6. Therapie der Cheilitis actinica – Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut
R.-M. Szeimies, C. Berking, T. Dirschka, A. Hauschild, K. Wermker, U. Leiter, L. Schmitz
6.1 Literaturrecherche und Studienselektion
Für die evidenzbasierten Empfehlungen und Statements wurde am 03.09.2020 eine Medline-Literaturrecherche durchgeführt, die ausschließlich vergleichende randomisierte oder nicht-randomisierte, beobachtende oder Querschnitts-Studien einbezog. Das Studiendesign beinhaltete RCTs, systematische Übersichtsarbeiten oder Metaanalysen von RCT, mit einer Mindestzahl der Studienpopulation von n≥10.
Ausgeschlossen wurden Kasuistiken (Einzel- und Sammel-), beschreibende Übersichtsarbeiten, Arbeiten mit einer Studienpopulation unter 10, qualitative Berichte ohne quantifizierbare Messgenauigkeit und experimentelle Studien.
Es wurden 35 Arbeiten nach entsprechender Abstrakt-Suche identifiziert, 33 Volltexte wurden analysiert, darunter 5 systematische Reviews und Meta-Analysen und 25 individuelle Studien.
6.2 Indikationsstellung und natürlicher Krankheitsverlauf
Die Indikation zur Therapie der Cheilitis actinica sollte in Zusammenschau des klinischen Bildes, der Risikofaktoren (z.B. Immunsuppression, kumulative UV-Exposition, Befall der gesamten Unterlippe, Befall auch der Oberlippe), Komorbiditäten, Lebenserwartung und des Patientenwunsches gestellt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Vor Wahl eines Behandlungsverfahrens sollte eine Biopsie zur diagnostischen Sicherung und zum Ausschluss eines invasiven Plattenepithelkarzinoms erfolgen.
Bei klinischem Hinweis auf ein fehlendes oder unvollständiges Therapieansprechen soll eine histologische Kontrolle erfolgen.
Die aktinische Cheilitis wird in eine akute und chronische Form unterschieden. Während erstere einer Dermatitis solaris entspricht, ist die chronische Form (Cheilosis actinica oder Cheilitis actinica chronica, kurz CA) eine Variante der aktinischen Keratose im Bereich des Lippenrotes. In über 90% der Fälle ist sie im Bereich der Unterlippe lokalisiert. Häufig ist die gesamte Fläche des Lippenrotes betroffen, es besteht das Bild einer flächenhaften, teilweise atrophen, teilweise erosiven oder auch schuppenden Hautoberfläche, ganz im Sinne einer Feldkanzerisierung wie an übrigen Körperregionen. Die erosiv-krustöse Form wird auch Cheilitis abrasiva praecancerosa (Manganotti) genannt und kann wie alle anderen Formen bei längerem Bestand in ein invasives spinozelluläres Karzinom übergehen. Analog der Progression oder Regression von AK an übriger Körperhaut ist der Verlauf einer CA schwer vorhersagbar. Allerdings ist das Auftreten einer chronischen Lichtschädigung im Bereich des Übergangsepithels mit fehlenden Schutzfunktionen wie Verhornung und Melanozytenaktivität von einem höheren Risiko des Übergangs in ein invasives PEK begleitet. Wenngleich eindeutige Zahlen hierzu fehlen, wird dieses Risiko in einer jüngsten Übersicht mit 10-30% angegeben [291][292]. Da 95% der PEK der Lippe auf einer CA entstehen [292], ist die Indikation zur Behandlung einer CA großzügig zu stellen, unter Berücksichtigung etwaiger weiterer Risikofaktoren wie Immunsuppression, aber auch in Abwägung von Faktoren wie Komorbiditäten, Lebenserwartung und Patientenwunsch.
6.3 Grundlagen der Therapie
Zur Therapie der CA stehen nahezu alle wie bei der AK genannten Therapieoptionen zur Verfügung. Allerdings ist aufgrund des häufig auftretenden Befalls der gesamten Lippe i.S. einer Feldkanzerisierung eine feldgerichtete Therapie erforderlich, d.h. die Behandlung der gesamten Lippenregion sollte angestrebt werden. Insofern ist der Einsatz von Behandlungsverfahren, die über längere Zeit zu Beeinträchtigungen wie Ulzeration und Krustenbildung führen, oft für die Patienten schwer tolerabel, weil Sprechen und Nahrungsaufnahme nebst kosmetischer Störung eingeschränkt sein können.
Die in der Literaturrecherche bewerteten Therapieoptionen umfassen überwiegend topische, arzneimittelgestützte Verfahren, da hierzu entsprechende qualitativ höherwertige Studien existieren.
Tabelle 33: Therapieverfahren bei Cheilitis actinica
|
Ablative Verfahren |
Arzneimittelgestützte Verfahren |
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Chirurgische Verfahren
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Topisch-medikamentöse Verfahren
|
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Laserverfahren (ablativ)
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Photodynamische Therapie
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Kryochirurgie |
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Chemisches Peeling |
|
In einigen systematischen Übersichtsarbeiten werden auch physikalische Methoden verglichen (Chirurgie, Laser), so dass diese ebenso aufgeführt werden, zumal die Ergebnisse durchaus gegenüber den topischen Therapien Bestand haben [292][293]. Die posttherapeutische Beurteilung umfasst am häufigsten das klinische Ansprechen. In einer Metaanalyse von 49 Studien wird nur in einer Studie das dermatoskopische Ergebnis herangezogen und in 34 Studien werden posttherapeutische Biopsien zur histopathologischen Beurteilung durchgeführt [293].
6.4 Ablative Verfahren
Zu den ablativen Verfahren zählen die Vermilionektomie, d.h. die streifenförmige chirurgische Entfernung der betroffenen Lippenhaut mit nachfolgender Mobilisation der Lippenmukosa als Ersatz, die Laserbehandlung mittels ablativen Lasersystemen (CO2-, Er:YAG-Laser) sowie die Elektrodesikkation durch Hochfrequenzströme, chemisches Peeling und die Kryochirurgie [294].
6.4.1 Chirurgische Verfahren
Eine operative Entfernung der Cheilitis actinica (z.B. mittels Vermilionektomie bzw. Lip-Shave mit histologischer Aufarbeitung und Angaben zum Status der Resektion) soll bei flächigem Befall angeboten werden.
In 3 systematischen Übersichtsarbeiten wurden die operativen Verfahren (mukosaler Advancement-Flap, Elektrodesikkation mit hoher Energie, Lip-Shave, Dermabrasion) bewertet [292][293][294]. In der systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Carvalho et al. [293] wurden in 10 Studien insgesamt 283 Fälle von CA solchermaßen behandelt. Bei 2,5% der chirurgisch behandelten Fälle kam es zu einer malignen Transformation. Die gewichtete Remissionsrate war mit 92,8% höher für chirurgische Verfahren als für nicht-chirurgische (65,9%). Die Rezidivrate war bei chirurgischen Verfahren niedriger (8,4%) als bei nicht-chirurgischen Therapien (19,2%) [293].
In der Arbeit von Salgueiro et al. [294] wurden unter dem Begriff „surgery“ 6 Studien mit insgesamt 104 Patienten ausgewertet. Die dabei untersuchten Verfahren waren Vermilionektomie, chemisches Peeling, Kryochirurgie und Elektrodesikkation. Die klinische Verbesserung für die Vermilionektomie lag bei 100% und Nebenwirkungen wurden in 10% bis 100% beschrieben, darunter Parästhesie (10-33,3%), Infektion (10%) und Nekrose (10%) [294].
Auch in der prospektiven, vergleichenden Arbeit von Robinson [291], die teilweise auch in den systematischen Übersichtsarbeiten enthalten ist, zeigten sich gegenüber topisch 5-Fluorouracil 5% Lösung oder einem chemischen Peeling mit 50% Trichloressigsäure in der medianen Nachbeobachtung von 49-51 Monaten für die Vermilionektomie und die Behandlung mit CO2-Laser keine Rezidive, während unter 5-Fluorouracil 5 und unter Chemoexfoliation 7 klinisch verdächtige Rezidive aufwiesen (jeweils 10 Patienten pro Gruppe) [291].
In einer intraindividuellen Fallübersicht zwischen Elektrodesikkation und CO2-Laser an 14 Patienten wurde jeweils eine Hälfte der Unterlippe mit CA mit dem Laser oder Elektrodesikkation abgetragen. Eine komplette Reepithelisierung im Laser-Areal zeigte sich nach 14,4 Tagen, während das Elektrodesikkations-Areal erst nach 23,1 Tagen abheilte. Eine eindeutige Aussage bezüglich der Rezidivraten in den jeweiligen Behandlungsarealen wurde nicht getroffen [295]. In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde die Vermilionektomie als das Behandler-abhängigste Therapieverfahren aufgeführt, da die Skalpell-Inzisionen und der Wundnahtverschluss die optimale Beseitigung der Läsionen und die Wundheilung beeinflussen [297].
