6. Erstlinientherapie – Diffuses großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Arbeitsgruppenleitung: Georg Lenz, Lorenz Trümper, Hans-Theodor Eich
Weitere Autor*innen: Fabian Frontzek, Rebecca Wurm-Kuczera, Birte Friedrichs, Viola Pöschel, Gerhard Held, Bertram Glass, Hannes Treiber, Andreas Hüttmann, Michael Oertel, Christian Berdel, Ulrich Wedding
Für alle Patient*innen mit Erstdiagnose eines DLBCL und ohne Einschränkung der Behandlungsfähigkeit wird eine R-CHOP basierte Immunchemotherapie in kurativer Intention eingeleitet. Hierbei richten sich die genauen Behandlungsstrategien wie im folgenden Kapitel ausgeführt insbesondere nach Alter und jeweiliger Risikokonstellation der Patient*innen. Zur besseren Übersicht sind die Empfehlungen in der nachfolgenden Abbildung graphisch dargestellt.
1 Die unterschiedlichen Regime für junge Patient*innen mit erhöhtem Risiko wurden bisher nicht untereinander verglichen.
2 Die Konsolidierung in der LNH03-2B Studie bestand aus 2 Gaben Methotrexat, 4 Zyklen Rituximab/ Ifosfamid/ Etoposid und abschließend 2 Zyklen Cytarabin [201].
aaIPI = altersadjustierter ‚Internationaler Prognostischer Index‘; CR = Komplette Remission (‚complete remission‘); IPI = ‚Internationaler Prognostischer Index‘; KM-CT = Kontrastmittel-Computertomographie; PET-CT = Positronenemissionstomographie/Computertomographie; R-ACVBP = Rituximab, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin, Prednison; R-Bendamustin = Rituximab, Bendamustin; (R)-CHOP = (Rituximab), Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; R-CHP-Polatuzumab = Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison, Polatuzumab vedotin; R-miniCHOP = niedrig dosiertes R-CHOP-Regime
6.1 Erstlinientherapie junger Patient*innen (≤ 60 Jahre)
Fabian Frontzek, Rebecca Wurm-Kuczera, Birte Friedrichs, Georg Lenz
Vor Therapiebeginn soll für Patient*innen der Erstlinientherapie geprüft werden, ob eine Behandlung in einer klinischen Studie erfolgen kann.
- Konsens
- Konsens
Bei jungen Patient*innen (≤ 60 Jahre) mit hoher Tumorlast kann eine Vorphasetherapie mit Prednison durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei allen jungen Patient*innen (≤ 60 Jahre) ohne Einschränkung der Behandlungsfähigkeit soll außerhalb von klinischen Studien in kurativer Intention eine Immunchemotherapie mit R-CHOP (Rituximab, Cyclophophamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder R-CHOP-ähnlichem Protokoll durchgeführt werden.
Hintergrund:
Eine Chemotherapie gemäß dem CHOP-Schema ist bei gleicher Effektivität anderen Regimen hinsichtlich der Toxizität überlegen [204]. In verschiedenen prospektiven Studien konnte in allen Subgruppen eine entscheidende Therapieverbesserung durch Hinzunahme des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab erzielt werden [112][202][203], sodass der aktuelle Therapiestandard eine R-CHOP basierte Chemotherapie darstellt. Hiermit können Heilungsraten von 60-70% erzielt werden [205]. Durch die Applikation anderer CD20-Antikörper wie Obinutuzumab konnten keine Verbesserung des Überlebens erzielt werden [206]. Sowohl die Applikation einer R-CHOP Chemotherapie in 14-tägigen wie auch in 21-tägigen Abständen sind hinsichtlich der Lymphomkontrolle gleichwertig. In einer randomisierten Phase 3 Studie zeigte sich kein Unterschied des Gesamt- oder Progression-freien Überlebens nach 6 Zyklen R-CHOP-14 mit 2 zusätzlichen Gaben Rituximab oder 8 Gaben R-CHOP-21 [205]. In verschiedenen retrospektiven und explorativen Analysen führten auch 6 Zyklen R-CHOP-21 zu gleichwertigen Ergebnissen [207][208] und stellen international den aktuellen Therapiestandard dar.
Bei jungen Patient*innen (≤ 60 Jahre) mit hohem CNS-IPI und ohne Kontraindikationen kann eine ZNS-Prophylaxe mit systemischen, hochdosierten Methotrexat erwogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Patient*innen mit einem ZNS-Rezidiv weisen eine sehr schlechte Prognose auf [116]. Wenn auch nicht in prospektiven Studien getestet, erlaubt der sogenannte ZNS-IPI die Identifikation von Hochrisiko-Patient*innen mit einer Wahrscheinlichkeit von über 10%, ein ZNS-Rezidiv zu erleiden [116]. Dabei kann der prädiktive Wert des ZNS-IPI Scores möglicherweise noch unter Berücksichtigung von Genexpressionsprofilen leicht verbessert werden [209][210]. Insbesondere der ABC DLBCL Subtyp wurde mit dem Auftreten von ZNS-Rezidiven assoziiert [210][209]. Patienten mit primär testikulären Befall weisen ein deutlich erhöhtes Risiko für ein ZNS-Rezidiv auf (s. Kapitel 7.4.1).
Uneinigkeit besteht bei der Auswahl der bestmöglichen ZNS-Prophylaxe. Im Rahmen von retrospektiven Analysen zeigten intrathekale Methotrexat-Gaben keinen Benefit zur ZNS Prophylaxe [211]. Gründe hierfür mögen die meist parenchymatöse Lokalisation des ZNS-Rezidivs[209] sowie die unzureichende Penetration der Chemotherapie ins Hirngewebe bei intrathekaler Applikation darstellen [212]. Mehrere retrospektive Daten beschreiben einen positiven prophylaktischen Effekt von hochdosierten systemischen Methotrexat [213][214], wobei Daten aus prospektiven randomisierten Studien fehlen. Allerdings stellen jüngst präsentierte Daten den prophylaktischen Effekt von systemischen, hochdosierten Methotrexat in Frage [215][216]. Puckrin et al. konnten in einer retrospektiven Analyse von ZNS IPI Hochriskopatient*innen kein reduziertes Risiko für das Auftreten von ZNS-Rezidiven nach systemischer Methotrexat Prophylaxe nachweisen [215]. Weiterhin zeigte sich in einer großen retrospektiven Analyse mit 1162 DLBCL Patient*innen aus 21 US-Zentren kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Inzidenz von ZNS-Rezidiven nach intrathekaler und systemischer Methotrexat-Prophylaxe [216][217] Bisher nur als Abstract publiziert präsentierten Lewis et al. die bisher größte retrospektive Analyse von 2300 Hochrisikopatient*innen (ZNS IPI 4-6) [218] . Auch in dieser Analyse zeigte sich keine Reduktion der Inzidenz von ZNS-Rezidiven nach systemisch applizierten hochdosierten Methotrexat, sodass der prophylaktische Nutzen insgesamt fraglich ist.
Jüngst präsentierte, ebenfalls retrospektive Daten stellen auch den prophylaktischen Effekt von systemischen, hochdosierten Methotrexat in Frage [215][216].
6.1.1 Therapie junger Patient*innen mit sehr günstiger Prognose
Viola Pöschel, Gerhard Held
Junge Patient*innen (≤ 60 Jahre) mit sehr günstiger Prognose (aaIPI=0 ohne Bulk) sollen mit 4 Zyklen CHOP in Kombination mit 6 Gaben Rituximab behandelt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Ereignisfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Sicherheit
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [56]
Hintergrund:
Junge Patient*innen (≤ 60 Jahre) mit einem age adjusted IPI=0 (Stadium I/II, normwertige LDH, ECOG 0,1) ohne große Tumormassen (< 7,5 cm) haben unter Therapie mit 6 Zyklen R-CHOP ähnlicher Regime eine sehr günstige Prognose [112]. Aufgrund dieser sehr guten Ergebnisse prüfte die internationale randomisierte Phase 3 Studie FLYER bei jungen Niedrigrisikopatient*innen die Gabe von 6 Zyklen R-CHOP-21 im Vergleich zu 4 Zyklen CHOP in Kombination mit 6 Gaben Rituximab. Sie zeigte, dass die Reduktion um 2 Zyklen Chemotherapie zu gleichwertigen Therapieergebnissen bei gleichzeitiger Reduktion der akuten Nebenwirkungen führt [56]. Die statistischen Kriterien der Nichtunterlegenheit von 4 Zyklen CHOP in Kombination mit 6 Gaben Rituximab gegenüber 6 Zyklen R-CHOP waren erfüllt. Daher stellt die Gabe von 4 Zyklen CHOP-21 in Kombination mit 6 Gaben Rituximab den aktuellen Therapiestandard der jungen Niedrigrisikopatient*innen dar.
6.1.2 Therapie junger Patient*innen mit erhöhtem Risiko
Fabian Frontzek
Bei jungen Patient*innen (≤ 60 Jahre) mit erhöhtem Risiko sollte eine der folgenden Behandlungsalternativen angeboten werden:
- Bei aaIPI 1: R-ACVBP
- Bei aaIPI 2-3: R-CHOEP
- Bei IPI 2-5: R-CHP Polatuzumab
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben [R-CHOEP]
⊕⊝⊝⊝Progressionsfreies Überleben [R-CHOEP]
⊕⊝⊝⊝Ereignisfreies Überleben [R-CHOEP]
⊕⊝⊝⊝Unerwünschte Ereignisse [R-CHOEP]
⊕⊝⊝⊝Ansprechrate [R-CHOEP]
⊕⊕⊕⊕Gesamtüberleben [R-CHP-Polatuzumab]
⊕⊕⊕⊕Progressionsfreies Überleben [R-CHP-Polatuzumab]
⊕⊕⊕⊕EFS [R-CHP-Polatuzumab]
⊕⊕⊕⊕Unerwünschte Ereignisse
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [219] [220] [129] [221] [222]
Hintergrund:
Bei Patient*innen mit erhöhtem Risikoprofil haben verschiedene intensive Regime vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien gezeigt.
Junge Patient*innen mit Niedrig-Intermediärrisiko (aaIPI 1) wurden in einer großen Phase 3 Studie randomisiert zwischen einer Standardtherapie aus 8 Zyklen R-CHOP und 4 Zyklen R-ACVBP (Rituximab, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin, Prednison) plus Konsolidierung [201]. Dabei bestand die Konsolidierung aus 2 Gaben Methotrexat, 4 Zyklen Rituximab/Ifosfamid/Etoposid und abschließend 2 Zyklen Cytarabin. Die Patient*innen, die mit R-ACVBP und Konsolidierung behandelt wurden, zeigten ein signifikant verbessertes progressions-freies Überleben sowie einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben (3-Jahres Gesamtüberleben 92% vs. 84%) im Vergleich zu R-CHOP behandelten Patient*innen. Dabei war das R-ACVBP Regime allerdings mit einer deutlich gesteigerten hämatologischen Toxizität sowie gehäufter febriler Neutropenie gekennzeichnet. Aufgrund dieser positiven Phase 3 Studie stellt R-ACVBP für das beschriebene Patientenkollektiv eine Therapieoption dar.
In der randomisierten Phase 3 Studie R-MegaCHOEP wurden junge Hochrisikopatient*innen (aaIPI 2-3) mit 8 Gaben CHOEP-14 oder 4 Gaben des dosiseskalierten MegaCHOEP Regimes, beides in Kombination mit Rituximab, behandelt. R-MegaCHOEP führte zu signifikant mehr Toxizität, aber keinem verbesserten Überleben [129]. Bemerkenswert waren die insgesamt sehr guten Überlebensraten der jungen Hochrisikopatient*innen mit einem Gesamtüberleben von 72% nach 10 Jahren, die mit R-CHOEP-14 behandelt wurden [219]. Aufgrund dieser sehr guten Langzeitergebnisse mit insgesamt sowohl vertretbarer Toxizität als auch nicht signifikant erhöhter Rate von Sekundärneoplasien stellt für junge Hochrisikopatient*innen eine Behandlung mit 8 Zyklen R-CHOEP-14 eine Therapieoption dar. Es gibt allerdings keinen prospektiven randomisierten Vergleich, der einen Vorteil von R-CHOEP gegenüber dem R-CHOP-Regime belegen würde. In einer dänischen Registerstudie bestätigte sich ein signifikanter Vorteil des progressions-freien und auch des Gesamtüberlebens für junge Hochrisikopatient*innen (18-60 Jahre, aaIPI 2-3), die mit R-CHOEP-14 im Vergleich zu R-CHOP-14 behandelt wurden [220]. Auch in einer schwedischen Registerstudie zeigte sich ein verbessertes Gesamtüberleben von Patient*innen im Alter bis zu 65 Jahren, die mit R-CHOEP im Vergleich zu R-CHOP behandelt wurden [222].
Der retrospektive Vergleich von 6 vs. 12 Gaben Rituximab in Kombination mit insgesamt 8 Gaben CHOEP-14 erbrachte keinen signifikanten Vorteil für die weitere Steigerung von Rituximab [223].
In der 2021 veröffentlichten Phase 3 POLARIX Studie wurden Patient*innen im Alter von 18 bis 80 Jahre mit Intermediär- und Hochrisiko (IPI 2-5) zwischen 6 Zyklen R-CHOP und 6 Gaben R-CHP in Kombination mit dem Drug-Antibody Conjugate (ADC) Polatuzumab-vedotin randomisiert [221]. Polatuzumab-vedotin bindet an das in der Regel von B-Zellen exprimierte Oberflächenantigen CD79B [224]. Nach Bindung wird Polatuzumab-vedotin von der Zielzelle internalisiert und das Spindelgift MMAE (monomethyl auristatin E) proteolytisch freigesetzt. Patient*innen, die im experimentellen Arm mit R-CHP-Polatuzumab behandelt wurden, zeigten eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes des progressions-freien Überlebens nach 2 Jahren (76.7% vs. 70.2%). Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 28 Monaten zeigte sich bisher kein Unterschied im Gesamtüberleben. Weiterhin zeigte sich keine gesteigerte Toxizität im experimentellen Arm. In einer primär nicht-geplanten Subgruppenanalyse zeigte sich weiterhin, dass insbesondere ältere Patient*innen, Hochrisikopatient*innen mit einem hohen IPI und Patient*innen mit ABC DLBCL von R-CHP-Polatuzumab profitieren könnten. Diese Beobachtungen müssen in weiteren klinischen Studien bestätigt werden.
6.2 Rolle der konsolidierenden Hochdosis Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
Fabian Frontzek, Bertram Glass, Hannes Treiber
Eine konsolidierende Hochdosistherapie soll nach Erreichen einer kompletten Remission nach Erstlinientherapie nicht durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Ereignisfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Ansprechrate
⊕⊕⊕⊝Unerwünschte Ereignisse/Toxizität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [225] [226] [227] [129]
Hintergrund:
Insgesamt fünf randomisierte Phase 3 Studien haben den Stellenwert einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation in der Erstlinientherapie des DLBCL untersucht. Die SWOG-9704 Studie [225] sowie die Studie von Chiappella et al. [226] konnten zwar einen Vorteil einer Hochdosistherapie für das Progressions-freie Überleben, aber keinen Benefit für das Gesamtüberleben zeigen. Die restlichen Studien inklusive der R-MegaCHOEP Studie der DSHNL zeigten einheitlich mehr Toxizität ohne einen signifikanten Überlebensvorteil für den Hochdosisansatz [109][228][227]) sodass insgesamt eine Hochdosistherapie in der Erstlinie nicht empfohlen werden kann. Hierbei wurden die Daten der multizentrischen GOELAMS Studie von Le Gouill et al. nur als Abstract publiziert.
6.3 Interim-Staging zur weiteren Therapieentscheidung
Andreas Hüttmann
Allen Patient*innen mit DLBCL soll nach der Hälfte der geplanten Immunchemotherapiezyklen eine Remissionskontrolle mittels bildgebender Verfahren angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Während der Therapiephase sind sonographische oder kontrastmittelverstärkte CT-Untersuchungen zur Erfassung und Dokumentation des Ansprechens etablierte klinische Praxis. Die Bewertung erfolgt gemäß Lugano Klassifikation [55]. Eine stabile Erkrankung (stable disease, SD), partielle (PR) oder komplette Remission (complete remission, CR) vorbeschriebener Lymphome hat in der Regel eine unveränderte Behandlungsfortsetzung zur Folge. Hingegen erfordert eine progrediente Erkrankung (progressive disease, PD) eine Behandlungsumstellung.
Bei Patient*innen mit DLBCL kann nach zwei Zyklen R-CHOP eine Interim-PET/CT durchgeführt werden.
CAVE: Die Interim-PET/CT Untersuchung ist im ambulanten Sektor kein Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert, Stand März 2022).
Bei Patient*innen mit positivem PET-Befund in der Interim-PET/CT nach zwei Zyklen R-CHOP soll weder ein Therapieabbruch noch eine Therapieumstellung erfolgen.
CAVE: Die Interim-PET/CT Untersuchung ist im ambulanten Sektor kein Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert, Stand März 2022).
Hintergrund:
Die Interim-PET/CT liefert über die reine CT-Morphologie hinaus prognostisch bedeutsame Informationen über die metabolische Aktivität residueller nodaler und extranodaler Lymphomherde. Zahlreiche retrospektive Untersuchungen deuteten an, dass ein Interim-PET/CT progressionsfreies und Gesamtüberleben vorhersagen kann. Allerdings war die Aussagekraft durch heterogene Patientenkollektive und Therapieprotokolle sowie unterschiedliche Untersuchungszeitpunkte nach einem, zwei, drei oder vier Therapiezyklen begrenzt [230][231][232][233]Potentielle Störfaktoren wie der Einsatz von G-CSF und Rituximab sowie die zeitliche Positionierung der Interim-PET/CT in Bezug zur direkt vorausgehenden Chemotherapie fanden keine Berücksichtigung [234][235][236]. Ein weiteres Problem betraf die nicht standardisierte Auswertung der Interim-PET/CT, das erst mit Einführung reproduzierbarer semiquantitativer (ΔSUVmax) und visueller (Deauville-Skala) Methoden gelöst werden konnte [237][238]. Dabei hat sich ΔSUVmax Methode insbesondere hinsichtlich falsch positiver Befunde als robuster erwiesen [239] Ein positives Interim-PET/CT liegt bei einem ΔSUVmax Wert ≤66% vor. Werte >66% werden als negativ gewertet. Prospektive Untersuchungen erlaubten dann die Festlegung des prädiktiven Wertes der Interim-PET/CT unter einer laufenden R-CHOP Behandlung [229][240]. Eine Metaanalyse mit 1692 uniform behandelten Patient*innen konnte herausarbeiten, dass unabhängig von der Auswertungsmethode ein negatives Interim-PET nach zwei Zyklen R-CHOP ein 2-Jahres progressionsfreien Überleben von 80% erwarten ließ (negative predictive value, NPV). Ein prognostisch günstiges, negatives Interim-PET zu diesem frühen Zeitpunkt erreichten 87% der R-CHOP behandelten Patient*innen. Hingegen fiel unter Anwendung der ΔSUVmax Methode bei 13 % der Patient*innen das Interim-PET/CT positiv aus. Allerdings lag mit einer Ereignishäufigkeit von 46 % der positiv prädiktive Wert (positive predictive value, PPV) hinsichtlich des progressionsfreien Überleben nach zwei Jahren deutlich unter dem des NPV. Die Vorhersagekraft konnte durch Anwendung der Deauville-Skala mit einem sehr strikten cut-off oder Wiederholung des Interim-PET nach 4 Zyklen R-CHOP auf eine Ereignishäufigkeit von ca. 60-70 % angehoben werden, allerdings fielen dann weniger als 6% der Patient*innen in diese Kategorie. Zusammenfassend haben die genannten Untersuchungen zeigen können, dass die Interim-PET/CT nach zwei Zyklen R-CHOP einen hohen NPV und einen moderaten PPV hat.
Auf Grundlage dieser Erkenntnisse wurde in klinischen Prüfungen untersucht, ob sich die Interim-PET/CT als Therapiesteuerungsinstrument eignet. In der Mehrzahl dieser Studien wurde eine Therapieeskalation bei ungünstigem Ausfall des Interim-PET durchgeführt[241][242][243][244][245][246][247] Da die Bedingungen und Interpretationskriterien der Interim-PET/CT nicht streng vorgegeben waren und keine Randomisierung gegen einen Kontrollarm erfolgte, war die Ergebnisinterpretation schwierig und die Aussagekraft blieb begrenzt. In der randomisierten PETAL-Studie erfolgte die Durchführung und Bewertung der Interim-PET/CT nach exakt vorgegeben Bedingungen und unter Anwendung der ΔSUVmax Methode[237][229]Patient*innen mit positiver Interim-PET/CT wurden im Kontrollarm mit dem R-CHOP-Protokoll weiterbehandelt und im experimentellen Arm auf ein Burkitt-Protokoll umgestellt. Die intensivere Burkitt-Therapie war der R-CHOP-Therapie nicht überlegen und konnte an der ungünstigen Prognose nichts ändern. Bei Patient*innen mit negativer Interim-PET/CT wurden vier weitere Zyklen R-CHOP mit oder ohne zwei zusätzliche Gaben Rituximab gegeneinander verglichen. Ein Unterschied im Therapieergebnis konnte weder für das untersuchte Kollektiv noch für krankheits-, alters-, geschlechts- oder IPI-risikoabhängige Subgruppen herausgearbeitet werden [53]
6.4 Abschluss-Staging zur weiteren Therapieentscheidung
Bei Patient*innen mit DLBCL soll nach Abschluss der geplanten Immunchemotherapiezyklen eine Remissionskontrolle mittels PET/CT durchgeführt werden.
CAVE: Eine Abschluss-PET/CT ist im ambulanten Sektor kein Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert, Stand März 2022).
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Sensitivität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [47]
Wenn bei Patient*innen mit DLBCL nach Abschluss der geplanten Immunchemotherapiezyklen eine Remissionskontrolle mit PET/CT nicht möglich ist, sollte ein Kontrastmittel CT durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Beurteilung des Therapieansprechens sollte in Anlehnung an die Lugano Klassifikation erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Die zuverlässige Bewertung des Behandlungsergebnisses ist nicht nur für die Entscheidung über den Einsatz weiterer diagnostischer und therapeutischer Verfahren wichtig, sondern auch von großer Bedeutung für die Lebensplanung der betroffenen Patient*innen. In einer prospektiven randomisierten Untersuchung wurden neben Hodgkin-Lymphomen und follikulären Lymphomen 40 DLBCL-Patient*innen in den Arm mit kontrastmittelverstärkter CT-Abschlussuntersuchung (CeCT) und 32 Patient*innen in den Arm mit kontrastmittelverstärkter CT-Abschlussuntersuchung und zusätzlicher Positronen-Emissionstomographie (PET/CeCT) randomisiert[248]Die PET-Untersuchung wurde nach visuellen Kriterien, die CT-Komponenten nach RECIST-Kriterien ausgewertet. Es zeigte sich, dass die Abschluss-CT in 78% der Fälle das Behandlungsergebnis korrekt vorhersagte, hingegen gelang dies in 98% der Fälle im Arm mit Abschluss-PET/CT. Üblicherweise erfolgt die Auswertung nach der Deauville 5-Punkte Skala (5-PS) und in Anlehnung an die Lugano/IWG Empfehlungen [55][238][249]Als komplettes metabolisches Ansprechen (complete metabolic response, CMR) im Sinne eines negativen Abschluss-PET/CT werden die Kategorien 1-3 auf der 5-PS gewertet. Die Untersuchung sollte frühestens 3 Wochen, vorzugsweise aber 6-8 Wochen nach Verabreichung des letzte Therapiezyklus Immunchemotherapie und frühestens 8-12 Wochen nach Abschluss einer Strahlenbehandlung durchgeführt werden [250] Die prospektive Auswertung der Abschluss-PET/CT der GOYA-Studie an 1346 Patient*innen konnte für Patient*innen in CMR ein 3-Jahres progressionsfreies Überleben von 82 % zeigen (3-Jahres Gesamtüberleben 92,5%)[251] Patient*innen, die keine CMR erreichten, wiesen ein 3-Jahres progressionsfreies Überleben von 49,2 % auf (3-Jahres Gesamtüberleben 53,2 %). Ein Zusammenhang mit den prätherapeutisch festgelegten Risikogruppen wurde nicht beobachtet. Diese Untersuchung steht im Wesentlichen im Einklang mit den Resultaten mehrerer post-hoc und Populations-basierter Analysen[252][253][254][255].
