7. Therapie des Plattenepithelkarzinoms in situ (Morbus Bowen) – Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut

Hintergrund

Der Einsatz von Kryochirurgie in der Therapie des Morbus Bowen gründet sich vorwiegend auf klinische Erfahrungen. In unserer Literaturrecherche wurden 2 Einzelstudien identifiziert, die Kryochirurgie in einem Therapiearm untersuchten [253][323]. Die Kryochirurgie wurde als traditionelle, etablierte und weit verbreitete Therapiemodalität in einer Vergleichsgruppe zur ALA- bzw. MAL-PDT untersucht. Studien, die die Kryochirurgie als primäres Studienziel gegenüber Placebo verglichen, wurden nicht gefunden. Eine systematische Übersichtsarbeit berücksichtigte ebenfalls die o.g. Studien [324]. Es wurde keine RCT gefunden, welche Kryochirurgie in Immunsupprimierten untersuchte.

Kryochirurgie vs. MAL-Rotlicht-PDT vs. Placebo vs. 5-Fluorouracil 5% Creme

Population und Studiendesign: Bei 225 Patienten (87 Männer, 138 Frauen im Alter von 39-99) wurde im Rahmen einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Multizenterstudie MAL-PDT mit Placebo-PDT bzw. mit einer Standardtherapie (Kryochirurgie oder 5-Fluorouracil 5% Creme) verglichen [253]. Der Morbus Bowen musste zuvor histologisch gesichert sein und eine Läsionsgröße von 6-40 mm aufweisen. Die Randomisierung erfolgte in 4 Gruppen: MAL-PDT (n=96 [124 Läsionen, wovon 29 am Kopf, 15 am Hals oder Stamm und 80 an den Extremitäten lokalisiert waren], Durchschnittsalter von 71,9 Jahren [43-89], 36 Männer, 60 Frauen), Placebo-PDT (n=17 [24 Läsionen, wovon 6 am Kopf, 2 am Hals oder Stamm und 16 an den Extremitäten lokalisiert waren], Durchschnittsalter von 73,4 Jahren [53-88], 6 Männer, 11 Frauen), Kryochirurgie (n=82 [91 Läsionen, wovon 26 am Kopf, 13 am Hals oder Stamm und 52 an den Extremitäten lokalisiert waren], Durchschnittsalter von 74 Jahren [45-99], 34 Männer, 48 Frauen) und 5-Fluorouracil 5% (n=30 [36 Läsionen, wovon 7 am Kopf, 4 am Hals oder Stamm und 25 an den Extremitäten lokalisiert waren], Durchschnittsalter von 72,5 Jahren [39-86], 11 Männer, 19 Frauen).

Intervention: Nach einer oberflächlichen Kürettage der Läsionen wurden MAL- bzw. Placebo-Creme 3 Stunden vor der Belichtung mit einer Breitband-Rotlichtquelle (570-670 nm, 75 J/cm²) aufgetragen. Eine Woche nach der ersten Behandlung erfolgte ein weiterer PDT-Zyklus. Die Kryochirurgie wurde mit einem offenen Sprayverfahren im Rahmen eines Sprüh-/Auftauzyklus durchgeführt. Die Vereisung erfolgte mit einem 2 mm breiten Rand über die Läsion hinaus für mindestens 20 Sekunden. Die Kryochirurgie wurde nur einmalig durchgeführt. 5-Fluorouracil 5% Creme wurde in der ersten Behandlungswoche täglich und in den folgenden 3 Wochen zweimal täglich appliziert. In allen Behandlungsgruppen erfolgte 12 Wochen nach Therapie eine Nachsorgeuntersuchung. Läsionen mit einem partiellen Ansprechen (definiert als Reduktion der Läsionsgröße ≥ 25% und < 100%) zu diesem Zeitpunkt wurden erneut behandelt.

Ergebnisse: Eine vollständige Abheilung der Läsionen war in 93% (103/111) in der MAL-PDT-Gruppe vs. 21% (4/19) in der Placebo-PDT-Gruppe vs. 86% (73/85) in der Kryochirurgie-Gruppe vs. 83% (24/29) in der 5-FU-Gruppe 3 Monate nach Therapieende zu verzeichnen. Die läsionsbezogenen Rezidivrate nach 12 Monaten lag bei 15% (15/103) in der MAL-PDT-Gruppe vs. 50% (2/4) in der Placebo-PDT-Gruppe vs. 21% (15/73) in der Kryochirurgie-PDT-Gruppe vs. 17% (4/24) in der 5-FU-Gruppe. Ein gutes oder exzellentes kosmetisches Ergebnis nach 3 bzw. 12 Monaten wurde in 94% für MAL-PDT, in 66% für Kryochirurgie und in 76% für 5-FU beobachtet. Die Häufigkeit der meistbeschriebenen unerwünschten Ereignisse können der Tabelle entnommen werden:

Bewertung: In dieser Studie war die Patienten- und Läsions-bezogenen Gruppencharakteristika zu Studienbeginn vergleichbar. Hingegen sind die Risiken für mögliche detection/perfomance und selection bias nicht sicher abzuschätzen.

Im Vergleich der Therapieverfahren stellt sich die MAL-PDT als effektivstes Verfahren hinsichtlich der vollständigen Abheilung der Läsionen (93%) mit der geringsten läsionsbezogenen Rezidivrate (15%) nach 12 Monaten heraus [253]. Damit kam es unter der MAL-PDT zu einer signifikant höheren Abheilungsrate verglichen mit Kryochirurgie (relatives Risiko 1,17; 95% KI 1,01-1,37) [324][324]; die Unterschiede in den Rezidivraten der beiden Verfahren unterschieden sich nach 12 Monaten nicht signifikant (relatives Risiko 0,71; 95% KI 0,37-1,36) [324]. Die beiden Vergleichspartner Kryochirurgie und 5-FU zeigen vergleichbare Ergebnisse, die in der praktischen Anwendung zu vernachlässigen sein dürften. Dabei sind neben der Wirksamkeit vor allem die unterschiedlichen Profile der unerwünschten Ereignisse sowie das kosmetische Ergebnis von Bedeutung, welches bei der Kryochirurgie mit 66% im Vergleich am schlechtesten bewertet wurde.

Kryochirurgie vs. ALA-Rotlicht-PDT

Population und Studiendesign: Im Rahmen dieser randomisierten, 2-armigen Vergleichsstudie wurde die Behandlung von 19 Patienten (3 Männer und 16 Frauen) mit insgesamt 40 Läsionen eines Morbus Bowen mittels ALA-PDT bzw. Kryochirurgie an einem Studienzentrum untersucht [323]. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 76 [62-88] Jahre. Die 40 Läsionen wurden 1:1 (n=20) in die beiden Therapiearme mit vergleichbaren Lokalisationen (ALA-PDT-Gruppe: Beine [n=17], Gesicht [n=2] und Hände [n=1] und Kryochirurgie-Gruppe: Beine [n=16], Gesicht [n=3] und Hände [n=1]) randomisiert. Die Läsionen wurden vor Therapie histologisch mittels einer 4 mm Stanzbiopsie gesichert und waren therapienaiv. Es wurden nur Läsionen mit einem Durchmesser von ≤ 21 mm eingeschlossen.