Zusammenfassend sind chirurgische Therapieverfahren hoch effektiv in der Behandlung der CA und bieten sich insbesondere bei flächiger Ausbreitung an. Die Vermilionektomie mit Skalpell hat darüber hinaus noch den Vorteil, dass das gesamte Exzidat zur histopathologischen Begutachtung zur Verfügung steht und eine Aussage zum Status der Resektion gemacht werden kann.
6.4.2 Lasertherapie
6.4.2.1 Ablative Laserverfahren
Eine Behandlung der Cheilitis actinica mit ablativen Laserverfahren (CO2, Er:YAG) kann angeboten werden.
In zahlreichen Studien wurde der Einsatz ablativer Laserverfahren bei der CA untersucht [295][291][298][299][300][301]. Mittels CO2- oder Er:YAG-Laser wurde dabei das erkrankte Gewebe schichtweise flächig abgetragen. Durch die hohe Energieabsorption des Laserlichts in Wasser geschieht dieses mit beiden Lasersystemen unter Vaporisation, sodass eine präzise Zerstörung der CA möglich ist. Durch eine thermisch bedingte Koagulationszone, die beim CO2-Laser noch etwas stärker ausgeprägt ist, können intraoperative Blutungen durch eine Gefäßversiegelung vermieden werden. Bei kompletter Vaporisation des Gewebes ist allerdings keine histopathologische Untersuchung möglich. Das Verfahren ist stark behandlerabhängig, bei zu geringer Abtragung sind Rezidive häufig. Bei aggressiver, zu tiefer Abtragung können Wundheilungsstörungen und Narben resultieren. Eine Herpes-Rezidivprophylaxe mit Aciclovir oder seiner Derivate ist angezeigt.
In einer prospektiven Vergleichsstudie [291]wurde der Einsatz von CO2-Laser mit 5-FU, Peeling und Vermilionektomie verglichen. Bei gleicher Effektivität des Lasers und des chirurgischen Verfahrens führte die Laserablation zu geringeren postoperativen Komplikationen [291]. Im Vergleich der Elektrodesikkation mit dem CO2-Laser im Halbseitenvergleich bei histologisch gesicherter CA bei 14 Patienten in einer randomisierten Studie schnitt der CO2-Laser bei gleicher Abheilrate hinsichtlich Zeitdauer der Reepithelisierung deutlich besser ab (siehe) [295]. In einer prospektiven Studie an 19 Patienten wurde mittels CO2-Laser-Vermilionektomie die CA mit scharf fokussiertem Laserstrahl von seitlich her abgetragen, sodass das entfernte Gewebestück einer histologischen Begutachtung zugeführt werden konnte. Die komplette Reepithelisierung fand nach 4-7 Wochen statt. Über Rezidive wurde in der Arbeit nicht berichtet [298]. In einer weiteren prospektiven unkontrollierten Studie an 13 Patienten erwies sich die CO2-Laser-Vaporisation als erfolgreiche Behandlungsmodalität. In der mittleren Nachbeobachtungszeit von elf Monaten kam es zu keinem Rezidiv. Allerdings zeigten drei Patienten Narben sowie ein Patient eine Hyperästhesie [299]. In einer Sammelkasuistik von 43 Patienten mit CA trat nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,4 Monaten in drei Fällen ein Rezidiv nach erfolgter CO2-Laser-Vaporisation auf, allerdings auch in zwei Fällen ein invasives PEK [300]. In einer unkontrollierten prospektiven Studie an zwölf Patienten wurde der Einsatz eines Er:YAG-Lasers in der Behandlung der CA untersucht. Die mittlere Abheilungszeit bis zur Reepithelisierung betrug 22,33 Tage, in der mittleren Nachbeobachtungszeit von 23,16 Monaten zeigte sich kein Rezidiv [301].
6.4.2.2 Nicht-ablative Laserverfahren
Die ungenügende Datenlage lässt keine Empfehlungen für die Therapie der Cheilitis actinica mit nicht-ablativen Laserverfahren zu.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Zum Einsatz nicht-ablativer Laserverfahren bei der CA existieren keine relevanten Studien oder Fallberichte in der Literatur.
6.4.3 Kryochirurgie
Die Datenlage zur Kryochirurgie lässt eine abschließende Beurteilung der Therapie der Cheilitis actinica nicht zu.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
In lediglich einer systematischen Übersichtsarbeit wird eine unkontrollierte experimentelle Studie erwähnt, die den kombinierten Einsatz von Imiquimod und Kryochirurgie bei CA beschreibt [294]. Daneben existieren zahlreiche unkontrollierte Studien aus dem vergangenen Jahrhundert, welche den Einsatz der Kryochirurgie präferieren. Hierzu zählt eine Arbeit von Lubritz und Smolewski, welche 53 CA-Läsionen an der Unterlippe bei 37 Patienten mittels Kryochirurgie behandelten und nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr lediglich ein Rezidiv und ein PEK beobachteten (Abheilungsrate von 96,2%) [296]. Allerdings fand sich in einer Übersichtsarbeit zu Behandlungsoptionen der CA auch der Hinweis auf die fehlende Standardisierung der kryochirurgischen Behandlung, die fehlende histologische Kontrolle, sowie potenzielle Nebenwirkungen wie ein postoperatives Ödem, Schmerzen während und nach der Behandlung, Vernarbung, bleibende Pigmentierungsveränderungen und lokale Neuropathien [297].
6.4.4 Chemoexfoliation
Ein chemisches Peeling soll wegen eines fehlenden Nutzennachweises in der Therapie der Cheilitis actinica nicht eingesetzt werden.
In der systematischen Übersichtsarbeit von Salgueiro et al. [294]wird die Originalarbeit von Robinson aus dem Jahr 1989 [291] zitiert, in der von vier Vergleichsgruppen mit je zehn Patienten eine Gruppe mit Trichloressigsäure 50% behandelt wurde. In dieser kam es nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49 Monaten in sieben Fällen zu einem Rezidiv. Das erste Rezidiv trat bereits nach einer medianen Zeit von neun Monaten auf [291]. In der systematischen Übersichtsarbeit von Shah et al. wurde ebenfalls diese Arbeit zitiert, das Fehlen weiterer kontrollierter Studien bemängelt und daher ein chemisches Peeling als Behandlungsverfahren bei CA nicht empfohlen [297].
6.5 Topische arzneimittelgestützte Verfahren
Zu den medikamentösen Verfahren gehören die klassischen topischen medikamentösen Anwendungen von Pharmaka sowie die PDT als Kombination aus einem medikamentösen mit einem prozeduralen Verfahren. Hierzu zählen die Pharmaka Diclofenac-Natrium 3% Gel, 5-Fluorouracil 5% Creme, Imiquimod 5% Creme und 3,75% Creme, IMB 0,015% Gel (welches aber nicht besprochen wird, da es in der EMA-Zone nicht mehr zugelassen ist), sowie zur PDT ALA als 20%-ige Zubereitung oder als Pflaster und MAL 16% als Creme.
6.5.1 Diclofenac
Eine Behandlung mit Diclofenac-Natrium 3% Gel kann für Cheilitis actinica angeboten werden.
In den drei zitierten systematischen Übersichtsarbeiten [292][293][294]wurden die drei prospektiven Studien [302][303][304]zum Einsatz von Diclofenac-Natrium 3% Gel aufgeführt. In der zusammenfassenden Bewertung von Lai et al. wurde ein komplettes klinisches Ansprechen in 45,2% der Fälle (28 von 62) beschrieben, ein komplettes histopathologisches Ansprechen wurde dabei in 4 von 6 untersuchten Fällen beobachtet. Klinische Rezidive traten in 6,5% der Fälle (3 von 46) auf, das kosmetische Ergebnis wurde als exzellent in 6 von 6 Fällen beurteilt. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten in 15,2% der Fälle auf [292].
In der prospektiven, unkontrollierten Studie an 31 Patienten mit klinischer Diagnose von CA erfolgte dreimal täglich über 90 Tage die Applikation von Diclofenac-Natrium 3% Gel. 19 Patienten beendeten die Studie und wurden in die Auswertung eingeschlossen. In zehn Fällen kam es zu einer kompletten Remission, bei drei Patienten zu einer partiellen Remission, ein Patient zeigte eine Verschlechterung der Symptome und vier Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Die Nachbeobachtung betrug sechs Monate, in dieser Zeit zeigten sich keine klinischen Zeichen von Rezidiven oder Erkrankungsprogression. Ein Zusammenhang zwischen Remission, Nebenwirkungen und dem Schweregrad der CA zeigte sich nicht, allerdings wurde ein nicht überprüfter Score zur Beurteilung des Schweregrades herangezogen [302].
