Leitlinienprogramm OnkologieAdulte Weichgewebesarkome

10. Spezifika von Sarkomsubtypen und -lokalisationen – Adulte Weichgewebesarkome

Version 1.1 · Juni 2022 · AWMF 032-044OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

10.1 Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Chirurgische Therapie

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Die chirurgische Resektion im Gesunden stellt die primäre kurative Therapiesäule dar [622]. Die R0-Resektion entspricht einer kompletten Entfernung des Tumors allseits umgeben von gesundem Gewebe inklusive eines möglichen Punktionskanals oder einer Biopsiestelle.

Biopsie

10.1 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Eine präoperative histologische Sicherung von Tumoren des Verdauungstraktes mit Verdacht auf GIST soll bei lokal fortgeschrittenen Tumoren vorgenommen werden, die nur durch komplette Resektion des betroffenen Organs oder durch multiviszerale Resektion zu entfernen sind.

Für den Fall des bioptischen Nachweises eines lokal fortgeschrittenen GIST soll der Mutationsstatus vor dem Hintergrund des prädiktiven Wertes einer neoadjuvanten Therapie geprüft werden. 

Konsens
Starker Konsens
10.2 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei lokal fortgeschrittenen GIST und Nachweis einer Imatinib-empfindlichen Mutation sollte eine neoadjuvante medikamentöse Therapie mit Imatinib mit dem Ziel der Verkleinerung des OP-Ausmaßes vorgenommen werden.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Bei hochgradigem Verdacht auf einen GIST und bei primärer Resektabilität ohne Organfunktionsverlust muss eine Biopsie nicht erzwungen werden. Analog zu den Empfehlungen bei Sarkomen der Extremitäten kann als Schwelle zur Biopsie eine Tumorgröße von ca. 3 cm angewendet werden, abhängig von der Lokalisation.

Eine histologische Sicherung ist erforderlich bei Tumoren, bei denen eine Differentialdiagnostik besteht, z.B. zu einem malignen Lymphom, Leiomyosarkom oder Desmoid [623]. Die histologische Sicherung ist auch bei allen lokal fortgeschrittenen Tumoren anzustreben, die nur durch Organresektion (Gastrektomie, Rektum­exstirpation) zu entfernen sind und solchen Tumoren, deren Resektion zu Funktionsveränderungen des GI Traktes führt (ösophagokardialer Übergang, Duodenum, tiefes Rektum).

Trotz der Tatsache, dass GIST häufig sehr weiche, fragile Tumoren sind, die bei ungeschickter Handhabung leicht rupturieren können, hat die bioptische Sicherung bei fortgeschrittenen GIST keine negativen Auswirkungen auf die Prognose der Patienten [624].  

Bei GIST, die nur durch Organresektion zu entfernen sind oder bei deren Resektion Funktionsveränderungen des GI Traktes abzusehen sind, ist eine präoperative Therapie mit Imatinib zu prüfen [625]. Dies gilt vor allem bei Tumoren, zu deren Resektion eine multiviszerale Resektion erforderlich ist. Bei Vorliegen einer Imatinib-sensitiven Mutation kann durch eine 6- bis 12-monatige Vorbehandlung bei fast allen Patienten ein deutlich reduziertes Operationsausmaß erreicht werden.

Bei Imatinib-sensitiver Mutation ist eine Tumorrückbildung meist bereits nach 2-3 Monaten in CT oder MRT nachweisbar. Bei Analyse des Tumoransprechens durch PET kann bereits nach 48 Stunden eine hochsignifikante Reduktion des Tumorstoffwechsels nachgewiesen werden [626]. Die neoadjuvante Therapie wird typischerweise solange fortgeführt, bis keine weitere Tumorremission erreicht werden kann, mithin sich das OP-Ausmaß nicht weiter minimieren lässt.

Ein positiver Nebeneffekt der medikamentösen Vorbehandlung ist, dass hierdurch die starke Vaskularisation der GIST verschwindet. Diese macht ansonsten häufig eine multiviszerale Resektion notwendig, um in nicht so stark durchbluteten Regionen zu operieren. Insbesondere der Magenverlust ist für Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenem GIST zu vermeiden, da eine adjuvante Therapie hierdurch beeinträchtigt wird. Patienten mit einer Gastrektomie weisen deutlich geringere Blutspiegel von Imatinib auf, die dann auch im subtherapeutischen Bereich liegen können [627]. Auch bei Patienten mit GIST am ösophagokardialen Übergang oder im Rektum und Spatium rektovaginale können limitierte Resektionen durch eine neoadjuvante Therapie erreicht werden [628], [629], [630].

GIST des Rektums und Spatium rectovaginale

10.3 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Wenn eine neoadjuvante Behandlung die perioperative Morbidität reduzieren könnte, soll im Fall einer Imatinib-sensitiven Mutation mit Imatinib vorbehandelt werden.

Konsens
Starker Konsens
10.4 · Evidenzbasierte Empfehlung 2021

Bei der Resektion eines primären GIST soll eine R0-Resektion erzielt werden.

Das Ausmaß des Sicherheitsabstandes kann unter einem 1cm betragen, solange eine R0-Resektion erzielt wird.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊕⊝

Lokalrezidiv

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[152]
10.5 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei günstiger Lage (Magen, Dünndarm) und entsprechender Expertise können GIST auch minimal-invasiv entfernt werden. Die onkologischen Prinzipien sollen in gleicher Form angewendet werden wie in der konventionellen offenen Chirurgie.

Konsens
Starker Konsens
10.6 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Eine systematische Lymphadenektomie soll aufgrund der niedrigen Frequenz von Lymphknotenmetastasen nicht durchgeführt werden.

Ausgenommen sind hier Patienten mit SDH-defizienten GIST, die den klinischen Verdacht auf einen Lymphknotenbefall haben.

Konsens
Starker Konsens
10.7 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Eine Tumorruptur im Rahmen der Präparation oder Bergung des Präparates soll vermieden werden.

Konsens
Starker Konsens
10.8 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei einer R1-Resektion eines GIST und einer sehr niedrigen bis niedrigen Risikokonstellation für ein Tumorrezidiv kann eine „wait-and-see“ Strategie mit dem Patienten besprochen werden.

Konsens
Starker Konsens
10.9 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei einem GIST des Magens unter 2 cm Durchmesser kann eine regelmäßige Überwachung durch endoskopischen Ultraschall erfolgen.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Rektale GIST und GIST des Spatium rectovaginale stellen ca. 5 % aller GIST dar. GIST des Kolons außerhalb des Rektums sind extrem selten. Die Therapie sollte deshalb einzelfallbezogen analog den oben dargestellten Therapiegrundsätzen von GIST durchgeführt werden [20]. Während GIST des Rektums in der Ära vor Imatinib häufig radikal operiert wurden, sind heute nach neoadjuvanter Therapie mit Imatinib fast stets lokale und funktionserhaltende Resektionen möglich. Einzelne kleinere retrospektive Studien konnten einen positiven Effekt der neoadjuvanten Therapie zeigen. Prospektiv randomisierte Daten liegen zu diesem seltenen Tumor nicht vor. In der Studie von Cavnar et al. zeigte sich, dass auch bei positiven Resektionsrändern nach lokaler funktionserhaltender Resektion keine Lokalrezidive auftraten, wenn eine perioperative Therapie mit Imatinib erfolgt war [631], [632].

