5. Therapie der aktinischen Keratose – Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut

Kryochirurgie vs. 5-Fluorouracil 0,5% mit Salicylsäure 10% Lösung

Population und Studiendesign: Es liegt eine randomisierte Studie vor, in der 5-FU 0,5% mit SA 10% Lösung mit Kryochirurgie verglichen wurde. Es wurden 66 Patient*innen mit 4-10 hyperkeratotischen Läsionen (Grad II-III nach Olsen) im Gesicht und auf der unbehaarten Kopfhaut eingeschlossen. Personen mit iatrogener Immunsuppression wurden ausgeschlossen [142].

Interventionen: 5-FU 0,5% mit SA 10% wurde als Lösung einmal täglich über maximal 6 Wochen läsionsgerichtet aufgetragen. Bei schlechter Verträglichkeit war eine Reduktion auf eine dreimal wöchentliche Gabe zulässig. Die Kryochirurgie wurde mit flüssigem Stickstoff als Sprayverfahren mit einem zweifachen Gefrier-Auftau-Zyklus durchgeführt, wobei die Dauer der Vereisung dem jeweiligen Prüfarzt überlassen war. Nach 3 Wochen konnte sie wiederholt werden, was ebenso im Ermessen des Prüfarztes lag. Die Studie war unverblindet. Es erfolgte eine interindividuelle Randomisierung zu einem der beiden Arme im Verhältnis 1:1.

Ergebnisse: Die mittlere Läsionsreduktion pro Patient*in betrug nach 14 Wochen 5,2 für 5-FU 0,5% mit SA 10% und 5,7 für Kryochirurgie. Im ersten Arm zeigten nach 98 Tagen 33,3% eine komplette und 51,5% eine teilweise (>75%) Abheilung aller Läsionen. Bei Kryochirurgie waren es 25,0% (komplett) und 62,5% (teilweise). Die histologischen Remissionsraten waren läsionsbezogen 62,1% für 5-FU 0,5% mit SA 10% und 41,9% für Kryochirurgie. Die Rezidivrate (Anteil der Patienten mit mindestens einem Rezidiv) war 6 Monate nach Therapieende für die Kryochirurgie höher als für 5-FU 0,5% mit SA 10% (84,8% vs. 39,4%). Das durch den Prüfarzt und die Patient*innen beurteilte Ansprechen insgesamt war in beiden Armen sehr ähnlich. Ebenso wurde das kosmetische Ergebnis beider Therapieformen überwiegend als gut oder sehr gut („good / very good“) bewertet. Nebenwirkungen wurden tendenziell häufiger bei 5-FU 0,5% mit SA 10% beobachtet und umfassten Erythem, Krusten und Brennen. Schwerwiegende, therapievermittelte Ereignisse traten in 24,2% der Fälle auf, bei Kryochirurgie waren es 6,1%.

Bewertung: Bezüglich der mittleren Läsionsreduktion und der kompletten bzw. teilweise Abheilung aller Läsionen war die Effektivität beider Interventionen vergleichbar mit einem leicht signifikanten Vorteil der topischen Therapie bezüglich des kompletten Ansprechens. Bemerkenswert ist ein deutlicher Effekt in der Reduktion von Rezidiven ursprünglich abgeheilter Läsionen von 5-FU 0,5% mit SA 10%, was auf eine bessere Langzeitwirkung dieser Substanz gegenüber Kryochirurgie hinweisen könnte. Demgegenüber standen eine geringere Rate und Nebenwirkungen unter Kryochirurgie, was in der Schaden-Nutzen-Bewertung dieses Vergleichs berücksichtigt werden sollte. Wegen des offenen Studiendesigns ohne Verblindung und einer kleinen Teilnehmerzahl wurde die Arbeit auf ein Evidenzniveau von 3 herabgestuft. Wegen der geringen Teilnehmerzahl und einigen Endpunkten, die nicht signifikant unterschiedlich waren, bleibt eine Überlegenheit von 5-FU 0,5% mit SA 10% gegenüber Kryochirurgie unklar.

Kryochirurgie vs. CO₂-Laser

Population und Studiendesign: Zane et al. untersuchten 200 Patient*innen mit maximal 4 Läsionen im Gesicht und auf der unbehaarten Kopfhaut ohne Zeichen von lichtinduzierten Hautschäden oder Feldkanzerisierung. Insgesamt wurden 543 AK aller klinischer Grade (I-III nach Olsen) eingeschlossen.

Interventionen: Die Randomisierung erfolgte interindividuell 1:1 zu entweder Kryochirurgie mit flüssigem Stickstoff für 10-20 Sekunden oder einmaliger Behandlung mit einem ablativen CO₂-Laser [143].

Ergebnisse: Läsionsbezogen betrug die komplette Abheilungsrate nach 3 Monaten für Kryochirurgie 78,2% und für CO₂-Laser 72,4%. Bezüglich dieses Endpunkts sprach die Subgruppe der dickeren AK (Grad III) besser auf Kryochirurgie an (80,2%) als auf CO₂-Laser (59,8%). Patientenbezogen zeigte ein größerer Anteil der mit Kryochirurgie behandelten Patienten ein komplettes Ansprechen (71,6% vs. 65,3% bei CO₂-Laser), allerdings bleibt unklar, ob sich die Fallzahlkalkulation nach Personen oder Läsionen richtete. Auch nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten war diese Überlegenheit ersichtlich (53% vs. 14% bei CO₂-Laser). Das globale kosmetische Ergebnis wurde von verblindeten Untersuchenden und Patienten für beide Interventionen ähnlich auf einer vierstufigen Skala (schlecht, moderat, gut, exzellent) bewertet und war in 50,7% bzw. 48,4% (Untersuchende) und in 58,9% bzw. 50,0% (Patient) exzellent (jeweils Kryochirurgie vs. CO₂-Laser). Subjektiv war die Patientenzufriedenheit auf einer dreistufigen Skala für Kryochirurgie signifikant höher. Häufige lokale Nebenwirkungen waren Erythem, Ödem, Hämorrhagie, Blasen, Erosion, Krusten (Kryochirurgie) sowie Erosionen und Krusten (CO₂-Laser).

Bewertung: In dieser Studie war die CO₂-Laserablation der Kryochirurgie bezüglich der Effektivitätsendpunkte läsionsbezogene Abheilungsrate, komplettes und Teilansprechen unterlegen. Der Unterschied der Effekte war jedoch eher gering und nicht durchgehend signifikant. Ebenso war das durch die Untersuchenden beurteilte kosmetische Ergebnis beider Interventionen nicht signifikant unterschiedlich. Nur die Patientenzufriedenheit war für Kryochirurgie signifikant und deutlich höher. Allerdings war das Studiendesign offen, was gerade die Einschätzbarkeit subjektiver Endpunkte beeinträchtigt. Daher wurde die Studie auf Evidenzlevel 3 herabgestuft.

 

Kryochirurgie vs. 5-Fluorouracil 5% Creme

Population und Studiendesign: Krawtchenko et al. führten eine unverblindete, dreiarmige, randomisierte Studie durch. Es wurden 75 Personen mit mindestens 5 histologisch gesicherten AK in einem Areal von maximal 50 cm² auf dem Kopf, Hals oder Dekolleté eingeschlossen. Immunsupprimierte wurden ausgeschlossen [140].

Intervention: Die Patient*innen wurden interindividuell 1:1:1 randomisiert zu 5-FU 5% Creme zweimal täglich über 4 Wochen, Imiquimod 5% Creme dreimal wöchentlich für mindestens 8 h über 4 Wochen oder zu Kryochirurgie mit flüssigem Stickstoff im Sprayverfahren (20-40 Sekunden pro Läsion). Die Interventionen Kryochirurgie und Imiquimod konnten einmal nach 2 bzw. 4 Wochen wiederholt werden.

Ergebnisse: Eine komplette klinische Abheilung aller Läsionen wurde für 5-FU 5% in 96% (23/24 Patient*innen), für Kryochirurgie in 68% (17/25) und für Imiquimod 5% in 85% (22/26) beobachtet (p=0,03). Die histopathologisch bestätigten kompletten Abheilungsraten pro Patient betrugen dabei 67% (5-FU 5%), 32% (Kryochirurgie) bzw. 73% (Imiquimod 5%; p=0,02). 12 Monate nach Studienende zeigten immer noch 54% aller mit 5-FU 5% behandelten sowie 28% aller mit Kryochirurgie behandelten Patient*innen ein anhaltendes Ansprechen der Läsionen. Das gesamte Behandlungsfeld war nach dieser Zeit noch in 33% (5-FU 5%) und 4% (Kryochirurgie) aller Studienteilnehmenden unauffällig. Das kosmetische Ergebnis nach 12 Monaten war für beide Interventionen ähnlich schlecht und wurde in nur 4% der Fälle als exzellent beurteilt. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Ein normales Hautbild nach Therapie wurde im 5-FU 0,5%-Arm häufiger beobachtet als unter Kryochirurgie (58% vs. 16%). Andere unerwünschte Nebenwirkungen waren ähnlich verteilt, obwohl genauere Zahlen nicht berichtet wurden.

Bewertung: In dieser Studie wurden Effektivitätsvorteile von 5-FU 5% Creme bezüglich der Endpunkte komplette klinische und histologische Abheilung aller Läsionen demonstriert, der Unterschied des Behandlungseffekts erscheint dabei klinisch relevant (96% vs. 68% und 67% vs. 32%). Da Kryochirurgie eine primär läsionsgerichtete und 5-FU 5% eine primär feldgerichtete Therapie ist, sind beide Modalitäten bezüglich der Feldeffektivität nur bedingt miteinander vergleichbar. Dennoch unterstreichen die Ergebnisse, dass Kryochirurgie bei Vorliegen von multiplen Läsionen oder Feldkanzerisierung vermutlich feldgerichteten Verfahren unterlegen ist. Dies wird auch in der Beurteilung der Langzeitergebnisse nach 12 Monaten deutlich. Allerdings sind durch das offene Studiendesign Verzerrungen möglich. Daher wurde die Studie auf das Evidenzlevel 3 herabgestuft.

Kryochirurgie vs. Imiquimod 5% Creme

Zwei Studien untersuchten Kryochirurgie gegenüber Imiquimod 5% Creme [139][140]. In einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten Studie aus Australien wurde bei 10 und mehr AK an Gesicht und Kopfhaut eine kryochirurgische Behandlung bei 36 Patienten gegenüber einer Imiquimod-Therapie bei 35 Patient*innen verglichen [139]. Beurteilt wurde das Ansprechen 12 Monate nach Therapiebeginn in Form der läsionsbezogenen kompletten Abheilungsrate und des patientenbezogenen kompletten bzw. teilweise Ansprechens. Das vollständige patientenbezogene Ansprechen für die wiederholte Kryochirurgie über bis zu 4 Zyklen im Abstand von 3 Monaten lag mit 85% deutlich höher als mit 66,9% bei 2 Zyklen Imiquimod 5% Creme für eine dreimalige Selbstbehandlung pro Woche über 3 bis 4 Wochen. Die Nebenwirkungsrate war mit Blasenbildung, Rötung, Schuppung, Krustenbildung und Hypopigmentierung bei 54,8% der Patient*innen für die Kryochirurgie deutlich höher als bei 24% nach Imiquimod. Therapieabbruch erfolgte in der Kryochirurgie-Gruppe in 13,9% und in der Imiquimod-Gruppe in 28,6%, obwohl dies im Widerspruch zu den beobachteten Nebenwirkungen steht. Hinweise zur Therapieadhärenz der beiden Gruppen wurden nicht genannt. Die Autoren konstatieren, dass beide Therapieverfahren hohe Ansprechraten zeigen, wobei die Behandlung mit Imiquimod ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und bessere ästhetische Ergebnisse zeigte [139].