Interventionen: Die ALA-PDT erfolgte mit einer 20% ALA Öl-in-Wasser-Emulsion. Dazu wurden etwa 50 mg/cm² auf eine Läsion inklusive eines schmalen Randes von klinisch gesundem Gewebe aufgetragen und für 4 Stunden unter Folien-Okklusion inkubiert. Anschließend erfolgte die Belichtung über 30 Minuten mit einer Flussrate von 70 mW/cm², sodass sich eine Gesamtdosis pro Läsion von etwa 125 J/cm² ergab. Als Lichtquelle wurde eine 300W Xenonlampe verwendet, die mit entsprechenden Filtern ein Breitbandspektrum (30nm) im Bereich von 630nm emittierte.

Die Kryochirurgie wurde mit einem offenen Sprayverfahren im Rahmen eines Sprüh-/Auftauzyklus durchgeführt. Die Vereisung erfolgte mit einem 2-3 mm breiten Rand über die Läsion hinaus für mindestens 20 Sekunden.

Ergebnisse: Die vollständige Abheilung der Läsionen wurde nach einer Sitzung ALA-PDT in 75% (15/20) und in 100% (5/5) nach einer weiteren PDT-Sitzung beobachtet. In der Gruppe der Kryochirurgie zeigte sich eine vollständige Abheilung der Läsionen in 50% (10/20) nach der ersten Therapie, 80% (6/10) nach der zweiten Therapie und 100% (4/4) nach einer dritten Kryochirurgie. Die Unterschiede nach einem bzw. nach einem zweiten Therapiezyklus sind jeweils statistisch nicht signifikant (relatives Risiko 1,50; 95% KI 0,90-2,49 bzw. relatives Risiko 1,24; 95% KI 0,98-1,57). Die läsionsbezogenen Rezidivrate zeigte in der Kryochirurgie-Gruppe jeweils ein Rezidiv nach 6 bzw. 8 Monaten, die nach einer erneuten Kryochirurgie abheilten. Die Autoren berichten von einer kompletten Abheilung nach 12 Monaten in 100% für die ALA-PDT und in 90% (18/20) für die Kryochirurgie. Dies ist statistisch nicht signifikant (Fisher's Exact Test: p=0,49). Schmerzen wurden unter der Therapie in der ALA-PDT Gruppe für 11 Läsionen (6 mild, 5 mäßig) und in 19 Läsionen (12 mild, 7 mäßig) der Kryochirurgie Gruppe beobachtet. Für die Kryochirurgie-Gruppe wurden im Gegensatz zur ALA-PDT-Gruppe (keine weiteren unerwünschten Ereignisse) noch bei 5 Läsionen Ulzerationen und bei 2 Läsionen Infektionen beschrieben.

Bewertung: In der vorliegenden Studie hat die ALA-PDT ein deutlich höheres Ansprechen nach weniger Therapiezyklen und keine Rezidive in dem 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraum im Vergleich zur Kryochirurgie gezeigt. Zu beachten ist, dass die Läsionen in der ALA-PDT-Gruppe im Schnitt signifikant größer waren (150mm² [25-441mm²]) als die Läsionen der Kryochirurgie-Gruppe (82mm² [30-360mm²]). In der Studie zeigte sich, dass beide Therapieverfahren mehr Therapiezyklen in Abhängigkeit von zunehmender Läsionsgröße benötigten. Auch bei den unerwünschten Ereignissen und der Schmerzhaftigkeit war die ALA-PDT der Kryochirurgie überlegen. Kritisch zu bemerken ist, dass keine Aussage zu möglichen beeinflussenden Faktoren aufgrund fehlender Angaben gemacht werden kann.

Hintergrund

Es wurde eine randomisierte Studie identifiziert, die CO₂-Laserablation mit ALA-Rotlicht-PDT kombiniert mit CO₂-Laserablation verglich [325].

Population und Studiendesign: Die vorliegende randomisierte, kontrollierte, doppelt verblindete Studie untersuchte im interindividuellen Vergleich die Wirksamkeit von ALA-Rotlicht-PDT nach CO₂-Laser-Therapie (PDT+ Laser) und alleiniger CO₂-Laserablation (Laser) bei Morbus Bowen an einem Studienzentrum [325]. 22 Läsionen bei 18 Patient*innen (8 Männer und 10 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 52 (35 - 72) Jahren wurden 1:1 (jeweils n=11 Läsionen) in die beiden Therapiegruppen randomisiert. Die histologisch gesicherten Läsionen hatten einen durchschnittlichen Durchmesser von 2,6±0,9 cm.

Interventionen: Alle Läsionen wurden mit einer Leistung von 2-3 Watt mit einem CO₂-Laser unter Lokalanästhesie behandelt. Dabei wurde die Ebene der Gewebevaporisation in nicht-behaarter Haut in Höhe des Stratum papillare und in behaarter Haut in Höhe des mittleren Stratum retikulare gewählt. Das vaporisierte Gewebe wurde mit einem Tuch entfernt. In der Laser-Gruppe wurde keine weitere Intervention angeschlossen. In der PDT+ Laser-Gruppe erfolgte im direkten Anschluss eine ALA-Rotlicht-PDT. Diese erfolgte mit einer 20% ALA Emulsion. ALA wurde über die Läsion hinaus mit einem Rand klinisch gesunder Haut von 0-4 mm aufgetragen und für 5 Stunden unter Folien-Okklusion inkubiert. Anschließend erfolgte die Belichtung mit einer Flussrate von 100 mW/cm², sodass eine Gesamtdosis pro Läsion von etwa 180 J/cm² erreicht wurde. Als Lichtquelle wurde ein Laser verwendet, der eine Wellenlänge von 630nm emittierte.

Die Läsionen wurden klinisch nach 1 und 4 Wochen nach der Therapie bewertet. Bei nicht vollständiger Abheilung wurde die Therapie spätestens 4 Wochen nach der vorangegangenen Therapie wiederholt. Wurde nach 3 Zyklen keine Abheilung erzielt, wurde die Läsion chirurgisch entfernt. 1 Monat und 6 Monate nach dem letzten Zyklus erfolgten histologische Therapiekontrollen.