In einer weiteren randomisierten Studie mit 30 Patienten mit CA erfolgte eine Behandlung in drei Gruppen mit entweder Imiquimod 5% Creme einmal täglich an drei Tagen in der Woche für vier Wochen oder eine einmalige Behandlung mit 150 µg/g IMB-Gel an drei aufeinanderfolgenden Tagen oder Diclofenac-Natrium 3% Gel zweimal täglich für sechs Wochen [303]. Eine komplette Remission ergab sich in fünf der zehn Patienten (50%) für Imiquimod, für vier von zehn Patienten (40%) für IMB und zwei von zehn Patienten (20%) für Diclofenac-Natrium. Trotz der niedrigen Ansprechrate hielten die Autoren Diclofenac-Natrium 3% Gel in bestimmten Fällen (exfoliative Areale und Erosionen sowie atrophe Areale) für die Therapie geeignet, auch im Hinblick auf die wenig ausgeprägte inflammatorische Reaktion und bei Patienten mit niedriger Schmerzschwelle [303].
In der prospektiven unkontrollierten Studie an 34 Patienten mit CA untersuchten Lima et al. den Effekt von Diclofenac-Natrium 3% Gel über den Zeitraum von 30-180 Tagen zweimal täglich [304]. Von den 27 Patienten, welche die Studie beendet hatten, zeigten klinisch 12 (44%) eine komplette Remission, 15 (56%) hatten eine partielle Remission. Aufgrund der guten Verträglichkeit, den wenigen Nebenwirkungen und der guten ästhetischen Ergebnisse hielten die Autoren die Behandlung für vielversprechend [304].
6.5.2 5-Fluorouracil
In zwei systematischen Übersichtsarbeiten wurde der Einsatz von 5-Fluorouracil 5% zur Behandlung der CA beschrieben [292][294]. In beiden Arbeiten wurde ebenfalls die prospektive vergleichende Studie von Robinson erwähnt, in der in einem Behandlungsarm eine fünfprozentige 5-Fluorouracil-Lösung dreimal täglich über 14 Tage auf die Unterlippe der betroffenen Patienten appliziert worden ist [291]. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 50 Monaten zeigte sich in fünf Fällen (50%) ein klinisches Rezidiv, im Median nach zwölf Monaten. In der Übersichtsarbeit von Lai et al. führte 5-Fluorouracil 5% in 68,2% zu einer klinischen Abheilung (insgesamt 22 Patienten), allerdings zu keiner histologischen Abheilung (6 untersuchte Fälle). In 10% der Fälle erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Nebenwirkungen [292].
6.5.3 Imiquimod
In einer systematischen Übersichtsarbeit wurde der Einsatz von Imiquimod 5% zur Behandlung der CA beschrieben [292]. 30 Patienten erhielten Imiquimod 5% über unterschiedliche Zeiträume. Über ein komplettes klinisches Ansprechen wurde in 73,3% der Fälle (22 von 30) berichtet, allerdings kam es nur in 2 der 5 untersuchten Fälle zu einer kompletten histologischen Abheilung [292]. In der einzigen hierzu evaluierbaren retrospektiven Studie an 15 Patienten mit histologisch gesicherter CA erfolgte die topische Behandlung mit Imiquimod 5% 3-mal wöchentlich für 4 bis 6 Wochen [305]. Patienten mit einer labialen Herpes-Anamnese wurden mit Valaciclovir 1g/täglich während der Imiquimod-Applikation prophylaktisch behandelt. Bei allen 15 Patienten heilte 4 Wochen nach Beendigung der Imiquimod-Behandlung die CA ab. Neun der Patienten wurden für mindestens weitere 3 Monate nachbeobachtet und zeigten kein Rezidiv. 60% der Patienten erlitten moderate bis stärkere lokale Nebenwirkungen wie Erythem, Induration, Erosionen oder Ulzerationen, die teilweise über die Dauer der gesamten Therapie anhielten [305]. Zu 3,75% Imiquimod existiert nur eine Sammelkasuistik mit 11 Patienten, darunter lediglich ein Patient mit CA, der über eine Besserung berichtete [306]. Bei den aktuell (Stand 08/2021) verfügbaren Präparaten soll der Kontakt mit den Lippen vermieden werden.
6.5.4 Photodynamische Therapie
Eine photodynamische Therapie mit Rotlicht und 5-Aminolävulinsäure (ALA) oder ihrem Methylester (MAL) sollte zur Therapie der Cheilitis actinica angeboten werden.
Methylaminolävulinat (MAL) in Kombination mit natürlichem oder simuliertem Tageslicht (MAL-dlPDT) sollte zur Therapie der Cheilitis actinica angeboten werden.
Zum Einsatz der PDT bei CA finden sich zahlreiche gut dokumentierte Studien und systematische Übersichtsarbeiten. In einem systematischen Review aus dem Jahr 2015 wurden die beiden Sensibilisatoren ALA und MAL miteinander verglichen [314]. Die mittlere histologische Abheilrate, falls untersucht, lag bei den Studien mit mehr als 10 Patienten im Mittel bei 47,4% (Beobachtungszeitpunkt zwischen 1,5-18 Monate). Die mittlere komplette Remissionsrate wurde für 5-ALA mit 58% und für MAL mit 62,5% angegeben [314]. Nach einer einmaligen 5-ALA-Applikation (20% Creme) und nachfolgender Beleuchtung mit inkohärentem roten Licht (40 J/cm²) erzielten Sotiriou et al. bei 10 Patienten in einer prospektiven, unkontrollierten Studie eine komplette Remission von 80%, unter Berücksichtigung der histologischen Bestätigung des klinischen Ergebnisses [307]. In einer weiteren prospektiven, unkontrollierten Studie derselben Arbeitsgruppe an 40 Patienten mit histologisch gesicherter CA zeigten 26 Patienten ein komplettes klinisches Ansprechen nach zweimaliger 5-ALA-PDT. Nach sechs Monaten hatten drei Patienten, nach weiteren sechs Monaten ein weiterer Patient ein klinisches und histologisches Rezidiv. Nach 18 Monaten lag die klinische Gesamtrezidivrate bei 15,38%, die histologische Rezidivrate bei 34,61% [308]. Das histologische Ergebnis wurde in über 80% der Fälle als exzellent beurteilt.
In einer prospektiven, unkontrollierten Studie an 15 Patienten mit histologisch gesicherter CA erzielten Berking und Mitarbeiter nach zweimaliger MAL-PDT zum Zeitpunkt der Nachbeobachtung nach drei Monaten eine komplette klinische Abheilung bei 47% (7/15) und eine partielle Abheilung ebenfalls bei 47% (7/15) der Patienten [309]. Allerdings fand sich in der histopathologischen Aufarbeitung eine residuale Erkrankung in 62% (8/13). Fünf Patienten (38%) zeigten eine histologische Heilung, in der weiteren Nachbeobachtung bis 22 Monate dreier komplett abgeheilter Patienten kam es zu keinem Rezidiv [309]. In einer weiteren prospektiven, unkontrollierten Studie an 23 Patienten erfolgte ebenfalls eine zweimalige MAL-PDT im Abstand von zwei Wochen [310]. Drei Monate nach Behandlung konnten 16 Patienten evaluiert werden. Diese zeigten in 62,5% ein komplettes klinisches Ansprechen, 37,5% wiesen noch klinisch Zeichen der CA auf. Allerdings zeigten sich bei allen Patienten histopathologisch noch Veränderungen im Sinne einer CA [310]. In einer weiteren prospektiven, unkontrollierten Studie an 19 Patienten wurde die MAL-PDT lediglich einmalig durchgeführt. Nach 60 Tagen wurde die Zufriedenheit der Patienten bestimmt und es erfolgte eine Biopsie [311]. In 84% der Fälle ließen sich noch dysplastische Veränderungen histologisch nachweisen. Eine Korrelation zwischen der finalen Zufriedenheit der Patienten, dem subjektiven Eindruck der klinischen Verbesserung und dem Grad der bestimmten Dysplasie zeigte sich nicht [311].