Die Indikation zur Resektion ist bei GIST mit einer Tumorgröße ab 2 cm (mit Ausnahme des Rektums, in dem auch kleinere GIST auch unter 2 cm entfernt werden sollten) gegeben, da diese Tumoren ein höheres Risiko für eine Metastasierung aufweisen. Ein späteres Wachstum kann allerdings auch für kleine GIST nicht ausgeschlossen werden. Daher kann auch bei kleineren GIST eine Resektion gegenüber einer langfristigen Verlaufskontrolle abgewogen werden. Es ist zu berücksichtigen, dass es bei GIST des Rektums fast nur high oder low risk gibt. In der AFIP Klasifikation auf der Basis von 111 GIST des Rektum haben nur Tumoren unter 5 cm mit weniger als 5 Mitosen/5 mm2 ein Metastasierungsrisiko von 8,5 %, Alle anderen Tumoren (>5 cm bzw. jede Tumorgröße mit > 5 Mitosen/5 mm2) haben ein Risiko für ein Rezidiv von 52 % - 71 % [115].

Das Prinzip der Resektionsbehandlung von GIST orientiert sich an der Erzielung tumorfreier Resektionsränder (R0). Prospektiv randomisierte Daten über das Ausmaß des Sicherheitsabstandes liegen nicht vor. Eine komplette monobloc R0-Resektion eines GIST ist der Standardeingriff. Da GIST zumeist keine lymphatische oder vaskuläre oder perineurale Ausbreitung zeigen, werden Sicherheitsabstände von 1 cm in longitudinaler Richtung für ausreichend erachtet. Eine Analyse der Scandinavian Sarcoma Group belegte, dass die Resektion mit tumorbefallenen Resektionsrändern ein signifikant ungünstigeres Überleben nach sich zog (RR 2,4[1,1-4,3], p=0,02) [152].

Jeder GIST, unabhängig von der Tumorgröße, ist potenziell maligne. Das Risiko für ein malignes Verhalten wird durch Faktoren wie Mitoserate/5 mm² und Mutationsstatus beeinflusst, also Daten, die häufig bei der Primärtumorresektion nicht vorliegen. Insofern ist stets eine onkologische Resektion vorzunehmen.

Eine Enukleation des Tumors hat deutlich höhere Rezidivraten. Insbesondere eine endoskopische Resektion in mehreren Teilen führt zu einer R1-Resektion und zu hohen Rezidivraten. In derartigen Fällen stellt eine laparoskopische Resektion oft das eher zu einer R0-Resektion führende Verfahren dar.

Für Magen GIST ist eine wedge-Resektion oder segmentale Resektion die Therapie der Wahl, GIST des Dünndarms sind durch Segmentresektion suffizient therapiert.

Insbesondere bei GIST des Magens und solchen des Dünndarms kommen auch minimal-invasive Zugänge (Laparoskopie, robotisch-assistiert) für die Resektion in Betracht. Es gibt viele Berichte, auch vergleichende Studien, zur laparoskopischen Resektion, insbesondere von GIST des Magens. Die Studien zeigen alle einen sehr günstigen perioperativen Verlauf und mit dem Zugang durch Laparotomie vergleichbaren R0-Resektionsraten. Allerdings liegen bei den meist kleinen Tumoren in den publizierten Serien nur wenige Langzeitdaten vor [633], [634].

Eine laparoskopische Resektion wird für größere Tumoren mit der Gefahr einer Tumorruptur nicht empfohlen.

Eine systematische Lymphadenektomie ist aufgrund der niedrigen Frequenz von Lymphknotenmetastasen (unter 1 %) nicht notwendig. Lediglich bei den seltenen SDH-defizienten GIST, die vor allem bei pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen mit Carney-Stratakis-Syndrom oder einer familiären Mutation auftreten, ist die Lymphknotenmetastasierungsrate höher [635]. Eine Lymphknotendissektion sollte dann diskutiert und bei auffälligen Lymphknoten auch vorgenommen werden.

Die R0-Resektion im Rahmen der Primäroperation ist - neben dem Mitoseindex, der Tumorgröße, der Tumorlokalisation (gastrisch vs. nicht-gastrisch) und der Tumorruptur - der wichtigste Prognosefaktor für die lokale Tumorkontrolle [116], [636]. Die makroskopische non-in-sano Resektion (R2) eines GIST Primärtumors weist die ungünstigste Prognose auf. In diese Kategorie ist auch die intraoperative Tumorruptur mit Kontamination der Bauchhöhle durch vitale Tumorzellen einzuordnen. Ohne medikamentöse Therapie erleiden fast alle Patienten ein Tumorrezidiv [637], [638]. Eine derartige Konstellation ist deshalb als metastasierte Erkrankung zu verstehen und bedarf einer medikamentösen Dauertherapie in Abhängigkeit vom Mutationsstatus.

In der die tumorbiologische Aspekte am besten wiederspiegelnden Risikoklassifikation von Joensuu [116] aber auch in der Klassifikation von Rutkowski [637] ist die Tumorruptur mit einer eigenen Risikoklassifizierung abgebildet. Deshalb ist eine intraoperative Tumorruptur unter allen Umständen zu vermeiden. Dies bedingt die Verwendung eines Bergebeutels bei minimal-invasiver Resektion. Eine Konversion eines minimal operativ begonnenen Eingriffs in einen offenen Eingriff zur sicheren Präparatbergung soll großzügig erwogen werden.

Hinsichtlich einer mikroskopischen non-in-sano Resektion (R1), der knappen Resektion (close margins) bzw. der Resektion im Gesunden (R0) gibt es für GIST keine eindeutigen prospektiven Daten. In großen Therapiestudien zur adjuvanten Therapie betrug die Rate an R1-Resektionen zwischen 6,5 % [639], 7,3 % [640] und 19 % [641]. Das metastasenfreie Überleben wird durch die R0-Resektion nicht beeinflusst.

In einer Analyse an 410 Patienten, darunter 47 R1-Resektionen und 52 Tumorperforationen hatte die R1-Resektion keinen ungünstigen Einfluss auf das rezidivfreie Überleben, das hoch signifikant negativ durch eine Tumorruptur beeinflusst wurde [636].

Wenn im Schnellschnitt oder in der endgültigen Histologie eine R1-Situation befundet wird, sollte, wenn immer möglich, eine Re-Resektion erfolgen. Nach einer R1-Resektion in der endgültigen Histologie (marginale Resektion mit randbildenden Tumorzellen) kann eine Re-Resektion erwogen werden, wenn keine größeren funktionellen Einschränkungen durch die Nachresektion zu erwarten sind. Im Falle der R1-Situation bei einer sehr niedrigen bis niedrigen Risikokonstellation ist auch eine abwartende „wait-and-see“ Strategie zu vertreten und diese mit dem Patienten zu besprechen [642].

In einer Analyse der Patienten mit einer R1-Resektion aus der US-amerikanischen Adjuvanzstudie Z9001 [639] (1 Jahr Imatinib vs. Placebo), zeigten sich im Therapiearm mit einer HR von 1,095 (95 % CI 0,66-1,82, p=0,73) und im Placeboarm mit einer HR von 1,51 (95 % CI 0,76-2,99, p=0.24) kein signifikanter Unterschied im rezidivfreien Überleben. In einem systematischen Review zum Stellenwert der R1-Resektion konnte nachgewiesen werden, dass die R1 gegenüber der R0-Resektion das erkrankungsfreie Überleben negativ beeinflusst (HR 1,596, 95 % CI 1,128-2,258; I2 = 37,5 %, p = 0,091) [643]. Allerdings ließ sich ein Einfluss auf das Gesamtüberleben nicht belegen (HR 1,430, 95 % CI 0,608-3,363; I2 = 60,8 %, p = 0,013). Zu berücksichtigen ist, dass eine adjuvante Therapie die Rezidivrate natürlich attenuiert.

Insofern ist eine individuelle Abwägung für einen Re-Eingriff erforderlich, da diese Operationen nicht immer einfach durchgeführt werden können und der prognostische Einfluss der R1-Resektion nicht etabliert ist.