Ergebnisse: Es zeigte sich eine bessere komplette Läsionsabheilung in der PDT+ Laser-Gruppe mit 72,7% (8/11) im Vergleich zur Laser-Gruppe mit 63,3% (7/11). Insgesamt wurden in der PDT+ Laser-Gruppe mit 90,9% (10/11) mehr Abheilungen (overall clearance) als in der Laser-Gruppe mit 54,6% (6/11) beobachtet. Die Rezidivrate nach 6 Monaten war in der PDT+ Laser-Gruppe mit 9% (1/11) signifikant besser im Vergleich zu 45,5% (5/11) in der Laser-Gruppe. Die Patientenzufriedenheit war mit 80% (8/10) in der PDT+ Laser-Gruppe höher als in der Laser-Gruppe (62,5% [5/8]). Als unerwünschte Ereignisse wurden für die PDT+ Laser-Gruppe Rötungen, Schwellungen sowie stechende und brennende Sensationen berichtet. In der Laser-Gruppe kam es neben milden bis mäßigen Schwellungen und Erosionen zu einer verzögerten Abheilung in 2 Patient*innen, länger andauernden Schmerzen in 2 Patient*innen, Ulzerationen in 3 Patient*innen und Narben in 2 Patient*innen.

Bewertung: Eine Kombination aus CO₂-Laserablation mit einer anschließenden ALA-PDT mit Rotlicht ist der alleinigen CO₂-Laserablation sowohl in der Abheilungsrate als auch bei der Rezidiv-Häufigkeit überlegen. Allerdings handelt es sich um ein kleines Studienkollektiv, sodass die Ergebnisse mit Vorsicht zu bewerten sind. Inwieweit diese Kombination tatsächlich sinnvoll ist, nachdem mit dem Laser die gesamte Epidermis vaporisiert wurde, ist aus mehreren Aspekten fraglich. Unter anderem sollte mit der Laserablation bei beschriebener Eindringtiefe der Morbus Bowen bereits entfernt sein und keine vitalen Keratinozyten, die für die PDT benötigt werden, mehr vorhanden sein. Daher eignet sich die alleinige Laserablation als Kann-Verfahren.

Hintergrund

5-Fluorouracil (5-FU) ist ein Zytostatikum. Der pharmakologisch aktive Bestandteil von 5-FU, 5-Fluorodesoxyuridin-Monophosphat, ist ein Antimetabolit, der die Methylierung von Desoxyuridinmonophosphat zu Desoxythymidinmonophosphat durch eine Hemmung der Thymidilat-Synthase verhindert. Hierdurch kommt es zu einer Thymidindefizienz, der die Synthese von DNS und die RNA Transkription beeinträchtigt. Obwohl hiervon proliferativ aktive Zellen stärker als normale Keratinozyten betroffen werden, ist der Wirkmechanismus von 5-FU damit unspezifisch. Es wird vorwiegend durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) metabolisiert. Bei Patienten mit einer verringerten Aktivität dieses Enzyms kann es zu einem verminderten Abbau mit dem Risiko starker lokaler oder sogar systemischer Nebenwirkungen kommen. Zudem wird die Aktivität der DPD durch virusstatische Nukleosidanaloga wie Brivudin beeinträchtigt. Schwere Nebenwirkungen wurden auch bei gleichzeitiger, systemischer Gabe von Methotrexat beobachtet. In Deutschland ist 5-FU als 5%-ige Creme zur Behandlung des Morbus Bowen zugelassen. Es wird zweimal täglich über maximal 4 Wochen aufgetragen. Nach 1-2 Wochen sind gewöhnlich erste Behandlungseffekte wie Rötung oder Erosion zu beobachten. Die systematische Literaturrecherche ergab 3 Einzelstudien [326][327][253]sowie 1 systematische Übersichtsarbeit [324], die 5-FU in der Konzentration 5% untersuchten.

5-Fluorouracil 5% Creme vs. MAL-Rotlicht-PDT vs. Kryochirurgie vs. Placebo

Für nähere Informationen zum Vergleich dieser Interventionen siehe hier.

Bewertung: Es zeigte sich weder ein signifikanter Unterschied in der läsionsbezogenen Abheilung im Vergleich zwischen 5-FU und MAL-PDT (relatives Risiko 1,16; 95% KI 0,93-1,44) noch zwischen 5-FU und Kryochirurgie (relatives Risiko 0,99; 95% KI 0,78-1,26) [253][324]. Es zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied in der Rezidivrate nach 12 Monaten sowohl im Vergleich zwischen 5-FU und MAL-PDT (relatives Risiko 0,59; 95% KI 0,31-1,13) als auch zwischen 5-FU und Kryochirurgie (relatives Risiko 1,48; 95% KI 0,53-4,17) [324]. Im Vergleich der unerwünschten Ereignisse zeigten sich signifikant mehr Ereignisse in der 5-FU-Gruppe sowohl verglichen mit der Kryochirurgie-Gruppe (relatives Risiko 0,64; 95% KI 0,47-0,86) als auch der MAL-PDT-Gruppe (relatives Risiko 0,26; 95% KI 0,08-0,80) [324].

5-Fluorouracil 5% Creme vs. ALA-Rotlicht-PDT

Population und Studiendesign: Im Rahmen dieser randomisierten, 2-armigen Vergleichsstudie wurde die Behandlung von 40 Patienten (8 Männer und 32 Frauen) mit insgesamt 66 Läsionen eines Morbus Bowen mittels ALA-PDT bzw. 5-Fluorouracil Creme 5% an einem Studienzentrum untersucht [327]. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 76 [65-88] Jahre. Die 66 Läsionen wurden zufällig im Verhältnis 1:1 (n=33) randomisiert und waren in der ALA-PDT-Gruppe ausschließlich im Bereich der Beine (n=33) lokalisiert und in der 5-FU Gruppe mehrheitlich im Bereich der Beine (n=22) sowie im Bereich der Arme (n=4) und im Gesicht (n=4) lokalisiert. Die Läsionen wurden vor Therapie histologisch gesichert, bestanden seit mindestens 6 Monaten und waren therapienaiv. Pro Patient wurden 1-3 Läsionen behandelt, die eine Größe von 0,5-4,0 cm im Durchmesser aufwiesen.

Interventionen: Die ALA-PDT erfolgte mit einer 20% ALA Öl-in-Wasser-Emulsion. ALA wurde über die Läsion hinaus mit einem Rand klinisch gesunder Haut von mindestens 5 mm aufgetragen und für 4 Stunden unter Folien-Okklusion inkubiert. Anschließend erfolgte die Belichtung in Abhängigkeit von der Läsionsgröße zwischen 12-40 Minuten mit einer Flussrate von 50-90 mW/cm², sodass eine Gesamtdosis pro Läsion von etwa 100 J/cm² erreicht wurde. Als Lichtquelle wurde eine 300W Xenonlampe verwendet, die mit entsprechenden Filtern ein Breitbandspektrum (± 15nm) im Bereich von 630nm emittierte. Die 5-Fluorouracil Creme 5% wurde in der ersten Behandlungswoche einmal täglich dünn auf der Läsion appliziert. In den Wochen 2-4 erfolgte die Applikation zweimal pro Tag.

