <60 Jahre entwickelt wurde [International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project et al. 1993]. Anhand dieser Faktoren lassen sich 4 Prognosegruppen (0–3 Risikofaktoren) mit unterschiedlicher Überlebenswahrscheinlichkeit definieren. Der aaIPI kann auch auf Patient*innen ≥60 Jahre angewendet werden [113].

Speziell für Patient*innen ≥60 Jahre wurde der ‚Elderly IPI‘ (E-IPI) entwickelt, bei dem die Altersgrenze nicht bei 60, sondern bei 70 Jahren liegt [113]. Die im E-IPI vorgeschlagene Altersgrenze trägt dem Umstand Rechnung, dass sich die Therapietoleranz älterer Patienten in Abhängigkeit der vorliegenden Altersgruppe deutlich unterscheidet. Unter Beibehaltung der vier Risikogruppen des IPI führt der E-IPI zu einer Verschiebung der Patient*innen im Alter von 60–70 Jahren in günstigere Stadien, was zu einer besseren Aufspreizung der Überlebenskurven führt.

Der ‚Elderly Prognostic Index‘ (EPI) kombiniert den IPI mit der Hämoglobin-Konzentration und der in Abschnitt 5.1.4. dargestellten Einteilung alter DLBCL-Patienten in ‚fit‘, ‚unfit‘ und ‚frail‘ [44]. Er wurde für geriatrische Patient*innen mit und ohne höhergradige Einschränkungen entwickelt. IPI 1, Hämoglobin ≥12 g/dl und ‚fit‘ werden mit jeweils 0 Punkten, IPI 2 und Hämoglobin <12 g/dl mit je 1 Punkt, IPI 3-5 und ‚unfit‘ mit je 3 Punkten und ‚frail‘ mit 4 Punkten gewichtet. Durch Addition der Punktzahlen ergeben sich die Risikogruppen niedrig (0-1 Punkte; 23% von 1065 untersuchten Patient*innen), intermediär (2-5 Punkte; 48%) und hoch (≥6 Punkte; 29%), die mit 3-Jahres-Überlebensraten von 87%, 69% und 42% korrelieren. Die Primärtherapie war bei 89%, 70% und 37% der Patient*innen der drei EPI-Risikogruppen voll dosiert (≥70% der üblichen Dosis), bei 10%, 24% und 35% dosisreduziert und bei <1%, 7% und 28% auf nicht kurative Maßnahmen beschränkt.

Speziell für limitierte Stadien (I und II) wurde der ‚stage-adjusted‘ IPI entwickelt, in dem die Ann Arbor-Stadien I und II als günstig bzw. ungünstig klassifiziert werden. Die Berücksichtigung zweier unterschiedlicher limitierter Stadien führt bei Anwendung des IPI zu einer genaueren Vorhersage des Krankheitsverlaufs in limitierten Stadien [114]. Patient*innen im Stadium I oder IE ohne Risikofaktoren zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Prognose aus.

Ein Nachteil des IPI ist die dichotome Einteilung der Variablen, die quantitative Unterschiede in der Ausprägung eines Risikofaktors unberücksichtigt lässt. Eine vom ‚National Comprehensive Cancer Network‘ (NCCN) an über 1500 Patient*innen entwickelte und an einer fast gleich großen Zahl anderer Patient*innen validierte IPI-Variante erlaubt eine feinere Unterscheidung [115]. Anstelle von zwei wurden das Alter in vier (≤40 Jahre: 0 Punkte, 41–60 Jahre: 1 Punkt; 61–75 Jahre: 2 Punkte; >75 Jahre: 3 Punkte) und die LDH-Aktivität in drei Risikogruppen eingeteilt (Quotient Messwert/obere Normgrenze ≤1: 0 Punkte; Quotient 1–3: 1 Punkt; Quotient >3: 2 Punkte). Außerdem wurden extranodale Manifestationen nur dann als Risikofaktor (mit 1 Punkt) berücksichtigt, wenn sie das Knochenmark, das zentrale Nervensystem, den Gastrointestinaltrakt, die Leber oder die Lunge betrafen. Das Ann Arbor-Stadium und der Performance Status entsprechen der dichotomen Einteilung im ursprünglichen IPI. Statt maximal fünf Punkte für ungünstige Ausprägungen ergeben sich im NCCN-IPI maximal acht Punkte. Der NCCN-IPI wurde für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben entwickelt, enthält wie der ursprüngliche IPI vier Risikogruppen und eignet sich insbesondere zur Erkennung von Gruppen mit besonders guter oder besonders schlechter Prognose.

