5. Prävention und Screening – Analkarzinom

Bisher gibt es keine Studie, die zeigt, dass die prophylaktische HPV-Impfung Analkarzinome verhindert. Allerdings wurde die effektive Verhinderung von Analkrebsvorstufen (anale intraepitheliale Neoplasien, AIN) bei jungen, gesunden Männern, die Sex mit Männern haben (MSM), und die zum Zeitpunkt der Impfung mit dem quadrivalenten Impfstoff keinen serologischen und molekularen Nachweis einer Infektion mit den Impfstoff-HPV-Typen hatten, in einer kontrollierten randomisierten Studie nachgewiesen [Wirksamkeit gegen HPV 6/11/16/18-assoziierte AIN in der „Per Protocol Population“ 77,5% (95%-KI: 39,6-93,3%)] [78].

In Deutschland ist die prophylaktische HPV-Impfung nach den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut für alle Kinder und Jugendlichen (Mädchen und Jungen) im Alter von 9–14 Jahren empfohlen [79]. Gemäß STIKO-Empfehlungen sollen versäumte HPV-Impfungen spätestens bis zum Alter von 17 Jahren nachgeholt werden, und die vollständige Impfserie sollte vor dem ersten Sexualkontakt abgeschlossen sein. Die STIKO betont, dass auch bisher ungeimpfte Personen, die älter als 17 Jahre sind, von einer HPV-Impfung profitieren können, die Wirksamkeit der Impfung aber bei nicht HPV-naiven Personen reduziert ist [79]. Die sich momentan in Überarbeitung befindende AWMF S3-Leitlinie „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ wird im zweiten Quartal 2020 verfügbar sein [80].

Die „European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines“ (Version 10.0, November 2019) empfehlen die HPV-Impfung für HIV-infizierte Personen zwischen 9 und 40 Jahren, weisen aber darauf hin, dass bei bereits vorliegender HPV-infektion die Wirksamkeit der Impfung fraglich ist [81]. Begründungen für die mangelnde Wirksamkeit der prophylaktischen HPV-Impfung bei bereits vorliegender HPV-Infektion finden sich im Abschnitt 8.3 „Prätherapeutische HPV-Impfung“ der vorliegenden Leitlinie.

Hintergrund 5.1 und 5.2

Die obenstehende Empfehlung 5.2. bezieht sich in erster Linie auf die folgenden Personengruppen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Analkarzinomen und ihrer Präkanzerosen:

• Frauen mit HPV-bedingten genitalen Dysplasien / Karzinomen (Vulva, Vagina, Zervix) in der Anamnese
• Organtransplantierte und sonstige erheblich immunkompromittierte Patient*innen
• Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), mit Angabe von rezeptivem Analverkehr mit häufig wechselnden Partnern

Ein im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Analkarzinoms wurde für HIV-positive Personen, für Organtransplantierte, für MSM mit Angabe von rezeptivem Analverkehr und für Frauen mit HPV-bedingten genitalen Karzinomen in der Anamnese beschrieben (siehe Abschnitt 3.4), wobei das Risiko bei HIV-positiven Personen deutlich höher ist als bei den anderen Risikogruppen. Dies gilt sowohl für HIV-positive Frauen als auch Männer, wobei HIV-positive MSM das höchste Risiko tragen [24], [44], [48], [82], [83], [84]. In einer großen Metaanalyse mit Daten von über 13.000 Frauen konnte kürzlich gezeigt werden, dass Frauen mit zervikalen HPV16-Infektionen sowohl ein stark erhöhtes Risiko für anale HPV16-Infektionen, als auch für anale hochgradige Dysplasien haben. Letztere fanden sich bei 38% HIV-negativer Frauen, die 45 Jahre alt oder älter waren [43].

Es gibt bisher keine abgeschlossenen prospektiven randomisierten kontrollierten Studien die zeigen, dass durch Screening-Untersuchungen für Risikogruppen die Inzidenz des Analkarzinoms gesenkt werden kann. In einer kürzlich publizierten, nicht-randomisierten retrospektiven Beobachtungsstudie konnte jedoch in einer prospektiven Kohorte von über 3.000 HIV-positiven Männern und Frauen gezeigt werden, dass ein Analzytologie-Screening, gefolgt von HRA mit gezielter Biopsie bei auffälligen Zytologie-Befunden, die Inzidenzrate invasiver Analkarzinome bei gescreenten im Vergleich zu nicht gescreenten Personen signifikant senken konnte (Inzidenzrate 21,9 versus 107,0 pro 100.000 Personenjahre; adjusted Hazard Ratio 0,17) [85].

Ein regelmäßiges Analkarzinom-Screening für HIV-positive Personen wird wegen des deutlichen erhöhten Risikos in dieser Patientengruppe trotz geringer Evidenz in zahlreichen Leitlinien und Übersichtsarbeiten empfohlen [23], [60], [81], [86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93], [94]. In der Deutsch-Österreichischen Leitlinie „Anale Dysplasien und Analkarzinom bei HIV-Infizierten: Prävention, Diagnostik, Therapie“ wird ein jährliches Screening für alle HIV-infizierten Personen empfohlen (für Details und Algorithmus siehe Esser et al. 2015) [59], [60]. Als Screening-Intervall wird in den meisten Leitlinien für HIV-Positive ein Jahr angegeben [60], [86], [89]. Die European AIDS Clinical Society (EACS)-Leitlinie 2019 empfiehlt ein Analkarzinom Screening alle 1 - 3 Jahre für HIV-positive MSM und für HIV-positive Patient*innen mit HPV-bedingten Dysplasien wie AIN, PIN, CIN, VAIN, und VIN in der Anamnese, wobei diese Empfehlung als Expertenmeinung eingestuft wird [81]. 