Eine weitere Studie verglich Kryochirurgie mit Imiquimod 5% Creme und 5-FU 5% Creme [140]. Hierbei zeigte die Kryochirurgie geringere Ansprechraten als beide topischen Therapien und war bezüglich einer kompletten Abheilung des gesamten Behandlungsfeldes nach 12 Monaten unterlegen. Die Studie berichtete komplette klinische Abheilungsraten von 68% für Kryochirurgie, 96% für 5-FU und 85% für Imiquimod. Im Gegensatz dazu zeigte die histologische Untersuchung komplette Abheilungsraten von nur 32%, 67% bzw. 73%. Die langfristige, komplette Abheilung nach 12 Monaten des gesamten Behandlungsfeldes wurde mit 4%, 33% bzw. 73% berichtet, welches die langfristige Wirksamkeit einer Feldtherapie (hier: 5-FU und Imiquimod) gegenüber einer läsionsgerichteten Therapie (hier: Kryochirurgie) verdeutlicht [140].

Kryochirurgie vs. MAL-Rotlicht-PDT

Zwei Studien verglichen Kryochirurgie mit MAL-Rotlicht-PDT [144][141]. Morton et al. führten eine offene, intraindividuelle Studie in 119 Patient*innen mit insgesamt 1501 nicht-hyperkeratotischen Läsionen im Gesicht oder auf der unbehaarten Kopfhaut durch (mindestens 3 pro Patient) [141]. Kaufmann et al. verglichen beide Interventionen ebenfalls intraindividuell in 121 Patient*innen mit insgesamt 1343 nicht-hyperkeratotischen Läsionen (mindestens 4 pro Patient*in). Im Unterschied wurden hierbei jedoch nur extrafaziale Läsionen auf Extremitäten, Hals oder Stamm behandelt [144]. In beiden Studien wurde ein Behandlungsfeld mit MAL-Creme (160 mg/g) behandelt und anschließend 3 h mit einem okklusiven Verband inkubiert. Die Beleuchtung erfolgte mit einer Schmalspektrum-Rotlichtquelle bei einer Wellenlänge von 630 nm und einer Dosis von 37 J/cm². Das andere Behandlungsfeld wurde mit Kryochirurgie mit flüssigem Stickstoff bei zweifachem Gefrier-Tau-Zyklus therapiert. Bei unzureichendem Therapieerfolg wurde die Behandlung nach 12 Wochen wiederholt.

Nach 12 Wochen war die mittlere Läsionsreduktion für MAL-PDT etwas besser als für Kryochirurgie (86,9% vs. 76,2%; p<0,001). Jedoch lagen beide Interventionen nach 24 Wochen für diesen Endpunkt relativ ähnlich (89,1% vs. 86,1%; p=0,20). Auch läsionsbezogen waren nach 24 Wochen in beiden Therapiearmen ein hoher Anteil an AK komplett abgeheilt, nämlich 85,8% für MAL-PDT und 82,5% für Kryochirurgie. Allerdings zeigten sich bezüglich des globalen kosmetischen Ergebnisses Vorteile für MAL-PDT auf einer vierstufigen Skala (schlecht, moderat, gut, exzellent), wobei hier nach 24 Wochen das Resultat in 77,2% durch die Untersuchenden als exzellent eingestuft wurde. Im Vergleich war das bei nur 49,7% der mit Kryochirurgie behandelten Patient*innen der Fall. Daher wurde MAL-PDT als Therapie auch präferiert. Bezüglich der Verträglichkeit ergaben sich eher geringe Unterschiede, wobei auch hier leichte Vorteile der MAL-PDT beobachtet wurden. Dennoch wurden beide Therapien gut vertragen und Nebenwirkungen waren mild bis moderat [141].

Kaufmann et al. berichten über ähnlich hohe mittlere Läsionsreduktionsraten nach 24 Wochen, die für MAL-PDT bei 78% und für Kryochirurgie bei 88% lagen. Letztere Therapie war hierbei bezüglich dieses Effektivitätsendpunkts sogar signifikant überlegen (p=0,002). Allerdings wurde das kosmetische Ergebnis sowohl durch den Behandelnden bzw. Untersuchenden als auch durch die Patient*innen deutlich schlechter bewertet. Ebenso würden 59% der Patient*innen in Zukunft eine Therapie mit MAL-PDT bevorzugen, jedoch nur 25% Kryochirurgie. Beide Interventionen wurden ohne schwerwiegende therapievermittelte Nebenwirkungen gut vertragen [144].

Zusammenfassend zeigten beide intraindividuellen Studien ähnlich hohe Effektivitätswerte für Kryochirurgie von über 80% Läsionsreduktion. Demgegenüber stehen schlechtere kosmetische Ergebnisse als bei MAL-PDT, welche hierfür bei beiden Studien signifikant besser bewertet wurden. Dennoch ergibt sich durch das offene Studiendesign bei der globalen Einschätzung des kosmetischen Ergebnisses ein Verzerrungsrisiko. Zudem wurden in der Studie von Morton et al. 2006 Streuungsmaße wie Standardabweichungen nicht durchgehend berichtet, weswegen diese Studie auf Evidenzlevel 3 herabgestuft wurde. Weitere Studien wurden wegen Unklarheiten bezüglich der Effektivitätsendpunkte beim Vergleich dieser beiden Interventionen nicht berücksichtigt [146][147].

Es wurden insgesamt sechs unabhängige Studien identifiziert, welche die Anwendung von Diclofenac-Natrium 3% Gel mit Vehikel hinsichtlich der Wirksamkeit verglichen haben. Von diesen sechs Studien untersuchte eine Studie die Wirksamkeit bei Organtransplantierten unter Immunsuppression [172], über die gesondert berichtet wird.

Population und Studiendesign: Die älteste Studie von McEwan aus dem Jahr 1997 verglich in einer Randomisierung von 1:1 die Wirksubstanz im Trägergel Hyaluronsäure mit Vehikel in einer monozentrischen, randomisierten, doppel-verblindeten Studie. Von den 130 eingeschlossenen Teilnehmenden waren 73 männlich und 57 weiblich; die Altersspanne lag zwischen 48 und 87 Jahren. Es wurden AKs unterschiedlicher Schwergrade eingeschlossen [169]. Eine Schuppung der AK, die bei 62 der 65 AKs in der Verumgruppe angegeben wird, legt nahe, dass auch schwerere AK-Ausprägungen behandelt worden sind. 28 der 65 dokumentierten AKs befanden sich an den Händen. Der Studie von Wolf 2011 lag ein multizentrisches, randomisiertes, doppel-blindes, Placebo-kontrolliertes Parallelgruppendesign zugrunde, bei welcher 58 Patient*innen in der aktiven und 59 Patient*innen in der Kontrollgruppe eingeschlossen wurden [173]. Eine weitere Studie von Rivers 2002 schloss 195 Patient*innen (73% männlich) mit mindestens 5 AK in eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppendesign ein. Die Teilnehmenden wurden auf insgesamt 4 verschiedene Gruppen im Schema 1:1:1:1 randomisiert, welche sich hinsichtlich der Behandlungsdauer unterschieden [170]. Die multizentrische Studie von Gebauer 2003 wies ein randomisiertes, doppel-blindes, Placebo kontrolliertes Parallelgruppendesign auf und schloss 150 Patient*innen (89 Männer, 61 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 68 Jahren (Spanne 27-87 Jahre) ein. 73 der Teilnehmenden wurden in die aktive und 77 in die Placebogruppe randomisiert [167]. In einer weiteren Studie wurde an 61 Patient*innen die Wirkung von Diclofenac-Natrium 3% Gel mit der Wirkung von Imiquimod 5% Creme zweimal pro Woche und dem Auftragen reiner Grundlagengels (Vehikel) verglichen [166]. Daraus ergaben sich ebenfalls Vergleichsdaten von Diclofenac-Natrium 3% Gel zu wirkstofffreier Grundlage, die aber unter dem Vergleich zu Imiquimod dargestellt werden.

Interventionen: In der Studie von McEwan wurde über 8-24 Wochen zweimal täglich Diclofenac-Natrium 3% Gel bzw. nur Vehikel auf unterschiedlich große Areale und dadurch in unterschiedlicher Menge aufgetragen. Zusätzlich dazu wurde tagsüber Sonnenschutzmittel appliziert. Bei der Studie von Wolf et al. applizierten die Patienten 0,5 g Diclofenac-Natrium 3% Gel zweimal täglich pro 5 cm² Fläche über 90 d. In der dritten Studie von Rivers lagen 4 Parallelgruppen mit unterschiedlichem Interventionsplan vor: Gruppe 1 erhielt 0,5 g 3% Diclofenac-Natrium Gel zweimal täglich über 30 d (n=49), Gruppe 2 erhielt dieselbe Therapie, allerdings über 60 d (n=48). Gruppe 3 erhielt ein Placebo für eine Dauer von 30 d und Gruppe 4 wiederum ein Placebo für 60 d (jeweils n=49). In der Studie von Gebauer trugen Patienten 0,25 g Gel als aktive Substanz bzw. als Vehikel auf eine definierte Fläche von 5 cm² zweimal täglich über 12 Wochen auf. Für genauere Angaben zur Intervention der Studie von Akarsu 2011 siehe.

Ergebnisse: McEwan et al. berichtete eine vollständige Abheilung bei 29% bzw. 17% der Teilnehmenden (Diclofenac vs. Placebo; p=0,14) und eine teilweise Abheilung von mindestens 75% bei 38% bzw. 45% der Teilnehmenden (p=0,18). Nebenwirkungen lagen mit 29% in der Behandlungsgruppe höher als mit 5% bei reiner Grundlage. Hierbei handelte es sich meist um Hautirritationen. Der Unterschied war statistisch signifikant [169].

In der Studie von Wolf et al. belegte ein komplettes patientenbezogenes Ansprechen (operationalisiert durch einen TLNS von 0) bei 50% der Interventionsgruppe gegenüber 20% in der Kontrollgruppe die Überlegenheit von Diclofenac-Natrium 3% Gel (p<0,001). Die Einschätzung der globalen Wirksamkeit mittels IGII als „komplett verbessert“ durch die Untersuchenden lag mit 47% vs. 19% höher als die Einschätzung desselben Endpunkts durch die Patient*innen mittels PGII mit 41% vs. 17% (jeweils Diclofenac vs. Placebo). An Nebenwirkungen traten in 90% bzw. 81% der Fälle lokale Hautsymptome auf. Am häufigsten waren Pruritus (55% vs. 49%), Irritationen (34% vs. 20%) sowie Hauttrockenheit (36% vs. 17%, jeweils Diclofenac vs. Placebo) [173].