Hintergrund:
Bei Erstdiagnose nicht vorhandene zentralnervöse Krankheitserscheinungen manifestieren sich meist frühzeitig während oder kurz nach der Primärtherapie. Dies legt die Vermutung nahe, dass in manchen Fällen bereits bei Diagnosestellung ein subklinischer ZNS-Befall vorlag. Da die in der Standardtherapie verwendeten Medikamente die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Maße überwinden, könnte es wichtig sein, Patient*innen mit großem ZNS-Rückfallrisiko frühzeitig zu identifizieren, um zusätzlich zur Standardtherapie prophylaktisch liquorgängige Medikamente einzusetzen. Da eine Verbesserung der Behandlung durch diese Maßnahme nicht gesichert ist, sind die therapeutischen Konsequenzen aus einem hohen ZNS-Rezidiv-Risiko nicht klar definiert.

Ein an über 2000 Patient*innen entwickeltes und an einer fast genauso großen Zahl an Patient*innen validiertes Prognose-Instrument ist der ZNS-IPI, der außer den fünf im IPI enthaltenen Risikofaktoren das Vorliegen eines Nieren- oder Nebennierenbefalls berücksichtigt, der besonders häufig mit einem ZNS-Rückfall vergesellschaftet ist [116].

Hintergrund:
Unter ‚bulky disease‘ versteht man eine einzelne zusammenhängende Lymphommanifestation, die üblicherweise eindimensional in ihrer größten Längsausdehnung gemessen wird. Bei Behandlung mit R-CHOP und Beschränkung auf die limitierten Stadien I und II ist ‚bulky disease‘ in der Regel ein vom IPI unabhängiger Prognosefaktor für PFS, EFS und insbesondere OS ([112][120][121]), während dies bei Berücksichtigung sämtlicher Ann Arbor-Stadien oft nicht der Fall ist [International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project et al. 1993][122][123][124]. Offensichtlich kommt der negative Einfluss einer einzelnen großen Lymphommanifestation insbesondere bei ansonsten geringer Tumormasse zum Tragen [111]. In einer 802 junge DLBCL-Patient*innen in limitierten Stadien umfassenden prospektiven Studie stieg der negative Einfluss der ‚bulky disease‘ ab 5 cm Längsausdehnung kontinuierlich an, mit statistisch signifikanten Unterschieden gegenüber Patient*innen ohne ‚bulky disease‘ ab einer Länge von 10 cm für das EFS und ab einer Länge von 6 cm für das OS [111]. In zwei Studien mit 96 bzw. 76 DLBCL-Patient*innen in limitierten extranodalen Stadien erwies sich ‚bulky disease‘ 7,5 cm als prognostisch ungünstig für PFS und OS [120][121]. In einer 82 Patient*innen mit aggressiven B-Zell-Lymphomen (77 DLBCL) umfassenden Studie war die komplette Remissionsrate bei Vorliegen von ‚bulky disease‘ (6 cm³) statistisch signifikant erniedrigt [119].

In den in Deutschland durchgeführten Studien wird ‚bulky disease‘ als Lymphommanifestation ≥7,5 cm definiert. Der Nachweis einer entsprechend definierten ‚bulky disease‘ hat therapeutische Konsequenzen. Bei DLBCL-Patient*innen ohne IPI-Risikofaktoren und ohne ‚bulky disease‘ kann die Therapie verkürzt werden [56]. Alte Patient*innen mit ‚bulky disease‘ scheinen – zumindest bei CT-basierter Abschlussuntersuchung ohne PET – von einer Bulk-Bestrahlung zu profitieren [106].

Hintergrund:
Mit Hilfe der PET/CT lässt sich die Gesamttumormasse mit geringerem Aufwand abschätzen als mit anderen bildgebenden Verfahren. Trotz großer prognostischer Bedeutung hat das TMTV bisher keinen Einfluss auf die Therapieplanung. Seine Eignung als Therapiesteuerungselement muss in zukünftigen Studien untersucht werden.