Ergebnisse: In der ALA-PDT-Gruppe wurden mit 88% (29/33) signifikant mehr (relatives Risiko 1,83; 95% KI 1,10-3,06) läsionsbezogenen Abheilungen als in der 5-FU-Gruppe mit 67% (22/33) beobachtet [324][327]. Die Rezidivrate unterschied sich mit 2 Läsionen in der ALA-PDT-Gruppe und 6 Läsionen in der 5-FU Gruppe nicht signifikant (relatives Risiko 0,33; 95% KI 0,07-1,53) [324][327]. Die Autoren berichten somit eine signifikant bessere komplette Abheilungsrate nach 12 Monaten von 82% (27/33) für ALA-PDT im Vergleich zu 48% (16/33) für 5-FU (p=0,006, OR 4,78; 95% KI 1,56-14.62) [327].

In der ALA-PDT-Gruppe wurden signifikant weniger (0/33) unerwünschte Ereignisse (u.a. Ekzemreaktionen und Ulzerationen) als in der 5-FU-Gruppe (12/33) beobachtet (Fisher's Exact Test: p < 0.001) [324][327]. Im Vergleich zur ALA-PDT kam es bei 3 berichteten Ulzerationen in der 5-FU Gruppe zu Vernarbungen. Unterschiede hinsichtlich therapiebedingter Schmerzen wurden nicht berichtet.

Bewertung: Bei immunkompetenten Patient*innnen ist die ALA-PDT dem 5-FU sowohl hinsichtlich kompletter Abheilungsrate nach 12 Monaten als auch hinsichtlich Nebenwirkungsprofil überlegen. Zu möglichen beeinflussenden Faktoren ist aufgrund fehlender Angaben keine abschließende Beurteilung möglich. Frauen waren im Studienkollektiv (32 zu 8) deutlich überrepräsentiert.

5-Fluorouracil 5% Creme vs. MAL-Rotlicht-PDT (Immunsupprimierte)

Population und Studiendesign: Bei 8 Organtransplantierten (Nierentransplantation [n=7] und kombinierte Leber-/Nierentransplantation [n=1]) mit Immunsuppression (6 Männer, 2 Frauen im Durchschnittsalter von 59 [46-71] Jahren) wurde im Rahmen einer „Open-label“- Studie die Wirksamkeit von 5% 5-FU-Creme gegen MAL-Rotlicht-PDT intra-individuell an einem Studienzentrum verglichen. Die Transplantationen waren im durchschnittlich vor 20 (11-30) Jahren erfolgt. In der Interventionsstudie wurden insgesamt 8 AK und 10 Läsionen eines Morbus Bowen therapiert. Die Auswertung erfolgte nach 1, 3 und 6 Monaten. Vor Therapie durfte 8 Wochen lang keine andere Therapie in diesen Arealen erfolgt sein und die Diagnose der Läsionen wurden histologisch bestätigt. Die Läsionsgrößen lagen zwischen 39-5010 mm² [326].

Interventionen: Für die PDT wurde MAL Creme (160mg/g) etwa 1 mm dick aufgetragen und für 3 Stunden unter Folien-Okklusion inkubiert. Verkrustete Läsionen wurden vorher vorsichtig kürettiert. Anschließend erfolgte die Belichtung mit Rotlicht (633 ± 15 nm) mit einer Flussrate von 80 mW/cm², sodass eine Gesamtdosis pro Läsion von 75 J/cm² erreicht wurde. Das Procedere wurde unabhängig vom Befund nach 1 Woche wiederholt.

Die 5-FU-Creme 5% wurde über 3 Wochen zweimal täglich auf die Läsionen appliziert. Auch hier wurden verkrustete Läsionen zu Beginn vorsichtig kürettiert.

Ergebnisse: Zu allen 3 Beobachtungszeitpunkten zeigte die MAL-PDT mit 89% (8/9) ein signifikant besseres komplettes Therapieansprechen im Vergleich zu 11% (1/9) bei 5-FU (p=0,02) [326]. Die durchschnittliche Reduktion der Läsionsfläche war für die MAL-PDT ebenfalls größer als bei der Anwendung von 5-FU (100% vs. 79%). Das kosmetische Ergebnis war besser nach MAL-PDT und wurde in 100% mit exzellent bewertet. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant (Fisher's Exact Test: p=0,08) [326]. Die Patientenpräferenz fiel ebenfalls zugunsten der MAL-PDT aus. Als unerwünschte Ereignisse wurden für die MAL-PDT Krusten, Juckreiz sowie Hyperpigmentierungen und für 5-FU oberflächige Erosionen, Krusten und Juckreiz berichtet. Die Schmerzen während der Therapie waren unter MAL-PDT höher als unter 5-FU-Anwendung.

Bewertung: Bei immunsupprimierten Personen ist die MAL-PDT der topischen 5-FU-Applikation hinsichtlich der kompletten Abheilungsrate zu allen Beobachtungszeitpunkten signifikant überlegen. Bei keinem der Patient*innen kam es im Studienzeitraum zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Insgesamt ist das vorliegende Studienkollektiv jedoch recht klein. Zu möglichen beeinflussenden Faktoren ist aufgrund fehlender Angaben keine abschließende Beurteilung möglich.

Hintergrund

Der spezifische Toll-like Rezeptor (TLR) 7 Agonist Imiquimod 5% ist seit 2006 zur topischen Behandlung von klinisch typischen, nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen AK (Grad I bis II nach Olsen) im Gesicht oder auf der Kopfhaut sowie zur Behandlung von kleinen superfiziellen Basalzellkarzinomen bei immunkompetenten Erwachsenen zugelassen. Er ist als Creme verfügbar, die in einzelnen Sachets (12,5 mg) portioniert ist und der Maximaldosis pro Behandlungstag entspricht. Imiquimod 5% Creme soll zur Therapie von AK über 4 Wochen jeweils dreimal wöchentlich auf ein maximales Behandlungsareal von 25 cm² aufgetragen werden und für ca. 8 Stunden auf der Haut belassen werden. Nach einem vierwöchigen behandlungsfreien Zeitraum sollte die Abheilung der AK überprüft werden und ggf. ein zweiter Behandlungszyklus über 4 Wochen angeschlossen werden. Bei der Behandlung von superfiziellen Basalzellkarzinomen wird über 6 Wochen 5x/Woche (Mo-Fr) die Creme auf die entsprechende Läsion aufgetragen und für 8 Stunden belassen. 12 Woche nach Therapieende sollte das Ergebnis beurteilt werden. Bei Therapieversagen sollte kein weiterer Zyklus erfolgen und ein anderes Therapieverfahren gewählt werden.

Die Behandlung des Morbus Bowen mittels Imiquimod 5% entspricht einer Off-label-Anwendung.