Während Patient*innen mit einem negativen Abschluss-PET/CT, in die Nachsorge übergeleitet werden können, sollen PET-positive Restbefunde bereits initial bestehender Lymphome konsolidierend bestrahlt werden (s. Empfehlung 6.14). Dies wird in einer kanadischen Registerstudie aufgezeigt, in der eine Nachbestrahlung bei Abschluss-PET/CT positiven Restlymphomen nahezu gleich gute Ergebnisse wie bei Abschluss-PET/CT negativen Patient*innen hinsichtlich der Endpunkte Zeit bis zur Progression und Gesamtüberleben ergab [256] Die bislang nicht vollständig publizierte DSHNHL OPTIMAL>60 Studie zeigt ähnliche Ergebnisse [257] In Anbetracht dieser Daten ist eine prospektive, randomisierte Prüfung zur Frage der Bestrahlung Abschluss-PET/CT positiver Restlymphome nicht zu erwarten.
6.5 Strahlentherapie des DLBCL
Michael Oertel, Christian Berdel, Gerhard Held, Hans-Theodor Eich
6.5.1 Indikationen der konsolidierenden Radiatio
Patient*innen mit einem PET-positiven Restbefall sollen eine konsolidierende Bestrahlung erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Zeit zur Progression
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [256]
Hintergrund:
Eine Zwischenauswertung der OPTIMAL>60 Studie demonstrierte, dass durch die Radiatio von PET-positiven Restbefunden nach Immunchemotherapie das Outcome auf das gleiche Niveau wie für PET-negative Patienten gehoben werden konnte. In dieser Studie wurden ältere Patient*innen (61-80 Jahre) mit günstigem Risikoprofil (IPI=1 und ohne Bulkbefall ≥7,5 cm) randomisiert zwischen 4 Zyklen R-CHOP oder R-CHLIP (liposomales anstatt konventionelles Vincristin). Anschließend wurde ein PET-Staging durchgeführt. Bei negativem PET wurde die Therapie um 4 Gaben Rituximab ergänzt; bei positivem PET-Befund (Deauville-Score 3-5) wurden 2 weitere Gaben R-CHOP/R-CHLIP appliziert und es erfolgte eine lokale Radiatio aller Ausgangsbefälle mit einer involved site Radiotherapie mit 39,6 Gy. Diese PET-gesteuerte Behandlungsstrategie führte bei 82% der Patient*innen zu einer Einsparung von 2 Zyklen Chemotherapie und dem Verzicht auf eine Radiatio. Die frühzeitige Bestrahlung im Falle von PET-positiven Restbefunden konnte die erwartete schlechtere Prognose kompensieren. Das 2-Jahres Gesamtüberleben betrug für dieses ältere Kollektiv 98% [257][258].
Hierzu korrespondieren die Ergebnisse einer großen retrospektiven kanadischen Auswertung, die 723 DLBCL Patient*innen umfasste und in der die Bestrahlung auf Patient*innen mit PET-positivem Befund (Deauville-Score 4-5) nach Abschluss der Systemtherapie limitiert wurde [256]. Hierdurch konnte die Prognose der nach Chemotherapie PET-positiven und nachbestrahlten Patient*innen nahezu auf die der PET-negativen Patient*innen angehoben werden (Zeit bis zur Progression: 76 % vs. 83 %; p=0,3; OS: 80 % vs. 87 % jeweils für 3 Jahre für die bestrahlte bzw. bereits initial PET-negative Subgruppe). Das initiale Vorhandensein eines Bulkbefalls war hierbei kein zusätzlicher Risikofaktor.
Von der hier beschriebenen Indikation sind PET-positive Residuen mit multilokulärem Progress abzugrenzen, die systemtherapeutisch adressiert werden (s. primärtherapierefraktäre Erkrankung).
Die Indikationsstellung zur konsolidierenden Bestrahlung erfolgte historisch (vor Etablierung der PET/CT) aufgrund initialer morphologischer Risikofaktoren. Entsprechend besteht auch weiterhin die Möglichkeit bei Fehlen einer PET/CT nach Abschluss der Chemotherapie die Indikation zur konsolidierenden Radiotherapie orientierend an prä-chemotherapeutischen Risikofaktoren (Bulkbefall, extranodaler Befall) zu stellen Hierbei ist die Definition des Bulkbefalls inhomogen und differiert zwischen 6 und 10 cm Durchmesser.
In der MinT-Studie zeigte sich ein linear prognostischer Effekt des maximalen Tumordurchmessers auf das Überleben in einem Bereich von 5,0 bis 10 cm [111]. Song et al. untersuchten den Einfluss eines Bulkbefalls bei 96 Patient*innen mit primärem extranodalem DLBCL, die mit R-CHOP behandelt wurden. Sie legten den Schwellenwert für einen Bulkbefall auf 5, 7,5 bzw. 10 cm maximalem Tumordurchmesser. Es ergab sich, dass 7,5 cm der optimale Schwellenwert als prognostischer Indikator für das PFS und das OS war [120].
Bereits in Arbeiten der prä-Rituximab Ära zeigte sich heterogene Ergebnisse bezüglich einer konsolidierenden Bestrahlung in frühen Stadien ohne weitere Risikostratifizierung der Patient*innen. Die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Studie 1484 verglich für Patient*innen im Ann-Arbor Stadium I (mit Risikofaktoren) bzw. Stadium II beim Vorliegen einer kompletten Remission nach 8 Zyklen CHOP eine strahlentherapeutische Behandlung als 30 Gy involved-field Bestrahlung mit einer Nachbeobachtung und fand einen Vorteil für die Bestrahlung bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (73 % Radiotherapie vs. 56 % Observation; p=0,05) ohne Einfluss auf das OS [259]. Eine ähnliche Studie der französischen GELA konnte für Patient*innen > 60 Jahre mit Ann-Arbor Stadium I und II im Vergleich zwischen 4 Zyklen CHOP mit bzw. ohne konsolidierende involved-field Radiotherapie (39,6 Gy) keine Unterschiede im ereignisfreien (EFS) Überleben und OS feststellen [260]. Durch die South Western Oncology Group wurde in der SWOG 8736 Studie bereits Ende der 1980er Jahre für Patient*innen im Stadium I/II ein randomisierter Vergleich zwischen einer alleinigen (intensiven) Chemotherapiebehandlungs aus 8 Zyklen CHOP und einer multimodalen Behandlung aus 3 Zyklen CHOP und mind. 40 Gy (meist 45-50 Gy) untersucht; es ergab sich ein signifikanter Vorteil im PFS (64 % vs. 77 %; p=0,03) und OS (72 % vs. 82 %; p=0,02) nach 5 Jahren zugunsten der kombinierten Radiochemotherapie [261]. Allerdings nivellierte sich der Unterschied in der Langzeitanalyse mit einer medianen Nachbeobachtung von 17,7 Jahren ohne statistisch signifikante Unterschiede im PFS und OS [262]. Weiterhin wurde durch die GELA für Patient*innen bis 60 Jahre im Vergleich zwischen CHOP sowie nachfolgender involved-field Radiotherapie und einer intensivierten ACVBP-Chemotherapie ein signifikanter Vorteil im Hinblick auf EFS (74 % vs. 82 %; p<0,001) und OS (81 % vs. 90 % nach 5 Jahren; p=0.01) zugunsten des monomodalen Chemotherapiearms festgestellt [263].
In neueren Studien mit Verwendung Rituximab-haltiger Systemtherapien konnte bei risikoadaptiertem Vorgehen (Bulk-, extranodaler Befall) auch ohne PET-Information ein prognostischer Vorteil der Strahlentherapie für jüngere und ältere Patient*Innen herausgearbeitet werden.
Die UNFOLDER-Studie randomisierte erstmals junge Patient*innen mit aaIPI = 1 und aaIPI = 0 mit Bulk in die Standardbehandlung mit 6 x R-CHOP-21 oder ein zeitliches verkürztes Schema mit 6 x R-CHOP-14. Patient*innen mit Bulk (≥7,5cm) oder Extranodal-Befall wurden erneut randomisiert zwischen einer konsolidierenden Strahlentherapie (39,6 Gy) der entsprechenden Manifestationen oder Beobachtung. Das EFS war im Bestrahlungsarm signifikant besser (84% vs. 68%; p = 0.001). Im PFS und OS zeigte sich kein statistischer Unterschied (PFS: 89% vs. 81%; p = 0.221; OS: 93% vs. 93%, p = 0.506) [264].
Vergleicht man für dieses Kollektiv die der Ergebnisse der MinT-Studie der DSHNHL, die eine konsolidierende Bestrahlung mit 36 Gy nach 6 Zyklen R-CHOP-21 vorsah [265], mit denen der LNH03-2B Studie der französischen Arbeitsgruppe GELA (4x R-ACVBP vs. 8x R-CHOP-21, jeweils ohne Bestrahlung) [201], so erzielt 8x-R-CHOP 21 (GELA) sowohl im 3-Jahres-PFS (73% vs. 85%) als auch im OS (84% vs. 93%) ein schlechteres Outcome als 6x-R-CHOP 21 mit konsolidierender Bestrahlung (DSHNHL).
Eine Auswertung von 841 Patient*innen, die an Institutionen des National Comprehensive Cancer Network behandelt wurden, wies ein verbessertes Failure free survival (FFS) (83% vs. 76% [p= 0,05]) und OS (91% vs. 83% [p = 0,01]) nach, wenn nach der Immunchemotherapie (bei 84% 6-8x R-CHOP) eine ergänzende Bestrahlung erfolgte. Eine Matched-pair Analyse (u.a. für das Kriterium Bulk-Befall) demonstrierte einen statistisch nicht signifikanten Trend zugunsten der Bestrahlung für das Gesamtüberleben (HR 0,53 [p = 0,07]) und FFS (HR 0,77 [p = 0,34]) bei Patient*innen im Stadium III/IV [266].
Eine weitere retrospektive Analyse von 198 Patient*innen konnte für Patient*innen mit einem Bulkbefall (> 7cm) ebenfalls ein signifikant verbessertes Outcome im Hinblick auf PFS (94% vs. 64% [p = 0.01]) und OS (94% vs. 69% [p = 0,03])) durch eine additive Radiatio herausarbeiten. Das Bestrahlungsfeld wurde als involved-lesion RT (ILRT) definiert. Dies entsprach dem Ausgangsbefund mit einem Sicherheitssaum von 2cm. Die Dosis betrug 36 Gy [267].
Bei einem Vergleich zwischen alleiniger Systemtherapie und einer Kombination mit konsolidierender Bestrahlung von Bulkbefällen (historisches Kollektiv der RICOVER-Studie mit dem besten Outcome) gab es in einer multivariaten Analyse ein signifikant schlechteres EFS für ältere (>70 Jahre) Patient*innen mit einem Bulkbefall ohne die additive Radiotherapie (HR 2,1; 95% Konfidenzintervall, 1,3 bis 3,5; p = 0,005). Ebenso wurde ein Trend hinsichtlich eines inferioren PFS (HR, 1,8; 95%-KI, 1,0 bis 3,3; p = 0,058) und OS (HR, 1,6; 95%-KI , 0,9 bis 3,1; p = 0,127) von den Autor*innen dargestellt. Ein PET zum Abschluss der Systemtherapie und zur Beurteilung des Remissionsstatus wurde nicht durchgeführt [106].
Eine Analyse von 2207 Patient*innen der amerikanischen National Hospital-based Oncology Database über den Zeitraum 1998-2012 konnte ebenfalls ein verbessertes 5-Jahres OS (80,1% vs. 69,8%) für ältere (>60 Jahre) Patient*innen mit einem frühen Stadium (I/II nach Ann-Arbor) nachweisen, wenn sie eine konsolidierende Bestrahlung erhielten [268].
Cassidy et al. wertete ein Kollektiv von 83 Patient*innen (>60 Jahre) über alle Stadien hinweg verteilt aus. Die Mehrzahl (n=68) waren nach primärer Systemtherapie, welche immer Rituximab enthielt, in einer kompletten Remission. Durch die lokale Radiatio konnte eine 5-Jahres lokale Kontrolle von 100% erreicht werden und es zeigte sich ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben. Ein Bulkbefall (>5cm) war ein unabhängiger Risikofaktor in der multivariaten Analyse [269].
Im Hinblick auf eine extranodale Ausbreitung des DLBCL liegen insbesondere für ossäre Befälle Daten vor: eine gepoolte Analyse aus 9 Studien der DSHNHL in der prä-PET Ära demonstrierte für Patient*Innen mit einem Knochenbefall eine signifikante Verbesserung des 3-Jahres EFS durch eine additive Strahlenbehandlung (75% vs. 36% p=0,001). Für das OS war ein Trend nachweisbar (86% vs. 71%, p=0,064) [270].
Von sekundären Knochenbefällen des DLBCL sind primär ossäre Lymphome abzugrenzen, die sich ausschließlich auf den Knochen beschränken und eine günstigere Prognose aufweisen [271][272]. Der prognostische Vorteil einer zusätzlichen Radiotherapie für diese Entität wird kontrovers diskutiert [271][273][272][274][275]. In einer SEER-Datenbankanalyse mit >1300 ausgewerteten Patient*innen zeigte sich ein Vorteil im Gesamtüberleben nach 5 Jahren durch den Einsatz einer Strahlentherapie (79,2 vs. 69,4%, p<0,001) [273]. Es profitierten vor allem Patient*innen in einem frühen Ann-Arbor Stadium (5-Jahres OS: 84,2% vs. 72,7 % p<0,001).
Neuere Daten weisen auf die Möglichkeit eines PET-stratifizierten Vorgehens hin, sodass ossäre Befälle analog zur Empfehlung 6.14 zu behandeln sind [256]. In der bereits unter Empfehlung 6.14 berichteten retrospektiven Auswertung war ein initialer skelettaler Befall nicht mit einer Verkürzung der Zeit bis zur Progression assoziiert (p=0,67).
6.5.2 Bestrahlungsplanung
6.5.2.1 PET/CT zur Bestrahlungsplanung
Die vorhandenen initialen und abschließenden PET/CT Untersuchungen sollen für die Bestrahlungsplanung verwendet werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Tumorerkennung
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [276]
Evidenztabellen (2)
PET/CT zur Bestrahlungsplanung; Bewertung der Evidenz: PET/CT zur BestrahlungsplanungZusätzlich sollte für die Bestrahlungsplanung eine CT in Bestrahlungsposition mit maximal 5 mm Schichtdicke angefertigt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Diese kann zur besseren Gefäßdarstellung mit intravenösem Kontrastmittel erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Sensitivität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [276]
Hintergrund:
Die aktuellen Therapiestudien zum DLBCL verwenden die PET/CT als Prädiktor für das Therapieansprechen und limitieren die konsolidierende Radiatio auf Fälle mit PET-aviden Krankheitsresiduen [57][257]. Die Implementierung der Planungs-PET/CT führte bei verschiedenen hämatologischen Neoplasien in der überwiegenden Anzahl der Patient*innen (66,5 % - 80 %) zu einer Änderung des Zielvolumens gegenüber einer alleinig CT-basierten Planung [277] [278][279]. Je nach Patient*in ist hierbei eine Erweiterung (durch Detektion neuer Befallsregionen) oder Verkleinerung des Zielgebietes (durch bessere Differenzierung zwischen vitalem und avitalem Lymphomgewebe) festzustellen, mit konsekutiven Auswirkungen auf die Dosisabdeckung des Zielvolumens und Belastung der Risikoorgane.
In einer Konturierungsstudie zu supradiaphragmalen Befällen des Hodgkin Lymphoms in der H10 Studie der EORTC/LYSA/FIL erwies sich die PET- und Kontrastmittel-gestützte Planung als überlegen: die Verwendung der PET-CT führte bei 70,4 % der Patient*innen zur Detektion mindestens eines zusätzlichen FDG-aviden (aber CT-morphologisch unauffälligen) Lymphknotens und in 40,7 % zur Identifikation eines neuen Befallsareals. Der Einsatz von i.v. Kontrastmittel konnte die Sensivität der alleinigen CT steigern, sodass weniger zusätzliche Areale durch die PET detektiert wurden (21,8 % mit Kontrastmittel vs. 48,9 % ohne Kontrastmittel; p=0,009) [276].
Für DLBCL-Patient*innen zeigte sich bei einem ähnlichen Vergleich zwischen CT- und PET-CT gestützter Bestrahlungsplanung eine Erweiterung der Tumorregion um > 5 % in 33 % der Patient*innen und eine Reduktion um > 5 % in 28 % der Patient*innen [279].
Entsprechend rät die International Lymphoma Radiation Group (ILROG) in ihren aktuellen Empfehlungen den Einsatz der PET/CT zur Bestrahlungsplanung an [280][281]. Diese wird idealerweise in Bestrahlungsposition prä-radio- bzw. chemotherapeutisch durchgeführt. Falls dies nicht möglich ist, wird eine Bildfusion mit dem Planungs-CT durchgeführt [280][281]. Zur Evaluation des PET wird die von der Lugano-Konferenz erarbeitete 5-stufige Skala verwendet, die die Krankheitsaktivität im Vergleich zum Mediastinum und der Leber evaluiert [55][249]. Potentielle Schwierigkeiten bei der Zielvolumendelineation mittels PET ergeben sich durch heterogene Aviditäten, physiologische bzw. non-maligne Aktivität, angrenzende nicht-vergrößerte PET-positive Lymphknoten, perikardiale bzw. pleurale Infiltration sowie der notwendigen Unterscheidung zwischen Verlagerung der Organe und einer Lymphominfiltration [280][281].
Die Planungs-CT wird kontrastmittelgestützt mit 120-140 keV und einer Schichtdicke von 3 mm in Bestrahlungsposition durchgeführt [280][281]. Thorakale oder abdominelle Zielvolumen erfordern eventuell zusätzlich den Einsatz oralen Kontrastmittels. Passende Hilfsmittel (z.B. thermoplastische Masken) werden je nach anatomischer Region verwendet.
6.5.2.2 Bestrahlungsplanung in tiefer Inspiration
Bei der Bestrahlung mediastinaler Tumoren sollte eine Bestrahlungsplanung in tiefer Inspiration geprüft werden.
Hintergrund:
Die meisten Planvergleichsstudien zu diesem Thema wurden an Patient*innen mit Hodgkin Lymphom durchgeführt, sodass die Empfehlung entsprechend der S3-Leitlinie „Hodgkin Lymphom“ formuliert wurde.
Die Bestrahlung in tiefer Inspiration (deep inspiration breath hold, DIBH) vergrößert das Lungenvolumen und distanziert das Herz von der Thoraxwand. Untersuchungen zur Bestrahlung mediastinaler Lymphome zeigten eine Reduktion der mittleren Strahlendosis von 1,1-3,45 Gy am Herzen und von 1,5-3 Gy an der Lunge [283][286][287] [288] [282] [289]. Andere Analysen wiesen bei interindividuell unterschiedlichen Ergebnissen für den*die einzelne*n Patient*in keinen generellen Vorteil der DIBH nach [290]. Gleichzeitig arbeiteten einige Auswertungen eine Erhöhung der Dosisexposition der weiblichen Brust von 0,6-0,7 Gy heraus [286][288], während dies in anderen Analysen nicht der Fall war [282] [289][285]. Der zusätzliche Nutzen einer intensitätsmodulierten Bestrahlung (IMRT) bei Einsatz der DIBH ist unklar. Voong et. al evaluierten eine sog. „Butterfly-IMRT“ aus mehreren Rotationsbögen gegenüber einer APPA-Bestrahlungsanordnung und zeigten eine Verbesserung der kardialen und pulmonalen Belastung mit inkonsistenten Ergebnissen bezüglich der Dosisexposition der Mammae [291]. Ähnliche Ergebnisse fanden sich beim Vergleich einer IMRT mit 3D-konformaler Bestrahlung [285]. Im Unterschied hierzu konnten Aznar et al. beim Vergleich einer 3D-konformalen Radiotherapie und IMRT (jeweils in DIBH) keine signifikante Verbesserung der kardiopulmonalen Dosiswerte feststellen, bei jedoch erhöhter Brustbelastung durch die IMRT [288]. Insofern wird für den Einsatz der DIBH eine individuelle Vergleichsplanung und Risikoabschätzung durchgeführt.
6.5.3 Bestrahlungstechnik
6.5.3.1 Wahl der Bestrahlungstechnik
Die Radiotherapie des DLBCL soll als konformale Therapie ausgeführt werden. Hierbei können unterschiedliche Techniken (3D-CRT, IMRT, VMAT) angewendet werden. Eine individuelle Risiko-Nutzenevaluation der verschiedenen Techniken sollte durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Die Wahl der passenden Bestrahlungstechnik erfolgt als individuelle Abwägung zwischen notwendiger Dosisabdeckung im Zielgebiet und optimaler Schonung des umgebenden Normalgewebes. Entsprechend entstehen in der Regel mehrere pareto-optimale Pläne, die unterschiedliche Zielsetzungen verfolgen und unter denen der*die behandelnde Strahlentherapeut*in unter enger Mitarbeit einer*eines Medizinphysikexpert*in auswählen muss. Die Bestrahlung mit Protonen wird im folgenden Leitlinienkapitel thematisiert und ist daher nicht Bestandteil dieses Hintergrundtextes. Es existieren zahlreiche Planungsstudien zu mediastinalen Lymphomen (vor allem Hodgkin Lymphome) für die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) im Vergleich zur 3D-konformalen Bestrahlung. Für das DLBCL ist eine vergleichbare Situation anzunehmen, sodass die Leitlinienempfehlung in Analogie zur S3-Leitlinie Hodgkin Lymphom erfolgt. Der Einsatz der IMRT ermöglicht eine konformale Bestrahlung auch irregulärer Zielvolumen [292][293][294] [282], die gegenüber einem ausgedehnten Niedrigdosisbereich in Lunge und weiblicher Brust und dadurch möglicherweise erhöhtem Risiko für Zweitmalignome abzuwägen ist [292] [295] [296][297][298][282][299][300][291][301][296][294][302]. In Bezug auf die Herzdosis zeigten sich diskrepante Ergebnisse; während einige Studien eine Reduktion der mittleren Herzdosis und kardialer Substrukturen aufwiesen [303][298][292][304][291][294], fanden andere Analysen keine signifkante Veränderung [295][297][282][299]. Auch für die Schilddrüse ergab sich im Technikvergleich kein konsistentes Ergebnis; durch die IMRT entstand eine erhöhte Niedrigdosisexposition, während höhere Strahlendosen (z.B. V18,V25, V30) reduziert wurden [293][295][297][298][305][301][294]
Moderne IMRT-Feldanordnungen, wie die „butterfly-Technik“, bei der ein anteriorer und posteriorer Rotationsbogen (evtl. ergänzt durch einen non-koplanaren anterioren Bogen) Anwendung finden, können eine zusätzliche Risikoorganschonung erreichen [298][291]
Eine abschließende generelle Beurteilung der IMRT ist angesichts fehlender klinischer Langzeitdaten nicht möglich. Daher findet eine individuelle Risikoabwägung aufgrund der anatomischen Krankheitsausdehnung und patientenabhängiger Faktoren (Alter, Komorbiditäten, Konstitution) statt. Es werden Vergleichspläne erstellt und fachärztlich evaluiert.