Von den 4 Gruppen der dritten Studie von Rivers 2003 zeigte die 60-Tage-Verumgruppe gegenüber der 60-Tage-Placebogruppe bezüglich Effektivität eine deutliche Überlegenheit. Ein komplettes patientenbezogenes Ansprechen (operationalisiert durch einen TLNS von 0) wurde von 33% unter Diclofenac-Natrium 3% Gel bzw. von 10% unter Placebo erreicht (p<0,005). Die globale Wirkeinschätzung mittels IGII durch die Untersuchenden als „komplett verbessert“ lag mit 31% vs. 10% (p<0,05) ähnlich hoch wie die Einschätzung der Patient*innen mit 29% vs. 10% (PGII; p<0,05). Die Compliance der Gruppen war vergleichbar. Insgesamt traten 10 schwerwiegende Nebenwirkungen bei 7 Teilnehmenden in der aktiven Gruppe auf, darunter Pruritus, lokale Irritationen, Parästhesie, Ausschlag, Ödeme sowie Kontaktdermatitis. Hiervon waren möglicherweise 6 Nebenwirkungen auf die Behandlung zurückzuführen [170].

In der Studie von Gebauer 2003 trat eine vollständige Abheilung der Läsionen pro Patient*in in 38% der Interventions- und in 10% der Placebogruppe auf (p=0,002). Eine um mehr als 50%-ige Reduktion der Läsionen lag nach 16 Wochen bei mehr als der Hälfte der Teilnehmenden in der Diclofenac-Gruppe vor (65% vs. 29% unter Placebo). Der Unterschied war hierbei statistisch hochsignifikant. Nach 16 Wochen verringerte sich ebenfalls die durchschnittliche Anzahl der Läsionen stärker in der Verum- als Placebogruppe, und zwar um 6,2±7,5 (56,1% Reduktion) gegenüber 2,4±4,3 (23,6% Reduktion). Die Nebenwirkungen waren überwiegend mild und umfassten zumeist Pruritus, Erythem, Ödem und Schuppung. 19% der Fälle mit Pruritus, 18% mit trockener Haut und 12% der mit Hautirritationen wurden hierbei als schwerwiegend berichtet [167].

Für die Ergebnisse der Studie von Akarsu 2011siehe hier.

Bewertung: Die gesammelte Bewertung der Studien wird durch die unterschiedlichen Beobachtungszeitpunkte und verschiedene Behandlungsprotokolle erschwert. In der Studie von McEwan et al. wurde keine signifikante Überlegenheit gegenüber Vehikel bezüglich dem kompletten oder Teilansprechen beobachtet. In diesem Kollektiv befand sich ein Teil der Läsionen an den Handrücken/Händen. Allerdings waren lokale Nebenwirkungen signifikant häufiger [169]. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den anderen Studien, in denen gegenüber Vehikel jeweils signifikant verbesserte Effektivitätsendpunkte sichtbar waren. Die Stärke des Effekts war hierbei moderat. Dies wird auch durch die Metaanalyse von Vegter unterstützt, in der bezüglich des Effektivitätsendpunkts komplettes patientenbezogenes Ansprechen geringere Werte für Diclofenac-Natrium 3% Gel gegenüber anderen Interventionen beobachtet wurden [131]. Demgegenüber stehen gute kosmetische Ergebnisse und eine gute Verträglichkeit. Eine lange Auftragungsdauer von 60-90 d setzt eine gute Therapieadhärenz voraus. Die Studie Wolf 2001 wurde aufgrund einer unklaren Randomisierung sowie einer asymmetrischen Verteilung von Studienausscheidern auf Evidenzlevel 3 herabgestuft [173].

Diclofenac-Natrium 3% Gel vs. Placebo (Immunsupprimierte)

Population und Studiendesign: Bei 32 Organtransplantierten mit Immunsuppression (31 Männer, 3 Frauen im Alter von 49-77) wurde im Rahmen einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Multizenterstudie Diclofenac-Natrium 3% Gel mit Placebo verglichen [172]. 24 der Patient*innen wurden in die aktive Gruppe und 8 in die Kontrollgruppe randomisiert. Von den 32 Patient*innen hatten 6 eine Leber-, 18 eine Nieren- und 8 eine Herztransplantation. Die Auswertung erfolgte nach 20 Wochen sowie nach 24 Monaten.

Intervention: Applikation von Diclofenac-Natrium 3% Gel bzw. Placebo zweimal täglich über 16 Wochen.

Ergebnisse: Eine vollständige Abheilung war in 41% der Patient*innen in der Verumgruppe vs. in 0% der Placebogruppe festzustellen, und zwar unabhängig davon, welches Organ transplantiert worden war. Eine teilweise Abheilung von mindestens 75% zeigte sich in 59% in der aktiven Gruppe vs. 16,7% in der Kontrollgruppe. Hierbei lagen Unterschiede je nach ursprünglich transplantiertem Organ vor, die Zahl der Fälle erscheinen aber zu gering, als dass diese Unterschiede aussagekräftig genug waren und nicht auch durch andere, intraindividuelle Faktoren hätten verursacht sein können. Eine Ausnahme sind allerdings die 18 herztransplantierten Patient*innen, die zu 100% eine teilweise Besserung unter Verum und zu 0% bei Placebo zeigten. Die durchschnittliche Reduktion der Anzahl an Läsionen lag bei 53% vs. 17% (Verum vs. Placebo). Die Rezidivquote lag bei 55% nach durchschnittlich 9,3 Monaten und als Nebenwirkungen wurden milde bis mäßige Erytheme, Schuppung, Juckreiz sowie Hautirritationen und Ödem berichtet.

Bewertung: Durch den Verlust an Patient*innen und Unklarheiten in der Randomisierung ergibt sich ein Risiko für Verzerrung, weswegen das Evidenzniveau auf 3 herabgestuft wurde. Allerdings ergibt sich aus den berichteten Effektivitätsendpunkten eine große Effektstärke der Intervention gegenüber Placebo, am deutlichsten war der Unterschied des kompletten Ansprechens in der Subgruppe der Herztransplantierten. Für die evidenzbasierte Empfehlung zum Gebrauch von Diclofenac-Natrium 3% Gel bei Organtransplantierten (siehe Therapie bei Immunsuppression und Organtransplantation).

Diclofenac-Natrium 3% Gel vs. Imiquimod 5% Creme

Für nähere Informationen siehe hier.

Diclofenac-Natrium 3% Gel vs. 5-Fluorouracil 5% Creme

In einer randomisierten Parallelgruppenstudie mit 28 Teilnehmer*innen wurde diese Intervention untersucht [171]. Für nähere Angaben zum Vergleich dieser Interventionen siehe 5-Fluorouracil 5%.

Diclofenac-Natrium 3% Gel vs. 5-Fluorouracil 0,5% mit Salicylsäure 10% Lösung

Population und Studiendesign: Stockfleth et al. untersuchten in einer randomisierten Phase-IV-Studie beide Interventionen im direkten Vergleich. Dabei wurden insgesamt 502 Patient*innen aus 33 Zentren aus Deutschland, Spanien und Großbritannien randomisiert. Das mediane Alter der Teilnehmenden lag bei 75 Jahren (Spannweite 34-96 Jahre), 85,2% waren männlich. Die mediane Läsionszahl pro Patient*in war 6 (Spannweite 4-9) [178]. Das Behandlungsfeld umfasste ein zusammenhängendes Areal von 25 cm2 auf Kapillitium und Gesicht.

Interventionen: Die Studienpopulation wurde im Verhältnis 1:1 zu einer der beiden Therapien randomisiert. IMB 0,015% Gel wurde einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen aufgetragen. Nach 8 Wochen durfte die Behandlung bei unzureichendem Ansprechen oder neu aufgetreten Läsionen wiederholt werden. Diclofenac-Natrium 3% Gel wurde zweimal täglich über 90 d aufgetragen.

Ergebnisse: Nach dem ersten Behandlungszyklus (8 Wochen für IMB, 17 Wochen für Diclofenac-Natrium 3% Gel) lag die patientenbezogene komplette Abheilungsrate bei 34,5% (IMB) vs. 23,5% (Diclofenac). Der Unterschied war statistische signifikant (p=0,006). Nach zwei Zyklen (17 Wochen) betrugen die Werte 45,1% vs. 23,5% (p<0,001). Das patientenbezogene Teilansprechen nach dem erstem Behandlungszyklus lag bei 57,6% (IMB) vs. 43,3% (Diclofenac; p=0,001). Die prozentuale Läsionsreduktion betrug nach dem ersten Zyklus 69,5% vs. 57,7% (p<0,001) und nach dem zweiten Zyklus 77,2% vs. 57,7% (p<0,001). Nach zwei Zyklen lagen die Werte für diesen Endpunkt bei 69,0% vs. 43,3% (p<0,001). Die Patientenzufriedenheit war für IMB nach 17 Wochen signifikant höher (p<0,001). Die Rate an Nebenwirkungen war für IMB leicht höher als für Diclofenac (49% vs. 41%). Dagegen war die Rate an nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen leicht höher für Diclofenac (6%) als für IMB (2%). Folgende Nebenwirkungen wurden in dieser Studie berichtet (IMB vs. Diclofenac): Erythem 19% vs. 11,5%, Krusten/ Schuppen 8,1% vs. 2,6%, Schmerz 6,5% vs. 3,4%.

Bewertung: Die Studie war methodisch gut durchgeführt und ohne größere Risiken für Verzerrung. Einziger Kritikpunkt bleibt die fehlende Verblindung. Bzgl. der Effektivitätsendpunkte zeigte sich ein Vorteil für IMB. Allerdings durfte diese Therapie zweimal durchgeführt werden, die Behandlung mit Diclofenac hingegen nur einmal. In der Betrachtung der Effektivitätswerte zeigt sich, dass ein Großteil der Effektivitätsüberlegenheit von IMB in dieser Studie tatsächlich durch den zweiten Behandlungszyklus hervorgerufen wurde. Nebenwirkungen wurden häufiger für IMB beobachtet. Dagegen war die Rate an nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen leicht höher für Diclofenac, was neben den lokalen Nebenwirkungen auch an der längeren Behandlungsdauer von 90 d liegen könnte. Diese Studie zeigt daher, dass für Diclofenac eine gute Therapieadhärenz notwendig ist. Trotz des Effektivitätsvorteils von IMB in dieser Studie wird dieses Topikum wegen der aktuell ruhenden Zulassung in Europa und des möglicherweise erhöhten Auftretens von NMSC und Melanomen im Behandlungsareal nicht empfohlen (siehe).