Imiquimod 5% Creme vs. Placebo

Population und Studiendesign: In dieser randomisierten, doppelt verblindeten Studie wurde Imiquimod 5% Creme gegen Placebo in der Anwendung bei histologisch gesichertem Morbus Bowen an einem Zentrum untersucht. Dazu wurden von insgesamt 31 Patienten (11 Männer und 20 Frauen) 16 Patienten (2 Männer und 14 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 74 (60-86) Jahren in die Placebo-Gruppe und 15 Patienten (9 Männer und 6 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 74 (54-83) Jahren in die Imiquimod 5% Gruppe randomisiert. In der Placebo-Gruppe betrug die durchschnittliche Läsionsgröße 248 (84-555) mm² und in der Imiquimod 5% Gruppe 429 (23-1776) mm² [328].

Interventionen: Sowohl die Imiquimod 5% Creme als auch die Placebo Creme wurden durch die Patienten 1x täglich über 16 Wochen auf die Läsionen aufgetragen. Die Patienten durften maximal zweimal während der Studie die Therapie für maximal 5 aufeinander folgende Tage aussetzen, falls die Entzündungsreaktion subjektiv zu stark ausfallen sollte. Die Auswertung erfolgte in Woche 28 (12 Wochen nach Therapieende).

Ergebnisse: In der Imiquimod 5% Gruppe zeigten 75% (9/15) eine komplette Abheilung der Läsionen im Vergleich zu 0% in der Placebo-Gruppe (Fisher's Exact Test: p< 0,001). Die durchschnittliche Abnahme der Läsionsgröße zwischen Woche 0 und Woche 28 war in der Imiquimod 5% Gruppe mit -322 mm² (±519 mm²) statistisch signifikant größer (p=.041) als in der Placebo-Gruppe mit -37 mm (±114 mm²). Zu erwähnen ist, dass insgesamt 3 Patienten (alle in der Imiquimod 5% Gruppe) die Studie nicht abgeschlossen haben. In einer Nachuntersuchung nach 9 Monaten wurden keine Rezidive berichtet. In der Imiquimod 5% Gruppe zeigten nahezu alle Patienten eine lokalisierte Entzündungsreaktion. Insgesamt hatten 19 der 31 Patienten vorübergehend Juckreiz, Schwellungen sowie ein Nässen der Läsion.

Bewertung: Aufgrund der kleinen Patientenzahl ist eine belastbare Aussage zur Effektivität von Imiquimod 5% zur Therapie des Morbus Bowen insbesondere im Vergleich zu anderen Therapieverfahren schwierig. Imiquimod 5% war der Placebo Anwendung überlegen. Jedoch muss festgestellt werden, dass das Anwendungs-Regime (1x täglich über 16 Wochen) in dieser Studie keiner zugelassenen Applikation (weder für AK noch für superfizielle Basalzellkarzinome) entsprochen hat. Die Anwendungsdauer war länger und häufiger. Außerdem waren die Charakteristika der beiden Studiengruppen zu Studienbeginn insbesondere hinsichtlich der Läsionsgrößen deutlich unterschiedlich.

Klassische Formulierungen von ALA in Cremes, Gelen, Lösungen oder Salben sind wenig stabil und werden im Mikromilieu der Haut schnell abgebaut. Zudem ist ALA etwas hydrophiler als MAL und hat daher relativ schlechtere Penetrationseigenschaften, vor allem bei dickeren, hyperkeratotischen Läsionen. In Deutschland sind konventionelle ALA-Mischungen nur als individuelle Rezepturen oder Magistralrezeptur (R007) verfügbar. Die seit 2012 zur Therapie der aktinischen Keratose zugelassene Nanoemulsion, welche einer 10%-igen ALA-Zubereitung entspricht (BF-200 ALA), hat keine explizite Zulassung für die Therapie des Morbus Bowen. 

Die in der Literaturrecherche identifizierten Studien [323][327][327][325][329][327][333], die eine ALA-PDT zur Behandlung des Morbus Bowen untersuchen, beinhalten kleine Kollektive (mediane mit ALA-cPDT behandelte Läsionsanzahl: n=33 [11-61]). Die Studien sind insbesondere hinsichtlich der Behandlungsprotokolle (zeitlicher Abstand und Häufigkeit der PDT Zyklen), der verwendeten Lichtquellen, ALA-Formulierungen und berichteten Endpunkte sehr heterogen. Eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse ist daher nicht gegeben. Auch die Spannweite der erzielten kompletten Läsionsabheilungen variiert mit Ergebnissen zwischen 40% und 94% stark [329][333]. Grundsätzlich wäre es in Hinblick auf die analysierten Studien zur MAL-PDT sinnvoll, sich an der etablierten Vorgehensweise von 2 Therapiezyklen im Abstand von einer 1 Woche mit einer Inkubationszeit von 3 Stunden und einer Belichtung mit einem Schmalspektrum Rotlicht zu orientieren.

ALA-PDT mit Rotlicht vs. Grünlicht

Population und Studiendesign: Die randomisierte Vergleichsstudie von Morton et al. untersuchte an 16 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 73 (50-87) Jahren und insgesamt 61 histologisch gesicherten Läsionen die Wirksamkeit von ALA-PDT mit roten (rPDT) im Vergleich zu grünem (gPDT) Licht an einem Studienzentrum [329]. Die Patienten hatten im Median 3 (1-6) Läsionen, welche alle an den Beinen lokalisiert waren. 29 Läsionen mit einer medianen Behandlungsfläche von 125 (16-441) mm² wurden in die gPDT Gruppe und 32 Läsionen mit einer medianen Behandlungsfläche von 100 (25-400) mm² in die rPDT Gruppe randomisiert. Die Läsionen waren alle therapienaiv und hatten einen Durchmesser von ≤ 21 mm.

Interventionen: Die ALA-PDT erfolgte mit einer 20% ALA Öl in Wasser Emulsion. Zuvor wurden Krusten schonend kürettiert. Etwa 50 mg/cm² ALA wurde über die Läsion hinaus mit einem Rand klinisch gesunder Haut von mindesten 4 mm aufgetragen und für 4 Stunden unter Folien-Okklusion inkubiert. Anschließend erfolgte eine Belichtung mit entweder grünem (gPDT Gruppe) oder rotem (rPDT Gruppe) Licht. Als Lichtquelle wurde eine 300W Xenonlampe verwendet, die ein adaptiertes Spektrum von 540±15 nm (grün) oder mit entsprechenden Filtern ein Spektrum von 630 nm±15 nm (rot) emittierte. Mit einer Flussrate von 86 mW/cm² erhielten Läsionen im rPDT-Arm eine Gesamtdosis von 125 J/cm² und Läsionen im gPDT-Arm eine Gesamtdosis von 62,5 J/cm². Die unterschiedliche Gesamtdosis wurde unter der Vorstellung gewählt, dass mit der Belichtung mit grünem Licht (540 nm) etwa doppelt so viel Protoporphyrin IX gebildet wird wie mit der Belichtung mit rotem Licht (630 nm). 2 Monate nach Therapie wurde eine klinische Nachsorgeuntersuchung durchgeführt. Bei nicht vollständiger Abheilung wurde die Therapie einmal wiederholt. Im Anschluss erfolgten über 12 Monate monatliche klinische Kontrollen. Bei klinischen Zweifeln wurde eine Biopsie zur histologischen Untersuchung entnommen.