Die Unterscheidung von Lymphom und Normalgewebe erfolgt mit unterschiedlichen Methoden, die sich im Hinblick auf die ermittelten Tumorvolumina z.T. erheblich, im Hinblick auf ihre prognostische Aussage dagegen nur geringfügig unterscheiden [109][125][128]. Meist werden Verfahren angewendet, die das Gesamttumorvolumen als Lymphommanifestationen oberhalb einer festen (z.B. 2,5 oder 4,0) oder relativen SUV-Grenze definieren (z.B. 41% des SUV_max jeder Läsion).

In einer Metaanalyse von zwölf Studien zu 13 Patientenkollektiven mit 20–181 Patient*innen erwies sich eine dichotome Einteilung des TMTV (niedrig versus hoch) beim DLBCL als prädiktiv für PFS (HR 2,93; 95%-KI 2,29-3,73; p<0,001) und OS (HR 3,52; 95%-KI 2,67-4,64; p<0.001) [125]. Die Studienergebnisse zeichneten sich durch geringe Heterogenität aus, wurden in ähnlicher Form in prospektiven und retrospektiven Studien erhoben und galten für Messverfahren mit festen und relativen SUV-Grenzwerten. Die Multiplikation des TMTV mit dem mittleren SUV jeder Läsion, die die Gesamt-FDG-Aufnahme als ‚total lesion glycolysis‘ (TLG) abschätzt, ergab keinen Vorteil gegenüber dem TMTV allein als Prognoseinstrument. Die Ergebnisse der sieben TLG-Studien (mit acht Patientenkohorten) waren durch größere Heterogenität gekennzeichnet als die zwölf TMTV-Studien (mit 13 Patientenkohorten). Eine zuvor publizierte, 4 TMTV- und 3 TLG-Studien umfassende Metaanalyse zeigte eine deutliche Überlegenheit des TMTV gegenüber der TLG bei der Vorhersage von PFS und OS [126].

Die Ergebnisse der erstgenannten Metaanalyse (88) wurden in elf nachfolgend publizierten, 82–510 Patient*innen umfassenden Studien bestätigt [129][119][123][124][127][130][131][132][133][134][135]. Neben PFS und OS ließen sich auch die Endpunkte komplette Remissionsrate, EFS und Progressionsfreiheit (‚time-to-progression‘, TTP) durch das TMTV vorhersagen. In den beiden größten Studien war das TMTV bei multivariater Analyse dem IPI, NCCN-IPI und den IPI-Einzelfaktoren bei der Vorhersage von PFS, OS und TTP überlegen [129][135]. In einer Studie besaß das TMTV keine Vorhersagekraft [136].

Die prognosebestimmende Grenze zwischen niedrigem und hohem TMTV hängt u.a. von der untersuchten Population, dem gewählten Endpunkt, der TMTV-Messmethode und der gewählten Grenzwertberechnung ab. Eine Standardisierung der TMTV-Messmethode mit verbindlichen Grenzwerten zwischen prognostisch günstigen und prognostisch ungünstigen TMTV-Werten wurde bisher nicht vereinbart [137]. Anhaltspunkte für zwei häufig verwendete Messmethoden (relative Grenze bei 41% des SUV_max absolute Grenze bei SUV₄) ergeben sich aus der größten vorliegenden Studie, in die prospektiv 510 Patient*innen aller IPI-Risikogruppen im Alter von 18–80 Jahren eingeschlossen wurden [129]. Die mit dem besten Verhältnis von Sensitivität und Spezifität einhergehenden Grenzwerte zwischen niedrigem und hohem TMTV lagen mit der für solide Tumoren empfohlenen SUV_41%max-Methode [138] bei einem Volumen von 328 cm³ und mit der SUV₄-Methode bei einem Volumen von 345 cm³.