In einer retrospektiven Analyse von elf Fällen mit CA wurde eine konventionelle PDT mit einem 5-ALA- haltigen Pflaster untersucht [312]. Nach vierstündiger Inkubation erhielten die Patienten eine Beleuchtung mit Schmalspektrum-Rotlicht (37 J/cm²). Ein komplettes klinisches Ansprechen nach drei Monaten wurde bei acht von elf Patienten (72,7%) beobachtet, nach zwölf Monaten zeigten sich Rezidive bei zwei Läsionen. Die komplette klinische Abheilung ein Jahr nach Pflaster-PDT lag somit bei 66,6% (10/15 Läsionen). Das kosmetische Ergebnis wurde in allen Fällen als exzellent beurteilt [312]. In einer weiteren prospektiven, unkontrollierten Studie derselben Arbeitsgruppe bei 21 Patienten mit gleichem Behandlungsprotokoll beendeten 19 Patienten die Studie [313]. Drei Monate nach PDT wiesen 17 Patienten (89,5%) eine komplette Remission auf. Die komplette klinische Heilung ein Jahr nach einmaliger 5-ALA-Pflaster-PDT betrug 84,2% [313].
Auch für die Tageslicht-PDT existieren zwei gut dokumentierte, prospektive klinische Studien [315][316]. In der Studie von Levi et al. wurden 11 Patienten wiederholt (alle 2-4 Wochen) mit einer Tageslicht-PDT nach vorheriger Applikation von MAL behandelt. Die mittlere Zahl an Behandlungen lag dabei bei 2,7. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 30 Monate (6-60 Monate). Die dabei erzielte Abheilungsrate lag bei 91% (10/11). Die Patienten berichteten lediglich über ein mildes Erythem und wenig bis kein Schmerz während der Behandlung [315]. In einer weiteren prospektiven Studie mit MAL-Tageslicht-PDT konnten 22 Patienten mit histologisch gesicherter CA eingeschlossen werden [316]. 20 Patienten beendeten die Studie. Nach drei Monaten erreichten 18 von 20 Patienten (90%) eine komplette Remission. Zwölf Monate nach Tageslicht-PDT lag die komplette klinische Remission bei 80% (16/20). Mildere, histologisch als Grad I bezeichnete CA schienen dabei besser (100 %) abzuheilen als ausgeprägtere Läsionen (Grad II, 50%) [316]
6.6 Kombinationstherapien
Zu den mittels Suchstrategie gefundenen Kombinationsverfahren gehörte eine Studie, in der die CA zunächst mit ablativem fraktionalen Er:YAG-Laser vorbehandelt wurde, gefolgt von einer PDT mit MAL [317]. In einer randomisierten Studie an 33 Patienten mit histologisch bestätigter CA erhielt eine Hälfte eine Vorbehandlung mit dem Er:YAG-Laser und unmittelbar anschließend eine einmalige Sitzung mit Rotlicht-PDT mit MAL (3h Inkubation, Beleuchtung mit LED-System, 37 J/cm²). Die andere Hälfte erhielt zwei Zyklen MAL-PDT ohne vorherige Laserung im Abstand von 7 Tagen. Eine Evaluation des klinischen und histopathologischen Ergebnisses fand 3 und 12 Monate nach Therapie statt. Nach 3 Monaten zeigte die mit dem Laser vorbehandelte Population eine signifikant effektivere Abheilung (92% komplettes Ansprechen) als die zweimalig nur mit MAL-PDT behandelte Gruppe (59%, p=0,040). Nach 12 Monaten blieb die Abheilrate für die Laser-assistierte PDT bei 85%, während sie bei konventioneller PDT auf 29% sank [317]. Die Autoren konstatierten einen signifikanten Vorteil der Vorbehandlung mittels ablativem fraktionalen Er:YAG-Laser vor konventioneller MAL-PDT bei CA.
In einer weiteren prospektiven, unkontrollierten Studie kombinierten Sotiriou et al. zwei konventionelle MAL-PDT-Sitzungen bei 43 Patienten mit histologisch gesicherter CA mit einer nachfolgenden Applikation von 5% Imiquimod-Creme 3-mal wöchentlich für 4 Wochen [318]. Nach 3 Monaten konnten 30 Patienten evaluiert werden und ein komplettes klinisches Ansprechen bei 27 Patienten beobachtet werden. Nach 12 Monaten lag die klinische Abheilrate bei 80% und die histologische Abheilung bei 73%. Die Behandlung wurde gut toleriert und die Nebenwirkungen waren wie erwartet und nur vorübergehend [318].
Zusammenfassend zeigen die vorgestellten Kombinationsformen ein gutes Potential für Effektivitätssteigerungen, allerdings ist die Datenlage aktuell noch zu gering, um hier eine Therapieempfehlung auszusprechen.
6.7 Zusammenfassende und balancierende Darstellung der zugelassenen Therapieoptionen (Balance-Sheet)
Tabelle 34: Balance Sheet Interventionen bei Cheilitis actinica
|
Intervention |
TA |
Wirkmechanismus & Applikation |
Effektivität1 |
Neben- |
Kosmetisches Ergebnis (Untersucher und Patienten-bewertung)3 |
Dauer |
Unmittelbare Behandlungskosten pro Zyklus5 |
Prakt.6 Arzt |
Prakt.6 Patient |
Empfehlungs- |
|
Ablative Verfahren |
||||||||||
|
Kryochirurgie |
L |
Ein bis zwei Gefrier-Tau-Zyklen mit flüssigem Stickstoff (-196°C) |
++/+++ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
++ |
+ |
6 |
€ |
++++ |
+++ |
~ EK |
|
Chirurgische Verfahren mit histologischer Kontrolle6 |
F |
Komplettexzision, Vermilionektomie bzw. Lip-Shave |
++++ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
++ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
++ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
6 |
€-€€ |
+++ |
++ |
éé 1-3 |
|
Chirurgische Verfahren ohne histologische Kontrolle6 |
F |
Elektrodesikkation, Dermabrasion |
+ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
+ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
+/++ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
6 |
€-€€ |
+/++ |
+ |
~ EK |
|
Chemische Peelings |
F |
Ablation von oberen Hautschichten mittels chemischer Agenzien (z.B. 50% Trichloressigsäure) |
+ Abheilungs-rate: 30% |
+/++ |
++ |
6 |
€-€€ |
++ |
++ |
~ 1-4 |
|
Laserverfahren6 |
F |
Ablative Laserverfahren (z.B. CO2-, Erbium-YAG-Laser) |
+++ Abheilungs-rate: 93,4% |
++ |
++/+++ |
6 |
€€€ |
+++ |
++ |
⇔ 2-3 |
|
Nicht-ablative Laserverfahren6 (z. B. Nd:YAG-Laser, fraktionierter 1540-nm-Laser) |
+ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
++ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
++ (Keine Daten aus RCT verfügbar)8 |
6 |
€€€ |
+++ |
+++ |
~ EK |
||
|
Topische arzneimittelgestützte Verfahren |
||||||||||
|
Diclofenac-Natrium 3% Gel (Solaraze®) |
F |
Cyclooxygenase-2-Hemmer |
++ Abheilungsrate: 45,2% |
+++/ ++++ |
+/+++ |
666 |
€-€€ |
++++ |
++ |
⇔ 2-3 |
|
5-Fluorouracil 5% Crème |
F |
Zytostatikum |
+++/++++ Abheilungs-rate: 50-68,2% |
++ |
++/++++ |
66 |
€-€€ |
+++ |
+++ |
~ EK |
|
Imiquimod 3,75% Crème |
F |
Toll-like-Rezeptor-7-Agonist 1x täglich über 2 Wochen, 2 Wochen Pause, 1x täglich über 2 Wochen (Intervalltherapie) pro Anwendung bis zu 2 Beutel mit je 250 mg Imiquimod-Creme pro Beutel |
+ |
++ |
+++ |
66 |
€€ |
+++ |
+++ |
~ EK |
|
Imiquimod 5% Crème |
F |
Toll-like-Rezeptor-7-Agonist |
++ Abheilung-s-rate 40-73,3% |
++ |
+++ |
66 |
€€ |
+++ |
+++ |
~ EK |
|
ALA-PDT (Alacare®) |
F, L |
Vorstufe von Protoporphyrin (Photosensibilisator) |
+++/++++ Abheilungs-rate: 66,6-84,2% |
++ |
+++/++++ |
6 |
€€-€€€ |
++/ +++ |
++ |
é 2-3 |
|
ALA-PDT |
F |
Vorstufe von Protoporphyrin (Photosensibilisator)
|
+++/++++ Abheilungs-rate: 58,0%-80% |
++ |
+++/++++ |
6 |
€€-€€€ |
++/ +++ |
++ |
é 2-3 |
|
MAL-PDT |
F |
Vorstufe von Protoporphyrin (Photosensibilisator) Auftragen von MAL, Lichtschutz- und Okklusivverband für 3 h, Beleuchtung mit Rotlicht für ca. 10-20 min, ggf. Wdh. nach 4-12 Wochen |
+++/++++ Abheilungsrate: 47%-62,5% |
++ |
+++/++++ |
6 |
€€-€€€ |
++/ +++ |
++ |
é 2-3 |
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DL-MAL-PDT |
F |
Vorstufe von Protoporphyrin (Photosensibilisator) |
+++ Abheilungsrate: 80%-91% |
++++ |
+++ |
6 |
€€ |
++ |
++++ |
é 3 |
|
1 Semiquantitative Darstellung unter Berücksichtigung der läsions- und patientenbezogenen Ansprechraten (+ = wenig effektiv, ++ = mäßig effektiv, +++ = effektiv, ++++ = sehr effektiv) |
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Evidenztabellen
Cheilitis actinica: SR und Meta-Analysen
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Study |
Aims |
Design |
Population |
Outcomes |
Results |
Comments |
LoE |
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Brignardello-Petersen R et al 2019 |
To assess the effects of the treatments for AC |
Systematic review |
Patients with actinic cheilitis |
Efficacy |
29 studies that evaluated several types of treatments were found. Laser therapy was evaluated in 19 studies in which researchers enrolled 503 patients. The studies assessing low-power lasers showed that 43% through 100% of the patients improved clinically but that there was a high frequency of adverse events. The studies assessing high-power lasers showed that 60% through 100% of patients improved clinically, but the adverse events were more severe. The 7 studies assessing chemotherapeutic agents included a total of 105 patients. The proportion of patients who improved clinically ranged from 80% through 100%. Adverse effects ranged from 10% through 100%. Researchers assessed surgery in 6 studies in which 104 patients were included. Clinical improvement was seen in 100% of the patients, and adverse effects ranged from 10% through 100%. Anti-inflammatory drugs were assessed in 2 studies in which researchers included 33 patients. Clinical improvement was seen in 44% through 67%. Rates of histologic improvement were lower for all treatment options. |