GIST des Magens mit einem Durchmesser kleiner 2 cm sind sehr häufig Zufallsbefunde im Rahmen einer Endoskopie aus anderen Gründen, oder sie werden intraoperativ zufällig entdeckt, z.B. im Rahmen bariatrischer oder gynäkologischer Eingriffe.

In allen Risikoklassifikationen haben diese Tumoren ein minimales Risiko für eine Metastasierung. Kleine GIST des Magens können durch endoskopischen Ultraschall in 6-monatlichen und bei Befundkonstanz auch in jährlichen Abständen sicher nachverfolgt werden. Eine Biopsie ist erforderlich, wenn die Tumoren kontinuierlich wachsen. Eine Stanzbiopsie oder Feinnadel­biopsie unter endoskopischer Kontrolle ist die Methode der Wahl. Bei Überschreiten der Grenze von 2 cm ist die Resektion die adäquate Behandlung.

Bei intraoperativen Zufallsbefunden kleiner GIST des Dünndarms ist die Resektion im Gesunden die Therapie der Wahl. Die Risikoklassifizierung beruht nicht nur auf Tumorgröße, sondern auch auf der Mitoserate pro 5 mm2. Diese kann an einer Biopsie zumeist nicht sicher bestimmt werden. Da GIST des Dünndarms durch Ultraschall oder CT hinsichtlich ihrer Größenprogression nicht sicher zu überwachen sind, sollten sie intraoperativ durch einen entsprechend erfahrenen Arzt reseziert werden [644].

10.1.1 Pathologische Diagnostik von GIST

10.1.1.1 Minimalanforderungen Berichte

10.10 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Die Diagnose eines Gastrointestinalen Stromatumors sollte neben der morphologischen Diagnose mit einem immunhistochemischen Antikörper-Panel etabliert werden (Minimum: CD117, CD34, DOG1, Ki67, SDHB).

Konsens
Starker Konsens
10.11 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei der Diagnose von GIST am Resektat sollen der R-Status, die Primärlokalisation, die Tumorgröße (größter Längsdurchmesser), die Zahl der Mitosen pro 5 mm² und eine Feststellung, ob eine Tumorruptur vorliegt, im pathologischen Bericht angegeben werden.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Über 90 % der GIST-Diagnosen lassen sich bei Einsatz immunhistochemischer Methoden stellen [645], [646], [647], [648]. Falls Zweifel an der Diagnose bestehen, können weitere immunhistochemische Untersuchungen zur Abgrenzung gegenüber anderen mesenchymalen Tumoren notwendig werden (z.B. Desmin, MDM2, S-100-Protein, Sox-10, Melan A). Bei den seltenen zweifelhaften Befunden sollte zudem eine molekulare Befundsicherung angestrebt werden bzw. eine referenzpathologische Mitbeurteilung erfolgen.

Für Patienten mit lokalisierten GIST stellen die Lokalisation, die Größe und die Zahl der Mitosen / 5 mm² die wichtigsten unabhängigen Risikofaktoren dar [115], [649]. Es besteht Einigkeit, dass Mitosen statt in 50 HPF nur noch in 5 mm² ausgezählt werden. Bei modernen Mikroskopen entspricht dies etwa 20 Gesichtsfeldern bei 400-facher Vergrößerung (high power fields /HPF).

Die vollständige Dokumentation von Risikofaktoren im pathologischen Bericht ist die Voraussetzung für eine korrekte Risikoeinstufung mittels Risikotabellen und Konturkarten [116], [115], [649]. Die ersten Risikoklassifikationen verwendeten eine dichotomische Einteilung der Mitosezahl (≤5 vs. >5 Mitosen). Dies kann insbesondere bei Tumoren mit Mitosen knapp über 5 pro 5 mm² zu einer Überschätzung des Metastasen-Risikos führen und somit auch eine Übertherapie bedingen. Der Anteil von GIST mit Mitosen zwischen 6 und 10 Mitosen pro 5 mm² liegt bei etwa 10 %. Neuere Klassifikationen verwenden daher weitere Abstufungen, weshalb für pathologische Berichte immer die genaue Zahl von Mitosen pro 5 mm² verwendet werden sollte und nicht nur die Angabe von > 5 Mitosen.

10.1.1.2 Molekulare Diagnostik

10.12 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Eine molekularpathologische Analyse soll für alle GIST durchgeführt werden, die mindestens ein intermediäres Risiko aufweisen oder für die eine medikamentöse Therapie in Betracht kommt.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Der Genotyp soll bei allen Patienten, ob lokalisiert oder metastasiert, vor Einleitung einer medikamentösen Therapie vorliegen. Dieser beeinflusst die Dosiswahl bei KIT-mutierten GIST [650] und kann als negativer Prädiktor ein primäre Therapieresistenz vorhersagen (z.B. PDGFRα D842V-Mutationen oder einige seltene primäre Exon 17 Mutationen von KIT) [651], [652], [653]. Die Exone 9, 11, 13, und 17 des KIT-Gens sowie die Exone 12, 14 und 18 des PDGFRA-Gens sollen sequenziert werden. Exon 14 des KIT-Gens kann bei Therapieresistenz ebenfalls betroffen sein [652], [654].

Mutationsanalysen können auch sequentiell nach der Häufigkeit betroffener Exone erfolgen, allerdings werden zunehmend die meisten GIST mittels Tiefen­sequenzierung simultan in diesen Genabschnitten untersucht. Bei typischer klinischer Konstellation eines sporadischen GIST ohne Hinweise für genetische Prädispositionen (höheres Alter, keine Neurofibromatose) soll also die Diagnostik mittels Tiefensequenzierung erfolgen, um auch Mutationen mit geringerer Allelfrequenz zu detektieren. Hier ist die Expertise von Referenzzentren hilfreich.

10.13 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Für Patienten, bei denen sich keine Mutationen im KIT oder PDGFRA-Gen zeigen, soll eine weitergehende molekulare Analyse erfolgen, die das Vorhandensein behandlungsrelevanter genetischer Veränderungen ausschließt.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Patienten ohne Nachweis einer KIT oder PDGFRA-Mutation wurden lange als „Wildtyp“ GIST zusammengefasst. Dieser Begriff sollte nicht länger verwendet werden, da darunter ganz unterschiedliche, eigentlich gut charakterisierte Genotypen (fälschlicherweise) subsummiert wurden [655].

In Fällen ohne Nachweis einer KIT oder PDGFRA-Mutation muss das Vorhandensein einer SDH-Defizienz, NF1-Mutation, BRAF-Mutation oder seltener Genfusionen untersucht werden. Es können ein Tumor­prädispositions­syndrom (Carney-Stratakis-Syndrom, Neurofibromatose, Keimbahnmutation in KIT oder PDGFRA) oder auch eine primäre Imatinib-Resistenz vorliegen. Hier sollte an spezialisierten Referenzzentren für Diagnostik und / oder klinische Beratung verwiesen werden

10.14 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Familiäre GISTs werden unter anderem im Rahmen der diagnostischen Abklärung einer Eisenmangelanämie diagnostiziert. Bei Menschen mit Carney-Stratakis-Syndrom kann ein GIST Screening mittels Blutbildbestimmungen in jährlichen Abständen durchgeführt werden.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Bei Nachweis einer SDH-Defizienz muss an die Möglichkeit einer Erblichkeit (Risiko eines Carney-Stratakis-Syndroms) gedacht werden. Dies gilt ebenfalls, wenn eine NF1-Mutation vorliegt (Neurofibromatose) oder aber auch weitere Familienmitglieder an GIST erkrankt sind und einen identischen Genotyp aufweisen.