Die Prognose des DLBCL ist bei Männern etwas schlechter als bei Frauen. Unter einer Rituximab-haltigen Standardtherapie ist dieser Unterschied für EFS, PFS und OS jenseits des 60. Lebensjahres statistisch signifikant [141]. Unter einer in Studien geprüften Rituximab-Erhaltungstherapie, die gegenüber der Standardbehandlung keine Vorteile erbrachte, zeigten Männer weniger Nebenwirkungen als Frauen [142]. Geschlecht und Alter sind damit prädiktive Faktoren für die Wirkungen und Nebenwirkungen von Rituximab. Dies korreliert mit Unterschieden in der Pharmakokinetik des Antikörpers [141][143].

Keimbahnpolymorphismen in Genen der DNA-Reparatur, der Glukoseaufnahme sowie des Komplement- und Immunsystems scheinen ebenfalls Einfluss auf den Verlauf des DLBCL zu nehmen [144][145][146][147]. Handlungsempfehlungen ergeben sich hieraus nicht.

Hintergrund:
Klinische Studien sind eine unabdingbare Voraussetzung für medizinischen Fortschritt, insbesondere für die Evaluation neuer diagnostischer und therapeutischer Verfahren. Der Entschluss von Patient*innen zur Teilnahme an einer klinischen Studie wird in entscheidendem Maße von einer adäquaten Aufklärung über Ziele, Nutzen und Risiken bestimmt. Die Häufigkeit einer Studienteilnahme korreliert mit dem Kenntnisstand über das Wesen klinischer Studien [148].

Wesentliche Beweggründe für Patient*innen, an einer Studie teilzunehmen, sind die Hoffnung auf eine Verbesserung der eigenen Behandlung und der Wunsch, die medizinische Forschung zu unterstützen und damit die Behandlung nachfolgender Patient*innen zu verbessern [148][149]. Mangels fehlender oder unzureichender Aufklärung nehmen nur wenige erwachsene Patient*innen an klinischen Studien teil [148][149]. Die meisten Patient*innen sind mit der Behandlung unter Studienbedingungen zufrieden, aber etwa jeder fünfte ist enttäuscht [149].

In einer 57 Teilnehmer*innen umfassenden skandinavischen Studie waren die meisten Ärzt*innen und Pflegekräfte der Überzeugung, dass die Behandlung innerhalb einer klinischen Studie bessere Therapieergebnisse liefert als die Behandlung außerhalb einer Studie [150]. Die Verbesserung könne direkt durch die in der Studie geprüfte Intervention und/oder indirekt durch kompetentere und konstantere medizinische Betreuung, häufigere Kontrolluntersuchungen oder stärkere Zuwendung zustande kommen. Im Gegensatz zu dieser Auffassung ergaben systematische Untersuchungen keine Hinweise auf die Existenz eines ‚positiven Studien-Effekts‘ [150][151][152]. In einer mehrere Tausend Patient*innen umfassenden Untersuchung beim Hodgkin-Lymphom beruhte die Beobachtung besserer Therapieergebnisse bei Studienpatient*innen nicht auf dem Inhalt oder den Rahmenbedingungen der Studien, sondern auf einer Selektion prognostisch besonders günstiger Patient*innen [153]. Auch bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen hatten in Studien eingeschlossene Patient*innen wesentlich günstigere Ausgangseigenschaften als Patient*innen, die außerhalb von Studien behandelt wurden [154]. 

Da überzeugende Hinweise auf eine Behandlungsverbesserung durch Studienteilnahme fehlen, ist diese in erster Linie als altruistischer Akt zu werten, mit dem die Patient*innen den medizinischen Fortschritt unterstützen, um die Behandlung nachfolgender Generationen zu verbessern [148][149][150].

Hintergrund:
Das DLBCL ist eine rasch fortschreitende Erkrankung. Bei kurativem Behandlungskonzept ist es dennoch meist möglich, die Ergebnisse der Ausbreitungsdiagnostik, Risikobeurteilung und Organfunktionsdiagnostik und die Einleitung fertilitätserhaltender Maßnahmen abzuwarten, bevor die Therapie begonnen wird. Die molekulare Subtypisierung ist zeitaufwendig. Da sie keinen gesicherten Einfluss auf die Wahl der Primärtherapie hat, braucht sie bei Behandlungsbeginn nicht vorzuliegen.