Ergebnisse: Die läsionsbezogene Abheilungsrate betrug in der rPDT Gruppe 94% (30/32) und 72% (21/29) in der gPDT Gruppe (p=0,002). Nach 12 Monaten wurden in der rPDT Gruppe 74% weniger Rezidive (88% [2/32]) als in der gPDT Gruppe (48% [7/29]) beobachtet (relatives Risiko 0,26; 95% KI 0,06-1,15) [324][329]. Das Auftreten und die Ausprägung von Schmerzen während der Therapie war in beiden Gruppen vergleichbar (relatives Risiko 1,09; 95% KI 0,79-1,49) [329][324].

Bewertung: ALA-PDT mit Rotlicht ist ALA-PDT mit Grünlicht hinsichtlich der läsionsbezogenen Abheilungsrate und der Rezidivrate nach 12 Monaten überlegen. Es ist festzustellen, dass das Risiko der Beeinflussung auf die Ergebnisse aufgrund u.a. fehlender Verblindung nicht nachvollziehbar ist und das Studienkollektiv vergleichsweise klein war.

ALA-PDT vs. Kryochirurgie

siehe

ALA-PDT vs. 5-Fluorouracil 5% Creme

siehe

ALA-PDT kombiniert mit Microneedling vs. alleinige ALA-PDT

Population und Studiendesign: In der prospektiven, kontrolliert-randomisierten Studie von Wu et al. wurde die Wirksamkeit von konventioneller ALA-PDT mit einer Vortherapie mittels Needling (PDT+) und alleiniger ALA-PDT (PDT) bei Morbus Bowen an einem Studienzentrum verglichen [333]. Dazu wurden von 43 Läsionen bei 24 asiatisch stämmigen Patient*innen (12 Männer und 12 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 55,5±10 Jahren 21 Läsionen in die PDT+ Gruppe und 22 Läsionen in die PDT-Gruppe randomisiert. In der PDT+ Gruppe betrug der durchschnittliche Läsionsdurchmesser 2,5 ± 1,0 cm und in der PDT Gruppe 2,6 ± 1,2 cm. In der PDT+ Gruppe wurden 3 Läsionen und in der PDT Gruppe 2 Läsionen ausgeschlossen, sodass in die abschließende Bewertung für die PDT+ 18 Läsionen und für die PDT-Gruppe 20 Läsionen eingingen.

Interventionen: In der PDT+ Gruppe wurden die Läsionen mit einem „plum-blossom needling tool“ vorbehandelt. Dies ist ein kleines, hammer-artiges Werkzeug mit 7 Nadeln, die eine Länge von 4 mm und eine Dicke von 0,5 mm aufweisen und im Abstand von 4 mm auf der Oberfläche platziert sind. Darauf begründet sich die Namensgebung (plum blossom). Zur Vorbehandlung der Läsionen wurden die Läsionen aus einem Abstand von ca. 5 cm vertikal beklopft, bis es zu Blutungen gekommen ist. Vor Durchführung der PDT wurden die entstandenen Verkrustungen entfernt.

Im Anschluss wurde eine 10%tige ALA Creme über die Läsion hinaus mit einem Rand klinisch gesunder Haut aufgetragen und für 3 Stunden unter Folienokklusion inkubiert. Danach erfolgte die Belichtung mit einer Schmalsprektrum LED (633±10 nm) mit einer Flussrate von 60-150 mW/cm², sodass sich eine Gesamtdosis pro Läsion von 100 bis 200 J/cm² erreicht wurde. Das gleiche Belichtungsprotokoll wurde in der PDT Gruppe, jedoch ohne Vortherapie durchgeführt.

Bei nicht vollständiger Abheilung wurde die Therapie bis zu 6-mal wiederholt. Wurde auch nach 6 Zyklen keine komplette Abheilung einer Läsion erzielt, wurde diese exzidiert. Nach vollständiger Abheilung erfolgten über 12 Monate monatliche klinische Kontrollen.

Ergebnisse: Sechs Wochen nach Therapie wurde eine signifikant höhere (p< 0,05) komplette Läsionsabheilung von 77,8% (14/18) in der PDT+ Gruppe im Vergleich zu 40% (7/20) in der PDT Gruppe beobachtet. Nach weiteren Therapiezyklen zeigten sich in der PDT+ Gruppe noch 11,1% (2/18) sowie 50% (10/20) in der PDT Gruppe eine vollständige läsionsbezogene Abheilung. In der PDT+ Gruppe wurden zum Erreichen einer vollständigen läsionsbezogenen Abheilung durchschnittlich 2,9±0,8 Therapiezyklen und in der PDT Gruppe 3,4±0,7 Zyklen benötigt. Die Rezidivrate nach 12 Monaten betrug in der PDT+ Gruppe 0% und in der PDT Gruppe 11,8% (2/17). Bezüglich der Schmerzhaftigkeit der Behandlungen (Schmerzscore in beiden Gruppen von 4,5) und den beobachteten, PDT-typischen unerwünschten Ereignissen unterschieden sich die beiden Verfahren nicht.

Bewertung: Die Vorbehandlung mit einem „plum blossom needling tool“ in Kombination mit einer Rotlicht ALA-cPDT im Vergleich zur alleinigen Rotlicht ALA-cPDT zeigt eine höhere Wirksamkeit und geringere Rezidivrate bei vergleichbaren Nebenwirkungsprofil. Insgesamt liegt den Ergebnissen jedoch eine geringe Probengröße zugrunde und die Ergebnisse werden explizit nur für asiatisch-stämmige Menschen angenommen. Fehlerquellen können bspw. durch eine nicht berichtete Verblindung oder eine nicht selektive Nennung der unerwünschten Ereignisse für die einzelnen Studienarme möglich sein.