6.5.3.2 Protonentherapie
Die Radiotherapie des DLBCL kann als Protonentherapie durchgeführt werden. In ausgewählten Behandlungskonstellationen ergeben sich hierbei möglicherweise Vorteile für die Strahlenbelastung der gesunden Nachbarorgane.
CAVE: Dies ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert).
Hintergrund:
Eine Bestrahlung mittels Protonentherapie weist einen umschriebenen Dosisgradienten (Bragg-Peak) im Körperinneren auf, jenseits dessen die Strahlendosis scharf abfällt. Dies eröffnet die Möglichkeit zur Schonung gesunder Nachbarorgane, z.B. im Mediastinum (Herz, Lunge, weibliche Brust). Eine prospektive Evaluation einer moderner Protonentherapie gegenüber Photonenbehandlung liegt für das DLBCL aktuell nicht vor. Entsprechend orientiert sich die Leitlinienempfehlung am Kapitel der S3-Leitlinie Hodgkin-Lymphom.
Planvergleichsstudien zu mediastinalen Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen zeigten eine Überlegenheit der Protonentherapie gegenüber einer intensitätsmodulierten Radiotherapie im Hinblick auf die Dosisexposition von Herz, Lunge, Ösophagus, weiblicher Brust und Myelon [308][295][290][304][306][309][299][310][311]. Eine weitere Analyse wies im Vergleich einer 3D-konformalen Radiotherapie mit einer Protonentherapie konsistente Ergebnisse bezüglich der Belastung von Lunge, Herz und Ösophagus nach, ohne Einfluss auf die Brustdosis [312] Weiterhin kann die Protonentherapie im Halsbereich die Schonung sensibler Organe wie Larynx, Pharynx, Halsmuskulatur, Speicheldrüsen und Schilddrüse erzielen [305]. Hierbei zeigt sich eine hohe Variabilität zwischen den einzelnen Patient*innen, sodass die Autor*innen eine individuelle Plan-Evaluation empfehlen[305] Auch für diese Vergleichsstudie wurden Hodgkin-Patient*innen herangezogen; ein analoger Effekt ist auch für DLBCL-Patient*innen zu erwarten. Infolge der Dosisreduktion durch Protonentherapie wird eine Abnahme von Sekundärmalignomen an Brust und Lunge postuliert [299][313]. Im Hinblick auf die zu erwartende kardiale Spättoxizität ergeben sich in den genannten Studien divergierende Ergebnisse. Eine allgemeine Empfehlung zur Protonentherapie kann aufgrund der noch ausstehenden Langzeitdaten aktuell nicht erfolgen.
In einer kürzlich veröffentlichen Übersichtsarbeit der International Lymphoma Radiation Group (ILROG) werden typische Behandlungskonstellationen für eine Protonentherapie herausgearbeitet [314]:
- Patient*innen mit mediastinalem Befall unterhalb des Ursprungs der linken Koronararterie, sofern sich dieser anterior, posterior und/oder links des Herzens befindet
- Junge Frauen, zur Reduktion der Exposition der weiblichen Brust
- Vorbehandelte Patient*innen mit erhöhtem Risiko für radiogene Toxizität in Knochenmark, Lunge und Herz
Dabei sind eine individuelle Vergleichsplanung mit einem Photonenplan sowie die notwendige Expertise in Planung und Durchführung der Protonentherapie vorauszusetzen.
6.5.3.3 Felddefinition
Die Bestrahlung soll als Involved-site Radiotherapie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
In den letzten Jahren hat sich mit Fortschritten in der Bestrahlungsplanung und -durchführung eine sukzessive Verkleinerung der zu wählenden Bestrahlungsfelder vollzogen. Aktueller Standard ist die involved-site Radiotherapie, deren Basis in mehreren Arbeiten der ILROG dargelegt wurde [315][281]. Wie in Kapitel 6.5.2.1 dargelegt, wird eine Bildfusion mit einem prä-chemotherapeutischen PET/CT durchgeführt. Alternativ wird eine manuelle Abschätzung unter Berücksichtigung der anatomischen Lymphomausdehnung gewählt, in diesem Fall werden die entsprechenden Sicherheitssäume vergrößert. Die zu konturierenden Volumina umfassen gross tumor volume (GTV), clinical target volume (CTV) und planning target volume (PTV), mit optionalem internal target volume (ITV). Hierbei inkludiert das GTV das gesamte Lymphomgewebe, basierend auf verschiedenen Bildgebungsmodalitäten (d.h. sowohl PET-positiv, als auch PET-negativ). Das CTV adaptiert das GTV an die postchemotherapeutische Tumorsituation und ergänzt zudem einen individuellen Saum für den subklinischen Befall. Das CTV enthält in jedem Fall das postchemotherapeutische GTV, wird jedoch nicht auf gesunde (nichtinfiltrierte) Nachbarorgane ausgedehnt. Ein ITV ist für bewegliche Zielvolumina in Thorax und Abdomen notwendig. Das CTV wird mit individuellen Sicherheitssäumen aus 4D-CT oder Durchleuchtung erweitert; falls diese nicht vorhanden sind wird ein isotroper Rand von 1,5-2 cm gewählt. Schließlich wird eine finale Erweiterung des CTV bzw. ITV zum PTV ausgeführt, die Lagerungsunsicherheiten des Patienten berücksichtigt.
6.5.3.4 Dosis
Die Gesamtreferenzdosis sollte bei der Nachbestrahlung von Bulk- und Extranodalbefällen 30-40 Gy betragen, die Einzelreferenzdosis 1,8-2 Gy.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Gesamtansprechrate
⊕⊕⊕⊝akute Toxizität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [316]
Hintergrund:
Vor der Einführung des CD-20 Antikörpers wurden Strahlendosen von 40-55 Gy für die Therapie von DLBCL eingesetzt [261]. Es zeigten sich erhöhte Rezidivraten unterhalb von einer Gesamtdosis von 45 Gy [317].
Bei verbesserter Systemtherapie betrug die Dosis der Strahlentherapie im Rahmen von kombinierten Therapieansätzen (z.B., MinT-Studie, RICOVER-60-Studie, UNFOLDER-Trial, OPTIMAL>60 Studie) 36-40 Gy [265][318][257][258].
Eine große randomisierte Dosisvergleichsstudie konnte keine Unterschiede zwischen einer Dosis von 30 Gy und einer Dosis von 40-45 Gy für die Behandlung von aggressiven Lymphomen finden. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 5,6 Jahren zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei den in-field Rezidiven (HR = 0,98, 95%-KI = 0,68–1,4, p = 0,89). In das Kollektiv wurde aber neben der Primärtherapie auch Rezidivtherapien und sowohl kurative als auch palliative Therapieansätze eingeschlossen. Subgruppenanalysen zu Patient*innen mit Bulkbefällen fehlen ebenso wie Angaben in welchen Fällen ein PET-Staging erfolgte. Das Zielvolumenkonzept war eine involved-field Bestrahlung [316].
In einer kleinen Phase II-Studie ergab sich für 62 Patient*innen (Überwiegend Stadium I/II) mit einer kompletten Remission im FDG-PET nach Systemtherapie bei Verwendung einer reduzierten Strahlendosis von 20 Gy eine lokale Kontrollrate von 98 % nach 5 Jahren [319].
6.6 Therapie von fitten Patient*innen im Alter von 61 bis 80 Jahren
Birte Friedrichs, Fabian Frontzek
Bei älteren Patient*innen (≥ 61 Jahre) mit hoher Tumorlast sollte eine Vorphasetherapie mit Prednison durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Analog zu jüngeren Patient*innen soll auch bei Patient*innen im Alter von 61-80 Jahren ohne Einschränkung der Behandlungsfähigkeit eine potentiell kurative Immunchemotherapie nach dem R-CHOP- (Rituximab, Cyclophophamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder R-CHOP-ähnlichem Schema erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Ereignisfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Unerwünschte Ereignisse
⊕⊕⊕⊝Ansprechen
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [318]
Bei älteren Patient*innen (61-80 Jahre) sollte bei IPI 2-5 R-CHP-Polatuzumab angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊕Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊕Ereignisfreies Überleben
⊕⊕⊕⊕Unerwünschte Ereignisse
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [221]
Hintergrund:
Auch für ältere Patient*innen wird prinzipiell eine kurative Chemotherapie nach dem R-CHOP-Schema angestrebt. Die Entscheidung zur Behandlungsfähigkeit richtet sich hierbei nach dem biologischen Alter. Die Therapie-assoziierte Mortalität und Morbidität sind bei älteren Patienten am höchsten zu Beginn der Therapie. Bei diesem sogenannten „First cycle effect“spielen vor allem ein reduzierter Allgemeinzustand durch das Lymphom, Therapie-assoziierte Infektionen und das Auftreten von Tumorlysesyndrom eine Rolle. Mehrere Studien konnten zeigen, dass durch den Einsatz einer Vorphasen-Therapie mit Prednison (in der Regel 60-100mg über 3-7 Tage), die Therapie-assoziierte Mortalität gesenkt und die generelle Verträglichkeit der Therapie verbessert werden könnte [320] [321]; [322]. Analog zu jüngeren Patient*innen konnte das Überleben vor allem durch die Gabe von Rituximab verbessert werden [318].
In der kürzlich publizierten POLARIX Studie wurden Patient*innen mit erhöhtem Risiko (IPI 2-5) im Alter von 18-80 Jahren eingeschlossen (s. auch Hintergrund zu 6.1.2.) [221]. Im randomisierten Vergleich zwischen dem Standardarm R-CHOP und dem experimentellen Arm R-CHP in Kombination mit Polatuzumab-vedotin zeigte sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts Progression-freien Überlebens. Dabei kam es zu keiner gesteigerten Toxizität im experimentellen Arm. In einer ungeplanten Subgruppenanalyse zeigte sich unter anderem, dass insbesondere ältere Patient*innen von R-CHP-Polatuzumab profitieren könnten.
6.7 Rolle einer Erhaltungstherapie
Birte Friedrichs
Nach Erreichen einer Remission nach Erstlinien-Therapie soll keine Erhaltungstherapie initiiert werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressions-/Ereignissfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Rückfallrate
⊕⊕⊝⊝Langzeitnebenwirkungen
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [323]
Hintergrund:
Mehrere Studien haben den Stellenwert der Erhaltungstherapie nach einer Primärtherapie mit R-CHOP untersucht. Die meisten Daten liegen für den Einsatz von Rituximab als Erhaltungstherapie vor und haben mehrheitlich gezeigt, dass diese zu keiner signifikanten Verbesserung der Therapieergebnisse insbesondere im Hinblick auf den Endpunkt Gesamtüberleben führt [202][142]. Einige Studien zeigen jedoch eine verbesserte Krankheitskontrolle im Sinne eines verlängerten EFS und PFS [142][324]. In der Studie von Jaeger et al. zeigte sich dieser Effekt nur in der Subgruppe der männlichen Patienten mit einem verbesserten EFS (84.1% versus 74.4%) (HR: 0.58; 95%-KI: 0.36-0.94; P = 0.0267) und PFS (89.0% versus 77.6%) (HR: 0.45; 95%-KI: 0.25-0.79; P = 0.0058).
In der REMARC Studie erhielten ältere Patient*innen nach einer Therapie mit R-CHOP randomisiert für 2 Jahre eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomide. Das mediane PFS war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39 Monaten für Patient*innen unter Lenalidomid nicht erreicht und somit signifikant verlängert verglichen mit der Gruppe von Patient*innen, die nur Placebo erhielten ((mPFS) 58.9 months (HR, 0.708; p = 0.01)). Dennoch war auch hier das Gesamtüberleben nicht signifikant verändert [325]. Auch für andere Erhaltungstherapie-Konzepte wie zum Beispiel mit Enzastaurin [326] oder Everolimus [327] gab es keinen positiven Effekt verglichen mit Placebo oder alleiniger Nachbeobachtung der Patient*innen.
Eine größere Meta-Analyse von Rosental et al. bestätigte diese Ergebnisse ohne Hinweis auf einen Vorteil der Erhaltungstherapie für bestimmte Subgruppen von Patient*innen mit DLBCL [323], so dass die Erhaltungstherapie nach Erstlinientherapie beim DLBCL keinen Stellenwert hat.
6.8 Erstlinientherapie sehr alter Patient*innen (≥81 Jahre) oder von Patient*innen mit Komorbiditäten
Ulrich Wedding, Birte Friedrichs
Bei Patient*innen, die aufgrund von Alter und/oder Komorbitäten keine Standardtherapie erhalten können, sollte eine dosisreduzierte Therapie mit zum Beispiel R-mini-CHOP oder einer Monotherapie in Verbindung mit Rituximab angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Ereignisfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Unerwünschte Ereignisse
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [328]
Hintergrund:
Die Möglichkeit eines kurativen Therapieansatzes wird auch bei sehr alten Patient*innen (≥81 Jahre) oder bei Vorliegen von schweren Komorbiditäten geprüft. Menschen in fortgeschrittenem Lebensalter sind bezüglich ihrer gesundheitlichen Situation sehr heterogen, so dass das chronologische Alter alleine keine Kontraindikation für einen kurativen Therapieansatz ist. Die individuelle Erfassung der gesundheitlichen Situation erfolgt durch ein geriatrisches Assessment (s. Kapitel 5).
Trotz gleicher kurativ intendierter Therapie ist das Überleben von alten (70-80 Jahre) und sehr alten (≥81 Jahre) Patient*innen, schlechter als von jüngeren Patient*innen. Dies ist durch häufigere Komorbiditäten, erhöhte Toxizität, wie die eingeschränkte hämatopoetische Reserve, sowie durch tumorbiologische Unterschiede, wie zum Beispiel dem Vorliegen eines ABC-Subtyps bedingt [329] zu erklären. Zudem spielen Veränderungen in der Pharmakokinetik der zytostatischen Substanzen eine Rolle [330].
Patient*innen im Alter von 81 Jahren und älter sind in vielen Studien ausgeschlossen gewesen.
Patient*innen, bei denen eine Behandlung mit R-CHOP aufgrund hohen Alters und/oder relevanter Komorbiditäten nicht möglich ist, können von einer Behandlung mit R-mini-CHOP profitieren. In der prospektiven Phase 2 Studie der französichen Lymphomstudiengruppe wurden insgesamt 150 Patient*innen über 80 Jahre mit bis zu sechs Zyklen mit einem niedriger dosierten R-CHOP- Regime (R-mini-CHOP) in drei-wöchigen Intervallen behandelt [331]. Es konnte ein medianes Gesamtüberleben von 29 Monaten erreicht werden mit einer die Gesamtüberlebensrate nach zwei Jahren von 59%
In einer weiteren diesmal randomisierten Studie untersuchte die Studiengruppe, ob die Addition von Lenalidomide zu R-mini-CHOP zu einer Verbesserung des 2-Jahresüberlebens beitragt. 249 Patient*innen wurden eingeschlossen. Das mediane Alter der Patient*innen betrug 83 Jahre (Spanne 80-96 Jahre), 24,5% der Patient*innen waren älter als 85 Jahre, 24,5% hatten einen ECOG-PS von 2, 75% von 0-1. Die Addition von Lenalidomid verbesserte das 2-Jahresüberleben nicht, es lag bei 66 bzw. 65,5%, erhöhte allerdings die Toxizität, Grad 3-4 57% vs. 81% [328]. R-Mini-CHOP zählt daher zu den am besten untersuchten Therapieregimen bei sehr alten Patient*innen.
Eine Alternative kann eine Behandlung mit R-Bendamustin sein. Hiermit konnte in zwei Phase 2 Studien ein progressionsfreies Überleben von 7.7 Monaten bzw. 10 Monaten erreicht werden [332][333]. Randomisierte Vergleiche zwischen R-Mini-CHOP und R-Bendamustin liegen nicht vor.
Ein wichtiger Therapiebestandteil ist eine Vorphase mit Steroiden (siehe Kapitel 6.1).
Ist eine systemische Therapie nicht möglich, lässt sich eine Radiatio zur Symptomkontrolle erwägen.
6.8.1 Patient*innen mit Neurotoxizität (periphere Polyneuropathie)
Bei allen Patient*innen soll eine Überprüfung hinsichtlich des Auftretens oder Verschlechterung einer peripheren Polyneuropathie vor jedem Therapiezyklus erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei vorbestehender Polyneuropathie kann Vincristin gegen Vinorelbine ersetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund:
Für Informationen zu Diagnose, Risikofaktoren, Erfassung, Prophylaxe und Therapie der chemotherapieinduzierten peripheren Neuropathie (CIPN) siehe Kapitel 11.1.4 dieser Leitlinie bzw. Kapitel 9 der Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“.
Eine häufige Nebenwirkung von Vincristin als Bestandteil des R-CHOP Regimes ist das Auftreten einer peripheren Neuropathie. Ein solche tritt im Verlauf der Therapie mit R-CHOP bei ca. 30-40% der Patient*innen in unterschiedlichem Schweregrad auf [334][335]. Die Heterogenität in Auftreten und Schweregrad sind dabei von präexistenten zusätzlichen Risikofaktoren (Alter und Komorbiditäten, z.B. Diabetes mellitus) sowie auch genetischer Disposition beeinflusst [336]. Die Vincristin-induzierte Polyneuropathie (VIPN) führt dabei häufig zu Dosisreduktion bzw. zur Beendigung der Vincristingabe. Systematische Untersuchungen und randomisierte Studien zur Verwendung alternativer Substanzen insb. anderer Vinca-Alkaloide existieren nicht. Eine Analyse von Hatzl et al. untersuchte retrospektiv das OS und PFS bei Patient*innen mit regulärer vs. reduzierter Vincristin-Dosierung bzw. bei Patient*innen, bei denen Vincristin gegen Vinorelbine ausgetauscht wurde in einer Kohorte von insg. 987 Patient*innen [337]. Dabei hatten Patient*innen mit reduzierter Vincristin-Dosierung ein schlechteres 5-Jahres-Gesamtüberleben und Progressions-freies Überleben als Patient*innen, die mit volldosiertem Vincristin behandelt worden waren. Bei 199 Patient*innen wurde bei Aufreten von VIPN Vincristin gegen Vinorelbine ausgetauscht. Für diese Gruppe von Patient*innen beschreiben die Autoren eine Verbesserung der neuropathischen Beschwerden, sowie günstige Überlebenszeiten. Bei Limitation der retrospektiven Analyse besteht im Austausch von Vincristin gegen Vinorelbine ggf. eine Möglichkeit um VIPN zu reduzieren und die Dosis-Intensität von R-CHOP aufrecht zu erhalten.
6.8.2 Patient*innen mit Kontraindikation gegen Anthrazykline
Bei manifester Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) kann Etoposid anstatt von Doxorubicin verwendet werden (R-CEOP).
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊝⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊝⊝⊝Zeit zur Progression
⊕⊝⊝⊝Toxizität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [338]
Bei Kontraindikationen gegen konventionelle Anthrazykline kann alternativ liposomales Doxorubicin in die Erstlinientherapie integriert werden.
Hintergrund:
Durch die Kardiotoxizität von Doxorubicin kann bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NYHA Stadium III/IV) oder bei Vorbehandlung mit Anthrazyklinen im Rahmen von anderen Tumorerkrankungen, eine Gabe von konventionellem Doxorubicin mit deutlichen Risiken verbunden sein. Die Inzidenz von kardialer Toxizität ist bei älteren Patient*innen erhöht, wobei auch in der Allgemeinbevölkerung mit zunehmendem Alter kardiovaskuläre Risikofaktoren zunehmen [342] Eine Möglichkeit stellt der Ersatz von Doxorubicin durch Etoposid an (50 mg/m² i.v. Tag 1, 100 mg/m² p.o. Tag 2 und 3) dar. Auch wenn Anthrazykline im Hinblick auf das kurative Potential als essentiell erachtet werden, konnte eine Studie mit Einsatz von R-CEOP ebenfalls ein Plateau in der Kurve des Gesamtüberlebens zeigen und somit einen Hinweis liefern, dass auch unter R-CEOP ein kurative Behandlungsoption besteht [338].
Die meisten vergleichenden Daten hinsichtlich der Verwendung von liposomalem Doxorubicin sind retrospektiv und lassen eine ähnliche Effektivität von R-COMP (R-CHOP mit liposomalem Doxorubicin (Myocet®) vermuten [340][343][344]. Zwei randomisierte Studien haben den Einsatz von liposomalem nicht-pegyliertem Doxorubicin untersucht, aber die Studien haben primär Patient*innen mit nicht eingeschränkter Herzfunktion eingeschlossen. Endpunkte der Studien waren die Analyse der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) und das NT-proBNP levels im Verlauf und am Ende der Therapie mit R-CHOP bzw. R-CHOP unter Verwendung von liposomalem Doxorubicin. In der Studie von Fridrik et al. zeigten sich während der Therapiezyklen unter liposomalem Doxorubucin signifikant weniger erniedrigte Werte der LVEF und weniger Patient*innen mit erhöhten Werten für NT-proBNP über 400 pg/ml [339]. Insgesamt kam es in beiden Gruppen zu einer niedrigen Rate an kardialer Frühtoxizität, so dass für Patient*innen mit normaler kardialer Funktion keine signifikante Reduktion von kardialer Toxizität erreicht werden könnte, wenn auch die Surrogatparameter LVEF und NT-proBNP verbessert waren. Auch in der Studie von Sancho et al., welche Patient*innen ab 60 Jahren mir neudiagnostiziertem DLBCL eingeschlossen hat, zeigte sich ebenfalls keine signifikante Reduktion kardialer Ereignisse unter Verwendung von liposomalem Doxorubicin [341].
Eine italienische Observationstudie untersuche retrospektiv die Ergebnisse von 946 Patient*innen, die aufgrund von Alter oder kardialer Vorerkrankung nicht für konventionelles Doxorubicin qualifizierten. Nach einem medianen Follow-up von 32 Monaten lag das Gesamtüberleben bei 72% sowie das Krankheitsfreie-Überleben bei 58%, wobei 5% der Patient*innen ein relevantes kardiales Ereignis erlitten [345]. Die italienische Phase II Studie HEART01 untersuchte die Integration von liposomalem Doxorubicin in das R-CHOP Protokoll bei 50 Patient*innen mit co-existenten kardialen Risikofaktoren. Mit einer Gesamtansprechrate von 72% und nur 6 kardialen Grad 3/4 Ereignissen sind die Ergebnisse zwar positiv, insgesamt ist der Stellenwert des Austausches von Doxorubicin gegen liposomales Doxorubicin insb. bei Patient*innen mit manifester Herzinsuffizienz jedoch nicht klar belegt.