In großen Studien lag das mediane Intervall zwischen Diagnose und Therapiebeginn bei etwa 2-3 Wochen [155][156][157]. In Einzelfällen kann der Schweregrad der Erkrankung es erforderlich machen, die Behandlung vor Komplettierung der ergänzenden Diagnostik zu beginnen. Die Notwendig eines umgehenden Therapiebeginns ist prognostisch ungünstig. Das Intervall zwischen Diagnose und Therapiebeginn korreliert mit dem Langzeitergebnis der Behandlung. Je länger es sein kann, d.h. je weniger aggressiv die Erkrankung verläuft, desto größer ist der Anteil langfristig überlebender Patient*innen [155][156][157].

Hintergrund:
Risiken für die Fertilität
Bei nicht abgeschlossener Familienplanung spielt das Risiko der Infertilität für Frauen im reproduktiven Alter eine wesentliche Rolle. Dieses Risiko ist von verschiedenen Faktoren wie u.a. der Anzahl und Art der Chemotherapiezyklen, der Strahlendosis im Falle einer Radiatio im Beckenbereich oder Ganzkörperbestrahlung, dem Alter (insbesondere >35 Jahre), der individuellen ovariellen Reserve und dem Vorliegen von Grunderkrankungen abhängig. Die individuelle ovarielle Reserve kann z.B. durch Messung des Anti-Müller-Hormon (AMH)-Wertes gemeinsam mit der Bestimmung des antralen FollikelCount per vaginalem Ultraschall abgeschätzt werden.

Mögliche fertilitätsprotektive Maßnahmen sind vor Therapiebeginn Teil der Aufklärung. Patientinnen mit Non-Hodgkin-Lymphom haben ein geringes Risiko für Fertilitätseinschränkungen [160]. Wenn jedoch alkylierende Substanzen, eine vorbereitende Therapie zur Knochenmarktransplantation oder eine Ganzkörperbestrahlung Teil der Therapie sind, steigt dieses Risiko exponentiell an [161][162]. Aber auch in diesen Fällen sind einzelne Schwangerschaften im Anschluss an die onkologische Behandlung beschrieben [162][163][164]. Zur detaillierten Information über fertilitätsprotektive Maßnahmen sei auf die S2k-Leitlinie ‚Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen‘ [165] unter der Führung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und der Deutschen Gesellschaft für Urologie verwiesen.

Risiken durch Chemotherapie
Das Risiko einer Ovarialinsuffizienz ist von der Art und Dosis der Zytostatika sowie von individuellen Faktoren wie dem Alter der Patientin abhängig. Bei Patientinnen, die mit CHOP behandelt wurden, ist ein vergleichsweise niedriges Risiko für eine Ovarialinsuffizienz beschrieben: 95% der Patientinnen mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom unter 40 Jahren berichteten beim Follow-up nach durchschnittlich 84 Monaten über regelmäßige Zyklen [166]. Im Gegensatz dazu hatten in einer anderen Studie 44% der Patientinnen mit Non-Hodgkin-Lymphom eine Ovarialinsuffizienz [167]. Insgesamt ist die Datenlage im Vergleich zu anderen Karzinomentitäten sehr limitiert.

Nach einer allogenen Stammzelltransplantation sind Beeinträchtigungen der Fertilität in mehr als 83% der betroffenen Frauen im reproduktiven Alter beschrieben[168][169][170]. Wesentliche Risikofaktoren hierfür sind die Gabe von Busulfan oder Cyclophosphamid, die dosisabhängig eine hohe Gonadotoxizität aufweisen, sowie eine Ganzkörperbestrahlung[168][169][171]). Schwangerschaften in diesen Fällen gelten als Rarität [168][170]. 

Risiken durch Strahlentherapie
Das Risiko einer Ovarialinsuffizienz ist von Strahlendosis, Alter bei Exposition und bestrahltem Ovarialvolumen abhängig [167]. Die effektive sterilisierende Dosis (Strahlendosis, nach der die Follikelreserve unter 1000 fällt) ist altersabhängig. Sie liegt mit 10 Jahren bei 18,4 Gy, mit 30 Jahren bei 14,3 Gy und mit über 40 Jahren bei 6 Gy [172]. Die Eileiter können ebenso in ihrer Funktion beeinträchtigt werden. Zudem kommt ein Effekt auf den Uterus, insbesondere durch eine Ganzkörperbestrahlung, hinzu. Eine Dosis von 12 Gy ist mit einem erhöhten Risiko von Fehl- und Frühgeburten und geringem Geburtsgewicht assoziiert [173]

Risiken durch Immuntherapie
Die Datenlage für die Einschätzung der gonadotoxischen Effekte durch Immuntherapien oder zielgerichtete Therapien auf die Fertilität ist nicht ausreichend.