ALA-PDT kombiniert mit CO₂-Laserablation vs. alleinige CO₂-Laserablation

Siehe Kapitel Ablative Laserverfahren

MAL ist in Kombination mit rotem Licht zur topischen PDT von Morbus Bowen bei immunkompetenten Erwachsenen zugelassen. Es ist verfügbar als Creme (1 g Creme enthält 160 mg Methyl(5-Amino-4-oxopentanoat) als Hydrochlorid) und wird im Falle einer Rotlicht-PDT nach Läsionsvorbehandlung (Entfernung von Schuppen und Krusten und Anrauen der Oberfläche) mit einer Schichtdicke von 1 mm auf die Läsionsstelle und Umgebung (5-10 mm Rand) aufgetragen. Nach einer Einwirkzeit von 3 Stunden unter einem lichtdichten Okklusionsverband und Abwischen überschüssiger Salbenreste erfolgt die Beleuchtung mit rotem Licht (kontinuierliches Wellenlängenspektrum zwischen 570 und 670 nm und einer Gesamtlichtdosis von 75 J/cm²; alternativ kann auch Schmalspektrumlicht (z.B. mittels LED-Leuchten um 630 nm) verwendet werden, unter Anpassung der Lichtdosis (i.d.R. 37 J/cm²)). Durch die selektive Porphyrinsynthese in den abnormalen Keratinozyten des Morbus Bowen kommt es bei Beleuchtung zu einer lokalisierten phototoxischen Reaktion mit der Folge von Nekrose und Apoptose. Es handelt sich um eine zweimalige Behandlung, die im Abstand von 1 Woche erfolgen sollte. Entsprechend des Zulassungstextes „liegen keine Erfahrungen zur Behandlung von Morbus Bowen-Läsionen vor, die größer als 40 mm sind. Wie bei der Behandlung von Morbus Bowen durch Kryotherapie oder mit 5-FU, so ist die Ansprechrate großer Läsionen (> 20 mm im Durchmesser) geringer als bei kleinen Läsionen.“ In Kombination mit natürlichem Tageslicht oder Tageslicht emittierenden Lampen (simuliertes Tageslicht) besteht keine Zulassung.

Die in der Literaturrecherche identifizierten Studien [253][330][331][332], die eine MAL-PDT bei immunkompetenten Personen zur Behandlung des Morbus Bowen untersuchen, beinhalten kleine Kollektive (mediane mit MAL-PDT behandelte Läsionsanzahl: n=71 [6-96]). Die vorliegenden Studien verwenden das gleiche PDT-Protokoll für eine konventionelle Rotlicht-PDT, wobei 3 der Studien eine Schmalspektrum-Lichtquelle [330][331][332] und nur eine Studie [253] (nächstliegend aufgrund des Studienzeitpunktes) eine Breitspektrum-Lichtquelle verwenden. Die Spannweite der erzielten kompletten Läsionsabheilungen variiert zwischen 73% bis 93% [253][332] und ließ sich durch eine Vortherapie mit einem fraktionierten Er:YAG Laser verbessern [331][332].

MAL-PDT vs. 5-Fluorouracil 5% Creme vs. Kryochirurgie vs. Placebo

Für nähere Informationen zum Vergleich dieser Interventionen siehe.

MAL-PDT vs. 5-Fluorouracil 5% Creme (Immunsupprimierte)

Für nähere Informationen zum Vergleich dieser Interventionen siehe.

MAL-PDT kombiniert mit fraktioniertem Er:YAG-Laser vs. alleinige MAL-PDT

Population und Studiendesign: Die beiden Studien von Ko et al. [332] und Kim et al. [331] untersuchen in randomisierten, kontrollierten Vergleichsstudien die Wirksamkeit von MAL-Rotlicht-PDT kombiniert mit fraktionierter Er:YAG-Laser Vortherapie gegenüber MAL-Rotlicht-PDT ohne Vortherapie bei Morbus Bowen an den unteren Extremitäten in asiatisch-stämmigen Kollektiven jeweils an einem Studienzentrum. Ko wählt dafür einen intra-individuellen Vergleich mit doppelter Verblindung und Kim einen inter-individuellen Vergleichsansatz mit einfacher Verblindung der beurteilenden Person.

In der Studie von Ko et al.  [332] bestand das Patientenkollektiv aus 21 Patient*innen (10 Männer und 11 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 68,9 (35-88) Jahren und mindestens 2 (n=58) histologisch gesicherten Morbus Bowen-Läsionen. Von den Läsionen wurden 32 in die Gruppe mit fraktionierter Laser-Vortherapie (AFL-PDT) und 26 Läsionen in die Gruppe mit alleiniger MAL-PDT randomisiert.

In der Studie von Kim et al. [331] wurden 60 Patient*innen (jeweils 30 Männer und Frauen) mit insgesamt 84 Morbus Bowen-Läsionen 1:1 in die AFL-PDT und MAL-PDT-Gruppe randomisiert. Die AFL-PDT-Gruppe bestand aus 13 Männern und 17 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 71,8 ±12,6 Jahren und 46 Läsionen mit einem durchschnittlichen Läsionsdurchmesser von 11,6 ±7,0 mm. Die Mal-PDT-Gruppe setzte sich aus 11 Männern und 19 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 69,9 ±13,1 Jahren und 38 Läsionen mit einem durchschnittlichen Läsionsdurchmesser von 13,2 ±6,4 mm zusammen.

Interventionen: In beiden Studien erfolgte die Vortherapie (AFL) nach schonender, blutungsfreier Kürettage möglicher Krusten und Analgesie mittels 30-minütiger Applikation einer 5% Lidocain-Priolocain Creme mit einem fraktionierten Er:YAG Laser (2940 nm) bei einer Eindringtiefe von 550-600 nm, einer Level 1 Koagulation, 22%iger Therapiedichte und Einzelpulsen. Direkt im Anschluss wurde MAL Creme (160mg/g) etwa 1 mm dick über die Läsion hinaus mit einem Rand klinisch gesunder Haut von 5 mm aufgetragen und für 3 Stunden unter Folien-Okklusion inkubiert. Die Belichtung erfolgte danach mit einem Schmalspektrum LED-Rotlicht (632 nm) mit insgesamt 37 J/cm². Im MAL-PDT Studienarm wurde die PDT nach erfolgter blutungsfreier Kürettage exakt gleich durchgeführt. Die Procedere wurden unabhängig von den Befunden nach 1 Woche wiederholt. Die Nachbeobachtung erfolgte nach 3 und 12 Monaten nach Therapie. In der Studie von Kim et al. wurden sogar 5-Jahresdaten erhoben [331].

Ergebnisse: In der Arbeit von Ko et al. [332] zeigte sich in der AFL-PDT-Gruppe im Vergleich zur alleinigen MAL-PDT Gruppe eine läsionsbezogene komplette Abheilung von 93,8% (30/32) vs. 73,1% (19/26) nach 3 Monaten (p=0,031) und 87,5% (28/32) vs. 50% (13/26) nach 12 Monaten (p=0,002). In der Studie von Kim et al. [331] zeigten sich für die beiden Gruppen vergleichbare Werte von 93,5% (43/46) vs. 76,3% (29/38) nach 3 Monaten (p=0,034), 87,0% (40/46) vs. 55,3% (21/38) nach 12 Monaten (p=0,002) und 84,8% (39/46) vs. 44,7% (17/38) nach 5 Jahren (p< 0,001). Die Rezidivrate nach 12 Monaten für die beiden Gruppen (AFL-PDT vs. MAL-PDT) zeigte in den beiden Studien ebenfalls vergleichbare Ergebnisse mit 6,7% vs. 31,6% (p=0,022) in der Arbeit von Ko et al. [332] und 7,0% vs. 27,6% (P = 0,033) bzw. 9,3% vs. 41,4% (p=0,003) nach 5 Jahren in der Arbeit von Kim et al. [331]. Außerdem konnte die Studie von Kim et al. als zwei unabhängige Faktoren eines Therapieversagens einen Läsionsdurchmesser > 20 mm sowie vorausgegangene andere Therapien der jeweiligen Läsion identifizieren [331].