The authors did not provide a description of the degree of severity of the AC, which would have facilitated proper use of this evidence. In addition, they did not describe separately the results from the controlled studies to provide a less biased comparison between options. In summary, the results of this SR show that the rate of clinical improvement in patients with AC is high for most treatment options when patients are seen as good candidates for each treatment |
1 |
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Carvalho MV et al 2018 |
The aim of this systematic review was to compare outcomes between surgical and non-surgical treatment of actinic cheilitis (AC). |
A systematic review and meta-analysis based on the Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses guideline |
Search of PubMed/MEDLINE, Web of Science, and Cochrane Library databases Articles were selected based on the inclusion criteria: randomized clinical trials, prospective/retrospective studies, and case series with at least 10 patients, with a minimum follow-up period of 6 months. A weighted remission rate (RER) and recurrence rate (RR) with a 95% confidence interval was performed. Data analysis was performed using a comprehensive meta-analysis software |
Remission rate and recurrence rate |
A total of 283 ACs in 10 studies were included. About 2.5% surgically treated cases underwent malignant transformation. The weighted remission rate was higher for surgical (92.8%) compared to non-surgical treatment (65.9%). The recurrence rate was lower for surgical (8.4%) compared to non-surgical treatment (19.2%).
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In this systematic review, the surgical treatment was more favorable than non-surgical for AC. Meanwhile, further studies are needed that should maxi- mize methodological standardization and have greater rigor of the data collection process.
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1 |
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Lai M et al 2019 |
Systematic review in order to define the best therapies of actinic cheilitis in terms of clinical response and recurrences. |
Systematic review |
Patients diagnosed with actinic cheilitis |
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444 papers and 49 were finally considered, including 789 patients and 843 treated areas. The following therapies were recorded in order of frequency: laser-therapy, photodynamic therapy (PDT), 3% diclofenac in 2.5% hyaluronic acid, PDT+5% imiquimod, ALA- or MAL- laser, 5% imiquimod, fluorouracil, partial surgery, 0.015% ingenol mebutate, 50% trichloroacetic acid and laser+PDT. Concerning the primary outcome 85.9% of patients underwent 13 complete clinical response and 11.0% had clinical recurrences. Partial surgery and laser therapy showed the highest complete response rates (14/14 [100%] and 244/260 [93.8%], respectively) with low recurrences. Only a limited number of patients were treated with other therapies, with the exception of PDT with 68.9% complete responses and 12.6% of recurrences. Interestingly, when combined with 5% imiquimod efficacy of PDT was significantly enhanced. Limitations: Heterogeneity across studies. |
Laser therapy appears as the best option among non-surgical approaches for actinic cheilitis, while PDT showed higher efficacy when sequentially combined with 5% imiquimod. Larger studies are needed to confirm these data. |
1 |
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Salgueiro AP et al 2019 |
To identify the best therapies for actinic cheilitis using a computer-based systematic search conducted on electronic databases |
Computer-based systematic search |
29 journal articles |
Efficacy |
Results were divided according to the type of treatment employed: laser therapy, chemotherapy agents, surgical treatment, and application of anti-inflammatory agents. Clinically, photodynamic therapy showed positive results, with improvement in up to 100% of the patients; however, histopathological improvement varied greatly, from 16 to 100%. Among the chemotherapeutic agents assessed, imiquimod showed the best results: clinical improvement in 80 to 100% of the patients, and histopathological improvement in 73 to 100%. Regarding studies describing surgical approaches, the main focus was the search for the best technique, rather than the cure of AC. Finally, studies employing anti-inflammatory agents are sparse and have small samples, thus providing limited results. |
The scientific evidence available on the treatment of AC is scarce and heterogeneous, photodynamic therapy, and imiquimod application are promising. |
1 |
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Yazdani Abyaneh MA et al 2015 |
To systematically review the safety and efficacy of PDT for AC |
Systematic review
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The terms “photodynamic,” “actinic,” “solar,” “cheilitis,” and “cheilosis” were used in combinations to search the PubMed database |
Safety and efficacy |
The authors identified 15 eligible case series encompassing a total of 242 treated subjects. Among studies that evaluated subjects for complete clinical response, 139 of 223 subjects (62%) showed complete response at final follow-ups ranging from 3 to 30 months. Among studies that evaluated subjects for histological outcome, 57 of 121 subjects (47%) demonstrated histological cure at final follow-ups ranging from 1.5 to 18 months. Cosmetic outcomes were good to excellent in the majority of subjects, and adverse events were well tolerated.
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Photodynamic therapy is safe and has the potential to clinically and histologically treat AC, with a need for future randomized controlled trials. |
1 |
Cheilitis actinica: Einzelstudien
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Study |
Aims |
Design |
Population |
Outcomes |
Results |
Comments |
LoE |
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Alamillos-Granados, et al 1993 |
To propose a quick, outpatient procedure that yields good cos- metic, clinical and, functional results and allows histologic examination of the ablated vermilion |
Prospective study; n=19 |
Patients diagnosed with actinic cheilitis and referred for therapy in one center |
Cosmetic, clinical and, functional results after vermilionectomy using CO2 laser |
Seven patients experienced pain the first 2 or 3 days after the operation. Two of them required an analgesic. Five patients had slight swelling that disappeared by the fifth postoperative day. In two patients, bleeding developed the second postoperative day and required electrocoagulation or ligation of a small vessel Complete epi- thelization was achieved in 4 weeks in 14 patients, 5 weeks in 2, 6 weeks in two, and 7 weeks in one patient. The cosmetic result was good in all cases and the procedure had excellent patient acceptance. After epithelization, three patients developed a fibrous band in the lower lip that softened after 6 months and did not interfere with normal lip function. |
CO2 laser vermilionectomy has the advantages of both scalpel vermilionectomy and CO2laser vaporization of the vermilion. It is a quick, definitive, esthetic form of treatment. As with vaporization, there is little postoperative pain or edema. The technique is done under local anesthesia in an outpatient setting, and is well tolerated by the patients. Epithelization occurs within 4 to 7 weeks (4 weeks for most patients) and no special care is necessary. The excised vermilion may be sent for histologic examination, thus allowing for further treatment if malignancy is present. |
3 |
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Andreadis D et al 2020 |
To assess long-term efficacy of photodynamic therapy with the use of the day light (DLPDT) in actinic cheilitis as well as safety and tolerance. |
Prospective study; n=22 |
Patients histologically diagnosed with AC (grade I dysplasia—affecting no more than one-third of the total epithelium, and grade II dysplasia—affecting no more than two-thirds of the total epithelium) |
Long-term efficacy, safety and tolerance |
Ages ranged from 48–83 years (mean ± SD, 67.5 ± 9.43). Clinical changes at baseline consisted of crusting, scaling, fissuring, and superficial erosions.