Population und Studiendesign: Zwei unabhängige Studien wurden gefunden, die 5-FU 0,5% mit SA 10%-Lösung gegenüber Placebo verglichen. Die erste Studie untersuchte 470 Patienten mit 4-10 Läsionen im Gesicht oder auf der unbehaarten Kopfhaut. Primärer Endpunkt war die histologische Abheilung einer vorab definierten AK-Läsion 8 Wochen nach Therapieende. Es wurden AK der Grade I und II nach der Olsen-Klassifikation eingeschlossen. Das Studiendesign war inter-individuell und doppelt-blind (Grad I-II nach Olsen) [175]. Die zweite Studie umfasste 166 Patienten mit 4-10 Läsionen im Gesicht oder auf der unbehaarten Kopfhaut in einem Areal von 25 cm² mit Feldkanzerisierung. Primärer Endpunkt dieser Untersuchung war die vollständige klinische Abheilung 8 Wochen nach Therapieende. Es wurden AK der Grade I und II eingeschlossen. Die Studie war doppelt-blind [196].

Interventionen: In der ersten Studie wurden die Patienten 2:1:2 randomisiert zu 5-FU 0,5% mit SA 10%, Vehikel (Placebo) oder Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel, welche äußerlich nicht zu unterscheiden waren. Die Therapie wurde über 12 Wochen oder bis zum Abheilen der Läsionen einmal täglich (5-FU 0,5% mit SA 10% bzw. Placebo) oder zweimal täglich (Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel) aufgetragen. Die Behandlung erfolgte läsionsgerichtet, das heißt direkt auf die klinisch manifesten AK mit einem Pinselapplikator oder dem Finger [175]. In der zweiten Studie wurde eine Randomisierung 2:1 zu 5-FU 0,5% mit SA 10% oder Vehikel vorgenommen. Die Applikation erfolgte einmal täglich über eine zusammenhängende Fläche von maximal 25 cm², in der 4-10 AK bzw. Zeichen von Feldkanzerisierung vorhanden waren, und somit im Gegensatz zur vorherigen Studie feldgerichtet [196]. In beiden Arbeiten war eine Reduktion der aktiven Therapie auf dreimal wöchentlich (5-FU 0,5% mit SA 10%) oder einmal täglich (Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel) möglich.

Ergebnisse: Die histologisch nachgewiesene Reduktionsrate bei Studienende betrug 72,0% (5-FU 0,5% mit SA 10%) bzw. 44,8% (Vehikel), die mittlere Läsionsreduktion war ebenso signifikant höher in der Gruppe der mit 5-FU 0,5% mit SA 10% behandelten Patienten. Die Anzahl der Patienten mit einer kompletten Abheilung aller Läsionen nach 20 Wochen war deutlich besser im aktiven Arm (55,4% vs. 15,1%). 74,5% aller mit 5-FU 0,5% mit SA 10% behandelten Läsionen waren abgeheilt, in der Kontrollgruppe (Vehikel) waren es nur 35,5%. Auch die globale Einschätzung des Behandlungserfolgs nach 20 Wochen war in der 5-FU 0,5% mit SA 10%-Gruppe am höchsten. Hier gaben 92,0% der Untersucher und 93,2% der Patienten eine Beurteilung als sehr gut oder gut („very good / good“) ab. Andererseits wurden im aktiven Arm auch häufiger lokale Nebenwirkungen wie Brennen und Entzündungsreaktionen beobachtet. Diese waren meist mild bis moderat. Juckreiz trat in beiden Gruppen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden in 1,1% (5-FU 0,5% mit SA 10%) bzw. 4,1% (Vehikel) verzeichnet, aber nicht als therapievermittelt bewertet [175]. Eine Folgestudie berichtete über spätere Beobachtungszeitpunkte nach 6 und 12 Monaten innerhalb der gleichen Studienpopulation [180]. Ausgehend von abgeheilten Läsionen an Woche 20 wurden nach 12 Monaten läsionsbezogene Abheilungsraten von 85,8% (5-FU 0,5% mit SA 10%) gegenüber 79,8% (Placebo) berichtet (p=0,04419). Ebenso war die globale Einschätzung des Therapieerfolgs nach 6 und 12 Monaten in der aktiven Therapie deutlich höher, 94.7% der behandelten Patienten empfahlen eine Therapie mit 5-FU 0,5% mit SA 10%. Lokale Reaktionen wie Brennen (81,3% vs. 57,4%) oder Entzündungsreaktionen (70,3% vs. 22,3%) wurden allerdings auch hier wieder häufiger angegeben [180].

In der primär feldgerichteten Therapiestudie betrug die Anzahl an Patienten mit einer kompletten Abheilung aller Läsionen 8 Wochen nach Behandlungsende 49,5% (5-FU 0,5% mit SA 10%) gegenüber 18,2% (Placebo) in der Intention-to-treat-Analyse. Ebenso wurde eine Reduktion von mindestens 75% klinisch sichtbarer Läsionen in 69,5% vs. 34,6% erreicht. Beide Endpunkte waren dabei signifikant unterschiedlich. Die prozentuale Läsionsreduktion bezogen auf den Therapiestart lag bei 78,0% für die aktive Therapie gegenüber 46,9% unter Placebo. Auch das globale Therapieansprechen wurde vom Untersucher in 90,2% der mit 5-FU 0,5% mit SA 10% behandelten Patienten als sehr gut oder gut bewertet („very good or good“). Als Nebenwirkungen der aktiven Therapie wurden Erythem (88,9%), Schmerzen (69,4%) und Hautirritation (59,3%) berichtet, die alle häufiger als unter Placebo auftraten [196].

Bewertung: Eine Stärke dieser Untersuchungen ist eine lange Nachbeobachtungszeit der Ergebnisse über 12 Monate. In der Nachbeobachtungsstudie wurden nach 12 Monaten läsionsbezogene Abheilungsraten – ausgehend von abgeheilten Läsionen an Woche 20 – ermittelt. Allerdings scheint die Stärke des Effekts einer Behandlung mit 5-FU 0,5% mit SA 10% in Lösung im Beobachtungszeitraum zunehmend abzunehmen. Dies ist vor allem nach 12 Monaten ersichtlich, wo die läsionsbezogenen Abheilungsraten der aktiven Therapie und Placebo bzw. Vehikel eng beieinander lagen (85,8% vs. 79,8%). Die hohe Abheilungsrate im Kontrollarm könnte entweder durch eine gewisse Wirksamkeit des Vehikels oder durch eine hohe natürliche Remissionsrate bedingt sein (siehe Indikationstellung und natürlicher krankheitsverlauf). Daher sind weitere Studien nötig, um die Langzeitwirkung von 5-FU 0,5% mit SA 10% in Lösung weiter zu untersuchen.

5-Fluorouracil 0,5% mit Salicylsäure 10% Lösung vs. Kryochirurgie

Population und Studiendesign: Es liegt eine randomisierte Studie vor, in der 5-FU 0,5% mit SA 10% mit Kryochirurgie verglichen wurde. Es wurden 66 Patienten mit 4-10 hyperkeratotischen Läsionen (Grad II-III nach der Olsen-Klassifikation) im Gesicht und auf der unbehaarten Kopfhaut eingeschlossen. Personen mit iatrogener Immunsuppression wurden ausgeschlossen [142].

Interventionen: 5-FU 0,5% mit SA 10% wurde als Lösung einmal täglich über maximal 6 Wochen läsionsgerichtet aufgetragen. Bei schlechter Verträglichkeit war eine Reduktion auf eine dreimal wöchentliche Gabe zulässig. Die Kryochirurgie wurde mit flüssigem Stickstoff als Sprayverfahren mit einem zweifachen Gefrier-Auftau-Zyklus durchgeführt, wobei die Dauer der Vereisung dem jeweiligen Prüfarzt überlassen war. Nach 3 Wochen konnte sie wiederholt werden, was ebenso im Ermessen des Prüfarztes lag. Die Studie war nicht verblindet. Es erfolgte eine interindividuelle Randomisierung zu einem der beiden Arme im Verhältnis 1:1.

Ergebnisse: Die mittlere Läsionsreduktion pro Patient betrug nach 14 Wochen 5,2 für 5-FU 0,5% mit SA 10% und 5,7 für Kryochirurgie. Im ersten Arm zeigten nach 98 Tagen 33,3% eine komplette und 51,5% eine teilweise (>75%) Abheilung aller Läsionen. Bei Kryochirurgie waren es 25,0% (komplett) und 62,5% (teilweise). Die histologischen Remissionsraten waren läsionsbezogen 62,1% für 5-FU 0,5% und 41,9% für Kryochirurgie. Die Rezidivrate (Anteil der Patienten mit mindestens einem Rezidiv) war 6 Monate nach Therapieende für die Kryochirurgie höher als für 5-FU 0,5% mit SA 10% (84,8% vs. 39,4%). Das durch den Prüfarzt und die Patienten beurteilte Ansprechen insgesamt war in beiden Armen sehr ähnlich. Ebenso wurde das kosmetische Ergebnis beider Therapieformen überwiegend als gut oder sehr gut („good/ very good“) bewertet. Nebenwirkungen wurden tendenziell häufiger bei 5-FU 0,5% mit SA 10% beobachtet und umfassten Erythem, Krusten und Brennen. Schwerwiegende, therapievermittelte Ereignisse traten in 24,2% der Fälle auf, bei Kryochirurgie waren es nur 6,1% [142].

Bewertung: Bezüglich der mittleren Läsionsreduktion und der kompletten bzw. teilweise Abheilung aller Läsionen war die Effektivität beider Interventionen vergleichbar. Bemerkenswert ist ein deutlicher Effekt in der Reduktion von Rezidiven ursprünglich abgeheilter Läsionen von 5-FU 0,5% mit SA 10%, was auf eine bessere Langzeitwirkung dieser Substanz gegenüber Kryochirurgie hinweisen könnte. Demgegenüber standen eine geringere Rate und Nebenwirkungen unter Kryochirurgie, was in der Schaden-Nutzen-Bewertung dieses Vergleichs berücksichtigt werden sollte. Wegen des offenen Studiendesigns wurde die Arbeit auf ein Evidenzlevel von 3 herabgestuft.

5-Fluorouracil 0,5% mit Salicylsäure 10% Lösung vs. Diclofenac-Natrium 3% Gel

Population und Studiendesign: Eine Studie untersuchte diese Interventionen in einem dreiarmigen, interindividuellen Design [175].

Interventionen: Es erfolgte eine Randomisierung 2:1:2 zu 5-FU 0,5% mit SA 10%, Vehikel (Placebo) oder Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel.

Ergebnisse: Die histologisch nachgewiesene Reduktionsrate bei Studienende betrug 72,0% (5-FU 0,5% mit SA 10%) vs. 59,1% (Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel), die klinisch gemessene Reduktionsrate 74,5% (5-FU 0,5% mit SA 10%) vs. 54,6% (Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel). Die Anzahl der Studienpatienten mit kompletter Abheilung lag bei 55,4% (5-FU 0,5% mit SA 10%) gegenüber 32,0% (Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel). Läsionsbezogen waren nach 20 Wochen 74,5% bzw. 54,6% aller AK abgeheilt. Das globale Therapieansprechen wurde von den Untersuchern für 5-FU 0,5% mit SA 10% durchgehend besser bewertet. So wurden in 92,0% die Ergebnisse als sehr gut oder gut befunden („very good / good“), im Diclofenac-Arm war dies in 73,8% der Fall. Ähnlich verteilt war das globale Ansprechen bewertet durch die Patienten (93,2% vs. 81,6%). Die Rate unerwünschter Nebenwirkungen war dagegen im experimentellen Arm höher (95,2%) als im aktiven Diclofenac-Arm (76,8%). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden in 1,1% (5-FU 0,5% mit SA 10%) bzw. in 4,9% (Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel) beobachtet, allerdings nicht als therapievermittelt beurteilt. 35 Patienten beendeten die Studie vorzeitig, davon wurden 14 mit 5-FU 0,5% mit SA 10% behandelt und 16 mit Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel [175]. Nach 12 Monaten waren noch immer 85,8% bzw. 81,0% der ursprünglich an Woche 20 abgeheilten Läsionen abgeheilt. Eine deutliche klinische Verbesserung („good / very good“) lag nach Ansicht der Untersucher hier in 93,2% und in 81,6% vor (5-FU 0,5% mit SA 10% vs. Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel). Die Einschätzung durch die Patienten lag hier für beide Gruppen etwas niedriger [180].