Intestinale Blutungen mit Ausbildung einer symptomatischen Anämie gehören zu den häufigsten Symptomen, die zur Diagnose von GIST führen.  Bei Menschen mit familiären GIST-Syndromen wird daher von einzelnen Zentren ein jährliches Screening mittels Blutbildbestimmungen durchgeführt. Der Stellenwert einer regelmäßigen Schnittbildgebung (Ganzkörper-MRT) oder auch Gastroskopie ist gemeinsam mit Humangenetikern und Patienten gegenüber dem Lebenszeitrisiko von GIST abzuwägen [656], [646][657]. Auch hier empfiehlt sich die Anbindung von Betroffenen an spezialisierte GIST-Zentren.

10.1.1.3 Risiko-Klassifikation lokalisierter Tumoren

10.15 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Für die Therapieentscheidung zu einer postoperativen adjuvanten Therapie mit Imatinib sollte eine Risiko-Klassifikation verwendet werden, die neben der Primärlokalisation, der absoluten Mitosezahl/5 mm² und der Tumorgröße auch die Tumorruptur einbezieht. Hierbei haben sich die modifizierten Konsensuskriterien und die Konturkarten am meisten bewährt. 

Die TNM-Klassifikation für GIST hat keinen klinischen Mehrwert. 

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Für Patienten mit lokalisierten Tumoren ist am Resektat des Primärtumors eine Bestimmung des Risikos für eine Metastasierung postoperativ vorzunehmen. Die AFIP-Klassifikation erlaubt eine genaue Zuordnung eines prozentualen Rückfallrisikos [657]. Die dichotome Aufteilung der Mitoserate führt aber bei Mitosezahlen um 5/5 mm² zu artifiziellen Sprüngen im Rückfallrisiko. Die modifizierten Kriterien der Konturkarten mit kontinuierlicher Bewertung der Mitoserate haben sich für die Diskussion mit dem Patienten bewährt [116]. Neben einer feineren Aufteilung der Mitosen wird auch dem hohen prognostischen Stellenwert einer Tumorruptur Rechnung getragen. Der Einsatz der TNM-Klassifikation kann für GIST nicht empfohlen werden, da die Einteilung nicht auf validierten Daten beruht.

Bislang ist der Mutationsstatus nicht in Risiko-Klassifikationen integriert. Dennoch finden sich bei einigen Genotypen distinkte natürliche Verläufe. Insbesondere bei Patienten ohne KIT- oder PDGFRA-Mutationen sind die eigentümlichen klinischen Verläufe (multiple Primärtumoren, sehr späte Metastasierung, indolente Verläufe) für die Beratung von Patienten zu beachten.

Bei Patienten mit GIST des Magens scheinen Mutationen in Exon 11 von KIT, die zu einer Deletion von Aminosäuren 557 und 558 führen, mit einem erhöhten Rückfallrisiko assoziiert zu sein [658], [659], [660].

Risiko von Metastasen und tumorassoziierten Todesfällen in Abhängigkeit von der Tumorgröße, der Mitoserate und der Lokalisation*
Risiko von Metastasen und tumorassoziierten Todesfällen in Abhängigkeit von der Tumorgröße, der Mitoserate und der Lokalisation*

* modifiziert nach Miettinen und Lasota [115].

Der Bezug auf 50HPF entspricht nicht mehr der heute empfohlenen Mitoserate von 5mm2. Aus Zitationsgründen werden die Originaldaten abgebildet.

Konturkarten zur Abschätzung des Risikos eines GIST-Rezidivs nach der Operation
Konturkarten zur Abschätzung des Risikos eines GIST-Rezidivs nach der Operation

[116]

Die Karten der oberen Reihe werden verwendet, wenn der Status der Tumorruptur unbekannt ist (A,B,C), die Karten der mittleren Reihe, wenn der Tumor nicht rupturiert ist (D,E,F), und die Karten der unteren Reihe, wenn eine Tumorruptur aufgetreten ist (G,H,I). Rote Bereiche stellen ein hohes Risiko dar, blaue Bereiche ein geringes Risiko und weiße Bereiche weisen auf fehlende Daten hin. Die zu jeder Farbe (Schlüssel) gehörenden Prozentsätze geben die Wahrscheinlichkeit eines GIST-Rezidivs innerhalb der ersten 10 Jahre des Follow-ups nach der Operation an. Zum Beispiel zeigt die mittlere Karte linken Spalte (D), dass das 10-Jahres-Risiko eines GIST-Rezidivs bei einem Patienten, bei dem ein 10 cm langer Magen-GIST mit fünf Mitosen pro 50 HPFs des Mikroskops und ohne Ruptur diagnostiziert wurde, 20-40 % beträgt. Das 10-Jahres-Risiko, das mit einem ähnlichen Tumor verbunden ist, wenn die Mitosezahl zehn pro 50 HPF beträgt, steigt auf 40-60 %.

E-GIST = extragastrointestinaler Stromatumor (entsteht ausserhalb des Gastrointestinaltraktes)

10.1.2 Staging

10.16 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Für die Ausbreitungsdiagnostik von GIST des Magens, des Dünndarms und des Rektums sollten eine kontrastmittelverstärkte CT-Abdomen oder eine kontrastmittelverstärkte MRT-Abdomen mit Darstellung des Beckens durchgeführt werden. Bei GIST des Ösophagus sollte zusätzlich eine kontrastmittelverstärkte CT-Thorax erfolgen. Bei GIST des Rektums sollte zur genaueren Beurteilung des Lokalbefundes zusätzlich eine MRT des Beckens durchgeführt werden.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Für die Ausbreitungsdiagnostik bei GIST sollte das besondere Metastasierungsmuster als Rationale für die Auswahl der Diagnostik herangezogen werden. Für GIST des Magens und des Dünndarms finden sich bei synchroner Metastasierung zum Zeitpunkt der Diagnose praktisch ausschließlich peritoneale oder hepatische Metastasen. Daher sind kontrastmittelverstärkte CTs des Abdomens oder als Alternative Kernspintomographien des Abdomens die Staging-Modalität der Wahl. Eine Thorax-CT kann einmalig im Rahmen der Diagnose erfolgen, allerdings sind pulmonale Metastasen bei Diagnosestellung mit Ausnahme von rektalen GIST selten. Für rektale GIST sollte präoperativ eine Kernspintomographie zur Abschätzung der Operabilität durchgeführt werden.

10.1.3 Adjuvante medikamentöse Therapie des lokalisierten, R0 resezierten GIST

10.17 · Evidenzbasierte Empfehlung 2021

Patienten mit signifikantem Rückfallrisiko nach Primärtumorresektion, die im Tumor eine Imatinib-empfindliche KIT oder PDGFRA-Mutation aufweisen, sollen eine adjuvante Therapie mit Imatinib für 3 Jahre erhalten.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊕⊕

Überleben (Median Follow-up: 54 Monate)


⊕⊕⊕⊕

Rezidivfreies Überleben (Median Follow-up: 54 Monate)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[641] [661]
10.18 · Evidenzbasiertes Statement 2021

Patienten nach Resektion eines primären GIST profitieren bei lediglich 1-jähriger oder 2-jähriger adjuvanter Behandlung mit Imatinib nur während der Behandlungsdauer von einem verbesserten rezidivfreien Überleben. Ein positiver Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte nicht nachgewiesen werden.