Evidenztabellen
R-CHOP
| Referenz/Studientyp | Untersuchte Population | Interventionen | Untersuchte Endpunkte | Hauptergebnisse | Methodische Bemerkungen |
|
Pfreundschuh 2006 (MInT) Randomized controlled trial |
N = 842 pts with DLBCL
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: 6x R-CHOP B: 6x CHOP |
|
3-year-OS: 3-year-EFS: 3-year-PFS:
|
|
|
Habermann 2006 Randomized controlled trial |
N = 632 pts with DLBCL
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: 6x R-CHOP B: 6x CHOP (plus second randomization to maintenance rituximab or observation in responders, i.e. up to 8 cycles) |
|
Analyses including all pts (i.e. incl. pts receiving maintenance rituximab or observation after second randomization):
Estimated 3-year-OS: Estimated 3-year-FFS safety: |
|
|
Coiffier 2010 (LNH-98.5) Randomized controlled trial |
N = 399 pts with DLBCL
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
|
A: 8x R-CHOP B: 8x CHOP |
|
10-year-OS:
10-year-EFS Median PFS: Median DFS: safety (follow-up: 24 months): |
|
Bewertung der Evidenz: R-CHOP
| Startpunkt der Bewertung | Design | Endpunkt | Verzerrungsrisiko | Inkonsistenz | Indirektheit | Impräzision | Weitere Überlegungen | Gesamtqualität |
|
High |
3 RCTs | OS | / | / | / | / | / | ⊕⊕⊕⊕ High |
|
High |
2 RCTs | PFS | -1 (no blinding) | / | / | / | / | ⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
3 RCTs |
EFS/FFS/DFS |
-1 (no blinding) | / | / | / | / | ⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
3 RCTs | safety | / | / | / | / | / | ⊕⊕⊕⊕ High |
Bewertung der Evidenz: Junge Patient*innen mit sehr günstiger Prognose
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 RCT |
OS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊕ High |
|
High |
1 RCT |
PFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 RCT |
EFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High
|
1 RCT |
Safety |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
Junge Patient*innen mit sehr günstiger Prognose
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Pöschel 2019
Randomised controlled trial |
N = 588 (A: n = 293, 86% DLBCL, B: n = 295, 84% DLBCL)
· Median age (range): A: 49 years (18 – 60 years) B: 47 years (19 – 60 years) · Stage: I: A: 59%, B: 58%, II: A: 40%, B: 40%, III/IV: A: 1%, B: 1%
Inclusion criteria: · Aged 18 – 60 · Previously untreated, biopsy-confirmed, aggressive, CD20-positive B-cell lymphoma · No risk factor according to age-adjusted IPI · No bulky disease
Exclusion criteria: · CNS involvement · Primary CNS lymphoma, marked impairment of cardiac, pulmonary, hepatic or renal function · White blood cell count <2,5*103 cells per µL · Initial platelet count <100+103 cellsper µL · Known hypersensitivity to the medication used · Known HIV positivity · Active hepatits infection · Previous chemotherapy or radiotherapy for past disorder · Pregnancy and lactation period · Simultaneous participation in other treatment studies · Previous immunosuppressive treatment with cytostatics · Other concomitant tumour disease or within past 5 years · MALT lymphoma · Planned radiotherapy of exxtranodal involvement · Inability to comply with study requirements |
A: 4 cycles of R-CHOP + 2 cycles rituximab
B: 6 cycles of R-CHOP |
· OS · PFS · EFS · safety |
3-year OS: A: 99% (95% CI: 98% - 100%) B: 98% (95% CI: 96% - 99%)
3-year PFS: A: 96% (95% CI: 94% - 99%) B: 94% (95% CI: 91% - 97%)
3-year EFS: A: 89% ()5% CI: 86% - 93%) B: 89% ()5% CI: 95% - 92%)
Safety: Haematological AEs: A: 294 events B: 426 events
Non-haematological AEs: A: 1036 events B: 1280 events
SAEs: A: 48 B: 45
Infections: A: 116 infections, 22 grace ¾ B: 156 infections, 23 grade 3/4 |
Study Duration:12/2005 – 10/2016 Follow-up: Median 66 months (IQR 42 – 100) ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: none Funding: Deutsche Krebshilfe Other limitations: none |
Junge Patient*innen mit erhöhtem Risiko
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Schmitz 2012
Randomised controlled trial |
N = 262 pts with aggressive B-cell lymphoma (high-risk) A: n = 130 pts (n = 101, 82.8%% DLBCL) B: n = 132 pts (n = 101, 78.3% DLBCL)
· Median age (range): A: 50 years (18 – 60 years) · Stage: A: III/IV: 96.9% Inclusion criteria: · Age 18 – 60 years · Biopsy-proven, untreated, CD20-positive, aggressive B-cell lymphoma · Two or three risk factors of age-adjusted IPI
Exclusion criteria: · Diagnosis of any malignancy other than aggressive B-cell lymphoma · Substantial impairment of cardiac, pulmonary, hepatic or renal function · Bone-marrow infiltration more than 25% · Active hepatits · Known HIV-positivity · Hypersensitivity to any study drug · Simultaneous participation in other clinical studies |
A: R-CHOEP-14 B: R-MegaCHOEP |
· OS · PFS · EFS · AEs |
3-year OS: A: 84.6% (95% CI: 78.3% - 90.9%) B: 77% (95% CI: 69.6% - 84.4%) P = 0.08 Per protocol A vs. B: p = 0.051
3-year PFS: A: 73.7% (95% CI: 65.9% - 81.5%) B: 69.8% ()5% CI: 61.6% - 78.0%) p = 0.48 Per protocol A vs. B: p = 0.41
3-year EFS: A: 69.5% (95% CI: 61.3% - 77.7%) B: 61.4% (95% CI: 52.8% - 70.0%) HR: 1.3 (95% CI: 0.9 – 2.0) P = 0.14 Per protocol A vs. B: p = 0.51
AEs: Most common haematological AEs: Grade leucopenia: A: 58.5%, B: 100% Grade 3-4 thrombocytopenia: A: 33.8%, B: 100% Anaemia: A: 63.5%, B: 92.9%
Most common grade 3-4 non-haematological AEs Infection: A: 31.3%, B: 75.0% Mucositis: A: 8.3%, B: 64.8% Nausea: A: 0.8%, B: 17.1%
|
Study Duration: 03/2003 – 04/2009 Follow-up: Median 42 months (IQR 29 – 59 months) ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: No Funding: Deutsche Krebshilfe Other limitations: none |
|
Frontzek 2021
10-year follow-up of Schmitz 2021 |
See above |
A: R-CHOEP-14 B: R-MegaCHOEP |
· OS · PFS · EFS
|
10-year OS: A: 72% (95% CI: 63% - 81%) B: 59% (95% CI: 50% - 68%) HR 1.3 (95% CI: 0.8 – 2.1) p = 0.26
10-year PFS: A: 60% (95% CI: 5^1% - 70%) B: 59% (95% CI: 50% - 68%) HR 1.1 (95% CI: 0.7 – 1.7), p = 0.64
10-year EFS: A: 57% (95% CI: 47% - 67%) B: 51% (95% CI: 42% - 61%) HR 1.3 (95% CI: 0.9 – 1.8), p = 0.23 |
See above |
|
Gang 2012
Retrospective cohort/register study |
N = 159 pts with DLBCL (high-risk) from Danish Lymphoma Database A: n = 98 pts B: n = 61 pts
· Median age (range): A: 56 years (27 – 60 years) B: 49 years (27 – 60 years) · Stage: A: I/II: 4%, III/IV: 94%, NR: 2% B: I/II: 8%, III/IV: 92%
Inclusion criteria: · Age 18 – 60 years · Newly diagnosed DLBLC · aaIPI ≥2 · elevated lactate dehydrogenase levels · ECOG status 2-4 · Treated with either R-CHOP-14 or R-CHOEP-14
Exclusion criteria: · History of indolent lymphoma · Relapse from previous NHL · Secondary lymphoma after previous chemotherapy or radiotherapy for another disease · Primary CNS involvement · Testis lymphoma · Human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome-associated lymphoma · Posttransplantation lymphoproliferative disease · Other malignant neoplasms |
A: R-CHOP-14 B: R-CHOEP-14 |
· OS · PFS · Toxicities |
4-year OS: A: 62% B: 75% P = 0.04
Multivariate analysis for treatment regimen: A vs. B: HR 0.5 (95% CI: 0.2 – 1.0), p = 0.04
4-year PFS: A: 58% B: 70% P = 0.02
Multivariate analysis for treatment regimen:
Toxicity Admitted to hospital due to toxicity: A: 43% B: 66% P = 0.005 |
Study Duration: 2004 - 2009 Median follow-up: 27.9 months (OS), 27 months (PFS) ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
|
Wästerlid 2017 Retrospective cohort/register study |
N = 1304 pts with DLBCL aged ≤65 years from Swedish Lymphoma Registry A: n = 201 pts B: n = 657 pts C: n = 155 pts - · Median age (range): A: 58 years (26 - 65 years) B: 58 years (18 - 65 years) C: 49 years (18 - 65 years) - · Stage: A: I/II 78%, III/IV 22% B: I/II 40%, III/IV 59% C: I/II 27%, III/IV 73% - Inclusion criteria: NR Exclusion criteria: NR |
A: R-CHOP-21 B: R-CHOP-14 C: R-CHOEP-14 |
· OS · response |
5-year OS: A: 22% B: 50% C: 74% - multivariable analysis (WHO performance status, S-LDH, gender, bulky disease, stage, age): C vs. A: HR 0.49 (95% CI: 0.3 - 0.9), p = 0.028 C vs. B: HR 0.64 (95% CI: 0.4 - 1.0), p = 0.06 - Complete response: A: 81% B: 73% C: 69% |
Study duration: 2007 - 2012 Median follow-up: 47.4 months ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitaitons: IPI 2-3 A: 22%, B: 50%, C: 67% |
Bewertung der Evidenz: Junge Patient*innen mit erhöhtem Risiko
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
Low |
1 RCT, 2 retrospective register studies |
OS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
Low |
1 RCT, 1 retrospective register study |
PFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
High |
1 RCT |
EFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
-1 (indirect comparison of relevant treatment) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 RCT, 1 retrospective register study |
AEs/toxicity |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 retrospective register study |
response |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
-1 (less than 80% aaIPI 2-3) |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Junge Patient*innen (≤ 60 Jahre) mit erhöhtem Risiko (R-CHP Polatuzumab)
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Tilly 2021 POLARIX trial
Randomised controlled trial |
N= 879 pts with DLBCL
· Median age (range): 65 years (19 – 80 years) · Stage: A: I/II 10.7%, III/IV 89.3% B: I/II 11.8%, III/IV 88.2%
Inclusion criteria: · 18 – 80 years · CD20+ DLBCL · Have not received previous treatment for lymphoma · ECOG 0-2 · IPI 2-5 · Adequate haematologic, renal, hepatic, and cardiac function
Exclusion criteria: · History of indolent lymphoma · Contraindication to any component of R-CHOP · Previous receipt of anthracycline agents · Known CNS involvement
|
A: 6 cycles of pola-R-CHP + 2 cycles rituximab alone B: 6 cycles of R-CHOP + 2 cycles rituximab alone |
· OS · PFS · EFS · Safety
|
OS: A vs. B: HR 0.94 (95% CI: 0.65 – 1.37), p = 0.75
2-year OS A: 88.7% (95% CI: 85.7% - 91.6%) B: 88.6% (95% CI: 85.6% - 91.6%)
PFS: A vs. B: HR 0.73 (95% CI: 0.57 – 0.95), p = 0.02
1-year PFS: A: 83.9% (95% CI: 80.4% - 87.4%) B: 79.8% (95% CI: 75.9% - 83.6%) 2-year PFS: A: 76.7% (95% CI: 72.7% - 80.8%) B: 70.2% (95% CI: 65.8% - 74.6%)
EFS: A vs. B: HR 0.75 (95% CI: 0.58 – 0.96), p = 0.02 2-year EFS: A: 75.6% (95% CI: 71.5% - 79.7%) B: 69.4% (95% CI: 65.0% - 73.8%)
Safety: AEs grade 3-4: neutropenia: A: 28.3%, B: 30.8% febrile neutropenia: A: 13.8%, B: 8.0% anaemia: A: 12.0%, B: 8.4% infection: A: 12.5%, B: 12.6% AEs that led to discontinuation of at least one of the drugs in the regimen: A: 6.2%, B: 6.6% |
· Study Duration: 11/2017 – 06/2019 · Median follow-up (range): 28.2 months (0.1 – 43.4 months) · ITT: yes, for survival outcomes · Randomisation: yes, 1:1 random assignment · Blinding: yes · Funding: F. Hoffmann-La Roche/Genentech · Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Junge Patient*innen (≤ 60 Jahre) mit erhöhtem Risiko (R-CHP Polatuzumab)
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamt-qualität |
|
High |
1 RCT |
OS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊕ High |
|
High |
1 RCT |
PFS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊕ High |
|
High |
1 RCT |
EFS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊕ High |
|
High |
1 RCT |
safety |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊕ High |
Verzicht auf konsolidierende Hochdosistherapie
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Stiff 2013
Randomised controlled trial |
N = 253 pts with NHL (n = 248 (67%) DLBCL NOS)
· Median age (range): 61 years (19 – 79 years) · Stage: III-IV: 94%
Inclusion criteria: · Age 15 – 65 · Biopsy-confirmed NHL (Working Formulation groups D through H and J)
Exclusion criteria: · Lymphoblastic, transformed, mantle-cell histologic types |
All pts: induction chemotherapy, (R-) CHOP, every 3 weeks
A: single additional cycle of induction chemotherapy, followed by ASCT + total-body irradiation OR high-dose carmustine + etopside + cyclophosphamide
B: three additional cycles of induction chemotherapy
|
· OS · PFS |
OS: 2-year OS: A: 74%, B: 71%, p = 0.3 Median OS: A: not reached, B: not reached Multivariate, adjusted for risk score: HR 1.26 (95% CI: 0.82 – 1.94), p = 0.3
PFS: 2-year PFS: A. 69%, B: 55%, p = 0.005 Median PFS: A: not reached, B: 2.8 years Multivariate, adjusted for risk score: HR 1.75 (95% CI: 1.18 – 2.51), p = 0.005 |
Study Duration: 08/1999 – 12/2007 Follow-up: Median 6.3 years ITT: Modified, among all eligible pts who were randomly assigned to a treatment group Randomisation: Yes Blinding: NR Funding: “National Cancer Institute, Department of Health and Human Services, and others” Other limitations: none |
|
Chiapella 2017
Randomised controlled trial |
N = 399 pts with aggressive B-cell lymphoma A: n = 199 pts (n = 172, 86% DLBCL) B: n = 200 pts (n = 181, 90% DLBCL)
· Median age (IQR): A: 48 years (36 – 56 years) B: 49 years (38 – 56 years) · Stage: A: II: 5%, III/IV: 95% B: II: 8%, III/IV: 92%
Inclusion criteria: · Age 18 -65 · Newly diagnosed, untreated CD20-positive DLBCL or follicular grade 3b lymphoma · Intermediate-high risk/high risk · ECOG 0-2 · Normal organ function
Exclusion criteria: · CNS involvement · Any previous treatment for lymphoma · Previous malignancies within 3 years before study entry · Presence of HIV, active hepatits B or hepatitis C virus infection |
A: transplantation group A1: R-CHOP-14, 4 cycles, followed by R-MAD + BEAM and ASCT A2: R-MegaCHOP-14, 4 cycles, followed by R-MAD + BEAM and ASCT
B: no transplantation group B1: R-CHOP-14, 8 cycles B2: R-MegaCHOP-14, 6 cycles
|
· OS · PFS · Complete response · AEs |
5-year OS: A vs B: HR 0.98 (95% CI: 0.65 – 1.48), p = 0.91 A:78% (95% CI: 71% - 83%) B: 77% (95% CI: 71% - 93%)
A1/B1 vs. A2/B2: HR 1.14 (95% CI: 0.76 – 1.72), p = 0.54 A1/B1: 79% (95% CI. 73% - 84%) A2/B2: 76% (95% CI: 69% - 81%)
2-year PFS: A vs. B: HR 0.72 (95% CI: 0.51 – 1.01), p = 0.064 A: 72% (95% CI: 65% - 78%) B: 65% (95% CI: 58% - 71%)
Complete response: A: 76%, B: 72%, p = 0.38
AEs: Grade ≥3 haematological AEs: A: 92%, B: 68% Grade ≥3 non-haematological AEs: A: 45%, B: 16% |
Study Duration: 01/2006 – 09/2012 Follow-up: Median 72 months (IQR: 57 – 88 months) ITT: Yes Randomisation: Yes, block-randomisation Blinding: none for investigators and patients Funding: Fondazione Italiana Linfomi Other limitations: none |
|
Schmitz 2012
Randomised controlled trial |
N = 262 pts with aggressive B-cell lymphoma A: n = 130 pts (n = 101, 82.8%% DLBCL) B: n = 132 pts (n = 101, 78.3% DLBCL)
· Median age (range): A: 50 years (18 – 60 years) B: 47 years (19 – 60 years) · Stage: A: III/IV: 96.9% B: III/IV: 96.2%
Inclusion criteria: · Age 18 – 60 years · Biopsy-proven, untreated, CD20-positive, aggressive B-cell lymphoma · Two or three risk factors of age-adjusted IPI
Exclusion criteria: · Diagnosis of any malignancy other than aggressive B-cell lymphoma · Substantial impairment of cardiac, pulmonary, hepatic or renal function · Bone-marrow infiltration more than 25% · Active hepatits · Known HIV-positivity · Hypersensitivity to any study drug · Simultaneous participation in other clinical studies |
A: R-CHOEP-14 B: R-MegaCHOEP |
· OS · PFS · EFS · Complete response · AEs |
3-year OS: A: 84.6% (95% CI: 78.3% - 90.9%) B: 77% (95% CI: 69.6% - 84.4%) P = 0.08 Per protocol A vs. B: p = 0.051
3-year PFS: A: 73.7% (95% CI: 65.9% - 81.5%) B: 69.8% ()5% CI: 61.6% - 78.0%) p = 0.48 Per protocol A vs. B: p = 0.41
3-year EFS: A: 69.5% (95% CI: 61.3% - 77.7%) B: 61.4% (95% CI: 52.8% - 70.0%) HR: 1.3 (95% CI: 0.9 – 2.0) P = 0.14 Per protocol A vs. B: p = 0.51
Complete response: A: 78.7%, B: 71.4%
AEs: Most common haematological AEs: Grade leucopenia: A: 58.5%, B: 100% Grade 3-4 thrombocytopenia: A: 33.8%, B: 100% Anaemia: A: 63.5%, B: 92.9%
Most common grade 3-4 non-haematological AEs Infection: A: 31.3%, B: 75.0% Mucositis: A: 8.3%, B: 64.8% Nausea: A: 0.8%, B: 17.1%
|
Study Duration: 03/2003 – 04/2009 Follow-up: Median 42 months (IQR 29 – 59 months) ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: No Funding: Deutsche Krebshilfe Other limitations: none |
|
Cortelazzo 2016
Randomised controlled trial |
N = 235 pts with DLBCL
· Median age (range): 51 years (19 – 66 years) · Stage: III-IV: 92%
Inclusion criteria: · Age 18 – 65 · Biopsy-confirmed CD20-positive DLBCL · Advanced Ann Arbor stage · No CNS involvement · Without previous treatment
Exclusion criteria: · Concurrent sever heart, kidney, lung, liver disease · Positive serology for hepatits B, hepatitis C, HIV |
A: R-CHOP-14, 8 cycles B: R-HDS + ASCT |
· OS · PFS · EFS · Complete response · AEs |
3-year OS: A: 74% (95% CI: 67% - 82%) B: 77% (95% CI: 7% - 86%) P = 0.64
3-year PFS: A: 65% (95% CI: 57% - 74%) B: 75% (95% CI: 67% - 83%) P = 0.119
3-year EFS: A: 62% (95% CI: 54% - 71%) B: 65% (95% CI: 56% - 74%) HR 0.99 (95% CI: 0.66 – 1.48) P = 0.83 Complete response: A: 78%, B: 76%, p = 0.074
Grade 3-4 haematological AEs: Neutropenia: A: 34%, B: 84%, p < 0.001 Anemia: A: 15%, B: 71%, p < 0.001 Thrombocytopenia: A:5%, B: 86%, p < 0.001 |
Study Duration: 06/2005 – 06/2011 Follow-up, median (range): 5 years (0.05 – 9.49 years) ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: NR Funding: Ospedale Papa Giovanni XXIII of Bergamo Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Verzicht auf konsolidierende Hochdosistherapie
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
4 RCTs |
OS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊕ High |
|
High |
4 RCTs |
PFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
2 RCTs |
EFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
3 RCTs |
Response |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
4 RCT |
AEs/Toxicity |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
Interim-Staging
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Dührsen 2018 Hüttmann 2019
Randomised controlled trial (PETAL) |
N = 862 pts with aggressive B-/T-cell lymphoma (n = 736, 82.7% DLBCL)
· Median age (range): 60 years (18 – 80 years) · Stage III/IV: 59.7%
Inclusion criteria: · Aged 18 – 80 years · Newly diagnosed aggressive B-cell or T-cell lymphomas (incl. follicular lymphoma grade 3 and ECOG 0-3)
Exclusion criteria: · Burkitt’s, transformed or primary cerebral lymphoma · Negative baseline PET scan |
All pts: Interim PET after 2 cycles R-CHOP
Positive PET scan: A1: 6 cycles of R-CHOP A2: 6 blocks Burkitt protocol
Negative PET scan: B1: 4 additional cycles R-CHOP B2: 4 additional cycles R-CHOP + 2 additional doses rituximab
|
· OS · PFS · EFS · safety |
Results for DLBCL (not statistically significant if p-value NR)
OS: A1 vs. A2: HR 1.54 (95% CI: 0.74 – 3.21), p = 0.244 B1 vs. B2: HR 0.96 (95% CI: 0.52 – 1.77), p = 0.891
2-year OS: A1: 64.8% (95% CI: 45.5% - 78.8%) A2: 47.1% (95% CI: 28.0% - 64.2%) B1: 88.5% (95% CI: 80.1% - 93.4%) B2: 85.8% (95% CI: 77.3% - 91.4%)
2-year PFS: A1: 55.5% (95% CI: 36.7% - 70.8%) A2: 41.4% (95% CI: 23.4% - 58.6%) B1: 82.3% (95% CI: 73.0% - 88.6%) B2: 77.7% (95% CI: 68.1% - 84.7%)
EFS: A1 vs. A2: HR 2.12 (95% CI: 1.12 – 4.02), p = 0.019 B1 vs. B2: HR 1.24 (95% CI: 0.76 – 2.01), p = 0.399
2-year EFS: A1: 52.4% (95% CI: 33.8% - 68.0%) A2: 28.3% (95% CI: 13.4% - 45.4%) (A1 vs. A2 p = 0.0186) B1: 78.9% (95% CI: 69.3% - 85.9%) B2: 72.6% (95% CI: 62.7% - 80.3%)
Safety (for all pts): “In patients with a positive interim scan, the Burkitt protocol caused significantly more grade 3 or 4 hematotoxicity, infection, and mucositis than did the R-CHOP regimen“
anemia: A1: 13 pts, A2: 25 pts, p = 0.0440 B1: 21 pts, B2: 14 pts
leukopenia: A1: 31 pts, A2: 45pts, p = 0.0216 B1: 70 pts, B2: 76 pts
neutropenia: A1: 12 pts, A2: 19 pts B1: 20 pts, B2: 30 pts
|
Study Duration: 11/2007 – 12/2012 Follow-up: Median 52 months (IQR 40 – 64 months) ITT: Yes Randomisation: Yes, after interim PET, separate for positive and negative findings Blinding: NR Funding: Deutsche Krebshilfe, Amgen Germany, Roche Pharma Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Interim-Staging
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
Low |
1 arm of RCT |
OS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
Low |
1 arm of RCT |
PFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 arm of RCT |
EFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 arm of RCT |
Safety |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Bewertung der Evidenz: Interim-Staging - Verzicht auf Therapieabbruch/-umstellung
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 RCT |
OS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊕ High |
|
High |
1 RCT |
PFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 RCT |
EFS |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 RCT |
Safety |
-1 (no blinding of pts and investigators) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
Abschluss-Staging
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Gomez Leon 2018 Randomized controlled trial |
N= 72 pts with DLBCL · Median Age: NR · Stage: NR
Inclusion criteria: · Adults (18+) · Histological diagnosis of DLBCL · Not previously treated for lymphoma · Without prior imaging of staging Exclusion criteria: · Chronic renal failure · HIV infection · Granulomatous/ inflammatory disease · Life expectancy <3 months · Allergy to iodinated contrasts · Positive pregnancy test · Suspicion/confirmation of substance abuse |