Das Analkarzinom-Screening von Frauen mit HPV-bedingten genitalen Dysplasien und Karzinomen in der Anamnese wird ebenfalls wegen des deutlich erhöhten Analkarzinom-Risikos in dieser Patientinnen-Gruppe von zahlreichen Experten empfohlen [88], [90], [92]. Bei HIV-negativen Patienten wurden längere Screening-Intervalle als bei HIV-Positiven empfohlen [95]. 

Hintergrund 5.3

Als Methoden für das Analkarzinom-Screening stehen neben der Inspektion (bei Analrandkarzinomen), die Palpation (digitale rektale Untersuchung), die Analzytologie, der HR-HPV-Nachweis, sowie die Proktoskopie oder hochauflösende Anoskopie (HRA) mit Biopsie-Entnahme zur Verfügung [23], [59], [60], [89], [90], [91], [92], [93], [94], [97].

Die HRA mit gezielter Biopsie suspekter Läsionen nach Gewebefärbungen mit Essigsäure und Lugol’scher Lösung gilt als Goldstandard für das Analkarzinom-Screening [23], [90], [92]. Die HRA steht jedoch in Deutschland und in anderen Ländern nicht flächendeckend zur Verfügung. In der Deutsch-Österreichischen Leitlinie „Anale Dysplasien und Analkarzinom bei HIV-Infizierten: Prävention, Diagnostik, Therapie“ wird deshalb für alle HIV-positiven Patient*innen einmal pro Jahr Inspektion, Palpation und Analzytologie empfohlen. Dabei auffällige Befunde werden mittels HRA und Biopsie abgeklärt. Bei Hochrisiko-Patient*innen (Patient*innen mit Kondylomen, HPV-assoziierten Dysplasien oder Analkarzinom in der Anamnese oder gegenwärtig) wird direkt beim ersten Besuch und dann alle 3 Jahre eine HRA empfohlen (für Details siehe Esser et al. 2015) [96], [60].

Weder die Sensitivität und Spezifität noch negativer und positiver prädiktiver Wert eines einmaligen Analzytologie-Screenings für HG-AIN/Analkarzinom sind zufriedenstellend, und in verschiedenen Studien wurde eine große Spannbreite von Werten ermittelt. Wie beim Pap-Screening der Zervix sind deshalb wiederholte Abstriche in regelmäßigen Intervallen, sowie die Überweisung zur HRA mit Biopsie bei auffälligen zytologischen Befunden notwendig [90], [91], [92], [94]. Die Kosteneffektivität des analen Zytologie-Screenings bei HIV-positiven MSM wurde in einer Modellrechnung gezeigt [98].

Im Vergleich zur Analzytologie hat der HR-HPV-DNA Nachweis eine höhere Sensitivität, aber insbesondere in Populationen mit hoher analer HPV-Prävalenz, wie bei HIV-positiven Patient*innen, eine geringe Spezifität. Letztere kann bei ähnlicher Sensitivität durch einen HR-HPV-Onkogen-mRNA-Nachweis erhöht werden [23], [91], [99].

Bei der HRA ist zu berücksichtigen, dass sie nur von mit der Methode vertrauten Ärzt*innen, die ein entsprechendes Training erhalten haben, durchgeführt werden sollte [91], [95].

Bei der digitalen rektalen Untersuchung handelt es sich um eine preiswerte und im Prinzip überall verfügbare Methode mit der Analkarzinome ab 0,3 mm Durchmesser ertastet werden können. HG-AIN oder superfiziell invasive Analkarzinome können damit nicht entdeckt werden, sondern nur mittels Proktoskopie oder HRA und gezielter Biopsie ggf. nach Gewebefärbungen mit Essigsäure oder Lugol’scher Lösung [100]. Die jährliche digitale rektale Untersuchung wird in mehreren Leitlinien und Übersichtsartikeln zur frühen Diagnose eines Analkarzinoms bei Risikogruppen empfohlen [59], [60], [86], [90], [92], [93], [101].

Auch in der EACS Guideline wird eine digitale rektale Untersuchung, ggf. mit Analzytologie für HIV-positive Patienten empfohlen. Für HIV-positive Personen, die rezeptiven Analsex praktizieren, wird ein HPV-Test mit Analzytologie nahegelegt. Bei auffälliger Analzytologie wird eine HRA empfohlen [81].

Es liegen keine Studien vor, die die Sensitivität, Spezifität oder Kosteneffektivität von Analkrebs-Screeningverfahren bei HIV-negativen Personen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Analkarzinomen evaluieren. Aus Sicht der Leitliniengruppe sollte das Angebot einer regelmäßigen Screening-Untersuchung bei HIV-negativen Personen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Analkarzinomen wie auch bei HIV-positiven Patient*innen die Inspektion, Palpation (digitale rektale Untersuchung) und Analzytologie umfassen, wobei in der Literatur Screening-Intervalle zwischen 12 und 36 Monaten von verschiedenen Experten vorgeschlagen wurden [88], [90], [92], [95]. Auffällige Befunde in den genannten Screening-Untersuchungen erfordern die weitere Abklärung mittels Proktoskopie oder hochauflösender Anoskopie (HRA) und gezielter Biopsie.