Bewertung: 5-FU 0,5% mit SA 10% war nach 20 Wochen bezüglich der untersuchten Effektivitätsendpunkte Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel signifikant überlegen.

Population und Studiendesign: Mehrere unabhängige Studien wurden gefunden, die MAL-PDT gegenüber Placebo verglichen [237][236][235]. Sie untersuchten 100 [237] bzw. 80 [236] Patienten mit 4-10 Läsionen auf Gesicht oder der unbehaarten Kopfhaut. Es wurden nicht-pigmentierte, nicht-hyperkeratotische AK der Grade I und II nach der Olsen-Klassifikation eingeschlossen. Das Studiendesign war in beiden Fällen inter-individuell und doppelt-blind. Eine andere Studie umfasste 115 Patienten mit identischen Parametern [235].

Interventionen: Die Patienten wurden 1:1 randomisiert zu MAL-PDT oder Vehikel (Placebo). Nach 3 Stunden Inkubation wurde mit LED-Licht beleuchtet und die Behandlung nach 1 Woche wiederholt [237][236][235].

Ergebnisse: Nach 3 Monaten wurde die komplette Läsions-Ansprechrate erfasst. Diese betrug 86,2% (MAL) vs. 52,2% (Placebo) [237] und 83,3% vs. 28,7% [235]. Der hohe Anteil der Placebo-Abheilrate in der Studie von Pariser et al. wurde mit der Läsionsvorbehandlung erklärt. Auf Patientenbasis heilten in der Studie von Pariser et al. 59,2% vs. 14,9%, bei Szeimies et al. 68,4% vs. 6,9% ab. Hauptnebenwirkungen in beiden Studien waren in den aktiven Gruppen Schmerz, Erythem und Brennen.

MAL-PDT vs. Placebo (Immunsupprimierte)

Population und Studiendesign: An 17 organtransplantierten Patienten unter chronischer Immunsuppression (129 leichte bis moderate AK) erfolgte eine prospektive, monozentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte intraindividuelle Vergleichsstudie [252].

Interventionen: Zwei läsionstragende Areale erhielten zwei PDTs im Abstand einer Woche mit weißem Licht (75 J/cm²). Ein Areal wurde dabei mit MAL, das andere mit Placebo-Creme behandelt.

Ergebnisse: Die komplette läsionsbezogene Ansprechrate wurde 16 Wochen nach der zweiten Behandlung evaluiert, es ergab sich für die MAL-Seite 90,3%, für die Placebo-Seite 0%. Die Nebenwirkungen wurden nicht genau quantifiziert. Schmerz, Erythem, Ödem und Krusten waren allerdings in der Verum-Region ausgeprägter [252]. Für die evidenzbasierte Empfehlung zu MAL-PDT bei Immunsupprimierten siehe Therapie bei Immunsuppression bzw. Organtransplantation.

MAL-PDT vs. Kryochirurgie

Für nähere Informationen für den Vergleich dieser Interventionen siehe Kapitel Kryochirurgie.

MAL-PDT vs. ALA-PDT

Population und Studiendesign: Eine Studie untersuchte diese Interventionen bei leichten bis moderaten AK im Gesicht und Kapillitium in einem dreiarmigen, interindividuellen Design [233]. Es handelte sich um eine multizentrische, randomisierte, Untersucher-verblindete, Placebo-kontrollierte Studie mit BF-200 ALA-haltigem Gel (7,8%) vs. MAL (16%) vs. Placebo. Die Beleuchtungen konnten entweder mit rotem Licht aus LED-Leuchten oder Breitspektrumlampen erfolgen [233]. Eine weitere monozentrische Studie verglich im feldgerichteten Ansatz, doppelt-blind im Halbseitenversuch („split-scalp“-Design) die Wirksamkeit einer ALA-PDT mit der einer MAL-PDT [230].

Interventionen: Es erfolgte eine Randomisierung 3:3:1 zu MAL-PDT, ALA-PDT oder ALA-Vehikel (Placebo) [233]. 1:1 Vergleich intraindividuell in der Studie von Moloney et al. [230].

Ergebnisse: In der Studie von Dirschka et al. betrug die klinische komplette Abheilung der AK auf Patientenbasis nach 3 Monaten 78,2% für BF-200 ALA vs. 17,1% Placebo (p<0,0001) und 64,2% für MAL (p<0,05). Die Abheilraten im Gesicht oder Stirn waren für beide Sensibilisatoren besser als am Kapillitium. Statistisch relevante Unterschiede im kosmetischen Ergebnis, dem Auftreten von Nebenwirkungen und dem mittleren Schmerz-Score (VAS) zeigten sich zwischen den beiden Sensibilisatoren nicht [233]. Nach 12 Monaten lag die Gesamt-Abheilrate für BF-200 ALA bei 47% (allerdings weitere Inklusion einer Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie in diese Auswertung), die für MAL bei 36% [232]. In der Subgruppenanalyse nach 12 Monaten war die Abheilrate bei Verwendung der LED-Beleuchtungssysteme deutlich besser als für die Breitspektrum-Lampen 60,3% vs. 56,3% für BF-200 ALA und 59,3 vs. 50,7 für MAL [233]. Moloney et al. erzielten eine komplette Abheilung der behandelten AK-Felder mit ALA in 40% der Fälle (MAL 46,7%). Die mittlere Reduktion der Zahl der AK gegenüber dem Ausgangswert betrug 6,2 für ALA vs. 5,6 bei MAL (kein statistisch signifikanter Unterschied) [230].

MAL-PDT vs. Diclofenac-Natrium 3% Gel

Population und Studiendesign: Zane et al. führten eine offene, monozentrische, randomisierte Studie mit dem Vergleich dieser Interventionen in 200 Patienten mit insgesamt 1.674 Läsionen durch. In diesem Kollektiv waren 58 Frauen, die Altersspanne betrug 42-93 Jahre. Die Patienten hatten mindestens 5 AK aller Grade auf dem Gesicht oder der unbehaarten Kopfhaut sowie Zeichen aktinischer Schädigung [174].

Intervention: Es erfolgte eine interindividuelle Randomisierung 1:1 zu entweder MAL-PDT in konventioneller Standarddurchführung (MAL-Creme 160 mg/g, 3 Stunden Inkubation, Beleuchtung mit Rotlicht mit einer Dosis von 37 J/cm²) oder Behandlung mit Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel zweimal täglich über 90 Tage. Bei unzureichendem Erfolg durfte die MAL-PDT nach 3 Monaten einmal wiederholt werden.

Ergebnisse: Nach 3 Monaten zeigten 68% der mit MAL-PDT, aber nur 27% der mit Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel behandelten Patienten ein komplettes Ansprechen aller AK. Läsionsbezogen lagen die Abheilraten bei 85,9% (MAL-PDT) bzw. 51,8% (Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel). Auch das kosmetische Ergebnis wurde für MAL-PDT sowohl durch den jeweiligen Prüfarzt als auch durch die Patienten selbst als signifikant besser gegenüber Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel beurteilt. Allerdings war die Studie nicht verblindet. Auch die subjektive Patientenzufriedenheit war bei Behandlung mit MAL-PDT besser. Hier stuften 59% aller Patienten das Ergebnis der Intervention als exzellent ein im Gegensatz zu nur 6% unter Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel. Interessanterweise wurde in dieser Studie auch die Kosteneffizienz der beiden Therapien verglichen. Auch hier zeigten sich Vorteile für die MAL-PDT, mit der ein komplettes Ansprechen mit geringeren Kosten erreicht werden konnte als mit Diclofenac-Natrium 3% in Hyaluronsäure 2,5% Gel [174].

Bewertung: Wegen des offenen Studiendesigns ergeben sich aus den Endpunkten Patientenzufriedenheit und kosmetischem Ergebnis möglicherweise Verzerrungen. Außerdem gab es Unterschiede in der Vorbehandlung der Läsionen zwischen den beiden Studienarmen (siehe Evidenztabellen). Darüber hinaus besteht ein hohes Verzerrungspotential aufgrund des hohen Anteils hyperkeratotischer AK (moderate / thick) und der sequenziellen PDT-Therapie mit vorausgehender Kürettage bei Schuppung / Krustenbildung. Daher wurde die Studie auf Evidenzlevel 3 herabgestuft.

MAL-PDT vs. Ingenolmebutat 0,015% Gel

Eine Studie wurde identifiziert [203]. Für den Vergleich dieser Interventionen siehe Kapitel Ingenolmebutat.

MAL-PDT vs. Colchizin 0,5% Creme

Miola et al. untersuchten MAL-Rotlicht-PDT im Vergleich zu Colchizin 0,5% Creme in 36 Patient*innen mit AK auf den Unterarmen [254]. Die beiden Interventionen wurden 1:1 im intraindividuellen Vergleich randomisiert. Die patientenbezogene komplette Abheilungsrate lag bei 17% (Colchizin) gegenüber 19% (MAL-PDT), die partielle Abhielungsrate bei 44% gegenüber 67%. Die läsionsbezogene Abheilungsrate betrug 45% für Colchizin und 40% für MAL-PDT. Nebenwirkungen waren ein beiden Armen ähnlich häufig. Die niedrigen Abheilungsraten in dieser Studie belegen, dass AK an den Unterarmen schwieriger zu behandeln sind als im Gesicht oder am Kapillitium. Beide interventionen lagen hier bzgl. der Effektivitätsendpunkte ähnlich, allerdings liegt für Colchizin als topisches Präparat keine Zulassung für AK vor.