In beiden Studien zeigten sich folgende unerwünschte Ereignisse in der AFL-cPDT-Gruppe verglichen zur alleinigen MAL-PDT Gruppe.

Ko et al. [332]: Erythem (94,4% vs. 88,9%), Krusten (100% vs. 100%), Hyperpigmentierungen (66,7% vs. 55,6%), Juckreiz (27,8% vs. 22,2%), brennende Empfindungen (83,3% vs. 72,2%) sowie Schmerz auf einer VAS (4,9±2,0 vs. 4,3±1,8). In dieser Studie wird über ein vergleichbares gutes oder exzellentes kosmetisches Ergebnis beider Therapiearme berichtet.

Kim et al. [331]: Erythem (93% vs. 90%), Krusten (80% vs. 80%), Hyperpigmentierungen (76% vs. 70%), Juckreiz (70% vs. 67%), brennende Empfindungen (73% vs. 67%) sowie Schmerz auf einer VAS (6,1±1,0 vs. 5,6±1,3).

Bewertung: In beiden Studien war die komplette läsionsbezogene Abheilung mit fraktionierter Er:YAG-Laser-Vortherapie der alleinigen MAL-PDT über alle Zeitpunkte statistisch signifikant überlegen. Dies gilt insbesondere für die Langzeitdaten von 5 Jahren (85% vs. 45%). Auch die Rezidivrate zeigt sich in beiden Studien vergleichbar und für die vorbehandelten Läsionen statistisch signifikant geringer, wobei auch hier insbesondere die Werte nach 5 Jahren (9,3% vs. 41,4% Rezidive) zu beachten sind.

Auch wenn diese beiden Studien die größten Vergleichskollektive für die PDT bei Morbus Bowen darstellen, sind diese unter Bezug zur Häufigkeit der Erkrankung als eher klein einzuschätzen. Außerdem werden die Probandenkollektive von vorwiegend asiatisch-stämmigen (koreanischen) Patienten mit einem Hauttyp im Mittel von III-IV nach Fitzpatrick gebildet und sind auf die untere Extremität begrenzt. Daher ist eine Übertragung der Ergebnisse auf andere Lokalisationen oder ein kaukasisches Patientenkollektiv zumindest mit Vorsicht zu betrachten.

MAL-PDT kombiniert mit kontinuierlichem vs. fraktioniertem CO₂-Laser

Population und Studiendesign: Die randomisierte, kontrollierte, intra-individuelle Vergleichsstudie von Genouw et al. untersuchte an 15 Patient*innen (7 Männer und 8 Frauen) mit einem medianen Alter von 73 (46-87) Jahren und insgesamt 6 inoperablen, histologisch gesicherten Morbus Bowen-Läsionen die Wirksamkeit kontinuierlicher im Vergleich zu fraktionierter CO₂-Laser-Therapie bei MAL-cPDT an einem Studienzentrum [330]. Die Läsionen waren entweder > 5 cm², die dann in 2 gleichgroße Studienareale unterteilt wurden oder die Patient*innen hatten 2 vergleichbar große Läsionen. Da neben dem Morbus Bowen in dieser Studie auch superfizielle Basalzellkarzinome untersucht wurden, wurden die Lokalisationen der einzelnen Morbus Bowen-Läsionen nicht separat berichtet.

Interventionen: Die Läsionen wurden entweder hälftig oder die 2 vergleichbaren Läsionen jeweils unterschiedlich vortherapiert. Die eine Gruppe erhielt eine kontinuierliche CO₂ Lasertherapie (CL) mit einer Pulsdauer von 8 ms mit einer Leistung von 12 W, sodass eine Ablation bis zur Höhe der papillären Dermis erreicht wurde. Der andere Studienarm erhielt eine fraktionierte CO₂ Lasertherapie (FL) mit einer Leistung von 30 W (15% Dichte, 18µm Spot Größe, 240mJ Energie und einer Flussrate von 943 J/cm²). Im Fall von Blutungen wurde 20%iges Eisen-Chlorid zur Blutstillung verwendet. Für die anschließende PDT wurde MAL Creme (160mg/g) etwa 1 mm dick aufgetragen und für 3 Stunden unter Folien-Okklusion inkubiert. Die Belichtung erfolgte mit einem Schmalspektrum-LED-Rotlicht mit insgesamt 37 J/cm². Das Procedere wurde unabhängig vom Befund nach 2 Wochen wiederholt. Die Bewertung erfolgte hinsichtlich einer kompletten Abheilung (100%), einer partiellen Abheilung (25-99%) sowie einem Nichtansprechen (0-24%). Die klinischen Einschätzungen wurden ebenfalls histologisch gesichert (Punch-Biopsie). Die entsprechenden Nachuntersuchungen erfolgten 3, 6 und 12 Monate nach dem zweiten Therapiezyklus.

Ergebnisse: Nach 12 Monaten zeigte sich in beiden Studienarmen (FL und CL) die gleiche komplette läsionsbezogene Abheilungsrate von 80% (4/5). Die PDT-typischen unerwünschten Ereignisse sowie das kosmetische Ergebnis war ebenfalls in beiden Gruppen gleich. Hinsichtlich der Schmerzhaftigkeit zeigte sich (unter Einbezug der Basalzellkarzinome) die zweite Therapie in der CL Gruppe als schmerzhafter (p=0,026) im Vergleich zur FL Gruppe.

Bewertung: Es zeigen sich keine Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit (80% CR nach 12 Monaten) und das Nebenwirkungsprofil zwischen einer kontinuierlichen und einer fraktionierten CO₂-Laser-Therapie vor MAL-PDT. Lediglich die Schmerzhaftigkeit scheint bei einer fraktionierten Laser-Vortherapie bei einem zweiten Zyklus weniger stark ausgeprägt zu sein als bei einer kontinuierlichen. Insgesamt ist die Studienpopulation jedoch sehr klein (n=5 im Follow-up nach 12 Monaten), sodass die Belastbarkeit der erzielten Ergebnisse sehr fraglich ist. Außerdem wurden außer der kompletten Läsionsabheilung keine Ergebnisse nach Studienarmen und Entitäten (Basalzellkarzinom vs. Morbus Bowen) gesondert berichtet.