Evidenzlevel
⊕⊝⊝⊝

Gesamtüberleben (Median Follow-up: NR)


⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben (Median Follow-up: 19,7 Monate) (ACOSOG Z9001 Studie)


⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben (Median Follow-up: 74 Monate) (ACOSOG Z9001 Studie)


⊕⊕⊝⊝

Rezidivfreies Überleben (Median Follow-up: 19,7 Monate) (ACOSOG Z9001 Studie)


⊕⊕⊝⊝

Rezidivfreies Überleben (Median Follow-up: 74 Monate) (ACOSOG Z9001 Studie)


⊕⊕⊝⊝

Rezidivfreies Überleben (Median Follow-up: 14 Monate)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[639] [662] [663] [664]

Hintergrund

In drei randomisierten Studien wurde der Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit Imatinib bei komplett resezierten GIST untersucht. In der Z9001 Studie wurden 359 Patienten nach kompletter Resektion eines GIST mit 3 cm Durchmesser oder größer doppelblind randomisiert zwischen einer 1-jährigen Therapie mit Imatinib 400 mg und einer Placebokontrolle [639]. Das rezidivfreie Überleben der Patienten im Behandlungsarm war signifikant verbessert (HR 0,6, CI 0,43-0,75) während das Gesamtüberleben keinen signifikanten Unterschied zeigte.

In der EORTC 62024 Studie wurden 908 Patienten mit intermediärem oder hohen Rezidivrisiko nach NIH Consensus [645] randomisiert zwischen einer adjuvanten Therapie mit Imatinib 400 mg täglich für 24 Monate versus keine Therapie. Es zeigte sich, dass das rezidivfreie Überleben mit einem medianen Follow-up von 56,4 Monaten signifikant besser im Behandlungsarm war als in der  Kontrollgruppe (RR 0,75, CI 0,62-0,91) [662]. Allerdings war das Gesamtüberleben der Patienten in den beiden Gruppen nicht signifikant verschieden (RR 1,14, CI 0,7-1,84). Unter Berücksichtigung der beiden Risikogruppen ‚intermediär‘ und ‚hoch‘ war ein nicht-signifikanter Trend für ein besseres Überleben nur in der Hochrisikogruppe nachweisbar.

In der SSG XXVIII-AIO Studie wurden 400 Patienten, die der Hochrisikogruppe nach NIH Consensus zuzuordnen waren, und nach primärer Tumorresektion intraoperativ makroskopisch tumorfrei waren, randomisiert zwischen einer 1-jährigen Therapie mit Imatinib 400 mg und einer 3-jährigen Behandlungsdauer [641]. Im Behandlungsarm mit 3-jähriger Therapie wurden eine signifikant bessere rezidivfreie Überlebenszeit (HR, 0,46; 95 % CI 0,32-0,65; p<0,001; 5-Jahres RFS, 65,6 % vs. 47,9 %), sowie ein signifikant besseres Gesamtüberleben belegt (HR, 0,45; 95 % CI 0,22-0,89; p=0,02; 5-Jahres OS, 92,0 % vs. 81,7 %). Auch nach einem medianen Follow-up von 10 Jahren nach Randomisierung hat sich der signifikante Überlebensvorteil bestätigt [665].

Voraussetzung für eine erfolgreiche Durchführung einer adjuvanten Therapie ist der Nachweis einer Imatinib-sensitiven Mutation im Primärtumor.

Patienten mit Imatinib-empfindlichen KIT- oder PDGFRA-Mutationen und einem hohem Rückfallrisiko sollen eine adjuvante Therapie mit 400 mg für 3 Jahre erhalten, Für Patienten mit einer eine KIT Exon 9 Mutation im Tumor verwenden manche Zentren in Analogie zur Behandlung in der metastasierten Situation eine Dosis von 800 mg/d. Der Vorteil einer höheren Dosierung ist für die adjuvante Therapie jedoch nicht prospektiv belegt.

Ein therapeutischer Nutzen für eine adjuvanten Therapie mit Imatinib kann für Patienten mit SDH-defizienten, NF1-mutierten BRAF-mutierten GIST oder solchen ohne Nachweis einer Mutation nicht abgeleitet werden und ist deshalb nicht indiziert.

10.1.4 Klinisches Management metastasierter GIST

10.19 · Evidenzbasiertes Statement 2021

Patienten mit metastasiertem GIST sowie Patienten mit einer Metastasierung nach Abschluss einer adjuvanten Imatinib-Therapie sollen weiter mit Imatinib behandelt werden. Der Genotyp des Tumors soll für Indikationsstellung und Dosierung vorliegen.

Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben (Follow-up: 24 Monate)


⊕⊕⊝⊝

Progressionsfreies Überleben (Follow-up: 24 Monate)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[666]
10.20 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Patienten mit einem metastasierten oder inoperablen GIST, der eine D842V Mutation im PDGFRA-Gen aufweist, sollen eine Therapie mit Avapritinib in der empfohlenen Tagesdosis von 300 mg erhalten.

Konsens
Konsens

Hintergrund 10.19 und 10.20

Gastrointestinale Stromatumoren wurden bis Ende der 90er Jahre aufgrund immunhistochemischer Ähnlichkeiten vielfach als gastrointestinale Leiomyome oder Leiomyosarkome eingestuft und auch im Rahmen klinischer Studien mit Chemotherapie behandelt. Retrospektive Analysen weisen GIST hierbei als refraktär gegenüber klassischen Chemotherapien aus [667]. Bis zur Einführung von Imatinib gab es keine wirksame Therapie, und das mediane Überleben von Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung lag bei 12-18 Monaten [668]. Aufgrund des dramatischen klinischen Nutzens von Imatinib in Phase II Studien war auf eine Placebo-kontrollierte randomisierte Phase III Studie verzichtet worden. Im historischen Vergleich konnte das mediane Gesamtüberleben von Patienten durch den Einsatz von Imatinib mehr als verdreifacht werden [669]. Die zwei konfirmatorischen Phase III Studien haben daher lediglich zwei verschiedene Dosierungen (400 mg vs. 800 mg täglich) miteinander verglichen [669], [670]. Im Rahmen einer gemeinsamen Auswertung der beiden Studien (META-GIST-Analyse) zeigte sich ein medianes progressionsfreies Überleben von 1,6 bis 2,0 Jahren (p= 0,04) sowie ein medianes Überleben in beiden Dosisarmen von 4 Jahren. Eine Analyse des Genotyps zeigte einen signifikanten Vorteil für das progressionsfreie Überleben sowie einen Trend für ein besseres Gesamtüberleben zugunsten des 800 mg/d Behandlungsarms nur bei Patienten, die eine Primärmutation in Exon 9 des KIT-Gens aufwiesen. 

Für Patienten mit metastasierten GIST ohne Vorbehandlung oder mit einem Tumorrezidiv nach Abschluss einer adjuvanten Therapie stellt Imatinib in einer Tagesdosierung von 400 mg/d daher die Standardbehandlung dar. Bei Vorliegen einer KIT Exon 9 Mutation sollte eine höhere Dosierung (800 mg/d) erwogen werden.

Vor dem Hintergrund einer primären Imatinib-Resistenz bei Patienten mit primären KIT-Exon 17-Mutationen sowie bestimmten Mutationen des PDGFRA-Gens soll vor Einleitung einer Therapie das Ergebnis der Bestimmung des Genotyps vorliegen, um eine ineffiziente Behandlung zu vermeiden [652], [671]. Bei starkem Behandlungsdruck kann ein Therapiebeginn ohne Vorliegen des Genotyps gerechtfertigt sein.