A: 18-Full-dose PET/CT contrast-enhanced B: 64-Slice Multidetector contrast-enhanced CT (Reference standard included clinical data, complementary tests and follow-up) |
· Sensitivity (agreement with reference standard in initial and end-of-treatment-staging) |
· Initial staging: k=0.5 (95% CI: 0.2–0.9; p = 0.002) (A) vs k=0.6 (95% CI: 0.1–0.9; p = 0.009) · End-of-treatment restaging: k=0.7 (95% CI: 0.4–0.9; p = 0.001) [91.67%] (A) vs k=0.4 (95% CI: 0.1-0.8; p = 0.01) [86.43%] (B); A superior to B
k indicates the agreement with the reference standard which is equal between A and B for initial staging, but superior for A vs. B for end-of-treatment staging |
· Study Duration: January 2012 – June 2015 · Follow-up: median 14 months, range 1–36 months · ITT: NA · Randomisation: Randomly allocated pts · Blinding: Yes · Funding: NR · Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Abschluss-Staging
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 RCT |
Sensitivity |
/ |
/ |
/ |
-1 (small sample size) |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
Bestrahlung
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Freeman 2021
Retrospective cohort study |
N = 723 pts with advanced-stage DLBCL
· Median age (range): 65 years (18 - 89 years) · Stage III/IV: 74%
Inclusion criteria: · advance-stage DLBCL · treated with at least 6 cycles of R-CHOP · underwent EOT PET
Exclusion criteria: · disease progression during therapy · HIV-positive · underlying indolent lymphoproliferative disorder · CNS involvement at diagnosis · primary-mediastinal B-cel lymphoma · treated with <6 cycles of R-CHOP · had RT · had additional anti-neoplastic agents during initial R-CHOP
|
PET-negative pts: A: observed
PET-positive pts, offered consolidative RT when feasible: B1: observed, no RT B2: consolidative RT |
· OS · TTP |
3-year OS: A: 87% (95% CI: 84% - 90%) B1: 44% (95% CI: 34% - 54%) B2: 80% (95% CI: 71% - 87%)
3-year TTP: B1: 34% (95% CI: 25% - 44%) B2: 76% (95% CI: 66% - 83%) |
Study Duration: 01/2005 – 03/2017 Median follow-up: 4.3 years (0.9 - 14.2 years) ITT: NR Randomisation: NA Blinding: NR Funding: NR Other limitations: none
|
Bewertung der Evidenz: Bestrahlung
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamt-qualität |
|
Low |
1 retrospective cohort study |
Overall survival |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
Low |
1 retrospective cohort study |
Time-to-progression |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
PET/CT zur Bestrahlungsplanung
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Girinksy 2014
Prospective cohort study (pts from EORTC/LYSA/FIL Intergroup H10 trial, RCT)
|
N = 135 consecutive pts with HL
· Median age (range): 32.2 years (15 – 70 years) · Stage: I 13%, II 87%
Inclusion criteria: · Pts with subpradiaphragmatic HL · Stage I/II
Exclusion criteria: · NR
|
A: PET/CT B1: CT with IV contrast B2: CT without IV contrast |
· Tumour detection |
Tumour detection: Mean gross tumour volume before chemotherapy A: 526.9 cm3 ± 334.4 B1+B2: 501.1 cm3 ± 331.7 increase of +8.8% (±24), p < 0.0001
Mean clinical tumour volume after chemotherapy: A: 350.7 cm3 ± 171.1 B1 + B2: 327.2 cm3 ± 155.2 increase of +7.1% (±13.5), p < 0.0001 |
Study Duration: 09/2007 - 12/2010 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: PET/CT zur Bestrahlungsplanung
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 prospective cohort study |
Tumour detection |
/ |
/ |
-1 (only pts with HL) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Bewertung der Evidenz: PET/CT zur Bestrahlungsplanung - intravenöses Kontrastmittel
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 prospective cohort study |
Sensitivity |
/ |
/ |
-1 (only pts with HL; no direct comparison of CT with and without IV contrast) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
PET/CT zur Bestrahlungsplanung - intravenöses Kontrastmittel
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Girinsky 2014
Prospective cohort study (pts from EORTC/LYSA/FIL Intergroup H10 trial, RCT)
|
N = 135 consecutive pts with HL
· Median age (range): 32.2 years (15 – 70 years) · Stage: I 13%, II 87%
Inclusion criteria: · Pts with subpradiaphragmatic HL · Stage I/II
Exclusion criteria: · NR
|
A: PET/CT B1: CT with IV contrast B2: CT without IV contrast |
· Sensitivity |
Number of lymph nodes/lymph-node areas detected by CT and PET/CT prior to chemotherapy:
At least one additional lymph node detected by PET/CT: B1: 57.5% (95% CI: 42.2% - 71.7%) B2: 77.3% (95% CI: 67.1% - 85.5%) p = 0.016
At least one additional lymph-node area detected by PET/CT: B1: 21.8% (95% CI: 13.9% - 40.3%) B2: 48.9% (95% CI: 38.0% - 59.7%) p = 0.009
|
Study Duration: 09/2007 - 12/2010 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
Bestrahlungsplanung in tiefer Inspiration
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Edvardsson 2019
Retrospective cohort study/simulation |
N = 19 pts with mediastinal HL
· Median age (range): 34 years (15 – 71 years) · Stage III/IV: n = 5
Inclusion criteria: · mediastinal Hodgkin lymphoma · disease above diaphragm
Exclusion criteria: · NR
|
A1: 3-dimensional conformal RT (3D-CRT), A2: volumetric modulated arc therapy (VMAT) A3: and intensity modulated proton therapy (IMPT) with free breathing (FB)
B1: 3D-CRT B2: VMAT and B3: IMPT with deep inspiration breath hold (DIBH)
|
· Dose distribution
|
Mean dose received by the heart (range): A1: 8.8 Gy (0.5 – 22.9) B1: 7.7 Gy (0.5 – 27.3) A2: 6.7 Gy (0.4 – 18.3) B2: 5.3 Gy (0.5 – 20.6) A3: 6.1 Gy (0.0 – 17.6) B3: 3.3 Gy (0.1 – 20.9) p < 0.001
Mean dose received by left anterior descending coronary artery (range): A1: 15.2 Gy (0.7 – 30.4) B1: 13.9 Gy (0.7 – 26.9) A2: 13.0 Gy (0.7 – 30.1) B2: 5.6 Gy (0.7 – 22.7) A3: 12.9 Gy (0.1 – 29.8) B3: 8.1 Gy (0.1 – 23.1) p < 0.001
Mean dose received by left breast (range): A1: 2.1 Gy (0.3 – 10.0) B1: 1.6 Gy (0.5 – 5.6) A2: 2.2 Gy (0.5 – 7.0) B2: 2.3 Gy (0.5 – 5.3) A3: 0.5 Gy (0.0 – 2.6) B3: 0.7 Gy (0.0 – 2.1) p < 0.001
Mean dose received by right breast (range): A1: 1.9 Gy (0.4 – 8.5) B1: 2.3 Gy (0.5 – 9.9) A2: 1.4 Gy (0.4 – 5.3) B2: 2.1 Gy (0.4 – 5.1) A3: 0.3 Gy (0.0 – 3.0) B3: 0.5 Gy (0.0 – 4.2) p < 0.001 |
Study Duration: 04/2014 – 07/2017 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
|
Kriz 2015
Retrospective cohort study/simulation |
N = 11 pts with de novo HL
· Median age (range): 22 years (18 – 68 years) · Stage III/IV: NR
Inclusion criteria: · De novo HL · Early favourable or early unfavourable disease · Mediastinal involvement
Exclusion criteria: · NR
|
A1: APPA A2: IMRT-5F A3: IMRT-7F with free breathing
B1: APPA B2: IMRT-5F B3: IMRT-7F with dep inspiration breath hold
|
· Dose distribution on organs at risk
|
Mean dose received by heart (Gy) A1: 5.74 ± 5.76 B1: 3.97 ± 4.47 A2: 5.88 ± 5.83 B2: 4.08 ± 4.54 A3: 15.43 ± 4.24 B3: 4.41 ± 5.19
Mean dose received by lung (Gy) A1: 9.88 ± 422 B1: 5.87 ± 4.10 A2: 7.69 ± 3.59 B2: 6.54 ± 3.52 A3: 8.25 ± 2.96 B3: 7.18 ± 2.80
Mean dose received by left breast (Gy) A1: 2.80 ± 3.98 B1: 2.01 ± 3.03 A2: 2.82 ± 3.56 B2: 2.44 ± 2.79 A3: 3.38 ± 3.06 B3: 3.23 ± 2.35
Mean dose received by right breast (Gy) A1: 0.77 ± 1.92 B1: 0.57 ± 0.37 A2: 1.22 ± 1.08 B2: 1.19 ± 0.52 A3: 2.30 ± 1.52 B3: 2.54 ± 0.94
Mean dose received by oesophagus (Gy) A1: 15.67 ± 4.47 B1: 16.32 ± 5.54 A2: 15.43 ± 4.24 B2: 15.76 ± 4.91 A3: 15.92 ± 4.45 B3: 15.95 ± 4.91
Mean dose received by spinal cord (Gy) A1: 31.46 ± 0.3 B1: 32.08 ± 0.66 A2: 24.31 ± 2.25 B2: 24.74 ± 2.41 A3: 17.31 ± 1.18 B3: 17.49 ± 1.62 |
Study Duration: NR Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NR Funding: NR Other limitations: none |
|
Paumier 2012
Cohort study/simulation |
N = 28 pts with mediastinal HL
· Median age (range): NR · Stage I/II: 100%
Inclusion criteria: · Early-stage HL · Involving mediastinum
Exclusion criteria: · NR
|
A: free breathing IMRT
|
· Dose distribution on organs at risk
|
Mean coronary dose A: 18.2 Gy (95% CI: 15.9 – 20.6) B: 15.2 Gy (95% CI: 12.6 – 17.9) p = 0.0002
Mean heart dose A: 8.4 Gy (95% CI: 6.1 – 10.7) B: 7.1 Gy (95% CI: 4.7 – 9.6) p = 0.002
Mean lung dose A: 11.8 Gy (95% CI: 10.6 – 12.9) p < 0.0001 |
Study Duration: NR Median follow-up (range): NA ITT: NR Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
|
Rechner 2017
Cohort study/simulation |
N = 22 pts with HL
· Median age (range): NR · Stage I/II: 100%
Inclusion criteria: · NR
Exclusion criteria: · NR
|
A1: IMRT with free breathing A2: Proton therapy with free breathing B1: IMRT with deep inspiration breath-hold (DIBH) B2: Proton therapy with DIBH |
· Dose distribution on organs at risk |
Median heart dose (range): A1: 8.0 Gy (0.1 – 23.2) B1: 3.6 Gy (0.1 – 17.3) A2: 6.1 Gy (0.3 – 17.3) B2: 3.7 Gy (0.3 – 13.6)
Median dose given to all heart valves (range): A1: 21.0 Gy (0.3 – 30.0) B1: 13.4 Gy (0.2 – 28.8) A2: 16.7 Gy (0.3 – 30.2) B2: 0.5 Gy (0.3 – 29.1)
Median left anterior descending coronary artery (range): A1: 7.7 Gy (0.1 – 29.5) B1: 4.7 Gy (0.1 – 24.5) A2: 5.2 Gy (0.3 – 29.9) B2: 2.9 Gy (0.3 – 24.9)
Median lung dose (range): A1: 9.8 Gy (1.8 – 17.2) B1: 8.0 Gy (1.4 – 12.6) A2: 7.0 Gy (0.8 – 12.8) B2: 5.7 Gy (0.9 – 10.3)
Median breast dose (range): A1: 4.3 Gy (0.1 – 14.4) B1: 4.6 Gy (0.2 – 12.5) A2: 1.4 Gy (0.3 – 6.3) B2: 1.6 Gy (0.3 – 4.1) |
Study Duration: NR Median follow-up (range): NA ITT: NR Randomisation: NA Blinding: NA Partial funding: Varian Medical Systems Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Bestrahlungsplanung in tiefer Inspiration
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
Low |
4 cohort studies/simulations |
Dose distribution |
/ |
/ |
-1 (only pts with HL) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Protonentherapie
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Chera 2009
Retrospective cohort study/simulation |
N = 9 pts with mediastinal HL
· Median age (range): NR · Stage I/II: 100%
Inclusion criteria: · mediastinal Hodgkin lymphoma
Exclusion criteria: · NR
|
A: conventional radiotherapy (CRT) B: Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) C: Three-dimensional proton radiotherapy (3D-PRT)
|
· Volume coverage · Dose distribution
|
Planning target volume coverage: V30 (relative volume receiving 30 CGE/Gy): A: 96.49% (SD 1.54) B: 97.52% (SD 1.92) C: 95.00% (SD 0.0006) "PTV coverage was excellent with CRT, IMRT and 3D-PRT"
Mean dose (body), CGE/Gy: A: 2.47 (SD 1.05) B: 2.66 (SD 1.21) C: 1.12 (SD 0.75)
Mean dose (lung), CGE/Gy: A: 4.83 (SD 3.67) B: 5.38 (SD 3.85) C: 3.04 (SD 2.88)
Mean dose (breast), CGE/Gy: A: 1.94 (SD 1.95) B: 3.74 (SD 3.43) C: 1.59 (SD 1.73)
Mean dose (thyroid), CGE/Gy: A: 7.09 (SD 6.80) B: 9.07 (SD 8.61) C: 4.65 (SD 4.94) |
Study Duration: 2005 - 2007 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
|
Hoppe 2012
Cohort study/simulation |
N = 10 pts with HL
· Age: <18 years: n = 1, 18 – 25 years: n = 6, > 25 years: n = 3 · Stage: I: 20%, II: 80%
Inclusion criteria: · De Novo mediastinal HL · Stage I-III · ≥ 6 years old · Initial prechemotherapy staging PET/CT · Complete or partial response to standard chemotherapy · Could start INRT within 8 weeks of completing chemoterhapy
Exclusion criteria: · NR
|
A: 3-dimensional conformat RT (3D-CRT) B: Intensity modulated radiotherapy (IMRT) C: proton therapy (PT)
|
· Dose distribution |
V4 = exposed to ≥4 Gy/CGE V30 = exposed to ≥30 Gy/CGE MRR = median relative reduction
Full body: mean dose: A: 9.5 Gy, B: 7.7 Gy, C: 4.1 CGE V4: MRR C vs. A: -0.51, p = 0.0098 MRR C vs. B: -0.48, p = 0.002 V30: MRR C vs. A: -0.53, p = 0.0078 MRR C vs. B: 0.21, P = 0.0078
Heart: mean dose: A: 19.4 Gy, B: 12.2 Gy, C: 8.9 CGE V4: MRR C vs. A: -37.7%, p = 0.002 MRR C vs. B: -32.3%, p = 0.002 V30: A: 38.1%, B: 13.6%, C: 17.4% MRR C vs. A: -17.0%, p = 0.0078 MRR C vs. B: 0.7%, p = 0.0742
Lung: mean dose: A: 13.2 Gy, B: 10.6 Gy, C: 7.1 CGE V4: MRR C vs. A: -25.4%, p = 0.0039 MRR C vs. B: -30.4%, p = 0.0039 V30: MRR C vs. A: -9.8%, p = 0.0117 MRR C vs. B: 5.2%, p = 0.0039
Breast: mean dose: A: 5.4 Gy, B: 5.5 Gy, C: 4.6 CGE V4: MRR C vs. A: -1.9%, p = 0.1484 MRR C vs. B: -18.6%, p = 0.0078 V30: MRR C vs. A: -1.0%, p = 0.4688 MRR C vs. B: 3.3%, p = 0.0313
Esophagus: mean dose: A: 22.6 Gy, B: 17.2 Gy, C: 17.0 CGE V4: MRR C vs. A: -29.9%, p = 0.002 MRR C vs. B: -29.0%, p = 0.0039 V30: MRR C vs. A: -13.6%, p = 0.0039 MRR C vs. B: -29.0%, p = 0.8125
Thyroid: mean dose: A: 18.8 Gy, B: 19.3 Gy, C: 14.7 CGE V4: MRR C vs. A: -5.5%, p = 0.0313 MRR C vs. B: -8.3%, p = 0.0313 V30: MRR C vs. A: -14.7%, p = 0.0156 MRR C vs. B: -2.0%, p = 0.9375 |
Study Duration: 06/2009 – 10/2012 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
|
Horn 2016
Cohort study/simulation |
N = 14 pts with mediastinal HL
· Average age: 23 years · Stage: II: 100%
Inclusion criteria: · NR Exclusion criteria: · NR
|
A: 3D conformal radiation therapy B: helical tomotherapy C: proton therapy |
· Dose distribution |
Dmean = mean dose
normal tissues: Dmean (Gy): A: 7.6, B: 7.2, C: 4.3 A vs. C: p < 0.01 B vs. C: p < 0.01
Left breast: Dmean (Gy): A: 5.6, B: 3.8, C: 1.5 A vs. C: p = 0.04 B vs. C: p < 0.01
Right breast Dmean (Gy): A: 3.6, B: 3.8, C: 1.5 A vs. C: p = 0.05 B vs. C: p < 0.01
Left lung Dmean (Gy): A vs. C: p < 0.01 B vs. C: p < 0.01
Right lung Dmean (Gy): A: 7.5, B: 7.8, C: 5.2 A vs. C: p < 0.01 B vs. C: p < 0.01
Heart Dmean (Gy): A: 11.3, B: 8.5, C: 7.7 A vs. C: p = 0.02 B vs. C: p = 0.2 |
Study Duration: 2007 - 2013 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
|
Maraldo 2013
Cohort study/simulation |
N = 27 pts with early-stage mediastinal HL
· Median age (range): 27 years (15 – 76 years) · Stage: II: 100%
Inclusion criteria: · Clinical stage I/II HL · Supradiaphragmatic disease · Classical histology · Age ≥15 years · Planning CT scanning included neck and mediastinum
Exclusion criteria: · Lymphocyte predominance histology · Chemotherapy given at other institutions · Unplanned modifications in radiotherapy
|
A: 3D-CRT B: VMAT C: proton therapy |
· Dose distribution · Risk for secondary disease · Life years lost |
Dose distribution: Difference in dose, C vs. A: Heart: -2.17 (95% CI: -0.86 - -3.48) Lung: -1.60 (95% CI: -0.63 - -2.57) Breast: -2.27 (95% CI: -0.38 - -4.17)
Risk estimates: Cardiac mortality (median, range): A: 1.0% (0.2% – 2.7%) B: 1.1% (0.3% - 2.1%) C: 0.9% (0.5% - 3.3%) p < 0.0001
Cardiac morbidity (median, range): B: 1.3% (0.6% - 4.0%) C: 1.1% (0.5% - 3.3%) p < 0.0001
Myocardinal infaction (median, range): A: 5.5% (0.7% - 30.1%) B: 5.9% (1.1% - 23.8%) p < 0.0001
Radiation-induced lung cancer (median, range) A: 4.4% (2.4% - 9.7%) B: 6.0% (3.1% - 11.4%) C: 3.3% (1.4% - 9.7%) p < 0.0001
Radiation-induced breast cancer (median, range) A: 3.7% (0.2% - 11.8%) B: 8.0% (0.6% - 13.4%) C: 1.4% (0% - 8.1%) p < 0.0001
Life-years lost A: 0.9 (0.2 – 1.6) B: 1.1 (0.2 – 2.3) C: 0.7 (0.1 – 1.6) p < 0.0001 |
Study Duration: 2006 – 2010 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: Rigshospitalet Scientific Committee Other limitations: none |
|
Sachsmann 2015
Cohort study/simulation |
N = 12 pts with HL
· Median age (range): 17 years (6 – 46 years) · Stage: stage 3 n = 7 pts, stage II n = 3 pts, n = 2 pts stage NR
Inclusion criteria: · NR
Exclusion criteria: · NR
|
A: 3D-CRT B: IMRT |
· Dose distribution |
Median mean doses to organs at risk (25-75%): Stomach: A: 21 Gy (16 – 22) B: 14 Gy (12 – 15) C: 6 Gy (3 – 8) Absolute dose differences: A vs. C: 13 Gy, p = 0.0022 B vs. C: 8 Gy, p = 0.0022
Liver: A: 5 Gy (4 – 8) B: 8 Gy (7 – 8) C: 1 Gy (1- 2) Absolute dose differences: A vs. C: 4 Gy, p = 0.0022 B vs. C: 6 Gy, p = 0.0022
Pancreas: A: 19 Gy (7 – 22) B: 17 Gy (8 – 21) C: 15 Gy (2 – 18) Absolute dose differences: A vs. C: 4 Gy, p = 0.0022 B vs. C: 4 Gy, p = 0.0022
Bowel: B: 8 Gy (6- 10) C: 3 Gy (2 – 4) Absolute dose differences: A vs. C: 5 Gy, p = 0.0051 B vs. C: 4 Gy, p = 0.0051
Kidney (left): A: 1 Gy (1- 5) B: 4 Gy (3 – 7) C: 0 Gy (0 – 2) Absolute dose differences: A vs. C: 1 Gy, p = 0.0077 B vs. C: 3 Gy, p = 0.0077
Kidney (right): A: 16 Gy (12 – 20) C: 13 Gy (8 – 14) Absolute dose differences: A vs. C: 4 Gy, p = 0.0077 B vs. C: 1 Gy, p = 0.0382 |
Study Duration: 11/2009 – 12/2013 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
|
Baues 2018
Cohort study/simulation |
N = 21 pts with HL
· Mean age: 34 years · Stage: NR
Inclusion criteria: · Certain mediastinal involvement of HL · Stage I-IV
Exclusion criteria: · NR
|
A: volumetric modulated arc therapy (VMAT) B: Intensity modulated proton therapy (IMPT) |
· Volume coverage · Dose distribution |
Volume coverage: PTV (Planning target volume): D95% (dose received by 95% of the volume, objective: >27Gy): A: 27.3 Gy ± 0.7 B: 28.8 Gy ± 0.3 p < 0.01 Mean: A: 30 Gy B: 30 Gy
Dose distribution (mean dose received by organ at risk, objective: minimize): Left breast: A: 3.5 Gy ± 2.8 B: 0.6 Gy ± 0.9 p < 0.01
Right breast: A: 3.7 Gy ±3.8 B: 0.7 Gy ± 1,7 p < 0.01
Lungs: A: 7.9 Gy ± 3.0 B: 4.3 Gy ± 1.8 p < 0.01
Heart: A: 6.6 Gy ± 4.6 B: 4.1 Gy ± 3.9 p < 0.01
Heart wall: A: 4.9 Gy ± 4.7 B: 2.9 Gy ± 4.0 p < 0.01
Healthy tissue: A: 4.5 Gy ± 2.1 B: 2.3 Gy ± 1.5 p < 0.01 |
Study Duration: 07/2014 – 03/2016 Median follow-up: NR ITT: NA Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Protonentherapie
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
Low |
6 cohort studies/simulations |
Dose distribution |
/ |
/ |
-1 (only pts with HL) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
2 cohort studies/simulations |
Volume coverage |
/ |
/ |
-1 (only pts with HL) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 cohort study/simulation |
Risk for secondary diseases |
/ |
/ |
-1 (only pts with HL) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 cohort study/simulation |
Life years lost |
/ |
/ |
-1 (only pts with HL) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Strahlentherapie - Dosis
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Lowry 2011
Prospective randomised controlled trial |
N= 1001 pts with lymphoma (n = 361 indolent (7% DLBCL), n = 640 aggressive (82% DLBCL)) · Median age (range): 64 years (18 – 92 years) · Stage: III-IV: 11%
Inclusion criteria: · ≥18 years · Histological diagnosis of NHL (any subtype) · All indications for radiotherapy (radical for early stage disease, consolidative after chemotherapy, palliative)
Exclusion criteria: · NR |
A: 24 Gy in 12 fractions (indolent), 30 Gy in 15 fractions (aggressive) B: 40-45 Gy in 20-23 fractions |
· OS · PFS · ORR · Acute toxicity |
Results for aggressive group only
· OS HR = 1.15 (95% CI: 0.88 – 1.51) · PFS: HR =1.06 (95% CI: 0.83 – 1.34) · ORR: A: 91%, B: 91%, p = 0.87 · Acute toxicity: “moderate or severe acute and late toxicities were modest. Compared to the standard arms, there was a trend for lower rates of acute toxicity and late morbidity in the lower-dose arms especially for erythema (29% vs. 41%, p < 0.001)” |
Study Duration: April 1997 – January 2005 Follow-up: Median 5.6 years ITT: Yes, except for ORR and acute toxicity Randomisation: Yes, stratified by centre + indolent/aggressive Blinding: investigators not blinded Funding: Lymphoma Research Trust Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Strahlentherapie - Dosis
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 RCT |
Overall survival |
/ |
/ |
- 1 (included palliative and second-line treatment) |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 RCT |
Progression-free survival |
/ |
/ |
- 1 (included palliative and second-line treatment) |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 RCT |
Overall response rate |
/ |
/ |
- 1 (included palliative and second-line treatment) |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 RCT |
Acute toxicities |
/ |
/ |
-1 (included palliative and second-line treatment) |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
Patient*innen im Alter von 61 bis 80 Jahren ohne Einschränkung der Behandlungsfähigkeit
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Pfreundschuh 2008
Randomised controlled trial |
N = 1242 elderly patients with B-cell NHL (80% DLBCL)
· Median age (range): 68 years (61 – 80 years) · Stage III/IV: 50%
Inclusion criteria: · Previously untreated, biopsy-confirmed aggressive NHL of B-cell type · Aged 61-80 years
Exclusion criteria: · Previous lymphoma associated with acquired immunodeficiency syndrome · Diagnosis or history of indolent lymphoma or other malignancies · Marked impairment of cardiac, pulmonary, hepatic, renal function · WHO performance status > 2 · Initial white-blood count <2.5*103/L · Initial platelet count <100*103/L · Inability to comply with study requirements |
A1: 6 cycles CHOP-14 A2: 8 cycles of CHOP-14 B1: 6 cycles of R-CHOP-14 B2: 8 cycles of R-CHOP-14
|
· OS · PFS · EFS · AEs · response
|
“Additional sensitivity analyses of the primary and secondary endpoints restricted to 949 patients with DLBCL yielded findings almost identical with the entire population (data not shown). “
3-year OS: A1: 67.7% (95% CI: 62.0 – 73.5%) B1: 78.1% (95% CI: 73.2% - 83.0%), p = 0.0181 B2: 72.5% (95% CI: 67.1% - 77.9%), p = 0.2602
3-year PFS: A1: 56.9% (95% CI: 50.8% - 63.0%) A2: 56.9% (95% CI: 50.8% - 63.0%), p = 0.6155 B1: 73.4% (95% CI: 68.1% - 78.7%), p < 0.0001 B2: 68.8% (95% CI: 63.2% - 74.5%), p = 0.0012