Empfohlene Maßnahmen zur Fertilitätsprotektion
Grundsätzlich können Patientinnen mit DLBCL alle derzeitigen Methoden der Fertilitätsprotektion (GnRH-Agonisten, Kryokonservierung von Ovargewebe, Oozyten und/oder befruchtete Eizellen sowie die Transposition von Ovarien) sowie eine Kombination der Methoden angeboten werden [165] [174][175][176]). Im Rahmen der Entscheidungsfindung werden verschiedene Faktoren in interdisziplinärer Zusammenarbeit diskutiert: Stadium, Begleiterkrankungen, Operationsrisiko, Zeit bis zum Beginn der onkologischen Therapie, Vorhandensein eines*einer Partners*Partnerin und, dass die Kostenübernahme für diese Therapien uneinheitlich geregelt ist und ein Teil der Gesamtkosten von der Patientin selbst getragen werden muss. 

Medikamentöse Maßnahmen: GnRH-Analoga
Die Gabe von GnRH-Analoga während der Dauer der Chemotherapie wird seit vielen Jahren kontrovers diskutiert. Für eine ausführliche Betrachtung sei an dieser Stelle auf die Leitlinie ‚Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen‘ verwiesen [165] Auch im Hinblick auf verschiedene Tumorentitäten sind unterschiedliche protektive Effekte mit verschiedenen Endpunkten (Amenorrhoe, vorzeitige Menopause, Schwangerschaften) beschrieben. Für Non-Hodgkin-Lymphome und das DLBCL gibt es keine verlässlichen Daten. Zwei Studien analysierten die prämature Ovarialinsuffizienz (POI) nach autologer Stammzelltransplantation mit und ohne Gabe von GnRH-Analoga in unterschiedlichen Studiendesigns [177][178]. Unter der wiederholten Gabe von GnRH-Analoga zeigte sich bei 83 untersuchten Patientinnen eine Reduktion der Gonadotoxizität und POI von 82% auf 33% im Vergleich zu Frauen, die keine GnRH-Analoga erhalten hatten. Dies war bei Patientinnen mit Lymphom, jedoch nicht mit Leukämie der Fall [177]. In der zweiten Studie zeigte sich bei 44 untersuchten Frauen kein protektiver Effekt von GnRH-Analoga, nur 16% der Patientinnen litten nicht unter einer POI [178]. Allerdings war in dieser Studie keine wiederholte Gabe von GnRH-Analoga erfolgt und die Patientinnen hatten teilweise schon vorherige Chemotherapien und/oder Strahlentherapien erhalten. Entsprechend der Leitlinie ‚Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen‘ [165] ist der Nutzen von GnRH-Analoga widersprüchlich zu bewerten und als alleinige fertilitätsprotektive Maßnahme nicht zu empfehlen.

Kryokonservierung von befruchteten und/oder unbefruchteten Eizellen
Die Kryokonservierung von befruchteten und/oder unbefruchteten Eizellen stellt eine etablierte Methode im Rahmen der künstlichen Befruchtung dar. Üblicherweise erfolgt eine ovarielle Stimulation über 10-14 Tage, die zyklusunabhängig begonnen werden kann. Für die Kryokonservierung befruchteter Eizellen ist das Vorhandensein eines Partners erforderlich. Die Erfolgsrate bei der Kryokonservierung unbefruchteter Eizellen ist im Vergleich hierzu geringer und von der Einfriermethode abhängig. Falls ausreichend Eizellen gewonnen werden, kann auch ein Teil befruchtet und ein Teil unbefruchtet eingefroren werden (sog. splitting), um im weiteren Verlauf unabhängig von der weiteren Entwicklung der Partnerschaft einen Fertilitätserhalt zu ermöglichen. Die In-Vitro-Maturation (IVM) unbefruchteter Eizellen hat den Vorteil, weniger Zeit in Anspruch zu nehmen. Die Erfahrungen sind jedoch noch limitiert bzw. wird eine IVM nur an wenigen Zentren im deutschsprachigen Raum angeboten.