Für Patienten mit einer PDGFRA-D842V-Mutation ist durch die FDA und EMA eine Zulassung für Avapritinib erteilt [672], [673]. Alle bislang zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren sind bei diesem Mutationstyp unwirksam und somit nicht indiziert. Avapritinib wurde gezielt gegen die D842V Mutation und die sterische Veränderung des PDGFRA Rezeptors entwickelt und weist somit ein Alleinstellungsmerkmal auf. Patienten mit einer D842V Mutation im Primärtumor haben oft einen blanden Verlauf ohne Metastasen. Bei Patienten, die eine Metastasierung entwickeln liegt meist eine rasche Erkrankungsprogression vor und induziert einen hohen Behandlungsbedarf. Eine Therapie mit Avapritinib weist eine objektive Remissionsrate von 88 % (95 % CI 76-95) auf, mit langer Remissionsdauer, so dass das mediane progressionsfreie Überleben in der NAVIGATOR Studie auch mit einem Follow-up von 19 Monaten noch nicht erreicht ist. Von 56 Patienten waren noch 37 (66 %) unter Therapie [672]. Die empfohlene tägliche Behandlungsdosis beträgt 300mg, die maximal tolerierte Tagesdosis betrug 400mg. Behandlungsassoziierte Toxizität Grad 3-4 entstand bei 57 % der Patienten, darunter führend eine Anämie (17 %).

Bei Avapritinib treten - erstmalig bei zugelassenen GIST-Therapien - kognitive Nebenwirkungen auf (cogntive impairment). Diese Patienten benötigen ein engmaschiges, sensibles und engagiertes Nebenwirkungsmanagement.

Bislang wurde nur Nilotinib randomisiert gegenüber Imatinib in der Erst-Linienbehandlung verglichen. Die Studie, die auf eine Überlegenheit von Nilotinib gegenüber Imatinib angelegt war, konnte keinen Vorteil belegen (medianes PFS von 26 versus 30 Monate für Imatinib). Nilotinib war wirkungslos bei Patienten mit primärer KIT Exon 9 Mutation, bei Patienten mit Exon 11 Mutation bestand eine vergleichbare Wirkung zu Imatinib. Das Nebenwirkungsprofil für beide Medikamente war ähnlich günstig. Bei Patienten mit primärer Exon 11 Mutation und seltener Imatinib-Unverträglichkeit stellt Nilotinib eine Behandlungsalternative dar. Die Substanz ist für die Therapie der CML zugelassen (Off-Label Use für GIST).

10.21 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Patienten mit metastasierten GIST ohne eine medikamenten-sensitive Mutation im KIT oder PDGFRA Gen sollen in Kooperation mit einem GIST-erfahrenen Zentrum behandelt werden.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund 10.21

Patienten, bei denen sich keine Mutationen im KIT- oder PDGFRA-Gen nachweisen lassen, bedürfen einer intensiven molekularpathologischen Abklärung, da sich viele therapeutische Implikationen ergeben. Hier sollen Patienten in Kooperation mit GIST-erfahrenen Zentren (Zentren mit hoher Studienaktivität und Molekularpathologie, die eine umfassende Diagnostik vorhält) behandelt werden.

Unterschiedliche Mutationen auch innerhalb des gleichen Exons (z.B. KIT Exon 17 oder PDGFRA Exon 18) können sowohl in einer Resistenz gegenüber Imatinib resultieren als auch Imatinib-empfindlich sein [652], [671]. Für die Therapieentscheidung in diesen Fällen muss daher eine molekular angepasste Einstufung der Mutation, ggf. durch ein molekulares Tumorboard, erfolgen.

Patienten mit SDH-defizienten GIST weisen nicht selten indolente Krankheitsverläufe auf, so dass auch zunächst ein Abwarten bezüglich einer aktiven Therapie bis zum eindeutigen Nachweis einer Progression erwogen werden sollte. Der therapeutische Nutzen von Imatinib ist zudem unklar, da Imatinib ein mäßig potenter Inhibitor von Wildtyp-KIT ist, zum anderen aber die onkogene Abhängigkeit von KIT in dieser molekularen Subgruppe geringer zu sein scheint [65], [674]. Remissionen unter Imatinib werden praktisch nicht beobachtet. Viele Zentren favorisieren daher eine primäre Behandlung mit Sunitinib, wenn eine systemische Behandlungsindikation vorliegt.

In sehr seltenen Fällen finden sich typische BRAF-Mutationen (bislang ausschließlich p.V600E) als wichtigste Treibermutation (KIT und PDGFRA sind nicht mutiert). Diese molekulare Konstellation ist prädiktiv für eine primäre Imatinib-Resistenz, weshalb Imatinib weder adjuvant noch in metastasierter Situation indiziert ist. Aufgrund der Entkopplung der onkogenen Mutation vom KIT-Rezeptor kann man auch keine Rationale für andere spezifische KIT-Inhibitoren ableiten. Ein Therapieansprechen ist für einen einzelnen Patienten unter Regorafenib beschrieben. Dies erklärt sich am ehesten durch das breite inhibitorische Profil von Regorafenib, das auch eine Aktivität gegen BRAF und mutiertes BRAF aufweist. Aufgrund der hohen Entitäten-unabhängigen Wirksamkeit sollte hier jedoch primär eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren in Kombination mit einem MEK-Inhibitor erwogen werden [675], [676]. In anderen Entitäten ergibt sich durch die Kombination nicht nur eine bessere Wirksamkeit, sondern auch eine bessere Verträglichkeit.

Kasuistisch ist zudem von Patienten mit GIST berichtet worden, die eine NTRK-Fusion aufweisen. Auch hier findet sich dann keine aktivierende Mutation von KIT oder dem PDGF-Rezeptor. Hier sollten primär entsprechend der Zulassung NTRK-Inhibitoren (Larotrectinib, Entrectinib) zum Einsatz kommen [655], [677].

10.22 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Zur Evaluation des Ansprechens auf eine systemische Therapie bei Patienten mit GIST sollte neben der Größe der Metastasen auch die Änderung der Kontrastmittelaufnahme in CT oder MRT bestimmt werden, um eine mögliche Pseudoprogression zu erkennen.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund 10.22

Patienten mit hepatisch metastasierten GIST weisen nicht selten im Randbereich der Metastasen eine ähnliche Dichte wie das Lebergewebe selbst auf. Bei Therapieansprechen kann es dadurch zu einer Demarkierung vormals Leber-isodenser Herde kommen, die als Progression fehlgedeutet werden kann [678], [679]. Diese Pseudoprogression kann durch eindeutige Abnahme der Dichte meist leicht als solche eingeordnet werden.

Um eine maximale Vergleichbarkeit zu gewährleisten, sollten Wechsel der diagnostischen Modalitäten (von CT zu MRT und umgekehrt) vermieden werden.

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist hoch prädiktiv für das Therapieansprechen von Imatinib [678], allerdings reicht in den allermeisten Fällen eine Einschätzung mittels CT oder MRT aus. Zudem ist der Genotyp ausreichend, um das Therapieansprechen (in der ersten Therapielinie) vorherzusagen.

10.23 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten mit einer KIT Exon 9 Mutation sollte eine Tagesdosierung von 800 mg Imatinib eingesetzt werden.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund 10.23

Patienten mit einer KIT Exon 9 Mutation weisen ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (Relative Risikoreduktion: 42 %, p=0,017, Wald Test) sowie eine signifikant höhere Remissionsrate (47 % vs. 21 %, p=0,0037) unter einer Dosierung mit 800 mg/d auf [650]. Die META-GIST-Analyse, die beide Phase III-Studien gemeinsam ausgewertet hat, zeigte auch einen Trend für ein besseres Gesamtüberleben, eine statistische Signifikanz konnte aber nicht gezeigt werden. Eine Tagesdosierung von 800 mg wird daher als Standard für diesen Genotyp betrachtet. Die meisten Zentren beginnen mit einer Dosis von 400 mg und steigern wegen der dann besseren Verträglichkeit innerhalb der ersten 4-6 Wochen auf 800 mg Imatinib. Für den Fall inakzeptabler Toxizität kann die Dosis in 100 mg-Schritten auf eine für den Patienten akzeptable Dosis titriert werden.