3-year EFS: A1: 47.2% (95% CI: 41.2% - 53.3%) A2: 53.0% (95% CI: 47.0% - 59.1%), p = 0.037 B1: 66.5% (95% CI: 60.9% – 72.0%), p < 0.0001 B2: 63.1% (95% CI: 57.4% - 68.8%), p < 0.0001
AEs: leukocytopenia: A1: 48%, A2: 48%, B1: 52%, B2: 50%, p = 0.817
thrombocytopenia: A1: 10%, A2: 17%, B1: 12%, B2: 16%, p = 0.1242
anaemia: A1: 16%, A2: 23%, B1: 16%, B2: 16%, p = 0.0013
neuropathy: A1: 7%, A2: 11%, B1: 7%, B2: 8%, p = 0.3946
Complete response: A1: 68% (95% CI: 63% - 73%) A2: 72% (95% CI: 66% - 77%), p = 0.315 B1: 78% (95% CI: 73% - 82%), p = 0.007 B2: 76% (95% CI: 70% - 80%), p = 0.037 |
Study Duration: 07/2000 – 06/2005 Median follow-up (range): 34.5 months (0.2 – 70.1 months) ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: NR (probably not) Funding: Deutsche Krebshilfe Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Patient*innen im Alter von 61 bis 80 Jahren ohne Einschränkung der Behandlungsfähigkeit
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 RCT |
OS |
/ |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊕ High |
|
High |
1 RCT |
PFS |
-1 (no blinding) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ |
|
High |
1 RCT |
EFS |
-1 (no blinding) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ |
|
High |
1 RCT |
AEs |
-1 (no blinding) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ |
|
High |
1 RCT |
response |
-1 (no blinding) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ |
Verzicht auf Erhaltungstherapie
|
Referenz/ |
Untersuchte Studien |
(verglichene) Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Ergebnisse |
methodische Bemerkungen |
Literaturbelege/ |
|
Rozental 2019 SR/MA |
RCTs comparing maintenance therapy with observation/placebo · Searched until 2017 · PubMed (until 2018), CENTRAL, Annual Meeting of ASH, Annual Meeting of ASCO, Annual Meeting of EHA, International Conference of Malignant Lymphoma
Inclusion criteria: · RCTs · Pts with newly diagnosed DLBCL · Pts achieved CR/PR after first-line treatment with chemotherapy with/without R
Exclusion criteria: · NR |
A: maintenance therapy
6 trials: Rituximab, 375 mg/m2 , median every 4.5 weeks, between 1-5 years 3 trials: interferon alfa 2b, 5 million untis, 3 times per week 2 trials: thalidomide, lenalidomide 1 trial: chemotherapy included 1 trial: enzastaurin 1 trial: everolimus
B: observation or placebo |
· OS · Disease control (PFS, EFS or DFS) · relapse rate · safety |
14 studies on 5122 pts with lymphoma (12 studies on pts with DLBCL, 1 study on pts with CD20+ B cell lymphoma, 1 study on pts with high- and intermediate grade lymphoma)
Descriptive statistics: · Median age: 49 – 70 years · Sex (male): 45 – 71% · Stage: I/II: 2.3% – 53%, III/IV: 46.8% – 100%
Results: · OS (data from 9 trials, 3957 pts): OR 0.91 (95% CI: 0.78- 1.07), I2 = 0% · Relapse rate (data from 7 trials, 2836 pts): RR 0.76 (95% CI: 0.65 – 0.89), I2 = 43% · Disease control (data from 8 trials, NR pts): OR 0.61 (95% CI: 0.47 – 0.79), I2 = 0% · Safety: Risk for serious/grade 3-4 AEs (data from 5 trials, NR pts): RR = 1.69 (95% CI: 1.29 – 2.22), I2 = 75% Risk for neutropenia grade 3-4 (data from NR trials): RR = 1.92 (95% CI: 1.43 – 2.58), I2 = 51% Risk for infection grade 3-4 (data from NR trials): RR = 1.89 (95% CI: 1.08 – 3.29), I2 = 0% |
Risk of bias assessment according to authors: · 1 trial: low risk of selection bias · 13 trials: no information on allocation concealment/generation · 2 trials: use of blinding of patients + personnel · 7 trials: low risk of attrition bias · 6 trials: low risk of reporting bias
Overall confidence in results of SR (AMSTAR-2): Low
|
Thieblemont 2017 Witzig 2017 Crump 2016 Lugtenburg 2016 Witzens-Harig 2015 Jaeger 2015 Huang 2014 Li 2010 Haioun 2009 Habermann 2006 Avilés 2004 Avilés 2001 Avilés 1998 Avilés 1991 |
Bewertung der Evidenz: Verzicht auf Erhaltungstherapie
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 SR |
Overall survival |
-1 (studies included have moderately high RoB and overall confidence in SR is low) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 SR |
Disease control (PFS, EFS, DFS) |
-1 (studies included have moderately high RoB and overall confidence in SR is low) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 SR |
Relapse rate |
-1 (studies included have moderately high RoB and overall confidence in SR is low) |
/ |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 SR |
safety |
-1 (studies included have moderately high RoB and overall confidence in SR is low) |
-1 (moderately high heterogeneity in results) |
/ |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Patient*innen mit Einschränkung der Behandlungsfähigkeit aufgrund von Alter und/oder Komorbiditäten
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Oberic 2021
Randomised controlled trial (SENIOR) |
N = 249 pts with DLBCL
· Age: 80-85 years: 75.5%, >85 years: 25.4% · Stage: I/II: 15%, III/IV: 85%
Inclusion criteria: · Aged ≥80 years · Previously untreated CD20+ DLBCL · Stages II-IV · Measurable disease · Revised IPI score ≥1 · ECOG status ≤2
Exclusion criteria: · Known CNS or meningeal involvement · Cardiac dysfunction · Renal insufficiency |
A: R-miniCHOP B: R2-miniCHOP |
· OS · PFS · EFS · AEs
|
2-year OS: A: 66% (95% CI: 56.4% - 74%) B: 65.7% (95% CI: 55.6% - 74.1%) HR 0.99 (95% CI: 0.65 – 1.5), p = 0.98
2-year PFS A: 56.2% (95% CI: 46.2% - 65.1%) B: 54.8% (95% CI: 44.6% - 63.9%) HR 1.027 (95% CI:0.65 – 1.34), p = 0.89
2-year EFS A: 50.7% (95% CI: 40.8% - 59.8%) B: 53.1% (95% CI: 43% - 62.2%) HR 0.93 (95% CI: 0.65 – 1.34), p = 0.07
AEs: At least one grade ≥3 event: A: 74%, B: 83% grade ≥3: Neutropenia: A: 18%, B: 35% Anemia: A: 5%, B: 9% Thrombocytopenia: A: 5%, B: 9% Febrile neutropenia: A: 0.8%, B: 3.4% Infections: A: 8%, B: 13.5% |
Study Duration: 08/2004 – 09/2017 Median follow-up: 25.1 months ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: NR Funding: LYSA scientific committee Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Patient*innen mit Einschränkung der Behandlungsfähigkeit aufgrund von Alter und/oder Komorbiditäten
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
1 RCT |
OS |
/ |
/ |
-1 (comparator not of primary interest) |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
High |
1 RCT |
PFS |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (comparator not of primary interest) |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
High |
1 RCT |
EFS |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (comparator not of primary interest) |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
High |
1 RCT |
AEs |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (comparator not of primary interest) |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
Patient*innen mit Kontraindikation gegen Anthrazykline (Etoposid)
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Moccia 2021
Retrospective matched control study |
N = 210 pts with B-cell lymphoma (94% DLBCL) A: n = 70 pts (90% pts with cardiac dysfunction) B: n = 140 pts
· Age: A: 73 years (34 – 93 years) B: 73 years (21 – 92 years) · Advanced stage: A: 83%, B: 86%
Inclusion criteria: · Biopsy-proven de novo DLBCL, PMBCL, intermediate grade B-cell lymphoma NOS · Treated with R-CEOP/R-CHOP with curative intent · Treated prior to March 2009 · R-CEOP group: pts treated with anthracyclines were included if R-CEOP was delivered in >50% of cycles
Exclusion criteria: · Transformed lymphoma · Relapsed DLBCL |
A: R-CEOP B: R-CHOP |
· OS · Time-to-progression (TTP) · Toxicities
|
“Overall results were unchanged when the analysis was limited to patients with a histologic diagnosis of DLBCL”
OS: 5-year OS: A: 47%, B: 65% 10-year OS: A: 30%, B: 49% p = 0.002
TTP: 5-year TTP: A: 53%, B: 69% 10-year TTP: A: 53%, B: 62% P = 0.089
Toxicities: “Despite the presence of significant comorbidities in patients receiving R-CEOP, treatment was generally well tolerated, with a high ompletion rate.” |
Study Duration: (included pts treated 2001 – 2009) Median follow-up: 12.4 years (0.6 – 18.7. years) ITT: NR Randomisation: (cohort B randomly selected and matched with cohort A) Blinding: NA Funding: Fondazione San Salvatore, British Columbia Cancer Foundation, Turner Family Outcomes Fund, Mary Toye Memorial Fund Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Patient*innen mit Kontraindikation gegen Anthrazykline (Etoposid)
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
Low |
1 retrospective matched cohort study |
OS |
-1 (NR prognostic factors (e.g. comorbidities) in control group) |
/ |
/ |
-1 (no CIs provided) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 retrospective matched cohort study |
TTP |
-1 (NR prognostic factors (e.g. comorbidities) in control group) |
/ |
/ |
-1 (no CIs provided) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
Low |
1 retrospective matched cohort study |
Toxicities |
-1 (NR prognostic factors (e.g. comorbidities) in control group) |
/ |
/ |
-1 (no values provided due to retrospective analysis) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Patient*innen mit Kontraindikation gegen Anthrazykline (liposomales Doxorubicin)
|
Referenz/ Studientyp |
Untersuchte Population |
Interventionen |
untersuchte Endpunkte |
Hauptergebnisse |
methodische Bemerkungen |
|
Fridrik 2016
Randomised controlled trial |
N = 88 pts without pre-existing cardiac risk factors
· Median age (range): A: 65 years (18 – 81 years) B: 65 years (22 – 84 years) · Stage: III/IV: A: 47.5%, B: 46.2%
Inclusion criteria: · Aged 18 years and above · Histologically confirmed, CD20 positive, diffuse large B-cell lymphoma · Measurable disease according to international criteria · Male or female · Written informed consent
Exclusion criteria: · Myocardial infarction within 6 months prior to study entry · Cardiac insufficiency NYHA grade 3 or 4 · Previous treatment with chemotherapy or radiotherapy · CNS involvement of the disease · positive for HIV · WHO Performance Index 3 or 4 · Secondary malignoma · Concurrent disease that prohibits chemotherapy · Known hypersensitivity towards the study interventions or their constitutens · Neutropenia or thrombopenia |
A: R-COMP with NPL doxorubicin B: R-CHOP |
· OS · PFS · EFS · Response · Safety · Cardiotoxicity |
OS, PFS, EFS: “no significant difference was noted in event-free survival, progression-free survival, or overall survival”
Overall response: A: 97.5% B: 82%
Non-cardiac toxicities: A: n = 26 SAEs B: n = 40 SAEs p = 0.029
Cardiotoxicity: Mean LVEF: A: 63.31% (95% CI: 62.37% - 64.24%) B: 62.25% (95% CI: 61.03% - 63.47%) p = 0.167
LVEF <50%: A: n = 10, 4.6% B: n = 31, 5.8% p < 0.001
Median NT-proBNP: A: 79 pg/ml B: 147 pg/ml p = 0.01
NT-proBNP <400 pg/ml: A: n = 36, 90% B: n = 24, 66.7% p = 0.013
Long-term results for pts without relapse/further treatment after cycle 6 (not part of initial protocol, data incomplete): Mean LVEF: A: 56.7% (95% CI: 53% - 60%) B: 57.8% (95% CI: 35% - 64%)
Median NT-proBNP: A: 187.3 pg/ml (95% CI: 50 pg/ml – 634 pg/ml) B: 566.6 pg/ml (95% CI: 117 pg/ml – 2086 pg/ml)
Clinical signs of heart failure (end of treatment): A: n = 7, 17.5% B: n = 12, 30.8% p = 0.6 |
Study Duration: 12/2007 – 07/2012 Median follow-up: A: 44.6 months (10.1 – 64.8 months) B: 36.2 months (6.5 – 62.4 months) ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: NR Funding: Cephalon Other limitations: none |
|
Sancho 2021
Randomised controlled trial |
N = 90 pts without pre-existing cardiac risk factors
· Median age (range): 74 years (60 – 86 years) · Stage: III/IV: 79%
Inclusion criteria: · ≥60 years old · Normal cardiac function (baseline LVEF ≥55%) · Newly diagnosed non-localised DLBCL or grade 3b FL · At least one measurable lesion · ECOG performance status 0-2 · Adequate haematological, renal, and hepatic parameters
Exclusion criteria: · Localised lymphoma · History of transformed lymphoma · CNS involvement · Positivity for hepatits B or C viruses or HIV · Clinically significant cardiovascular disease
|
A: R-COMP with NPL doxorubicin B: R-CHOP |
· OS · PFS · EFS · Safety · Cardiotoxicity |
2-year OS: A: 73% (95% CI: 60% - 86%) B: 75% (95% CI: 62% - 88%) p = 0.751
2-year PFS: A: 62% (95% CI: 48% - 76%) B: 59% (95% CI: 44% - 74%) p = 0.505
2-year EFS: A: 62% (95% CI: 48% - 76%) B: 46% (95% CI: 31% - 61%) p = 0.083
Safety: Non-haematological AEs (grade ≥3): A: 16% B: 11%
Haematological AEs (grade ≥3): Neutropenia: A: 29%, B: 49% Anemia: A: 7%, B: 7% Thrombocytopenia: A: 9%, B: 9%
Cardiotoxicity: LVEF <55% at the end of treatment: 1 month: A: 7%, B: 11%, p = 0.697 4 months: A: 6%, B: 10%, p = 0.667 12 months: A: 7%, b: 8%, p = 1
Median LVEF at the end of treatment: 1 month: A: 63.9% (95% CI: 49% - 74%) B: 61% (95% CI: 41% - 84.6%) p = 0.820
4 months: A: 63.7% (95% CI: 53.3% - 80%) B: 61% (95% CI: 41% - 76%) p = 0.129
12 months: A: 60.5% (95% CI: 43.2% - 84%) B: 65% (95% CI: 52% - 80%) p = 0.091 |
Study Duration: 10/2013 – 02/2016 Median follow-up: 42 months (2.1 – 61.2 months) ITT: Yes Randomisation: Yes Blinding: NR Funding: TEVA Pharmaceuticals Other limitations: none |
|
Mian 2014
Retrospective cohort study |
N = 364 pts with DLBCL A: n = 146 pts (71% with cardiovascular comorbidities) B: n = 218 pts (40% with cardiovascular comorbidities)
· Median age (range): A: 76 years (25 – 92 years) B: 63 years (18 – 90 years) · Stage: III/IV: A: 62% B: 56%
Inclusion criteria: · Pts with DLBCL · Underwent either R-CHOP or R-COMP · With or without radiotherapy as first-line treatment
Exclusion criteria: NR |
A: R-COMP (with NPL doxorubicin) B: R-CHOP (C: R-CHOP, historical comparison group) |
· OS · PFS · Response · Relapse · Safety |
OS: p = 0.829 Multivariate analysis: B vs. A: HR 1.0 (95% CI: 0.7 – 1.6), p = 0.895
PFS: p = 0.632 Multivariate analysis: B vs. A: HR 1.1 (95% CI: 0.8 – 1.5), p = 0.66
Response: CR: A: 62%, B: 72%, p = 0.066
Relapse: A: 26% B: 21% p = 0.326 Relapse-free survival: p = 0.16
Safety: Cardiotoxicity: A: 8%, C: 8% Grade ≥3 infections: A: 29%, C: 12% Febrile neutropenia: A: 16%, C: 2% |
Study Duration: NR Median follow-up (range): A: 1.5 years (1 month – 7 years) B: 3.3 years (1 month – 12 years) ITT: Yes Randomisation: NA Blinding: NA Funding: NR Other limitations: none |
Bewertung der Evidenz: Patient*innen mit Kontraindikation gegen Anthrazykline (liposomales Doxorubicin)
|
Startpunkt der Bewertung |
Design |
Endpunkt |
Verzerrungsrisiko |
Inkonsistenz |
Indirektheit |
Impräzision |
Weitere Überlegungen |
Gesamtqualität |
|
High |
2 RCTs, 1 retrospective cohort study |
OS |
/ |
-1 (low number of pts with cardiac risk factors) |
/ |
/ |
⊕⊕⊕⊝ Moderate |
|
|
High |
2 RCTs, 1 retrospective cohort study |
PFS |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (low number of pts with cardiac risk factors) |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
High |
2 RCTs |
EFS |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (only pts without cardiac risk factors) |
-1 (small number of pts) |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
|
High |
1 RCT, 1 retrospective cohort study |
Response |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (low number of pts with cardiac risk factors) |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
High |
2 RCTs, 1 retrospective cohort study |
Safety (AEs, SAEs, non-cardiac toxicities, cardiac toxicities) |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (low number of pts with cardiac risk factors) |
/ |
/ |
⊕⊕⊝⊝ Low |
|
Low |
1 retrospective cohort study |
Relapse |
-1 (no blinding) |
/ |
-1 (only 40-70% of pts with cardiac risk factors) |
/ |
/ |
⊕⊝⊝⊝ Very low |
Literaturhinweise
[201] Récher, C, Coiffier, B, Haioun, C, Molina, TJ, Fermé, C, Casasnovas, O, et.al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial.The Lancet, Lancet, 2011. 378(9806): p. 1858-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22118442 /
[112] Pfreundschuh, M, Trümper, L, Osterborg, A, Pettengell, R, Trneny, M, Imrie, K, et.al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group.The Lancet, Lancet Oncol, 2006. 7(5): p. 379-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648042 /
[202] Habermann, TM, Weller, EA, Morrison, VA, Gascoyne, RD, Cassileth, PA, Cohn, JB, et.al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2006. 24(19): p. 3121-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16754935 /
[203] Coiffier, B, Thieblemont, C, Van Den Neste, E, Lepeu, G, Plantier, I, Castaigne, S, et.al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte.Blood, Blood, 2010. 116(12): p. 2040-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20548096 /
[204] Fisher, RI, Gaynor, ER, Dahlberg, S, Oken, MM, Grogan, TM, Mize, EM, et.al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma.The New England Journal of Medicine, N Engl J Med, 1993. 328(14): p. 1002-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7680764 /
[205] Cunningham, D, Hawkes, EA, Jack, A, Qian, W, Smith, P, Mouncey, P, et.al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles.The Lancet, Lancet, 2013. 381(9880): p. 1817-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23615461 /
[206] Vitolo, U, Trněný, M, Belada, D, Burke, JM, Carella, AM, Chua, N, et.al. Obinutuzumab or Rituximab plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2017. 35(31): p. 3529-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28796588 /
[207] Wästerlid, T, Biccler, JL, Brown, PN, Bøgsted, M, Enblad, G, Mészáros Jørgensen, J, et.al. Six cycles of R-CHOP-21 are not inferior to eight cycles for treatment of diffuse large B-cell lymphoma: a Nordic Lymphoma Group Population-based Study.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2018. 29(8): p. 1882-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29790897 /
[208] Oiwa, K, Fujita, K, Lee, S, Morishita, T, Tsukasaki, H, Negoro, E, et.al. Prognostic impact of six versus eight cycles of standard regimen in patients with diffuse large B-cell lymphoma: propensity score-matching analysis.ESMO Open, ESMO Open, 2021. 6(4): p. 100210., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34271313/
[116] Schmitz, N, Zeynalova, S, Nickelsen, M, Kansara, R, Villa, D, Sehn, LH, et.al. CNS International Prognostic Index: A risk model for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2016. 34(26): p. 3150-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27382100 /
[209] Klanova, M, Sehn, LH, Bence-Bruckler, I, Cavallo, F, Jin, J, Martelli, M, et.al. Integration of cell of origin into the clinical CNS International Prognostic Index improves CNS relapse prediction in DLBCL.Blood, Blood, 2019. 133(9): p. 919-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30617197 /
[210] Ollila, TA, Kurt, H, Waroich, J, Vatkevich, J, Sturtevant, A, Patel, NR, et.al. Genomic subtypes may predict the risk of central nervous system recurrence in diffuse large B-cell lymphoma.Blood, Blood, 2021. 137(8): p. 1120-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32877514/
[211] Boehme, V, Schmitz, N, Zeynalova, S, Loeffler, M, Pfreundschuh, M, CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL).Blood, Blood, 2009. 113(17): p. 3896-902., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19144985 /
[212] Blasberg, RG, Patlak, C, Fenstermacher, JD, Intrathecal chemotherapy: brain tissue profiles after ventriculocisternal perfusion.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, J Pharmacol Exp Ther, 1975. 195(1): p. 73-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/810575 /
[213] Abramson, JS, Hellmann, M, Barnes, JA, Hammerman, P, Toomey, C, Takvorian, T, et.al. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma.Cancer, Cancer, 2010. 116(18): p. 4283-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20564149 /
[214] Ferreri, AJ, Bruno-Ventre, M, Donadoni, G, Ponzoni, M, Citterio, G, Foppoli, M, et.al. Risk-tailored CNS prophylaxis in a mono-institutional series of 200 patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era.British Journal of Haematology, Br J Haematol, 2015. 168(5): p. 654-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25312994/
[215] Puckrin, R, El Darsa, H, Ghosh, S, Peters, A, Owen, C, Stewart, D, Ineffectiveness of high-dose methotrexate for prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma.American Journal of Hematology, Am J Hematol, 2021. 96(7): p. 764-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33811794 /
[216] Orellana-Noia, VM, Reed, D, McCook, AA, Sen, JM, Barlow, CM, Malecek, MK, et.al. Single-route CNS prophylaxis for aggressive non-Hodgkin lymphomas: real-world outcomes from 21 US academic institutions.Blood, Blood, 2021. 139(3): p. 413-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34570876/
[217] Schmitz, N, Frontzek, F, CNS prophylaxis in DLBCL: Time to say goodbye?Blood, Blood, 2022. 139(3): p. 315-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35050332/
[218] Lewis, KL, Jakobsen, LH, Villa, D, Bobillo, S, Smedby KE, Savage, KJ, High-dose methotrexate is not associated with reduction in CNS relapse in patients with aggressive B-cell lymphoma: An international retrospective study of 2300 high-risk patientsASH Annual Meeting and Exposition, 2021.