MAL-PDT vs. 5-Fluorouracil 5% Creme vs. Imiquimod 5% Creme vs. Ingenolmebutat 0,015% Gel

Für den Vergleich dieser Intervention siehe 5-Fluorouracil 5% [184]

Szeimies et al. untersuchten BF-200 ALA-PDT gegenüber Vehikel-PDT in einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten, zweiarmigen Studie [231]. 122 Patienten (105 Männer, 17 Frauen) mit einem durchschnittlichen Alter von 71 Jahren (Altersspanne 57-85 Jahre) mit 4-8 milden bis moderaten Läsionen wurden 2:1 zu einer Therapie mit BF-200 ALA-PDT (81 Teilnehmer) oder Vehikel-PDT (41 Teilnehmer) randomisiert. Drei Stunden nach dem Auftragen des Gels wurden die Läsionen bestrahlt. Um die klinische Praxis innerhalb Europas zu repräsentieren, wurden zwei unterschiedliche Lichtquellen eingesetzt: zum einen eine Schmalspektrumquelle mit einem Emissionsspektrum zwischen 590 und 670 nm und einer empfohlenen Lichtdosis von 37 J/cm² und zum anderen eine inkohärente Breitspektrumquelle mit Emissionen zwischen 580 und 1400 nm bei einer Lichtdosis von 170 J/cm². Die Lichtquellen variierten hierbei je nach teilnehmendem Studienzentrum und wurden nicht randomisiert. Bei Bedarf durfte ein PDT-Zyklus 12 Wochen nach der ersten Therapie wiederholt werden. Schon nach der ersten Behandlung war BF-200 ALA-PDT der Vehikel-PDT deutlich überlegen (49% vs. 11%). Insgesamt lag die komplette Abheilungsrate nach einem oder zwei Therapiezyklen patientenbezogen bei 64% gegenüber 11%. Der Unterschied war statistisch hoch signifikant. Läsionsbezogen war der Anteil an vollständig abgeheilten AK in der ALA-PDT-Gruppe 81% und in der Vehikel-PDT-Gruppe 22% nach beiden Therapiezyklen. Interessanterweise war die patienten- und läsionsbezogene Abheilungsrate für die Beleuchtung mit der Schmalspektrumquelle durchgehend höher als bei der Breitspektrumquelle. Bei 49% der Teilnehmer in der Interventionsgruppe und bei 27% der Kontrollgruppe wurde das kosmetische Gesamtergebnis als sehr gut bzw. gut durch den Untersucher eingeschätzt. Allerdings wurde es bei 22% in der Kontrollgruppe als unbefriedigend klassifiziert, im Vergleich zu nur 4% in der ALA-PDT-Gruppe. Zusätzlich verbesserte sich in der BF-200 ALA-PDT-Gruppe die Hautqualität bezüglich Rauigkeit, Trockenheit, Schuppung und Hyperpigmentierung. Es traten keine Nebenwirkungen nur durch die Applikation des Gels vor Beleuchtung auf. Lokale Nebenwirkungen wie Schmerzen, Juckreiz oder Brennen während und nach der Beleuchtung waren häufiger in Patienten, die mit Schmalspektrum bestrahlt wurden [231].

Dirschka et al. haben eine multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte, Untersucher-verblindete Phase-III-Studie mit 570 Patienten mit 4-8 schwach bis moderat ausgeprägten AK (Grad I bzw. II nach Olsen) im Gesicht und auf der unbehaarten Kopfhaut durchgeführt [233]. 84% der Teilnehmer waren männlich, das mediane Alter betrug 71,0 Jahre (Spanne 39-87 Jahre). Die Teilnehmer wurden in einem Verhältnis von 3:3:1 in die Arme BF-200 ALA-PDT (n=248), MAL-PDT (n=247) und Placebo-PDT (n=76) randomisiert. Die Beleuchtung erfolgte mit mehreren unterschiedlichen Lichtquellen. Eine Nachbeobachtungs-Studie hat die Ergebnisse aus zwei randomisierten Studien mit insgesamt 663 Patienten (104 Frauen, Altersspanne: 39-87 Jahre) zusammengefasst, davon umfasste eine die ursprünglich von Dirschka et al. beschriebene Population [232]. Der Anteil an Patienten mit vollständig abgeheilten Läsionen war nach drei Monaten in der Gruppe mit BF-200 ALA-PDT signifikant der Vehikel-Gruppe überlegen (78,2% vs. 17,1%; p<0,0001). Die Behandlung von Läsionen des Gesichts und der Stirn war hierbei effektiver als an der unbehaarten Kopfhaut. Der prozentuale Anteil an komplett abgeheilten Läsionen war nach drei Monaten mit einer Rate von 90,4% ebenfalls höher nach der Behandlung mit BF-200 ALA-PDT als unter Vehikel, wenngleich auch hier relativ gute Ergebnisse beobachtet wurden (37,1%). Ebenso wurde das kosmetische Ergebnis bei der Behandlung mit BF-200 ALA-PDT besser bewertet. In 43,1% der Fälle wurde BF-200 ALA-PDT mit „sehr gut / gut“ bewertet, bei Vehikel-PDT hingegen in 36,4% der Fälle. Nebenwirkungen traten in der Studie häufiger in der BF-200 ALA-Gruppe (96,4%) als in der Placebo-Gruppe (72,4%) auf. Rötungen (78,2%), Brennen (85,9%) und Schmerzen (69,4%) wurden am häufigsten berichtet und waren auch am schwerwiegendsten. Nach einer Nachbeobachtung von 12 Monaten blieben 47% der Patienten mit einer kompletten Abheilung erscheinungsfrei. Das kosmetische Ergebnis wurde allerdings in beiden Gruppen zu den Zeitpunkten ähnlich gut bewertet. Nach 6 Monaten lag es bei 39,7% („sehr gut“) und 43,1% („gut“) für BF-200 ALA-PDT bzw. bei 34,8% („sehr gut“) und 44,1% („gut“) für das Vehikel. Nach 12 Monaten wurden noch Werte von 38,9% („sehr gut“) und 45,0% („gut“) für BF-200 ALA-PDT bzw. für 32,8% („sehr gut“) und 46,9% („gut“) für das Vehikel beobachtet.

Reinhold et al. haben in einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie die Wirksamkeit, Sicherheit sowie das kosmetische Ergebnis von BF-200 ALA-PDT mit einer Rotlichtlampe einer Wellenlänge von 635 nm und einer Lichtdosis von 37 J/cm² untersucht [234]. Der Photosensibilisator wurde feldgerichtet auf ein Areal von etwa 20 cm² aufgetragen. Insgesamt nahmen 94 Patienten mit 4-8 milden bis moderaten Läsionen im Gesicht und/oder auf der Kopfhaut teil. Von diesen wurden 87 Patienten (79 Männer, 8 Frauen) mit einem durchschnittlichen Alter von 71,6 Jahren (Standardabweichung 6,4 Jahre) randomisiert: 55 in die BF-200 ALA-PDT-Gruppe und 32 in die Vehikel-PDT-Gruppe. Falls Läsionen drei Monate nach der initialen Therapie weiterhin bestanden, wurde die PDT einmalig wiederholt. Die Behandlung mit ALA-PDT war insgesamt einer Behandlung mit Vehikel deutlich überlegen. Nach zwei durchgeführten PDT-Zyklen lag die komplette Ansprechrate bei 91% in der aktiven im Vergleich zu 22% in der Kontrollgruppe (p<0,0001). Der Anteil an Patienten mit mindestens zu 75% abgeheilten Läsionen war ebenfalls signifikant deutlich höher in der aktiven Gruppe (94% vs. 25%; p<0,0001). Läsionsbezogen heilten in der BF-200 ALA-PDT-Gruppe 94,3% aller behandelten AK komplett ab, im Kontrollarm jedoch nur 32,9% (p<0,0001). Ein höheres Ansprechen der mit der aktiven Therapie behandelten Läsionen wurde auch histopathologisch bestätigt (78% vs. 22%; p<0,0001). Bei allen Patienten in der BF-200 ALA-PDT-Gruppe (100%) traten Nebenwirkungen auf, in der Vehikel-PDT-Gruppe lediglich bei 69%. Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen zählten Schmerzen am Anwendungsort (96,4% und 50,0%), Hautrötung und Juckreiz. Die Nebenwirkungen wurden als mild bis moderat in ihrer Intensität beschrieben. Schmerz wurde im Durchschnitt als deutlich schwerwiegender in der aktiven als in der Vehikel-Gruppe berichtet, und zwar sowohl während der ersten als auch während der zweiten Behandlung (Durchschnittlicher VAS-Score BF-200 ALA: 1. Behandlung 5,5, 2. Behandlung 5,8; Vehikel-Gruppe: 1. Behandlung 0,9, 2. Behandlung 0,3). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Das kosmetische Gesamtergebnis der BF-200 ALA-PDT wurde in 59% der Fälle als „sehr gut“ und in 31% als „gut“ eingeschätzt. Dies spiegelte sich auch in der subjektiven Zufriedenheit der Teilnehmer wider, da 91% in der BF-200 ALA-PDT-Gruppe „sehr zufrieden“ bzw. „zufrieden“ waren (45% für Vehikel-PDT) [234].

ALA-PDT vs. MAL-PDT

Studiendesign und Population: Drei Studien (darunter eine Nachbeobachtungs-Studie) haben die Wirksamkeit und Sicherheit von 5-ALA-PDT mit MAL-PDT verglichen. Dirschka et al. haben eine multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte, Untersucher-verblindete Phase-3-Studie mit 570 Patienten mit 4-8 schwach bis moderat ausgeprägten AK im Gesicht und auf der unbehaarten Kopfhaut durchgeführt. 84% der Patienten waren männlich, das mediane Alter betrug 71,0 Jahre (Spanne 39-87 Jahre). Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:3:1 zu BF-200 ALA-PDT (N=248), MAL-PDT (N=247) oder Vehikel-PDT (N=76) randomisiert [233]. Die Nachbeobachtungsstudie hat die Ergebnisse aus zwei randomisierten Studien mit insgesamt 663 Patienten (104 Frauen, Altersspanne: 39-87 Jahre) zusammengefasst, davon umfasste eine die ursprünglich von Dirschka et al. beschriebene Population [232]. Eine randomisierte, doppelt-blinde, intraindividuelle, monozentrische Studie von Moloney et al. untersuchte 16 Männer mit einem durchschnittlichen Alter von 71 Jahren (Altersspanne: 59-87 Jahre). Es wurden multiple Läsionen aller Grade inklusive hyperkeratotischer AK eingeschlossen. Die beiden Behandlungsfelder pro Patient wurden entweder zu einer Therapie mit MAL-PDT oder ALA-PDT randomisiert [230].

Intervention: In den Studien von Dirschka et al. wurde randomisiert zu BF-200 ALA-Gel (7,8%), MAL-Creme (160 mg/g) oder Vehikel-Gel mit anschließender Beleuchtung durch diverse Lichtquellen (Schmalspektrum um 630 nm mit 37 J/cm², Breitspektrum zwischen 580-1400 nm mit 170 J/cm², Spektrum 600-750 nm mit 100 J/cm²) [232][233]. In der Studie von Moloney et al. erfolgte die Randomisierung zu Applikation von MAL für 3 Stunden oder einer 20% ALA-Creme für 5 Stunden mit anschließender Beleuchtung einer Lichtquelle mit 580-740 nm in einer Dosis von 50 J/cm² [230].