Kryokonservierung von Ovargewebe 
Die Kryokonservierung von Ovargewebe hat den Vorteil, dass es zu einer sehr geringen zeitlichen Verzögerung der onkologischen Therapie kommt. Der laparoskopische Eingriff kann meist tagesklinisch durchgeführt werden. Ein Teil des Ovars wird kryokonserviert und kann, sofern nach einem rezidivfreien Intervall eine POI vorliegt, transplantiert werden. Mittlerweile sind nach Anwendung dieser Methode weltweit über 130 Lebendgeburten beschrieben [179]. Allerdings besteht das Risiko der Reimplantation maligner Zellen. Dieses Problem stellt sich insbesondere bei hämatologisch-onkologischen Erkrankungen [180]. Bei Non-Hodgkin-Lymphomen ist ein mittleres Risiko für die Transplantation maligner Zellen beschrieben, so z.B. bei 6% von insgesamt 32 Patientinnen, deren Ovargewebe immunhistochemisch auf ‚minimal residual disease‘ (MRD) untersucht wurde [180].  Bei einem erhöhten Risiko für eine ovarielle Lymphommanifestation sind vor Transplantation daher MRD-Untersuchungen erforderlich (144-146). Nach einer Kombination verschiedener Methoden bis hin zur Xenotransplantation des Gewebes in immundefiziente Mäuse sind erfolgreiche Geburten ohne bisherige Tumorzellübertragung beschrieben [181][182]. Experimentelle Methoden wie die IVM oder ein artifizielles Ovar könnten hier langfristig Perspektiven darstellen, um das Risiko der Übertragung maligner Zellen zu verringern [183]. Momentan ist das erhöhte Risiko der Rückübertragung maligner Zellen unabdingbarer Bestandteil der Aufklärung. Eine vorherige Chemotherapie gilt nicht als Kontraindikation, da auch in diesen Fällen eine Schwangerschaft nach Ovarkryokonservierung und Transplantation beschrieben ist [184]. 

Transposition der Ovarien
Eine operative Transposition eines Ovars oder beider Ovarien mit Fixierung an der Beckenwand dient der Verlagerung des Ovargewebes aus dem Strahlenfeld heraus. Dieses Verfahren kommt beim DLBCL nur zum Einsatz, wenn die Erkrankung im Genitalbereich lokalisiert ist und eine Radiatio des kleinen Beckens geplant ist [185]. Die stark schwankenden Erfolgsraten dieser Maßnahme sind davon abhängig, wie gut die Ovarien aus dem Bestrahlungsfeld herausmobilisiert werden können [186]. 

Hintergrund:
Schädigung der Spermatogenese durch Lymphomerkrankungen und ihre Therapie
Untersuchungen von Männern mit Non-Hodgkin-Lymphom zeigen, dass 60-80% vor Beginn der Therapie eine normale Spermienqualität haben [187][188][189]. Allerdings beeinflusst die Aggressivität des Tumortyps die Spermienzahl negativ. In Abhängigkeit von der Intensität der durchgeführten Therapie und der Verwendung alkylierender Substanzen tritt in einem variablen Prozentsatz eine überwiegend irreversible Azoospermie (kein Nachweis von Spermien im Ejakulat) ein. Nach einer Standardtherapie erreichen die Spermienzahlen bei der Mehrzahl der behandelten Patienten innerhalb von 18 Monaten wieder nahezu die Ausgangswerte [188][189][190]. Bei Einsatz nicht-alkylierender Therapien ist die passagere Azoospermie, die ein Drittel der Patienten betrifft, in der überwiegenden Zahl innerhalb von 18 Monaten nach Therapieende reversibel. Bei bis zu 8% der 222 in eine Studie eingeschlossenen Patienten bestand nach Abschluss des Follow-up aber auch nach 2 Jahren noch eine Azoospermie [189].