10.24 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Patienten mit metastasierter Erkrankung sollen die Therapie mit Imatinib kontinuierlich bis zur Progression oder Entwicklung von Intoleranz erhalten.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund 10.24

Die BFR14-Studie hat bei Patienten mit metastasierten GIST unter laufender Imatinib-Therapie (stabile Erkrankung) die Unterbrechung der Therapie nach einem, drei und fünf Jahren randomisiert untersucht [680]. Dabei konnte gezeigt werden, dass unabhängig vom Remissionsstatus und der Dauer der Vortherapie die Unterbrechung der Imatinib-Behandlung mit einem sehr hohen Risiko für eine Progression der Erkrankung assoziiert ist. Insbesondere eine rasche Progression nach Absetzen der Therapie ist mit einem geringen progressionsfreien Überleben nach Wiederaufnahme der Therapie assoziiert. Daher soll die Imatinib-Therapie kontinuierlich bis zur Entwicklung einer Progression oder Intoleranz fortgeführt werden. Therapiepausen sind auf ein Minimum zu reduzieren [681].

10.25 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung kann eine Resektion regredienter, residueller Tumormanifestationen unter Imatinibtherapie angeboten werden, wenn makroskopisch Tumorfreiheit bei gleichzeitig vertretbarer Operationsmorbidität erreicht werden kann.

Die Indikationsstellung und Operation soll ausschließlich an GIST-erfahrenen Zentren erfolgen.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund 10.25

Eine prospektive Studie zur Überprüfung des Stellenwertes der Metastasektomie ist mangels fehlender Rekrutierung bislang nicht gelungen. Dennoch liegt eine Reihe retrospektiver Untersuchungen vor, die einen klinischen Nutzen der Resektion wahrscheinlich machen, insbesondere aber auch keinen Hinweis für einen Schaden nahelegen. Besonders für Patienten, die zum Zeitpunkt des Therapieansprechens (ohne Hinweise für eine Progression) makroskopisch komplett reseziert werden können (R0/R1), lassen sich teilweise sehr lang anhaltende progressionsfreie Verläufe beobachten. Im Vergleich zu Patienten, die nicht operiert wurden, finden sich deutliche Überlebensvorteile [682], [683], [684], [685]. Hier kann aufgrund des retrospektiven Charakters allerdings der Einfluss des Auswahlfehlers nicht ausgeschlossen werden, da Patienten mit nicht-resektabler Erkrankung eine erhöhte Tumorlast und damit ohnehin eine schlechtere Prognose aufweisen könnten [686], [687].

Als optimaler Zeitpunkt für die Resektion wird das Zeitfenster 6 bis 12 Monate nach Therapiebeginn mit Imatinib angesehen [682], [688]. Grundsätzlich muss aber eine kritische Abwägung der Operationsrisiken gegenüber der Chance der Patienten auf eine Langzeit-Tumorkontrolle ohne Operation abgewogen werden. Auch bei Erreichen einer chirurgisch kompletten Resektion ist die Fortsetzung der Imatinibbehandlung postoperativ erforderlich.

Radikale Operationen bei Patienten mit progredienter Erkrankung sollten sehr zurückhaltend erwogen werden [682], [684], [685], [688], [689]. Hier setzen die meisten Zentren das Ziel einer Symptomlinderung als Voraussetzung für eine OP an – eine Prognoseverbesserung ist nach aktuellem Stand nicht zu erwarten. Bei fokaler Progression kann eine Resektion in Erwägung gezogen werden, kasuistisch sind immer wieder Verläufe beschrieben, bei denen so die gut verträgliche Therapie mit Imatinib noch über längere Zeiträume fortgeführt werden konnte [688], [690].

Die Indikationsstellung und Operation soll an Sarkomzentren durchgeführt werden, die eine ausgewiesene GIST-Erfahrung haben (regelhafte Teilnahme an Studien, Indikationsstellung im Sarkomboard, chirurgische Erfahrung).

10.26 · Evidenzbasierte Empfehlung 2021

Patienten, die auf eine Therapie mit Imatinib nicht oder nicht mehr ansprechen, sollen eine Therapie mit Sunitinib erhalten.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben (Median Follow-up: 41,7 Monate)


⊕⊕⊝⊝

Progressionsfreies Überleben (Median Follow-up: 41,7 Monate)


⊕⊕⊕⊝

Gesamtüberleben (Median Follow-up: NR)


⊕⊕⊝⊝

Progressionsfreies Überleben (Follow up: NR)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[691] [692]

Hintergrund 10.26

Bei Nachweis einer Progression oder dem seltenen Fall einer Imatinib-Unverträglichkeit stellt der Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib die zugelassene Standardtherapie dar. Eine Imatinib-Unverträglichkeit darf nur angenommen werden, wenn ein intensiviertes Nebenwirkungsmanagement erfolgt ist und Dosismodifikationen, ggf. auch unter Hinzunahme von Plasmaspiegelbestimmungen, Therapieversuch mit Nilotinib (s.o.), vorgenommen wurden. Für diese Fälle wird ebenfalls eine Anbindung an Zentren mit spezialisierten GIST-Sprechstunden empfohlen.

Sunitinib weist mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 6,2 Monaten eine fast 5-monatige Verbesserung gegenüber Placebo auf. Im Rahmen einer Phase III-Studie wurde dabei eine Tagesdosierung von 50 mg in einem 6-wöchigen Behandlungszyklus eingesetzt (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Wochen Pause) [691]. Ein Überlebensvorteil ergab sich nicht, allerdings war den Patienten auch ein Crossover in den Behandlungsarm ermöglicht worden.

Insbesondere Schleimhaut-Toxizität und arterielle Hypertonie stellen häufige und für Patienten belastende Nebenwirkungen dar. Obwohl keine formelle Vergleichsstudie durchgeführt wurde, scheint eine kontinuierliche Therapie mit 37,5mg Sunitinib täglich (ohne Pause) eine vergleichbare Wirksamkeit aufzuweisen aber mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil einherzugehen [693]. Dieses Schema kann daher als alternative Option auf individueller Basis eingesetzt werden. Für Sunitinib gilt ein maximales Ausschöpfen supportiver Therapiemaßnahmen und ggf. individualisierten Dosierungen und Einnahme-Schemata, um eine bestmögliche Verträglichkeit zu erzielen. Tagesdosierungen unter 25 mg haben jedoch meist keinen therapeutischen Nutzen.

Sunitinib scheint insbesondere gegenüber Resistenzmutationen in Exon 13 und 14 des KIT-Gens aktiv zu sein, während Sekundärmutationen in Exon 17 und 18 kaum gehemmt werden [694], [695], [696]. Der klinische Nutzen einer Bestimmung von Resistenzmutationen (durch Tumorbiopsie oder Plasmasequenzierung) ist allerdings bislang nicht prospektiv untersucht und sollte außerhalb von klinischen Studien die Reihenfolge der Zweit- oder Drittlinientherapie nicht beeinflussen.