Ergebnisse und Bewertung: Bei Dirschka et al. war der Anteil an Patienten mit vollständig abgeheilten Läsionen nach drei Monaten in der BF-200-ALA-Gruppe der MAL-Gruppe signifikant überlegen (78,2% vs. 64,2%; p<0,05). Nach 12 Monaten Nachbeobachtung war dieser Anteil ebenfalls höher für BF-200 ALA (BF-200 ALA: 47%, MAL-PDT: 36%). Beide Behandlungen waren hierbei jeweils effektiver bei Läsionen auf dem Gesicht und der Stirn als auf der Kopfhaut. Der prozentuale Anteil an geheilten Läsionen war nach drei Monaten mit einer Rate von 87%-90,4% ebenfalls höher nach der Behandlung mit BF-200 ALA als mit MAL (71%-83,2%). In der Studie von Moloney et al. betrug der prozentuale Anteil an vollständig abgeheilten Behandlungsfeldern unter ALA-PDT 40% und unter MAL-PDT 46,7%. Die durchschnittliche Reduktion von Läsionen war hier höher in der ALA-PDT-Gruppe (6,2±1,9 vs. 5,6±3,2 für MAL-PDT). Der Unterschied war allerdings statistisch nicht signifikant. Das kosmetische Gesamtergebnis der Behandlung mit MAL-PDT wurde in 45,2% mit „sehr gut / gut“ und mit BF-200 ALA-PDT in 43,1% mit „sehr gut / gut“ bewertet. Nach einer Nachbeobachtung von 6 Monaten wurde sie erneut in beiden Gruppen ähnlich gut bewertet (ALA-PDT: 39,7%-43,1%, MAL-PDT: 42,6%). Nebenwirkungen traten in der Studie von Dirschka et al. häufiger in der MAL-PDT-Gruppe (98,0%) als in der BF-200 ALA-PDT-Gruppe (96,4%) auf. Rötungen, Brennen und Schmerzen wurden am häufigsten berichtet und waren auch am schwerwiegendsten. In der Studie von Moloney et al. traten lediglich milde Rötungen und Erosionen in 2 Patienten auf. Schmerzen (gemessen durch VAS-Skala) traten in den Studien von Dirschka et al. in der MAL-PDT-Gruppe (4,0±3,58) seltener auf als in der BF-200 ALA-PDT-Gruppe (4,8±3,61). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Diese Ergebnisse bestätigten sich in der Studie von Moloney et al., denn der durchschnittliche VAS-Score nach 12 Minuten betrug 3,9 in der ALA-PDT-Gruppe und 2,2 in der MAL-PDT-Gruppe. Der Unterschied war statistisch signifikant. Die Teilnehmer fühlten sich zeitlich länger unwohl bei einer Behandlung mit ALA-PDT und zwei Drittel zogen die Behandlung mit MAL-PDT vor.

PDT mit konventioneller 5-ALA-Formulierung vs. Placebo

Eine 20%-ige ALA-Formulierung ist in Deutschland im Gegensatz zu den USA (Levulan Kerastick®) nicht zugelassen. Auch eine Beleuchtung mit blauem Licht wird nicht empfohlen. Dennoch werden die nachfolgenden Studien der Vollständigkeit halber besprochen.

Jeffes et al. haben in einer multizentrischen, randomisierten, einfach verblindeten (Untersucher-verblindet) Vehikel-kontrollierten, intraindividuellen Studie mit 36 Patienten (30 Männer, 6 Frauen; Durchschnittsalter 68,8 Jahre, Spanne 38-100 Jahre) die Sicherheit und Wirksamkeit einer 20%-ALA-PDT bei verschiedenen Dosen von Blaulicht (2, 5 und 10 J/cm²) bei der Therapie von einzelnen oder multiplen AK im Gesicht und auf der Kopfhaut (mindestens 4) untersucht [225]. Bei den Patienten wurden jeweils zwei Läsionen mit Vehikel und zwei weitere Läsionen mit 20% ALA behandelt. Die Inkubationszeit betrug 14 bis 18 Stunden. Anschließend wurden alle Läsionen eines Patienten mit derselben Dosis bestrahlt, die pro Patient randomisiert wurde. Nach 8 Wochen war die Rate an komplett geheilten Läsionen signifikant höher für ALA-PDT als für Vehikel-PDT (66% vs. 17%; p<0,001). Sie stieg für die aktive Therapie nach 16 Wochen weiterhin signifikant auf 85% an, wohingegen sie für Vehikel auf 6% abfiel. Hinsichtlich der Rate an mindestens zu 50% abgeheilten Läsionen zeigte sich jedoch kein Unterschied (17% für beide Behandlungen nach 8 Wochen). Nach 16 Wochen lag sie für ALA-PDT-behandelte Läsionen nur noch bei 6%. In 46% der Studienpopulation waren beide mit ALA-PDT behandelten Läsionen nach 8 Wochen vollständig abgeheilt (Vehikel-PDT 6%). Bezüglich der randomisierten Lichtdosen stellte sich heraus, dass die Behandlung mit der höchsten Dosis von 10 J/cm² am effektivsten war. Hierunter zeigten 88% aller behandelten Läsionen nach 8 Wochen ein komplettes Ansprechen. Am zweitbesten schnitt die Dosis von 5 J/cm² mit einer kompletten Ansprechrate von 62% ab. Generell sprachen dünne (Grad I) Läsionen besser auf die Therapie an als dickere (Grad II). Brennen und Stechen während der PDT waren deutlich häufiger für 20% ALA als für Vehikel (89% gegenüber 3%), in 18% der behandelten Patienten wurde Brennen als schwerwiegend angegeben. Weiterhin waren Schmerzen (43%) und Juckreiz (39%) häufiger in der aktiven Therapie [225].

In der randomisierten, Vehikel-kontrollierten, Untersucher-verblindeten, multizentrischen Studie von Pariser et al. wurde der Effekt einer kurzen Inkubationszeit bei ALA-PDT mit Vehikel bei der Behandlung von AK im Gesicht und auf der Kopfhaut verglichen [226]. Hierfür wurden insgesamt 236 Teilnehmer (211 Männer, 23 Frauen; durchschnittliches Alter: 68 Jahre, Spanne 40-88 Jahre) mit 6-20 Läsionen vom Grad 1-2 nach Olsen im Gesicht oder auf der Kopfhaut interindividuell in 5 verschiedene Behandlungsarme randomisiert: Großflächige Applikation von 20% ALA für 1, 2 oder 3 Stunden und anschließende Beleuchtung mit blauem Licht (n=47, n=48, n=47), punktuelle Applikation von 20% ALA für 2 Stunden und anschließende Beleuchtung mittels blauem Licht (n=46) oder Applikation von Vehikel und anschließende Beleuchtung mit blauem Licht (n=46). Die Mehrheit der Patienten hatten Hauttyp II oder III nach Fitzpatrick (44% bzw. 43%), jeweils 6% Hauttyp I. Insgesamt schnitten die ALA-PDT-Gruppen deutlich besser bei der Abheilung der AK im Vergleich zur Vehikel-Gruppe ab. Die mediane Rate an vollständig abgeheilten Läsionen in den aktiven Behandlungsarmen (großflächige Applikation und 1, 2 oder 3 Stunden Inkubation sowie punktuelle Applikation und 2 Stunden Inkubation) war nach 12 Wochen der Vehikel-PDT-Gruppe signifikant überlegen (ALA-PDT: 68-79%, Vehikel-PDT: 7%). Die höchste mediane Rate an vollständig abgeheilten Läsionen erzielte jeweils die ALA-PDT-Gruppe mit 3 Stunden Inkubationszeit bzw. die Gruppe mit 2 Stunden Inkubation und punktueller Applikation (57,1%±37,0 und 57,1%±43,8). Die Gruppe mit zweistündiger Inkubation zeigte eine mediane Reduktion von 52,5%±37,2, mit einstündiger Inkubation von 35,7%±42,0 und die Vehikel-Gruppe von 5,7%±33,5. Ebenfalls waren die Raten an Patienten mit vollständig abgeheilten Läsionen nach 12 Wochen in den Interventionsgruppen signifikant höher als in der Vehikel-PDT-Gruppe (ALA-PDT-Gruppe: 17%-30%, Vehikel-PDT-Gruppe: 2%; p=0,0041). Die längste Inkubationszeit mit 3 Stunden erzielte hierbei die höchste komplette Ansprechrate mit 17%, die Gruppe mit einer Inkubationszeit von 2 Stunden wies eine Rate von 14,6% auf, mit einstündiger Inkubationszeit lediglich noch 6,4% und die Gruppe mit punktueller Applikation und 2 Stunden Inkubationszeit 8,7% im Vergleich zu 0% bei Vehikel. Hinsichtlich der Rate an Patienten mit mindestens zu 75% vollständig abgeheilten Läsionen ließ sich eine ähnliche Tendenz hinsichtlich einer zunehmenden Effektivität bei längerer Inkubationszeit in den einzelnen Kohorten feststellen: 31,9% (3 Stunden), 27,1% (2 Stunden), 21,3% (1 Stunde), 28,3% (punktuell und 2 Stunden) und 2,2% (Vehikel). Hierbei waren die Unterschiede jeweils zur Vehikel-Gruppe signifikant. 79% aller Patienten in den ALA-PDT-Gruppen beurteilten das Behandlungsergebnis als zufriedenstellend, in der Vehikel-Gruppe hingegen nur 35%. Bezüglich der Verträglichkeit stuften 63,8% der Patienten mit 1 Stunde Inkubation, 79,2% mit 2 Stunden Inkubation, 78,7% mit 3 Stunden Inkubation und 58,2% mit 2 Stunden Inkubation und punktueller Applikation Stechen und Brennen während der Behandlung als moderat oder schwerwiegend ein. Die Inzidenz von Hautrötungen nahm in allen Behandlungsgruppen kurz nach der Beleuchtung im Vergleich zur Ausgangsmessung zu, war allerdings schwerwiegender in den ALA-Gruppen als in der Vehikel-Gruppe. Am höchsten war die Zunahme in der Gruppe mit 3 Stunden Inkubation (61,7%), gefolgt von der Gruppe mit 2 Stunden Inkubation (58,3%). In der Gruppe mit einer Inkubationszeit von einer Stunde wiesen 38,3% der Patienten eine Hautrötung auf, in der Gruppe mit 2 Stunden Inkubation und punktueller Applikation waren es 41,3% und in der Vehikel-Gruppe 6,5%. Die Inzidenz von Ödemen war am höchsten bei Patienten mit den längeren Inkubationszeiten. Alle Teilnehmer in den Interventionsgruppen zeigten bei einem Besuch zwischen 24 und 48 Stunden nach der initialen Behandlung im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung eine Zunahme an Hautschuppung und Hauttrockenheit. Das Evidenzniveau der Studie wurde wegen Unklarheiten in der Randomisierung auf 3 herabgestuft.