[56] Poeschel, V, Held, G, Ziepert, M, Witzens-Harig, M, Holte, H, Thurner, L, et.al. Four versus six cycles of CHOP chemotherapy in combination with six applications of rituximab in patients with aggressive B-cell lymphoma with favourable prognosis (FLYER): a randomised, phase 3, non-inferiority trial.The Lancet, Lancet, 2019. 394(10216): p. 2271-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31868632 /
[219] Frontzek, F, Ziepert, M, Nickelsen, M, Altmann, B, Glass, B, Haenel, M, et.al. Rituximab plus high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) or conventional chemotherapy (CHOEP-14) in young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: 10-year follow-up of a randomised, open-label, phase 3 trial.The Lancet, Lancet Haematol, 2021. 8(4): p. e267-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33667420 /
[220] Gang, AO, Strøm, C, Pedersen, M, d'Amore, F, Pedersen, LM, Bukh, A, et.al. R-CHOEP-14 improves overall survival in young high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma compared with R-CHOP-14. A population-based investigation from the Danish Lymphoma GroupAnnals of Oncology, 2012. 23(1): p. 147-53., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21460380/
[129] Schmitz, N, Nickelsen, M, Ziepert, M, Haenel, M, Borchmann, P, Schmidt, C, et.al. Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1).The Lancet, Lancet Oncol, 2012. 13(12): p. 1250-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23168367 /
[221] Tilly, H, Morschhauser, F, Sehn, LH, Friedberg, JW, Trněný, M, Sharman, JP, et.al. Polatuzumab Vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma.The New England Journal of Medicine, N Engl J Med, 2021. 386(4): p. 351-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34904799/
[222] Wästerlid, T, Hartman, L, Székely, E, Jerkeman, M, Impact on survival of addition of etoposide to primary chemotherapy in diffuse large B-cell lymphoma: a Swedish Lymphoma Registry study.Hematological Oncology, Hematol Oncol, 2017. 35(2): p. 151-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26369736/
[223] Friedrichs, B, Nickelsen, M, Ziepert, M, Altmann, B, Haenel, M, Viardot, A, et.al. Doubling rituximab in high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma -results of the DENSE-R-MegaCHOEP trial.British Journal of Haematology, Br J Haematol, 2019. 184(5): p. 760-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30520013 /
[224] Dornan, D, Bennett, F, Chen, Y, Dennis, M, Eaton, D, Elkins, K, et.al. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma.Blood, Blood, 2009. 114(13): p. 2721-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19633198/
[225] Stiff, PJ, Unger, JM, Cook, JR, Constine, LS, Couban, S, Stewart, DA, et.al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma.The New England Journal of Medicine, N Engl J Med, 2013. 369(18): p. 1681-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24171516 /
[226] Chiappella, A, Martelli, M, Angelucci, E, Brusamolino, E, Evangelista, A, Carella, AM, et.al. Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLCL04): final results of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 study.The Lancet, Lancet Oncol, 2017. 18(8): p. 1076-88., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28668386 /
[227] Cortelazzo, S, Tarella, C, Gianni, AM, Ladet, M, Barbui, AM, Rossi, A, et.al. Randomized trial comparing R-CHOP versus high-dose sequential chemotherapy in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphomasJournal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2016. 34(33): p. 4015-22., doi.org/10.1200/JCO.2016.67.2980
[109] Schmitz, C, Hüttmann, A, Müller, SP, Hanoun, M, Boellaard, R, Brinkmann, M, et.al. Dynamic risk assessment based on positron emission tomography scanning in diffuse large B-cell lymphoma: Post-hoc analysis from the PETAL trial.European Journal of Cancer, Eur J Cancer, 2020. 124: p. 25-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31710995 /
[228] Le Gouill, S, Milpied, NJ, Lamy, T, Delwail, V, Gressin, R, Guyota, D, et.al. First-line rituximab (R) high-dose therapy (R-HDT) versus R-CHOP14 for young adults with diffuse large B-cell lymphoma: Preliminary results of the GOELAMS 075 prospective multicenter randomized trialJournal of Clinical Oncology, Journal of Clinical Oncology, 2011. 29(15 Suppl): p. 8003.
[55] Cheson, BD, Fisher, RI, Barrington, SF, Cavalli, F, Schwartz, LH, Zucca, E, et.al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2014. 32(27): p. 3059-68., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25113753 /
[229] Dührsen, U, Müller, S, Hertenstein, B, Thomssen, H, Kotzerke, J, Mesters, R, et.al. Positron emission tomography-guided therapy of aggressive non-Hodgkin lymphomas (PETAL): A multicenter, randomized phase III trial.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2018. 36(20): p. 2024-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29750632 /
[53] Hüttmann, A, Rekowski, J, Müller, SP, Hertenstein, B, Franzius, C, Mesters, R, et.al. Six versus eight doses of rituximab in patients with aggressive B cell lymphoma receiving six cycles of CHOP: results from the "Positron Emission Tomography-Guided Therapy of Aggressive Non-Hodgkin Lymphomas" (PETAL) trial.Annals of Hematology, Ann Hematol, 2019. 98(4): p. 897-907., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30610279 /
[230] Haioun, C, Mounier, N, Emile, JF, Ranta, D, Coiffier, B, Tilly, H, et.al. Rituximab versus observation after high-dose consolidative first-line chemotherapy with autologous stem-cell transplantation in patients with poor-risk diffuse large B-cell lymphoma.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2009. 20(12): p. 1985-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19567453 /
[231] Kostakoglu, L, Goldsmith, SJ, Leonard, JP, Christos, P, Furman, RR, Atasever, T, et.al. FDG-PET after 1 cycle of therapy predicts outcome in diffuse large cell lymphoma and classic Hodgkin disease.Cancer, Cancer, 2006. 107(11): p. 2678-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17063502 /
[232] Mikhaeel, NG, Hutchings, M, Fields, PA, O'Doherty, MJ, Timothy, AR, FDG-PET after two to three cycles of chemotherapy predicts progression-free and overall survival in high-grade non-Hodgkin lymphoma.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2005. 16(9): p. 1514-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15980161 /
[233] Spaepen, K, Stroobants, S, Dupont, P, Vandenberghe, P, Thomas, J, de Groot, T, et.al. Early restaging positron emission tomography with ( 18)F-fluorodeoxyglucose predicts outcome in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2002. 13(9): p. 1356-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12196360 /
[234] Hanaoka, K, Hosono, M, Usami, K, Tatsumi, Y, Yamazoe, Y, Komeya, Y, et.al. Fluorodeoxyglucose uptake in the bone marrow after granulocyte colony-stimulating factor administration in patients with non-Hodgkin's lymphoma.Nuclear Medicine Communications, Nucl Med Commun, 2011. 32(8): p. 678-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21499162 /
[235] Hüttmann, A, Müller, S, Jöckel, KH, Dührsen, U, Pitfalls of interim positron emission tomography scanning in diffuse large B-cell lymphoma.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2010. 28(27): p. e488-9; author reply e490-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20644097 /
[236] Jacene, HA, Ishimori, T, Engles, JM, Leboulleux, S, Stearns, V, Wahl, RL, Effects of pegfilgrastim on normal biodistribution of 18F-FDG: preclinical and clinical studies.Journal of Nuclear Medicine, J Nucl Med, 2006. 47(6): p. 950-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16741304 /
[237] Lin, C, Itti, E, Haioun, C, Petegnief, Y, Luciani, A, Dupuis, J, et.al. Early 18F-FDG PET for prediction of prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma: SUV-based assessment versus visual analysis.Journal of Nuclear Medicine, J Nucl Med, 2007. 48(10): p. 1626-32., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17873129 /
[238] Meignan, M, Gallamini, A, Meignan, M, Gallamini, A, Haioun, C, Report on the first international workshop on interim-PET-scan in lymphoma.Leukemia and Lymphoma, Leuk Lymphoma, 2009. 50(8): p. 1257-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19544140 /
[239] Rekowski, J, Hüttmann, A, Schmitz, C, Müller, SP, Kurch, L, Kotzerke, J, et.al. Interim PET evaluation in diffuse large B-cell lymphoma using published recommendations: Comparison of the Deauville 5-Point Scale and the SUVJournal of Nuclear Medicine, J Nucl Med, 2021. 62(1): p. 37-42., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32385164 /
[240] Mikhaeel, NG, Cunningham, D, Counsell, N, McMillan, A, Radford, JA, Ardeshna, KM, et.al. FDG-PET/CT after two cycles of R-CHOP in DLBCL predicts complete remission but has limited value in identifying patients with poor outcome - final result of a UK National Cancer Research Institute prospective study.British Journal of Haematology, Br J Haematol, 2021. 192(3): p. 504-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32621535 /
[241] Casasnovas, RO, Ysebaert, L, Thieblemont, C, Bachy, E, Feugier, P, Delmer, A, et.al. FDG-PET-driven consolidation strategy in diffuse large B-cell lymphoma: final results of a randomized phase 2 study.Blood, Blood, 2017. 130(11): p. 1315-1326., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28701367 /
[242] Kasamon, YL, Wahl, RL, Ziessman, HA, Blackford, AL, Goodman, SN, Fidyk, CA, et.al. Phase II study of risk-adapted therapy of newly diagnosed, aggressive non-Hodgkin lymphoma based on midtreatment FDG-PET scanning.Biology of Blood and Marrow Transplantation, Biol Blood Marrow Transplant, 2009. 15(2): p. 242-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19167684 /
[243] Pardal, E, Coronado, M, Martín, A, Grande, C, Marín-Niebla, A, Panizo, C, et.al. Intensification treatment based on early FDG-PET in patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma: a phase II GELTAMO trial.British Journal of Haematology, Br J Haematol, 2014. 167(3): p. 327-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25066542 /
[244] Stewart, DA, Kloiber, R, Owen, C, Bahlis, NJ, Duggan, P, Mansoor, A, et.al. Results of a prospective phase II trial evaluating interim positron emission tomography-guided high dose therapy for poor prognosis diffuse large B-cell lymphoma.Leukemia and Lymphoma, Leuk Lymphoma, 2014. 55(9): p. 2064-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24188476 /
[245] Swinnen, LJ, Li, H, Quon, A, Gascoyne, R, Hong, F, Ranheim, EA, et.al. Response-adapted therapy for aggressive non-Hodgkin's lymphomas based on early [18F] FDG-PET scanning: ECOG-ACRIN Cancer Research Group study (E3404).British Journal of Haematology, Br J Haematol, 2015. 170(1): p. 56-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25823885 /
[246] Sehn, LH, Hary, ELG, Gill, KK, Phase 2 trial of interim PET scan-tailored therapy in patients with advanced stage diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in British Columbia (BC).Blood, Blood, 2014. 124: p. 392.
[247] Sehn, LH, Savage, KJ, Hoskins, P, Limited-stage diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients with a negative PET scan following three cycles of R-CHOP can be effectively treated with abbreviated chemoimmunotherapy alone.Blood, Blood, 2007. 110: p. 787.
[47] Gómez León, N, Vega, G, Rodríguez-Vigil Junco, B, Suevos Ballesteros, C, Evaluation of diffuse large B-cell lymphoma patients with 64-slice multidetector computed tomography versus Medicina Clinica, Med Clin (Barc), 2018. 151(7): p. 255-64., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29705152 /
[248] Gómez León, N, Delgado-Bolton, RC, Del Campo Del Val, L, Cabezas, B, Arranz, R, García, M, et.al. Multicenter Comparison of Contrast-Enhanced FDG PET/CT and 64-Slice Multi-Detector-Row CT for Initial Staging and Response Evaluation at the End of Treatment in Patients With Lymphoma.Clinical Nuclear Medicine, Clin Nucl Med, 2017. 42(8): p. 595-602., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28604477 /
[249] Barrington, SF, Mikhaeel, NG, Kostakoglu, L, Meignan, M, Hutchings, M, Müeller, SP, et.al. Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2014. 32(27): p. 3048-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25113771 /
[250] Juweid, ME, Stroobants, S, Hoekstra, OS, Mottaghy, FM, Dietlein, M, Guermazi, A, et.al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2007. 25(5): p. 571-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17242397 /
[251] Kostakoglu, L, Martelli, M, Sehn, LH, Belada, D, Carella, AM, Chua, N, et.al. End-of-treatment PET/CT predicts PFS and OS in DLBCL after first-line treatment: results from GOYA.Blood Advances, Blood Adv, 2021. 5(5): p. 1283-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33651099 /
[252] Pregno, P, Chiappella, A, Bellò, M, Botto, B, Ferrero, S, Franceschetti, S, et.al. Interim 18-FDG-PET/CT failed to predict the outcome in diffuse large B-cell lymphoma patients treated at the diagnosis with rituximab-CHOP.Blood, Blood, 2012. 119(9): p. 2066-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22234681 /
[253] Safar, V, Dupuis, J, Itti, E, Jardin, F, Fruchart, C, Bardet, S, et.al. Interim [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scan in diffuse large B-cell lymphoma treated with anthracycline-based chemotherapy plus rituximab.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2012. 30(2): p. 184-90., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22162590 /
[254] Bishton, MJ, Hughes, S, Richardson, F, James, E, Bessell, E, Sovani, V, et.al. Delineating outcomes of patients with diffuse large b cell lymphoma using the national comprehensive cancer network-international prognostic index and positron emission tomography-defined remission status; a population-based analysis.British Journal of Haematology, Br J Haematol, 2016. 172(2): p. 246-54., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26577576 /
[255] Kanemasa, Y, Shimoyama, T, Sasaki, Y, Tamura, M, Sawada, T, Omuro, Y, et.al. Analysis of prognostic value of complete response by PET-CT and further stratification by clinical and biological markers in DLBCL patients.Medical Oncology, Med Oncol, 2017. 34(2): p. 29., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28083854 /
[256] Freeman, CL, Savage, KJ, Villa, DR, Scott, DW, Srour, L, Gerrie, AS, et.al. Long-term results of PET-guided radiation in patients with advanced-stage diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP.Blood, Blood, 2021. 137(7): p. 929-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871586 /
[257] Pfreundschuh, M, Christofyllakis, K, Altmann, B, Radiotherapy to bulky disease PET-negative after immunochemotherapy in elderly DLBCL patients: Results of a planned interim analysis of the first 187 patients with bulky disease treated in the OPTIMAL>60 study of the DSHNHLJournal of Clinical Oncology, J Clin Onc, 2017. 35: p. 7506.
[258] Pfreundschuh, M, Murawski, N, Christofyllakis, K, Excellent outcome of elderly patients with favourable-prognosis DLBCL treated with 4 cycles chop/chlip-14 plus 8 applications of rituximab and a pet-based intensification strategy that includes involved-site radiotherapy (IS-RT): results of the first 120 patients of the optimal>60 trial of the dshnhlBlood, Blood, 2017. 130:
[111] Pfreundschuh, M, Ho, AD, Cavallin-Stahl, E, Wolf, M, Pettengell, R, Vasova, I, et.al. Prognostic significance of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study.The Lancet, Lancet Oncol, 2008. 9(5): p. 435-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18400558 /
[120] Song, MK, Chung, JS, Sung-Yong, O, Lee, GW, Kim, SG, Seol, YM, et.al. Clinical impact of bulky mass in the patient with primary extranodal diffuse large B cell lymphoma treated with R-CHOP therapy.Annals of Hematology, Ann Hematol, 2010. 89(10): p. 985-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20428871 /
[259] Horning, SJ, Weller, E, Kim, K, Earle, JD, O'Connell, MJ, Habermann, TM, et.al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group study 1484.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2004. 22(15): p. 3032-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15210738/
[260] Bonnet, C, Fillet, G, Mounier, N, Ganem, G, Molina, TJ, Thiéblemont, C, et.al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2007. 25(7): p. 787-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17228021/
[261] Miller, TP, Dahlberg, S, Cassady, JR, Adelstein, DJ, Spier, CM, Grogan, TM, et.al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma.The New England Journal of Medicine, N Engl J Med, 1998. 339(1): p. 21-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9647875 /
[262] Stephens, DM, Li, H, LeBlanc, ML, Puvvada, SD, Persky, D, Friedberg, JW, et.al. Continued risk of relapse independent of treatment modality in limited-stage diffuse large B-Cell lymphoma: Final and long-term analysis of Southwest Oncology Group Study S8736.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2016. 34(25): p. 2997-3004., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27382104/
[263] Reyes, F, Lepage, E, Ganem, G, Molina, TJ, Brice, P, Coiffier, B, et.al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma.The New England Journal of Medicine, N Engl J Med, 2005. 352(12): p. 1197-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15788496/
[264] Pfreundschuh, M, Murawski, N, Zimpert, M, Radiotherapy (RT) to bulky (B) and extralymphatic (E) disease in combination with 6xR-CHOP-14 or R-CHOP-21 in young good-prognosis DLBCL patients: Results of the 2x2 randomized UNFOLDER trial of the DSHNHL/GLAJournal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2018. 36: p. 7574.
[265] Pfreundschuh, M, Kuhnt, E, Trümper, L, Osterborg, A, Trneny, M, Shepherd, L, et.al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group.The Lancet, Lancet Oncol, 2011. 12(11): p. 1013-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21940214 /
[266] Dabaja, BS, Vanderplas, AM, Crosby-Thompson, AL, Abel, GA, Czuczman, MS, Friedberg, JW, et.al. Radiation for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: analysis of the National Comprehensive Cancer Network lymphoma outcomes project.Cancer, Cancer, 2015. 121(7): p. 1032-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25492236 /
[267] Kwon, J, Kim, IH, Kim, BH, Kim, TM, Heo, DS, Additional survival benefit of involved-lesion radiation therapy after R-CHOP chemotherapy in limited stage diffuse large B-cell lymphoma.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015. 92(1): p. 91-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25721091 /
[106] Held, G, Murawski, N, Ziepert, M, Fleckenstein, J, Pöschel, V, Zwick, C, et.al. Role of radiotherapy to bulky disease in elderly patients with aggressive B-cell lymphoma.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2014. 32(11): p. 1112-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24493716 /
[268] Parikh, RR, Yahalom, J, Older patients with early-stage diffuse large B-cell lymphoma: the role of consolidation radiotherapy after chemoimmunotherapy.Leukemia and Lymphoma, Leuk Lymphoma, 2017. 58(3): p. 614-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27685446 /
[269] Cassidy, RJ, Jegadeesh, N, Switchenko, J, Danish, H, Esiashvili, N, Flowers, CR, et.al. The role of radiotherapy for patients over age 60 with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era.Leukemia and Lymphoma, Leuk Lymphoma, 2016. 57(8): p. 1876-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26759182 /
[270] Held, G, Zeynalova, S, Murawski, N, Ziepert, M, Kempf, B, Viardot, A, et.al. Impact of rituximab and radiotherapy on outcome of patients with aggressive B-cell lymphoma and skeletal involvement.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2013. 31(32): p. 4115-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24062391 /
[271] Bruno Ventre, M, Ferreri, AJ, Gospodarowicz, M, Govi, S, Messina, C, Porter, D, et.al. Clinical features, management, and prognosis of an international series of 161 patients with limited-stage diffuse large B-cell lymphoma of the bone (the IELSG-14 study).The Oncologist, Oncologist, 2014. 19(3): p. 291-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24567283 /
[272] Messina, C, Ferreri, AJ, Govi, S, Bruno-Ventre, M, Gracia Medina, EA, Porter, D, et.al. Clinical features, management and prognosis of multifocal primary bone lymphoma: a retrospective study of the international extranodal lymphoma study group (the IELSG 14 study).British Journal of Haematology, Br J Haematol, 2014. 164(6): p. 834-40., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24383942 /
[273] Ma, S, Zhang, Y, Li, Z, Yan, H, Xia, L, Shi, W, et.al. Role of radiation therapy differs between stages in primary bone large b-Cell lymphoma in rituximab era: A population-based analysis.Frontiers in Oncology, Front Oncol, 2020. 10: p. 1157., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32760674 /
[274] Ramadan, KM, Shenkier, T, Sehn, LH, Gascoyne, RD, Connors, JM, A clinicopathological retrospective study of 131 patients with primary bone lymphoma: a population-based study of successively treated cohorts from the British Columbia Cancer Agency.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2007. 18(1): p. 129-35., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17018705 /
[275] Tao, R, Allen, PK, Rodriguez, A, Shihadeh, F, Pinnix, CC, Arzu, I, et.al. Benefit of consolidative radiation therapy for primary bone diffuse large B-cell lymphoma.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015. 92(1): p. 122-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754633 /
[276] Girinsky, T, Auperin, A, Ribrag, V, Elleuch, M, Ferme, C, Bonniaud, G, et.al. Role of FDG-PET in the implementation of involved-node radiation therapy for Hodgkin lymphoma patientsInternational Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 2014. 89(5): p. 1047-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25035208/
[57] Persky, DO, Li, H, Stephens, DM, Park, SI, Bartlett, NL, Swinnen, LJ, et.al. Positron emission tomography-directed therapy for patients with limited-stage diffuse large B-cell lymphoma: Results of intergroup National Clinical Trials Network Study s1001.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2020. 38(26): p. 3003-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32658627 /
[277] Lee, YK, Cook, G, Flower, MA, Rowbottom, C, Shahidi, M, Sharma, B, et.al. Addition of 18F-FDG-PET scans to radiotherapy planning of thoracic lymphoma.Radiotherapy and Oncology, Radiother Oncol, 2004. 73(3): p. 277-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15588871 /
[278] Terezakis, SA, Hunt, MA, Kowalski, A, McCann, P, Schmidtlein, CR, Reiner, A, et.al. [18F]FDG-positron emission tomography coregistration with computed tomography scans for radiation treatment planning of lymphoma and hematologic malignancies.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 81(3): p. 615-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933343 /
[279] Terezakis, SA, Schöder, H, Kowalski, A, McCann, P, Lim, R, Turlakov, A, et.al. A prospective study of 18FDG-PET with CT coregistration for radiation treatment planning of lymphomas and other hematologic malignancies.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014. 89(2): p. 376-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726287 /
[280] Mikhaeel, NG, Milgrom, SA, Terezakis, S, Berthelsen, AK, Hodgson, D, Eich, HT, et.al. The optimal use of imaging in radiation therapy for lymphoma: Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG).International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 104(3): p. 501-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30763664 /
[281] Wirth, A, Mikhaeel, NG, Aleman, BMP, Pinnix, CC, Constine, LS, Ricardi, U, et.al. Involved site radiation therapy in adult lymphomas: an overview of International Lymphoma Radiation Oncology Group guidelines.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. 107(5): p. 909-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32272184 /
[282] Kriz, J, Spickermann, M, Lehrich, P, Schmidberger, H, Reinartz, G, Eich, H, et.al. Breath-hold technique in conventional APPA or intensity-modulated radiotherapy for Hodgkin's lymphoma: Comparison of ILROG IS-RT and the GHSG IF-RT.Strahlentherapie und Onkologie, Strahlenther Onkol, 2015. 191(9): p. 717-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25876905 /
[283] Paumier, A, Ghalibafian, M, Gilmore, J, Beaudre, A, Blanchard, P, el Nemr, M, et.al. Dosimetric benefits of intensity-modulated radiotherapy combined with the deep-inspiration breath-hold technique in patients with mediastinal Hodgkin's lymphoma.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 82(4): p. 1522-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21705151 /
[284] Rechner, LA, Maraldo, MV, Vogelius, IR, Zhu, XR, Dabaja, BS, Brodin, NP, et.al. Life years lost attributable to late effects after radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma: The impact of proton therapy and/or deep inspiration breath holdRadiotherapy and Oncology, 2017. 125(1): p. 41-7.