Die Häufigkeit einer Azoospermie erhöht sich weiter, wenn eine Radiatio der Beckenregion erfolgt. Müssen intensivere Behandlungsregime als die Standardtherapie und zusätzlich eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden, entwickeln zwei Drittel der Männer eine (überwiegend irreversible) Azoospermie [189].

Nachuntersuchungen von Männern, die in der Kindheit eine Behandlung bei verschiedenen Lymphomen (davon 83 Männer mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen) erhielten, zeigten unter Berücksichtigung der Serum-FSH-Werte, dass die Beeinträchtigung testikulärer Funktionen von der Dosis alkylierender Substanzen, nicht aber von der Diagnose abhängig war [191].

Kryokonservierung von Spermien bei Männern mit DLBCL
Gezielte Untersuchungen zur Kryokonservierung von Spermien bei Männern mit DLBCL liegen nicht vor. Da eine bleibende Schädigung der Spermatogenese durch die Therapie nicht ausgeschlossen ist (siehe oben), beruhen die Empfehlungen zur Fertilitätsprotektion für Männer mit DLBCL überwiegend auf Studien, die Patienten mit anderen malignen Erkrankungen einschließen.

Die Kryokonservierung von Spermien in flüssigem Stickstoff ist ein Standardverfahren in der Behandlung von Tumorpatienten (sowohl Adoleszenten als auch Erwachsenen) [165]. In einer Vergleichsstudie bei Patienten mit Non-Hodgkin- oder Hodgkin-Lymphomen zeigte sich eine Verminderung der Samenqualität gegenüber gesunden Kontrollen vor der Kryokonservierung und nach dem Auftauen [192]. Solange vitale Spermien gewonnen werden können, wird die Kryokonservierung unabhängig von der Spermienqualität durchgeführt, da letztlich eine geringe Anzahl vitaler Spermien für eine Therapie mittels der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion ausreichend ist. Die Schwangerschaftsraten mit kryokonservierten Ejakulatspermien sind vergleichbar mit denen frisch aufbereiteter Spermien aus dem Ejakulat [193].

Fertilitätsprotektion bei Azoospermie
Bei prä-oder posttherapeutischer Azoospermie besteht die Möglichkeit einer testikulären Spermienextraktion (TESE), um auf diese Weise bei fokal erhaltener Restspermatogenese doch noch Spermien zu gewinnen, zu kryokonservieren und für eine intrazytoplasmatische Spermieninjektion einzusetzen. Die Wahrscheinlichkeit für das Auffinden von Spermien beträgt bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen einschließlich Non-Hodgkin-Lymphomen ca. 40-45% [194]. Die Zahl der erfassten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen ist aber gering; Angaben zu Männern mit DLBCL sind nicht verfügbar. Die Methode der Spermiengewinnung (TESE oder mikrochirurgische TESE mit Kryokonservierung von Spermien) ist als Standardtherapie bei Männern mit testikulärem Schaden etabliert und wird in den Leitlinien sowohl der AWMF als auch der European Association of Urology (EAU) bei onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen empfohlen [165][195][196][197]. Aktuelle Studien bei Tumorpatienten sowohl vor als auch nach onkologischer Therapie sowie eine aktuelle Metaanalyse zur TESE und ihrem Outcome im Hinblick auf Schwangerschaften belegen die Effizienz dieser Therapieform, so dass diese Daten auch für Empfehlungen in dieser Leitlinie verwendet werden können [198][199][200].

Kostenübernahme der Kryokonservierung von Spermien und Keimzellgewebe
Gesetzlich Versicherte können ab dem 1. Juli 2021 vor einer potentiell keimzellschädigenden Therapie eine Kryokonservierung und die dazugehörigen medizinischen Maßnahmen in Anspruch nehmen. 

Basis für diese Leistung ist die Richtlinie zur Kryokonservierung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), die die Details des Leistungsanspruchs regelt. Sie war am 22. Februar 2021 in Kraft getreten.

Das Beratungsverfahren ist mit der vorliegenden Erstfassung dieser Richtlinie zum Zeitpunkt der Formulierung der S3-Leitlinie DLBCL noch nicht abgeschlossen (https://www.g-ba.de/themen/methodenbewertung/ambulant/kryokonservierung-von-ei-und-samenzellen/).