Piacquadio et al. berichteten die Ergebnisse von zwei identischen Phase-III-Studien innerhalb einer Publikation [227]. Es handelte sich um zwei multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte, Untersucher-verblindete Studien in einem Parallelgruppen-Design mit 243 Patienten (203 Männer und 40 Frauen im Alter zwischen 34 und 89 Jahren). Einschlusskriterium waren 4-15 diskrete AK auf dem Gesicht oder der unbehaarten Kopfhaut. Insgesamt wurden die Teilnehmer interindividuell randomisiert zur läsionsgerichteten Applikation von 20% ALA (n=181) oder Vehikel (n=62). Anschließend erfolgte innerhalb von 14 bis 18 Stunden eine Beleuchtung mit Blaulicht. Die Behandlung mit ALA-PDT war deutlich effektiver und der Vehikel-Gruppe bezüglich der Effektivität überlegen. 66% der Teilnehmer in der ALA-PDT-Gruppe hatten nach 8 Wochen vollständig abgeheilte Läsionen (komplettes Ansprechen). In der Vehikel-Gruppe wiesen lediglich 11% vollständig abgeheilte AK vor. Nach einem weiteren Monat nahm die Rate an Patienten mit vollständig abgeheilten Läsionen in der Interventionsgruppe noch auf 89% zu und verringerte sich in der Vehikel-Gruppe auf 13%. Nach 8 Wochen hatten außerdem 77% der Patienten der Interventionsgruppe und 18% der Vehikel-Gruppe zu mindestens 75% abgeheilte Läsionen; nach 12 Wochen erhöhte sich die Rate auf 89% in der ALA-PDT Gruppe und verringerte sich auf 13% in der Vehikel-Gruppe. Läsionsbezogen waren 83% der AK nach 8 Wochen in der aktiven Gruppe komplett abgeheilt, nach 12 Wochen sogar 91%. In der Vehikel-Gruppe hingegen waren nach 8 Wochen lediglich 31% bzw. nach 12 Wochen 25% der Läsionen abgeheilt. Insgesamt wurden 113 Nebenwirkungen beobachtet, von denen 92% als mild bzw. moderat eingestuft wurden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Hautrötung und Ödeme an den behandelten Stellen sowie Stechen und Brennen während der Beleuchtung. Zusätzlich wurde über Krusten (49%), Juckreiz (30%) und Schuppung (31%) berichtet. 6,6% der Patienten in der Interventionsgruppe und 3,2% in der Vehikel-Gruppe berichteten über Kopfschmerzen, 5,0% bzw. 1,6% über Verletzungen im Behandlungsareal sowie 1,7% in der ALA-PDT-Gruppe über Bluthochdruck und Hypertonie. Das Evidenzniveau der Studie wurde wegen Unklarheiten in der Verblindung auf 3 herabgestuft.

Schmieder at al. haben in einer multizentrischen, randomisierten, Untersucher-verblindeten, Vehikel-kontrollierten Phase-II-Studie 20 % ALA-PDT mit Vehikel-PDT mit Blaulichtbeleuchtung verglichen [228]. Als besonderes Merkmal wurde untersucht, ob eine Okklusion die Effektivität der Behandlung verbessert. 70 Patienten mit mindestens 4 AK an den oberen Extremitäten (Hände, Arme), darunter 45 Männer und 25 Frauen mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren (Spanne 44-83 Jahre), nahmen an der Studie teil. Jeder Patient wurde zu einer Behandlung mit entweder ALA oder Vehikel randomisiert (interindividuell). Danach wurde jeweils der linke und rechte Arm zu einem okklusiven oder nicht-okklusiven Auftragen der zugeteilten Substanzen randomisiert (intraindividuell). Die Intervention bestand aus der Applikation von 20%-ALA-Hydrochlorid bzw. Vehikel auf den Handrücken bzw. die dorsalen Vorderarme für drei Stunden und einer Beleuchtung mit Blaulicht im Anschluss. Falls Läsionen nach 8 Wochen noch persistierten, wurde die Behandlung wiederholt. Die Behandlung mit ALA-PDT erzielte generell deutlich bessere Ergebnisse hinsichtlich aller Endpunkte im Vergleich zur Vehikel-PDT. Bei dem zusätzlichen Vergleich von okklusiver vs. nicht-okklusiver Behandlung war erstere nochmals deutlich effektiver. Der Anteil an Patienten mit vollständig abgeheilten Läsionen betrug nach 12 Wochen für ALA-PDT mit Okklusion 34,3% und ohne Okklusion nur 20,0% im Gegensatz zu 0% bzw. 2,9% für das Vehikel. Auch der Anteil an Teilnehmern mit mindestens zu 75% geheilten Läsionen zeigte einen ganz ähnlichen Trend (ALA-PDT mit Okklusion 60% und ohne Okklusion 42,9%; Vehikel-PDT mit Okklusion 8,6% und ohne Okklusion 5,7%). Die mediane Läsionsreduktionsrate war in den mit ALA-PDT behandelten Patienten durchweg höher als unter Vehikel-PDT. Auch hier zeigten sich leichte Vorteile nach Okklusion von ALA (88,7% vs. 70% ohne Okklusion). Auch subjektiv waren die Teilnehmer mit ALA-PDT in Okklusion zufrieden; 83% schätzten hier die Verbesserung der behandelten AK als moderat oder exzellent ein. Nebenwirkungen traten in allen Behandlungsarmen auf. Die Anzahl an Hautrötungen nahm in beiden Gruppen nach der Behandlung mit Blaulicht zu, jedoch stärker ausgeprägt in den Patienten, die mit ALA-PDT behandelt wurden (100% vs. 88,6%). Schuppung und trockene Haut wurde ebenfalls deutlich häufiger unter ALA-PDT beobachtet (91,4% mit vs. 85,7% ohne Okklusion) als unter Vehikel-PDT (71,4% mit vs. 68,6% mit Okklusion). Bei 3% der Teilnehmer, die mit ALA-PDT behandelt wurden, traten zusätzlich Erysipel und Muskelschmerzen auf. Die Studie wurde wegen Unklarheiten in der Behandlungszuweisung und Randomisierung auf ein Evidenzniveau von 3 herabgestuft.

Taub et al. haben in einer randomisierten, verblindeten, intra-individuellen, Vehikel-kontrollierten Studie 20% 5-ALA mit Vehikel verglichen [229]. Das durchschnittliche Alter der 15 Patienten (11 Frauen, 4 Männer) betrug 55,8 Jahre mit einer Standardabweichung von 9,4 Jahren. Die Teilnehmer wiesen mindestens jeweils 4 Läsionen auf dem Handrücken bzw. der dorsalen Seite des Vorderarms beider Seiten vor. Die Behandlung erfolgte zweimal in einem achtwöchigen Intervall und bestand aus einer Therapie mit 20%-ALA-Hydrochlorid bzw. Vehikel auf jeweils einer Seite (randomisiert) gefolgt von einer Beleuchtung mit Blaulicht. Die Behandlung mit 20% 5-ALA war in dieser Studie überlegen. Die prozentuale durchschnittliche Reduktion von Läsionen war hier mit 58,4% (±22,2) statistisch signifikant höher als in mit Vehikel behandelten Läsionen (24,8±20,6%; p=0,0004). Bei 73% der mit ALA-PDT behandelten Extremitäten verringerte sich die Anzahl an Läsionen um die Hälfte, bei Vehikel jedoch lediglich in 13%. Dieser Unterschied war statistisch ebenfalls hoch signifikant. Nebenwirkungen 48 Stunden nach Beleuchtung wie Hautrötung, Ödem, Stechen und Brennen waren häufiger und schwerwiegender in der aktiven Gruppe. Insgesamt waren 86,7% aller Teilnehmer mit der Behandlung zufrieden. Das Evidenzniveau wurde wegen Unklarheiten in der Randomisierung und einer kleinen Fallzahl auf ein Evidenzniveau von 3 herabgestuft.

Brian-Jiang et al. führten eine randomisierte Studie mit 20%-iger ALA-Formulierung im Vergleich zu Placebo auf den Armen bzw. Handrücken durch. Insgesamt wurden 269 Patient*innen mit 4-15 Läsionen (Grad I-II nach Olsen) 1:1 zu ALA-PDT oder Placebo randomisiert (188 Männer, mittleres Alter 68 Jahre) [256]. Hier lag die patientenbezogene komplette Abheilungsrate nach 12 Wochen bei 31% gegenüber 13% mit Placebo (p<0,0001). Prozentual lag die mittlere Abheilungsrate bei 69,1+37,4% für ALA-PDT und 29,9%+51.5% bei Placebo. Nebenwirkungen waren deutlich häufiger unter ALA-PDT zu beobachten, am häufigsten verzeichnet wurden Brennen (93% vs. 17%), Erythem (91% vs. 58%), Ödem (30-40% bei ALA-PDT) und Schuppung (76% bei ALA-PDT).

PDT mit konventioneller 5-ALA-Formulierung vs. Trichloressigsäure

Für den Vergleich dieser Interventionen siehe Chemoexfoliation.

PDT mit konventioneller 5-ALA-Formulierung vs. 5-Fluorouracil 5% Creme

Studiendesign und Population: Smith et al. haben in einer Studienpopulation von 36 Patienten (29 Männer, 7 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit von ALA-PDT mit Blaulicht- oder Laser-Beleuchtung gegenüber 5-FU verglichen. Die Behandlungen wurden dabei feldgerichtet durchgeführt. Das Gesicht oder die unbehaarte Kopfhaut wurden entweder mit ALA topisch für 1 Stunde und anschließend mit blauem Licht oder Laserlicht behandelt oder mit 0,5% 5-FU behandelt. Die Anzahl an Läsionen pro Patient und der Grad der eingeschlossenen AK wurden nicht ausführlich berichtet [186].

Intervention: Gruppe 1: Applikation von 20% ALA für 1 Stunde gefolgt von Blaulichtbeleuchtung; Gruppe 2: Applikation von 20% ALA für 1 Stunde gefolgt von einem gepulsten Farbstofflaser mit 595 nm; Gruppe 3: Applikation von 0.5% 5-FU Creme einmal oder zweimal täglich für insgesamt 4 Wochen.

Ergebnisse: Der prozentuale Anteil an Patienten mit vollständig abgeheilten Läsionen war unter 5-FU und ALA mit Blaulicht mit jeweils 50% am höchsten. Lediglich 8% der Patienten in der ALA-Gruppe mit Laserbeleuchtung zeigten ein komplettes Ansprechen. Hinsichtlich des Anteils an Patienten mit mindestens 75% vollständig verheilten Läsionen erzielten ebenfalls die Behandlungen mit 5-FU und ALA mit Blaulicht ähnliche und gleichzeitig die wirksamsten Ergebnisse (jeweils 75%); bei der Behandlung mit ALA plus Farbstofflaser (Gruppe 2) hatten lediglich 8% der Patienten zu mindestens 75% abgeheilte Läsionen. Das globale Ansprechen wurde bei 8% mit 5-FU, bei 17% mit ALA plus Blaulicht und bei 8% mit ALA plus Farbstofflaser als „vollständig/ fast vollständig“ eingestuft. Bei 58% (5-FU), 33% (ALA plus Blaulicht) und 42% (ALA plus Farbstofflaser) wurde das globale Ansprechen als moderat eingestuft. Am häufigsten kamen Hautrötungen vor. Die Patienten in der 5-FU-Gruppe hatten durchschnittlich die höchste Inzidenz an Hautrötung. Lokale Hautreaktionen wie Krusten und Erosionen wurden ebenso in der 5-FU-Gruppe am häufigsten beobachtet und waren in den anderen beiden Behandlungsarmen weniger ausgeprägt. Insgesamt wurde ALA plus Blaulicht bzw. plus Beleuchtung mit Farbstofflaser besser vertragen als die Behandlung mit 5-FU. Das Evidenzniveau wurde wegen Unklarheiten in der Randomisierung und einer kleinen Fallzahl auf ein Evidenzniveau von 3 herabgestuft.