Dermoscopic changes mainly included alternations of white and pink structureless areas, scales, erosions, and whitish peripheral projections. Seventeen patients had not received any previous treatment, while three patients had been treated previously with cryotherapy. The study was completed by 20 patients (17 males and 3 females). Two patients were lost to follow-up and were thus not included in the analysis. Baseline histological examination revealed grade I AC in 12 patients and grade II AC in 8 patients. Mean outdoor temperature during DLPDT sessions was 20.83 ± 4.68°C (range 15–28 °C). At 3 months, 18 of the 20 (18/20, 90%) patients achieved complete CR. Two patients achieved only partial response, were biopsied, and histopathological examination confirmed alterations indicative of AC. At the 6-month follow-up visit, one patient showed the signs of clinical recurrence that was histologically confirmed. At the last follow-up visit, 12 months after treatment, clinical recurrence confirmed by histology was recorded in one more patient. Sixteen out of the twenty (16/20) patients included in the analysis remained both clinically and dermoscopically disease free. Thus, according to our results, the overall complete clinical cure rate achieved 12 months after treatment was 80%. Of note is that partial response at the 3-month follow-up and recurrences at the 6- and 12-month follow-up visits were observed only in patients with the initial grade II dysplasia. According to this observation complete clinical cure rate in grade I AC was achieved in 100% (12/12) of the patients, while complete cure rate of grade II AC decreased from 75% (6/8) 3 months after treatment to 50% (4/8) 12 months after treatment. An association between treatment response 12 months post-treatment and grade of dysplasia was observed [χ2(2) = 7.500, p = 0.024, Monte Carlo method’s result p = 0.016, 99% CI 0.013–0.019, Cramer’s V = 0.612], while no statistically significant association between treatment response 3 months (Fisher’s exact test, p = 0.147) and 6 months [χ2(2) = 5.294, p = 0.071, Monte Carlo method’s result p = 0.050, 99% CI 0.045–0.056] post-treatment and grade of dysplasia was observed. There were no unexpected safety issues during treatment and follow-up period. |
DLPDT seems to be of significant benefit for grade I AC. As the treatment procedure is well tolerated and associated with only mild and transient side effects, it could be used as a first-line treatment for AC with grade I dysplasia. Combination with other treatment modalities and more treatment sessions may be necessary to improve efficacy in grade II AC. |
3 |
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Berking C et al 2007 |
The objective was to assess the efficacy of photodynamic therapy (PDT) in the treatment of actinic cheilitis of the lower lip |
Prospective, uncontrolled study; n=15 |
Patients with actinic cheilitis |
Efficacy |
Complete clinical cure was observed in 47% (7/15) and partial cure in another 47% (7/15) of the patients. By histopathologic analysis, residual disease was found in 62% (8/13). Cosmetic results and patients’ satisfaction were good to excellent in most cases. Local pain was sufficiently controlled by local anesthesia. |
PDT can be an effective noninvasive method to treat actinic cheilitis of the lower lip |
3 |
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Castiñeiras I et al 2010 |
To evaluate the results obtained after treatment of AC by CO2 laser vaporization in comparison with other treatment modalities and the evolution rate of AC to SCC after CO2 laser treatment. |
Retrospective review; n= 43 |
Patients with AC treated with CO2 laser vaporization at one center from 2002 to 2006 |
Results obtained in patients who had been treated by CO2 laser vaporization for AC, comparison with other treatment modalities and, in particular, to evaluate the evolution rate of AC to SCC after CO2 treatment. |
After a mean follow-up period of 29.4 months, 3/43 treated AC showed local recurrence. Another two patients developed SCC in the treated field. A residual scar was clinically evident in two patients. |
CO2 laser vaporization with an adequate postoperative follow-up is an effective treatment for chronic AC. Nevertheless, some patients (4,6%) went on to develop lip SCC. The follow-up of these patients is mandatory. |
4 |
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Chaves YN et al 2017 |
To conduct clinical and laboratory evaluation by histopathology and immunohistochemistry of the efficacy of actinic cheilitis treatment using photodynamic therapy (PDT) with methyl aminolevulinate (MAL) and noncoherent red light. |
Prospective uncontrolled study; n=23 |
Patients with actinic cheilitis detected by histopathological examination submitted to two sessions of photodynamic therapy with a two-week interval between them |
Efficacy |
Of the 23 patients who underwent biopsy, 16 completed two photodynamic therapy sessions and the material of one patient was insufficient for immunohistochemistry. Complete clinical response was achieved in 62.5% (10 of 16 patients) and 37.5% still remained with clinical evidence of AC. In spite of this, no case of cure by histopathological analysis was found. There was no significant statistical change among the values of Ki-67, survivin, and p53 observed before and after treatment. |
Photodynamic therapy, as carried out in this trial, was not an efficacious therapeutic option for treating patients with actinic cheilitis included in this sample. |
3 |
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Choi SH et al 2015 |
The aim of our study was to compare efficacy, recurrence rate, cosmetic outcome and safety between erbium:yttrium–aluminium–garnet ablative fractional laser-assisted methyl aminolaevulinate–PDT (Er:YAG AFL MAL-PDT) and standard MAL-PDT. |
Randomized study; n=33 |
Patients with histologically confirmed AC |
Efficacy, recurrence rate, cosmetic outcome and safety |
In the per-protocol (PP) population, Er:YAG AFL MAL-PDT was significantly more effective (92% complete response rate) than MAL-PDT (59%; P = 0040) at the 3-month follow-up, and differences in efficacy remained significant at the 12-month follow-up (85% in Er:YAG AFL MAL-PDT and 29% in MAL-PDT). The recurrence rate was significantly lower for Er:YAG AFL MAL-PDT (8%) than for MAL-PDT (50%) group at 12 months (P = 0029). No significant difference in cosmetic outcome or safety was observed between Er:YAG AFL MAL-PDT and MAL-PDT. |
Ablative fractional laser pretreatment has significant benefit for the treatment of AC with PDT. |
2 |
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de Oliveira Bezerra HI et al 2019 |
The objective of the study is to assess, by clinical follow-up, the efficacy of the dermatological cream fludroxycortide 0.125 mg/g (Drenison®) in the treatment of actinic cheilitis (AC) |
Prospective uncontrolled study; n=33 |
Patients diagnosed with AC |
Efficacy |
In the group treated with Fludroxycortide (n = 15), five patients showed total improvement, seven presented partial improvement, and three showed no clinical change. Concerning the patients treated with LS (n = 8), one presented total remission of the clinical lesion characteristics, four exhibited partial improvement, and three exhibited no clinical lip alteration. No case presented symptom worsening. Of the 15 patients undergoing corticotherapy, 12 were satisfied and reported that the product was not irritating and contributed to lesion improvement. |
Conventional treatment with LS was effective in the remission of some AC lesions, but treatment responses were improved when associated with Fludroxycortide, especially in the more severe cases. |
3 |
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Dufresne RG et al 1998 |
To evaluate the results with CO2 laser treatment in both conventional and super pulsed modes for vermilion ablation |
Prospective, uncontrolled study; n=13 |
Patients with chronic actinic cheilitis of the lower lip |
Efficacy |
The procedure was well tolerated. All patients were able to take fluids immediately, and several patients had no interruption in their routine dietary habits. None had pain that required narcotics. Two patients with minor pain at 4 and 7 days were treated successfully with viscous lidocaine. Re-epithelialization usually occurred by 3 weeks and was completed in all patients by 4 weeks. Focal scarring, none of which was functionally restrictive, developed in three patients. No scar was detected in the three patients who h a d prior lip excisions; their previous surgical scars were undetectable. Only one patient reported dysesthesia. There were no recurrences in any of the patients, with an average follow-up of over 11 months. |
CO2 laser vaporization offers a well-tolerated treatment modality for chronic actinic cheilitis. |
3 |
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Gonzaga AKG et al 2018 |
The aim of this research was to analyze the efficacy of diclofenac sodium 3% gel in the treatment of this condition, through clinical follow-up |
Prospective uncontrolled study; n=31 |
Patients diagnosed with AC |
Efficacy |
Twelve cases abandoned the treatment for reasons unrelated to the study. Ten participants showed total remission of all clinical features of the lesion and three had partial improvement of the characteristics. One participant presented worsening of clinical condition, and in five cases, treatment was discontinued due to development of mild adverse effects at the site of gel application. Regarding satisfaction analyses and tolerability to the drug, from 14 patients who completed treatment without adverse effects or complications, most agreed fully that they were satisfied with the therapy (n=11) and that the drug was not irritating to the mouth (n=9). Patients are being monitored without clinical signs of recurrence and/or progression of the lesions. |
Topical application of the drug has provided a convenient and well-tolerated in most cases. Diclofenac sodium gel (3%) may be a promising alternative for treatment of actinic cheilitis |
3 |
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Husein-ElAhmed H et al 2018 |
To compare the clinical efficacy of imiquimod (IMI), ingenol mebutate (IMB) and diclofenac (DIC) in AC |
Randomized study; n=30 |
Patients diagnosed with AC and treated in one center |
Efficacy |
Ten patients were assigned to each drug. Complete clearance of AC was achieved in 5 (50%) of the 10 patients treated with IMI, 4 (40%) of the 10 patients treated with IMB and 2 (20%) of the 10 patients treated with DIC (Figs 1, 2). The clearance with IMI was statistically similar to that of IMB (P = 0.22), but significantly greater than with DIC (P = 0.03). Persistence of both leucoplasia and keratotic plaques was significantly more common in patients treated with DIC compared with either IMI (P < 0.05) or IMB (P = 0.05). Unstructured vermillion border persisted in 1 patient (10%) treated with IMI, 2 patients (20%) treated with IMB and 4 patients (40%) treated with DIC, but these differences were not statistically significant (P > 0.05). Similar outcomes were observed for dyschromic and/or atrophic areas. Exfoliative areas cleared up completely in all patients regardless of the therapy used. Table 2 provides further details on the results
In this study, we found that IMI was the most clinically effective therapy compared with IM or DIC. However, IM was not inferior to IMI, and as it has the shortest posology, it is the best choice for patients who have difficulties in adherence to therapy, e.g. patients with neurological disorders such as dementia. In patients with leucoplakia, keratotic plaques or involvement of the vermilion border, both IMI and IMB were acceptable, but DIC should be avoided as it had the lowest rate of response for all three of these conditions. DIC is more suitable for AC with exfoliative areas and erosions, and in absence of deeper signs of AC such as atrophic areas. Furthermore, owing to its low inflammatory reaction, DIC is an acceptable option for subjects with low pain threshold. |
both IMI and IM produced a better response than DIC, but the latter has characteristics that may make it more useful for certain types of AC. Therefore, this novel study suggests that each drug may have specific clinical types of AC for which it is better suited.