[285] Edvardsson, A, Kügele, M, Alkner, S, Enmark, M, Nilsson, J, Kristensen, I, et.al. Comparative treatment planning study for mediastinal Hodgkin's lymphoma: impact on normal tissue dose using deep inspiration breath hold proton and photon therapy.Acta Oncologica, Acta Oncol, 2019. 58(1): p. 95-104., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30280626 /
[286] Charpentier, AM, Conrad, T, Sykes, J, Ng, A, Zhou, R, Parent, A, et.al. Active breathing control for patients receiving mediastinal radiation therapy for lymphoma: Impact on normal tissue dose.Practical Radiation Oncology, Pract Radiat Oncol, 2014. 4(3): p. 174-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24766684 /
[287] Petersen, PM, Aznar, MC, Berthelsen, AK, Loft, A, Schut, DA, Maraldo, M, et.al. Prospective phase II trial of image-guided radiotherapy in Hodgkin lymphoma: benefit of deep inspiration breath-hold.Acta Oncologica, Acta Oncol, 2015. 54(1): p. 60-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25025999/
[288] Aznar, MC, Maraldo, MV, Schut, DA, Lundemann, M, Brodin, NP, Vogelius, IR, et.al. Minimizing late effects for patients with mediastinal Hodgkin lymphoma: deep inspiration breath-hold, IMRT, or both?International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015. 92(1): p. 169-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25754634 /
[289] Starke, A, Bowden, J, Lynn, R, Hall, K, Hudson, K, Rato, A, et.al. Comparison of butterfly volumetric modulated arc therapy to full arc with or without deep inspiration breath hold for the treatment of mediastinal lymphoma.Radiotherapy and Oncology, Radiother Oncol, 2018. 129(3): p. 449-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30245037 /
[290] Everett, AS, Hoppe, BS, Louis, D, McDonald, AM, Morris, CG, Mendenhall, NP, et.al. Comparison of techniques for involved-site radiation therapy in patients with lower mediastinal lymphoma.Practical Radiation Oncology, Pract Radiat Oncol, 2019. 9(6): p. 426-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31128302 /
[291] Voong, KR, McSpadden, K, Pinnix, CC, Shihadeh, F, Reed, V, Salehpour, MR, et.al. Dosimetric advantages of a "butterfly" technique for intensity-modulated radiation therapy for young female patients with mediastinal Hodgkin's lymphoma.Radiation Oncology, Radiat Oncol, 2014. 9: p. 94., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24735767 /
[292] Girinsky, T, Pichenot, C, Beaudre, A, Ghalibafian, M, Lefkopoulos, D, Is intensity-modulated radiotherapy better than conventional radiation treatment and three-dimensional conformal radiotherapy for mediastinal masses in patients with Hodgkin's disease, and is there a role for beam orientation optimization and dose constraints assigned to virtual volumes?International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 64(1): p. 218-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16169675 /
[293] Cella, L, Liuzzi, R, Magliulo, M, Conson, M, Camera, L, Salvatore, M, et.al. Radiotherapy of large target volumes in Hodgkin's lymphoma: normal tissue sparing capability of forward IMRT versus conventional techniques.Radiation Oncology, Radiat Oncol, 2010. 5: p. 33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20459790 /
[294] Antoni, D, Natarajan-Ame, S, Meyer, P, Contribution of three-dimensional conformal intensity-modulated radiation therapy for women affected by bulky stage II supradiaphragmatic Hodgkin diseaseInternational Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Radiat Oncol, 2013. 8: p. 112., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23638873/
[295] Chera, BS, Rodriguez, C, Morris, CG, Louis, D, Yeung, D, Li, Z, et.al. Dosimetric comparison of three different involved nodal irradiation techniques for stage II Hodgkin's lymphoma patients: conventional radiotherapy, intensity-modulated radiotherapy, and three-dimensional proton radiotherapy.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 75(4): p. 1173-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19386423 /
[296] Cella, L, Conson, M, Pressello, MC, Molinelli, S, Schneider, U, Donato, V, et.al. Hodgkin's lymphoma emerging radiation treatment techniques: trade-offs between late radio-induced toxicities and secondary malignant neoplasms.Radiation Oncology, Radiat Oncol, 2013. 8: p. 22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23360559 /
[297] De Sanctis, V, Bolzan, C, D'Arienzo, M, Bracci, S, Fanelli, A, Cox, MC, et.al. Intensity modulated radiotherapy in early stage Hodgkin lymphoma patients: is it better than three dimensional conformal radiotherapy?Radiation Oncology, Radiat Oncol, 2012. 7: p. 129., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22857015 /
[298] Filippi, AR, Ragona, R, Piva, C, Scafa, D, Fiandra, C, Fusella, M, et.al. Optimized volumetric modulated arc therapy versus 3D-CRT for early stage mediastinal Hodgkin lymphoma without axillary involvement: a comparison of second cancers and heart disease risk.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015. 92(1): p. 161-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25863763 /
[299] Maraldo, MV, Brodin, NP, Aznar, MC, Vogelius, IR, Munck af Rosenschöld, P, Petersen, PM, et.al. Estimated risk of cardiovascular disease and secondary cancers with modern highly conformal radiotherapy for early-stage mediastinal Hodgkin lymphoma.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2013. 24(8): p. 2113-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23619032 /
[300] Schneider, U, Sumila, M, Robotka, J, Weber, D, Gruber, G, Radiation-induced second malignancies after involved-node radiotherapy with deep-inspiration breath-hold technique for early stage Hodgkin Lymphoma: a dosimetric study.Radiation Oncology, Radiat Oncol, 2014. 9: p. 58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24548307 /
[301] Weber, DC, Johanson, S, Peguret, N, Cozzi, L, Olsen, DR, Predicted risk of radiation-induced cancers after involved field and involved node radiotherapy with or without intensity modulation for early-stage hodgkin lymphoma in female patients.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 81(2): p. 490-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20800383 /
[302] Pepper, NB, Oertel, M, Kittel, C, Kröger, KJ, Elsayad, K, Haverkamp, U, et.al. Impact of radiation techniques on lung toxicity in patients with mediastinal Hodgkin's lymphoma.Strahlentherapie und Onkologie, Strahlenther Onkol, 2021. 197(1): p. 56-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32945894/
[303] Besson, N, Pernin, V, Zefkili, S, Kirova, YM, Evolution of radiation techniques in the treatment of mediastinal lymphoma: from 3D conformal radiotherapy (3DCRT) to intensity-modulated RT (IMRT) using helical tomotherapy (HT): a single-centre experience and review of the literature.The British Journal of Radiology, Br J Radiol, 2016. 89(1059): p. 20150409., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26744079 /
[304] Hoppe, BS, Flampouri, S, Su, Z, Latif, N, Dang, NH, Lynch, J, et.al. Effective dose reduction to cardiac structures using protons compared with 3DCRT and IMRT in mediastinal Hodgkin lymphoma.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 84(2): p. 449-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22386373 /
[305] Maraldo, MV, Brodin, NP, Aznar, MC, Vogelius, IR, Munck Af Rosenschöld, P, Petersen, PM, et.al. Doses to head and neck normal tissues for early stage Hodgkin lymphoma after involved node radiotherapy.Radiotherapy and Oncology, Radiother Oncol, 2014. 110(3): p. 441-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24188865 /
[306] Horn, S, Fournier-Bidoz, N, Pernin, V, Peurien, D, Vaillant, M, Dendale, R, et.al. Comparison of passive-beam proton therapy, helical tomotherapy and 3D conformal radiation therapy in Hodgkin's lymphoma female patients receiving involved-field or involved site radiation therapy.Cancer Radiotherapie, Cancer Radiother, 2016. 20(2): p. 98-103., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26992750 /
[307] Sachsman, S, Hoppe, BS, Mendenhall, NP, Holtzman, A, Li, Z, Slayton, W, et.al. Proton therapy to the subdiaphragmatic region in the management of patients with Hodgkin lymphoma.Leukemia and Lymphoma, Leuk Lymphoma, 2015. 56(7): p. 2019-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25315071/
[308] Baues, C, Marnitz, S, Engert, A, Baus, W, Jablonska, K, Fogliata, A, et.al. Proton versus photon deep inspiration breath hold technique in patients with hodgkin lymphoma and mediastinal radiation: A planning comparison of deep inspiration breath hold intensity modulation radiotherapy and intensity modulated proton therapy.Radiation Oncology, Radiat Oncol, 2018. 13(1): p. 122., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29970105 /
[309] König, L, Bougatf, N, Hörner-Rieber, J, Chaudhri, N, Mielke, T, Klüter, S, et.al. Consolidative mediastinal irradiation of malignant lymphoma using active scanning proton beams: clinical outcome and dosimetric comparison.Strahlentherapie und Onkologie, Strahlenther Onkol, 2019. 195(7): p. 677-87., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30972453 /
[310] Sachsman, S, Flampouri, S, Li, Z, Lynch, J, Mendenhall, NP, Hoppe, BS, Proton therapy in the management of non-Hodgkin lymphoma.Leukemia and Lymphoma, Leuk Lymphoma, 2015. 56(9): p. 2608-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25669925 /
[311] Taparra, K, Lester, SC, Harmsen, WS, Petersen, M, Funk, RK, Blanchard, MJ, et.al. Reducing heart dose with protons and cardiac substructure sparing for mediastinal lymphoma treatment.International Journal of Particle Therapy, Int J Part Ther, 2020. 7(1): p. 1-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33094130 /
[312] Li, J, Dabaja, B, Reed, V, Allen, PK, Cai, H, Amin, MV, et.al. Rationale for and preliminary results of proton beam therapy for mediastinal lymphoma.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011. 81(1): p. 167-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20643518 /
[313] Toltz, A, Shin, N, Mitrou, E, Laude, C, Freeman, CR, Seuntjens, J, et.al. Late radiation toxicity in Hodgkin lymphoma patients: proton therapy's potential.Journal of Applied Clinical Medical Physics, J Appl Clin Med Phys, 2015. 16(5): p. 167-78., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26699298 /
[314] Dabaja, BS, Hoppe, BS, Plastaras, JP, Newhauser, W, Rosolova, K, Flampouri, S, et.al. Proton therapy for adults with mediastinal lymphomas: the International Lymphoma Radiation Oncology Group guidelines.Blood, Blood, 2018. 132(16): p. 1635-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30108066 /
[315] Illidge, T, Specht, L, Yahalom, J, Aleman, B, Berthelsen, AK, Constine, L, et.al. Modern radiation therapy for nodal non-Hodgkin lymphoma-target definition and dose guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014. 89(1): p. 49-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24725689 /
[316] Lowry, L, Smith, P, Qian, W, Falk, S, Benstead, K, Illidge, T, et.al. Reduced dose radiotherapy for local control in non-Hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial.Radiotherapy and Oncology, Radiother Oncol, 2011. 100(1): p. 86-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21664710 /
[317] Tubiana, M, Carde, P, Burgers, JM, Cosset, JM, Van Glabbeke, M, Somers, R, Prognostic factors in non-Hodgkin's lymphoma.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1986. 12(4): p. 503-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3516950 /
[318] Pfreundschuh, M, Schubert, J, Ziepert, M, Schmits, R, Mohren, M, Lengfelder, E, et.al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60).The Lancet, Lancet Oncol, 2008. 9(2): p. 105-16., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18226581 /
[319] Kelsey, CR, Broadwater, G, James, O, Chino, J, Diehl, L, Beaven, AW, et.al. Phase 2 Study of Dose-Reduced Consolidation Radiation Therapy in Diffuse Large B-Cell Lymphoma.International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019. 105(1): p. 96-101., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30858144 /
[320] Pfreundschuh, MG, Trümper, L, Ma, D, Österborg, A, Pettengell, R, Trneny, M, et.al. Randomized intergroup trial of first line treatment for patients <=60 years with diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma (DLBCL) with a CHOP-like regimen with or without the anti-CD20 antibody rituximab -early stopping after the first interim analysisJournal of Clinical Oncology, 2004. 22(no. 14_suppl): p. 6500.
[321] Peyrade, F, Bologna, S, Delwail, V, Emile, JF, Pascal, L, Fermé, C, et.al. Combination of ofatumumab and reduced-dose CHOP for diffuse large B-cell lymphomas in patients aged 80 years or older: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial from the LYSA group.The Lancet, Lancet Haematol, 2017. 4(1): p. e46-55., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041583/
[322] Lakshmaiah, KC, Asati, V, Babu K, G, D, L, Jacob, LA, M C, SB, et.al. Role of prephase treatment prior to definitive chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma.European Journal of Haematology, Eur J Haematol, 2018. 100(6): p. 644-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29569279/
[323] Rozental, A, Gafter-Gvili, A, Vidal, L, Raanani, P, Gurion, R, The role of maintenance therapy in patients with diffuse large B cell lymphoma: A systematic review and meta-analysis.Hematological Oncology, Hematol Oncol, 2019. 37(1): p. 27-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30216478 /
[142] Jaeger, U, Trneny, M, Melzer, H, Praxmarer, M, Nawarawong, W, Ben Yehuda, D, et.al. Rituximab maintenance for patients with aggressive B-cell lymphoma in first remission: results of the randomized NHL13 trial.Haematologica, Haematologica, 2015. 100(7): p. 955-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25911553 /
[324] Witzens-Harig, M, Benner, A, McClanahan, F, Klemmer, J, Brandt, J, Brants, E, et.al. Rituximab maintenance improves survival in male patients with diffuse large B-cell lymphoma. Results of the HD2002 prospective multicentre randomized phase III trial.British Journal of Haematology, Br J Haematol, 2015. 171(5): p. 710-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26449739 /
[325] Thieblemont, C, Tilly, H, Gomes da Silva, M, Casasnovas, RO, Fruchart, C, Morschhauser, F, et.al. Lenalidomide maintenance compared with placebo in responding elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with first-line Rituximab plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone.Journal of clinical Oncology, J Clin Oncol, 2017. 35(22): p. 2473-81., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28426350 /
[326] Crump, M, Leppä, S, Fayad, L, Lee, JJ, Di Rocco, A, Ogura, M, et.al. Randomized, double-blind, phase III trial of Enzastaurin versus placebo in patients achieving remission after first-line therapy for high-risk diffuse large B-cell lymphoma.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2016. 34(21): p. 2484-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27217449/
[327] Witzig, TE, Tobinai, K, Rigacci, L, Ikeda, T, Vanazzi, A, Hino, M, et.al. Adjuvant everolimus in high-risk diffuse large B-cell lymphoma: final results from the PILLAR-2 randomized phase III trial.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2018. 29(3): p. 707-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29253068 /
[328] Oberic, L, Peyrade, F, Puyade, M, Bonnet, C, Dartigues-Cuillères, P, Fabiani, B, et.al. Subcutaneous Rituximab-miniCHOP compared with subcutaneous Rituximab-miniCHOP plus Lenalidomide in diffuse large B-cell lymphoma for patients age 80 years or older.Journal of Clinical Oncology, J Clin Oncol, 2021. 39(11): p. 1203-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33444079 /
[329] Thieblemont, C, Grossoeuvre, A, Houot, R, Broussais-Guillaumont, F, Salles, G, Traullé, C, et.al. Non-Hodgkin's lymphoma in very elderly patients over 80 years. A descriptive analysis of clinical presentation and outcome.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2008. 19(4): p. 774-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18065404/
[330] Lichtman, SM, Boparai, MK, Anticancer drug therapy in the older cancer patient: pharmacology and polypharmacy.Current Treatment Options in Oncology, Curr Treat Options Oncol, 2008. 9(2-3): p. 191-203., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18663583 /
[331] Peyrade, F, Jardin, F, Thieblemont, C, Thyss, A, Emile, JF, Castaigne, S, et.al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial.The Lancet, Lancet Oncol, 2011. 12(5): p. 460-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21482186 /
[332] Storti, S, Spina, M, Pesce, EA, Salvi, F, Merli, M, Ruffini, A, et.al. Rituximab plus bendamustine as front-line treatment in frail elderly (>70 years) patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase II multicenter study of the Haematologica, Haematologica, 2018. 103(8): p. 1345-1350., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29748444 /
[333] Weidmann, E, Neumann, A, Fauth, F, Atmaca, A, Al-Batran, SE, Pauligk, C, et.al. Phase II study of bendamustine in combination with rituximab as first-line treatment in patients 80 years or older with aggressive B-cell lymphomas.Annals of Oncology, Ann Oncol, 2011. 22(8): p. 1839-44., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21257672 /
[334] Windebank, AJ, Grisold, W, Chemotherapy-induced neuropathy.Journal of the Peripheral Nervous System, J Peripher Nerv Syst, 2008. 13(1): p. 27-46., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18346229 /
[335] Rummel, MJ, Niederle, N, Maschmeyer, G, Banat, GA, von Grünhagen, U, Losem, C, et.al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial.The Lancet, Lancet, 2013. 381(9873): p. 1203-10., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23433739 /
[336] Sawaki, A, Miyazaki, K, Yamaguchi, M, Takeuchi, T, Kobayashi, K, Imai, H, et.al. Genetic polymorphisms and vincristine-induced peripheral neuropathy in patients treated with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone therapy.International Journal of Hematology, Int J Hematol, 2020. 111(5): p. 686-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31993939 /
[337] Hatzl, S, Posch, F, Rezai, A, Gornicec, M, Beham-Schmid, C, Magnes, T, et.al. Vinorelbine as substitute for vincristine in patients with diffuse large B cell lymphoma and vincristine-induced neuropathy.Supportive Care in Cancer, Support Care Cancer, 2021. 29(9): p. 5197-207., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33625586 /
[338] Moccia, AA, Schaff, K, Freeman, C, Hoskins, PJ, Klasa, RJ, Savage, KJ, et.al. Long-term outcomes of R-CEOP show curative potential in patients with DLBCL and a contraindication to anthracyclines.Blood Advances, Blood Adv, 2021. 5(5): p. 1483-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33683338 /
[339] Fridrik, MA, Jaeger, U, Petzer, A, Willenbacher, W, Keil, F, Lang, A, et.al. Cardiotoxicity with rituximab, cyclophosphamide, non-pegylated liposomal doxorubicin, vincristine and prednisolone compared to rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in frontline treatment of patients with diffuse large B-cell lymphoma: A randomised phase-III study from the Austrian Cancer Drug Therapy Working Group (Arbeitsgemeinschaft Medikamentose Tumortherapie AGMT)(NHL-14).European Journal of Cancer, Eur J Cancer, 2016. 58: p. 112-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26990931 /
[340] Mian, M, Wasle, I, Gamerith, G, Mondello, P, Melchardt, T, Jäger, T, et.al. R-CHOP versus R-COMP: are they really equally effective?Clinical Oncology, Clin Oncol (R Coll Radiol), 2014. 26(10): p. 648-52., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24929649 /
[341] Sancho, JM, Fernandez-Alvarez, R, Gual-Capllonch, F, Gonzalez-Garcia, E, Grande, C, Gutierrez, N, et.al. R-COMP versus R-CHOP as first-line therapy for diffuse large B-cell lymphoma in patients 60 years: Results of a randomized phase 2 study from the Spanish GELTAMO group.Cancer medicine, Cancer Med, 2021. 10(4): p. 1314-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33492774 /
[342] Limat, S, Daguindau, E, Cahn, JY, Nerich, V, Brion, A, Perrin, S, et.al. Incidence and risk-factors of CHOP/R-CHOP-related cardiotoxicity in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma.Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, J Clin Pharm Ther, 2014. 39(2): p. 168-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24384030 /
[343] Rohlfing, S, Aurich, M, Schöning, T, Ho, AD, Witzens-Harig, M, Nonpegylated Liposomal Doxorubicin as a Component of R-CHOP Is an Effective and Safe Alternative to Conventional Doxorubicin in the Treatment of Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Preexisting Cardiac Diseases.Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2015. 15(8): p. 458-63., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25899891 /
[344] Annibali, O, Chiodi, F, Cenfra, N, Sarlo, C, Mega, S, Cavallari, I, et.al. 'Real Life' experience in a 'difficult to treat' patient population of non-Hodgkin lymphomas using the R-COMP regimen.Leukemia and Lymphoma, Leuk Lymphoma, 2016. 57(12): p. 2919-22., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27063923 /
[345] Rigacci, L, Annibali, O, Kovalchuk, S, Bonifacio, E, Pregnolato, F, Angrilli, F, et.al. Nonpeghylated liposomal doxorubicin combination regimen (R-COMP) for the treatment of lymphoma patients with advanced age or cardiac comorbidity.Hematological Oncology, Hematol Oncol, 2020. 38(4): p. 478-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32542788 /