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2 |
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Laws RA et al 2000 |
To compare two treatment modalities (CO2 laser resurfacing and electrodessication) for the treatment of biopsy-confirmed actinic cheilitis. |
Randomized bi- lateral study; n=14 |
Patients with biopsy-proven actinic cheilitis |
Histologic cure, cosmetic outcome, and complication rate |
The CO2 laser-treated side was reepithelialized after an average of 14.4 days (range 7–23 days). The side treated with electrodessication was reepithelialized after an average of 23.1 days (range 11–37 days), which was significantly longer than the side treated with CO2 laser (paired t-test, P <.001 in the patients treated with scroll-shaped electrode comparison of co2 laser electrodessication still demonstrated a significant difference healing time days versus p=".004). All patients described minimal to no pain at the first follow-up visit, 18 hours after the procedure. The most common scenario, described by 12 of the 14 patients, was a moderate burning discomfort beginning 3–6 hours after the procedure, and lasting 12 hours. Twelve patients required only plain acetaminophen for pain. Patient 14 received several hours of sun exposure during the first 10 days of healing, and complained of a new onset of burning which lasted for 1–2 days. Of interest, he also had the longest healing time of all the patients. With respect to all patients, there was no difference in perceived pain between the two treatment sides (repeated measures analysis of variance, P = .817). At the 3-month follow-up visit, the appearance of the lip was improved in all patients, and both sides of the lip appeared identical in all 14 patients. Five of the 14 patients agreed to undergo a 3-month follow-up biopsy. |
Electrodessication is an attractive, practical alternative to CO2 laser ablation when used to treat actinic cheilitis. |
2 |
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Levi A et al 2019 |
To determine the safety and efficacy of daylight photodynamic therapy (PDT) in a series of patients with actinic cheilitis |
Prospective uncontrolled study; n=11 |
Patients with actinic cheilitis |
Safety and efficacy |
Cure rate was 91% (10 of 11 patients, three females/eight males; mean age 59.2 ± 14.4 years). Mean number of treatments to attain cure was 2.7. Patients experienced mild erythema and minimal to no pain during treatment. |
Daylight PDT is a promising modality for the treatment of AC, with impressive cosmetic results and few side effects. Actinic cheilitis is a common premalignant condition of the lower lip that requires treatment to prevent its progression to squamous cell carcinoma. We describe our therapeutic experience using daylight photodynamic therapy. Treatment sessions continued until achieving clinical and histological remission. Symptoms were resolved in 10 of 11 patients (91%) after a median of two (range 1-6) treatments, with only few adverse effects. Daylight photodynamic therapy is a promising modality for the treatment of actinic cheilitis.
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3 |
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Lima Gda S et al 2010 |
To evaluate the effect of 3% diclofenac in 2.5% hyaluronic acid gel in the treatment of actinic cheilitis |
Prospective uncontrolled study; n=34 |
Patients with actinic cheilitis |
Efficacy |
Of the 27 patients that completed the study, 12 (44%) showed complete remission of the whitish plaques and exfoliative areas, and 15 (56%) had partial remission of the clinical picture of cheilitis. The latter group was submitted to excision of the leukoplakic areas which diagnosis varied from mild to moderate epithelial dysplasia. |
The results suggest a promising role for diclofenac in hyaluronic acid gel in the treatment of AC. This treatment has the advantages of not being invasive and showing few side effects. |
3 |
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Orenstein A et al 2007 |
To evaluate the efficacy and outcome of a new modality in the treatment of actinic cheilitis with the Er:YAG laser |
Prospective uncontrolled study; n=12 |
Patients with actinic cheilitis were treated at one center institute with the Er:YAG laser between 2002 and 2005 |
Efficacy |
Patients were men and women aged between 37 and 71 years. The healing duration varied from 7 to 30 days (mean 22.33-6.91 days) and the follow-up ranged from 8 months to 3 years (mean 23.16-9.48 months). No recurrences were detected in our study. |
Using the Er:YAG laser provides accurate tissue ablation, giving a very satisfactory cosmetic result, with a short healing period, no lip deformity and no sensation loss. |
3 |
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Paolino G et al 2020 |
To assess the efficacy and tolerability of imiquimod 3.75% in treating actinic keratosis, pigmented basal cell carcinomas, and actinic cheilitis |
Case series report; n=11 |
Patients with actinic keratosis, pigmented basal cell carcinomas, and actinic cheilitis |
Efficacy and tolerability |
All patients experienced local skin reactions (LRS), with erythema that was the most common LRS followed by, edema, scaling, crusting, and erosions. Each LSR did resolve, without causing aesthetic alterations. Compared to topical imiquimod 5%, topical imiquimod 3.75% cream has an acceptable tolerability profile, with a short and simple treatment regimen. Besides, despite the lower percentage compared to topical imiquimod 5% cream, imiquimod 3.75% cream shows also effectiveness in the case of pigmented BCCs and actinic cheilitis, as reported in our patients. |
In conclusion, imiquimod 3.75% cream is characterized by an acceptable tolerability profile and has the advantage of being self-applied by the patients,4 showing an efficacy not only at the level of AKs but also in nodulocystic pigmented BCCs and actinic cheilitis. |
4 |
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Radakovic S et al 2020 |
To evaluate the efficacy, tolerability, safety and cosmetic outcome of Alacare patch PDT for AC |
Prospective uncontrolled study; n=21 |
Patients with actinic cheilitis |
Efficacy, tolerability, safety and cosmetic outcome |
Nineteen patients completed the study. Three months after PDT, 17 patients (89.5%) had achieved complete remission. Of these, one patient presented with recurrence of AC at the 6-month follow-up, whereas all other patients remained in remission until the end of the observation period. The complete clinical cure rate at 1 year after a single Ala- care patch PDT thus was 84.2%. Pain during illumination and the phototoxic skin reaction were in general mild to moderate. The cosmetic outcome was excellent. |
The present prospective study on Alacare patch PDT for AC confirms its high clinical efficacy, good tolerability and favourable cosmetic effects. Alacare patch PDT should be considered as a valid treatment option for patients with AC. |
3 |
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Radakovic S et al 2017 |
To assess the efficacy, tolerability and cosmetic outcome of Alacare patch-PDT in eleven patients with AC |
Retrospective analysis; n=11 |
Patients with actinic cheilitis |
Efficacy and safety |
Complete clinical response at the 3-month follow-up was achieved in eight of 11 patients (72,7%) and 12 of 15 AC lesions (80,0%), respectively. Up to the final 12-month follow-up, a recurrence was observed in two lesions. The complete clinical cure rate at 1 year after Alacare patch-PDT, thus, was 66,6% (10/15 lesions). The cosmetic outcome of the treatment was excellent in all cases. |
Alacare patch-PDT was found to have substantial efficacy in the treatment of mild to moderate AC. Given its ease of use, absence of long-term side effects and the excellent cosmetic results Alacare patch-PDT might be considered as a promising new treatment option for the management of AC. |
4 |
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Ribeiro CF et al 2012 |
To assess the efficacy of single photodynamic therapy (PDT) session using 16% methyl-aminolevulinate and its cosmetic results. |
Prospective uncontrolled study; n=19 |
Patients with actinic cheilitis of the lower lip |
Efficacy |
The sample was composed of 19 patients (10 males and 9 females), phototypes I to III, with average age of 62 years. Main adverse effects were: sudden pain, scabs, herpes flare-up, and edema. The average score of pain during the procedure was 5,8+2,9. At the final assessment, the patients reported improvement of 80% and satisfaction of 85% (p<0.01). Pathological analysis showed a significant decrease of dysplasia (p=0.03) in spite of its presence in 84% of cases. There was no significant correlation between the level of dysplasia with either the subjective impression of clinical improvement (p=0.82) or with the patients’ final satisfaction (p=0.96).
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PDT is effective in the treatment of actinic cheilitis, but it is associated with a significant level of pain. Due to the persistence of dysplasia, more research needs to be done in order to define the ideal number of sessions for the effective treatment of these lesions. |
3 |
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Robinson JK 1989 |
To compare treatment with fluorouracil, chemical peeling, lip shave, or carbon dioxide laser treatment of actinic cheilitis |
Prospective study; n=40 |
Patients diagnosed with actinic cheilitis and patients who had either a basal cell or squamous cell carcinoma of the face, but not of the lip, that was resected by the Mohs' micro- graphic surgery method. |
Efficacy |
Forty patients with actinic cheilitis were treated with one of four modalities: topical fluorouracil, chemical peel with trichloroacetic acid, lip shave, or carbon dioxide laser ablation of the vermilion. Patients treated with lip shave or carbon dioxide laser ablation had no recurrence of the problem during 4 years. |
While the lip shave procedure offers the advantage of histologic examination of the specimen, the patients treated with the laser ablation had fewer postoperative complications. |
3 |
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Rossini RC et al 2020 |
To evaluate local skin reactions (LSR) in patients with actinic cheilitis receiving ingenol mebutate (IM) gel 0.015% for self-application |
Interventional, prospective uncontrolled study; n=14 |
Patients with actinic cheilitis of the lower lip |
Tolerability |
All LSR had a complete resolution for up to 2weeks. The most common adverse events were burning sensation, angular cheilitis, and pain. There was an improvement of more than 80% in patients’ subjective evaluation. There was no statistically significant histopathological response since all patients remained with mild dysplasia. No reduction in the P53 expression was observed in the current study. |
Despite being a safe therapeutic method, the absence of histopathological or immuno- histochemical response suggests that clinical improvement may not be accompanied by histopathological cure for AC treated with IM. |
3 |
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Smith KJ et al 2002 |
To review the results in patients who had been treated for actinic cheilitis with imiquimod cream. |
Retrospective study; n=15 |
Patients with biopsy-proven actinic cheilitis who had been treated with topical imiquimod 3 times weekly for 4 to 6 weeks |
Efficacy and tolerability |
All 15 patients showed clinical clearing of their actinic cheilitis at 4 weeks after discontinuation of the topical imiquimod. Sixty percent of the patients experienced a moderate to marked increased local reaction consisting of increased erythema, induration, and erosions or ulcerations, which in some cases continued through the period of therapy. |
Imiquimod appears to have a role in the treatment of actinic cheilitis. However, the dose and duration of therapy, as well as the long-term efficacy, need to be established; and local reactions are to be expected and may not improve during therapy. |
3 |
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Sotiriou E et al 2010 |
To assess the clinical and histological long-term outcome in AC after two ALA-PDT sessions. |
Prospective uncontrolled study; n=40 |
Patients with histologically proven grade 1 and 2 AC |
Cosmetic outcome |
Of the 40 patients enrolled, 38 completed the study. Complete clinical response at 3 months was achieved in 26 patients. At 6 months, clinical and histological recurrence occurred in three patients and at 12 months, one more patient showed clinical and histological recurrence. At 18 months, overall clinical recurrence rate was 15.38% (4/26), while overall histological recurrence rate was 34.61% (9/26). Cosmetic outcome was rated as excellent in more than 80% of evaluated cases.
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PDT represents a moderately effective treatment modality in AC. Optimization of treatment procedure and protocols is still needed for higher response rates to be achieved. Moreover, the high treatment cost should be given consideration. Further long-term follow-up studies are needed for assessment of clinical and histological very late recurrences that could be expected after PDT. |
3 |
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Sotiriou E et al 2008 |
To evaluate the therapeutic efficacy of photodynamic therapy (PDT) for the treatment of actinic cheilitis |
Prospective uncontrolled study; n=10 |
Patients with biopsy-proven AC |
Efficacy, safety and cosmetic outcome |
Treatment was well tolerated. All patients reported a burning sensation during irradiation, but none of them asked to interrupt the procedure. The CR rate was 90% (nine of 10) while the non-CR rate was 10% (one of 10). Lesions with CR were biopsied for histological examination to verify the response. A single punch biopsy was taken of the site with the severest clinical signs pretreatment. The CR rate dropped to 80% (eight of 10) when taking into account the results of histological examination. Patients with clinical or histological non-CR received another treatment cycle. These patients showed, before treatment, diffuse, poorly demarcated lesions, while their pretreatment histological changes comprised mod- erate (grade 2) dysplasia. Significant reduction and relief of symptoms was reported by all patients. Cosmetic outcome was judged by the investigators as excellent in 60% of the patients and as good in 40%. The patients judged the outcome to be excellent in 80% and good in 20% All patients (100%) rated PDT as better than all previously received treatments. |
In conclusion, we believe that PDT using ALA is an effective and safe treatment option for AC, with the added advantage of excellent cosmesis, but with still unknown long-term cure rates. Further studies are needed to standardize optimal treatment protocols, to determine whether multiple treatment cycles can lead to complete clinical and histological cure and to compare the efficacy with conventional treatment modalities. Long-term follow-up is advised for assessment of recurrence. |
3 |
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Sotiriou E et al 2011 |
To assess the clinical and histological long-term outcome as well as the safety and tolerability of sequential use of photodynamic therapy (PDT) and imiquimod in AC. |
Prospective uncontrolled study; n=34 |
Patients with histologically confirmed grade 1 and 2 AC |
Efficacy |
Of the 34 enrolled patients, 30 completed the study. Complete clinical response was achieved by 27 patients in 3 months. At 6 months, clinical and histological recurrence occurred in two patients, while at 12 months the complete clinical cure rate obtained was 80% and the histological complete cure rate was 73%. Treatment was well tolerated and adverse events were as expected and transient. |
Sequential use of PDT and imiquimod cream is of significant benefit for the treatment of AC. Further studies are needed to confirm the improved outcome using the combination treatment, to clarify the involved mechanisms and to optimize the therapeutic protocol. |
3 |
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Vega-Memije ME et al 2002 |
To describe the clinicopathologic features and therapeutic results of 116 patients with actinic prurigo cheilitis seen over 11 years |
Retrospective study; n=116 |
Patients with actinic prurigo cheilitis treated in one center admitted consecutively from 1990 through 2000 |
Patients characterization and efficacy |
The study consisted of 42 male (36.2%) and 74 female (63.8%) patients, with a male to female ratio of 1:1.7. Age ranged from 9 to 82 years (mean, 27.9 years; standard deviation, 14.2). Thirty-two cases (27.6%) were found in which cheilitis was the only manifestation of this condition. Pruritus, tingling, and pain of the vermilion were recorded in 96 cases (82.7%). Typical histopathologic findings included in most cases the presence of acanthosis, spongiosis, basal cell vacuolation, ulceration with serohematic crust formation, edema of the lamina propria, lymphocytic inflammatory infiltrate with well-defined lymphoid follicles, and variable numbers of eosinophils and melanophages. Improvement of the symptoms was obtained in 112 cases (96.5%) with sun-protective measures and diverse anti-inflammatory agents. However, complete resolution of the labial lesions were more frequently achieved with the combination of topical steroids, thalidomide, and sun-protective measures (42.2%) as compared with topical steroid therapy plus sun-protection measures (16.3%; P < .005). |
Our findings confirm that lip lesions may appear as the only manifestations of this photodermatosis and that it has typical clinical and microscopic features and should therefore be considered a specific form of cheilitis. |
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Literaturhinweise
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