10.27 · Evidenzbasierte Empfehlung 2021

Patienten, die auf eine Therapie mit Sunitinib nicht oder nicht mehr ansprechen, sollen eine Therapie mit Regorafenib erhalten.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben (Median Follow-up: NR)


⊕⊕⊕⊝

Progressionsfreies Überleben (Median Follow-up: NR)


⊕⊕⊝⊝

QoL (EQ-5D, während der Behandlung)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[697] [698]

Hintergrund 10.27

In der Drittlinientherapie ist nach eindeutiger Progression bzw. nicht akzeptabler Toxizität unter Sunitinib Regorafenib die Therapie der Wahl. Die Zulassung von Regorafenib beruht auf den Daten der GRID-Studie, bei der Regorafenib (160 mg täglich, 3 Wochen Therapie, 1 Woche Pause) mit einer Placebotherapie verglichen wurde [698]. Regorafenib wies dabei ein medianes progressionsfreies Überleben von 4,8 Monaten vs. 0,9 Monate für Placebo auf (HR 0,27; p<0,0001). Regorafenib hemmt wie Sunitinib ein breites Spektrum von Tyrosinkinasen; ursprünglich waren beide als potente VEGFR-Inhibitoren entwickelt worden. Im Gegensatz zu spezifischeren KIT-Inhibitoren wie Imatinib und Nilotinib finden sich daher sehr viel häufiger auch höhergradige Nebenwirkungen wie arterielle Hypertonie und auch ein schweres Hand-Fuß-Syndrom sowie eine Mukositis mit gastrointestinalen Beschwerden. Hier muss in Analogie zu Sunitinib insbesondere zum Therapiebeginn eine engmaschige Anbindung von Patienten sowie intensives Nebenwirkungsmanagement betrieben werden.

Die VOYAGER Studie, eine Phase III Studie, evaluierte die Wirksamkeit und Sicherheit von Avapritinib vs. Regorafenib als Drittlinien- oder spätere Behandlung bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST. Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht. Es gab keinen signifikanten Unterschied im medianen progressionsfreien Überleben zwischen Avapritinib und Regorafenib bei Patienten mit molekular unselektiertem GIST im Spätstadium .

10.28 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2022

Patienten, die auf eine Therapie mit drei oder mehr Kinase-Hemmern, einschließlich Imatinib, nicht oder nicht mehr ansprechen, sollen eine Therapie mit Ripretinib in der empfohlenen Tagesdosis von 150mg erhalten.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben


⊕⊕⊕⊝

Progressionsfreies Überleben


⊕⊕⊝⊝

QoL (EQ-5D VAS)


⊕⊕⊝⊝

EORTC QLQ-C30 (Physical Function, Role Function)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[699]
Evidenztabellen (1)Ripretinib - INVICTUS Studie

Hintergrund 10.28

Für den Fall einer Tumorprogression unter der Behandlung mit drei oder mehr Tyrosinkinase-Hemmern, einschließlich Imatinib, wurde der Switch-Pocket-Inhibitor Ripretinib durch die EMA für die Viertlinienbehandlung zugelassen. Die INVICTUS-Studie, eine doppelblinde, randomisierte Phase III Studie, prüfte Ripretinib gegenüber Placebo bei Patienten nach Versagen bzw. Unverträglichkeit von Imatinib, Sunitinib und Regorafenib [699]. Insgesamt wurden 129 Patienten in 12 Ländern in die Studie eingeschlossen und für Ripretinib (n=85) oder Placebo (n=44) randomisiert. 64 % der Patienten hatten 3 Vortherapien, 36 % der Patienten 4-7 Vortherapien. Im Ripretinib-Arm fand sich hierbei eine hoch-signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (6 Monate vs. 1 Monat; p<0,0001 gemäß unabhängigem zentralem Review). Das mediane Überleben lag im Behandlungsarm bei 15 Monaten und im Placebo-Arm bei 7 Monaten, was aufgrund des hierarchischen Testaufbaus nicht formell auf statistische Signifikanz hin überprüft werden konnte. In einer Analyse des Einflusses der genomischen Heterogenitäten auf das Behandlungsergebnis zeigte sich, dass weder die Primärmutation (Exon 9 vs. 11) noch die verschiedenen Sekundär­mutationen die Wirksamkeit von Ripretinib signifikant beeinflussten [700]. den häufigsten (bei ≥20 % der Patienten) behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Ripretinib zählten Alopezie, Myalgie, Übelkeit, Fatigue, ein Hand-Fuß-Syndrom und Diarrhoen. Zu den behandlungs­assoziierten Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 in der Ripretinib-Gruppe zählten der Lipaseanstieg (5 %), Bluthochdruck (4 %), Fatigue (2 %) und Hypophosphatämie (2 %).

10.29 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, die auf die verfügbaren Medikamente nicht mehr ansprechen und bei denen nur einzelne Metastasen eine Progression zeigen, kann eine lokale Therapie angeboten werden.

Die Indikationsstellung soll an GIST-erfahrenen Zentren erfolgen.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund 10.29

Die Resektion von Metastasen zum Zeitpunkt einer Progression auf eine medikamentöse Therapie der Erst-, Zweit- oder Drittlinie  sind in retrospektiven Serien meist mit einer sehr kurzen progressionsfreien Zeit und häufig auch nur einem kurzen medianen Überleben assoziiert [629], [701]. Dies trifft insbesondere für multifokale Progressionen zu. Demgegenüber kann bei Patienten mit nur vereinzelt progredienten Herden (z.B. „Nodule within a mass“ [702]) durch eine isolierte Resektion oder auch ein lokal-ablatives Verfahren die Fortführung z.B. einer Imatinib-Therapie erreicht werden.

Zu den nicht-chirurgischen Verfahren gehören Thermoablation (Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation), aber auch eine selektive interne Strahlentherapie (Radioembolisation mit Y-90 Mikrosphären)  [535], [703], [704], [705], [706], [707], [708].

In jedem Fall muss hier eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung getroffen werden, bevorzugt in Absprache mit GIST-erfahrenen Zentren.

10.30 · Evidenzbasierte Empfehlung 2021

Patienten mit metastasierter Erkrankung, die auf mehrere Tyrosinkinase-inhibitoren nicht mehr ansprechen, kann erneut eine Therapie mit Imatinib angeboten werden.

Die Indikationsstellung soll an GIST-erfahrenen Zentren erfolgen.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
⊕⊕⊝⊝

Gesamtüberleben (Median Follow-up: 5,2 Monate)


⊕⊕⊕⊕

Progressionsfreies Überleben (Median Follow-up: 5,2 Monate


⊕⊕⊝⊝

QoL (EORTC QLQ-C30, allgemeiner Gesundheitsstatus, 8 Wochen nach Behandlung)

Konsens
Starker Konsens
Literatur
[709] [710]

Hintergrund 10.30

Insbesondere die INVICTUS-Studie hat sehr eindrücklich gezeigt, dass das Absetzen einer TKI-Therapie in einer späten Behandlungslinie zu einer raschen Progression führt und mit einer sehr ungünstigen Überlebensprognose einhergeht. Die Resistenz-Entwicklung bei GIST ist in aller Regel klonal [711], [712], [713]. D. h., es gibt zum Zeitpunkt einer Progression ein Nebeneinander von Metastasen, die noch auf die Therapie ansprechen und solchen, die durch eine Sekundärmutation resistent sind. Das Absetzen jeglicher Therapie führt daher häufig zu einem globalen Wachstumsschub („Tumor-Flare“), weshalb eine TKI Behandlung über die Progression hinaus immer favorisiert werden sollte. Wenn möglich, sollte eine Therapie im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden. 

Alternativ, kann aber auch auf Inhibitoren zurückgegriffen werden, die schon einmal gegeben wurden („Rechallenge“). Im Rahmen der RIGHT-Studie wurde nach Versagen von Imatinib und Sunitinib (nicht aber Regorafenib) ein Rechallenge mit Imatinib vergleichend gegenüber einer Placebo-Therapie untersucht. Dabei zeigte sich ein kleiner, aber signifikanter Vorteil (1,8 Monate vs. 0,9 Monate) von Imatinib gegenüber Placebo [709], [710].

Prospektiv wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie an 81 Patienten die Wirksamkeit von Pazopanib gegenüber Placebo verglichen (PAZOGIST, [714]). Einschlusskriterien für die Studie waren eine Progression oder Unverträglichkeit unter Imatinib und Sunitinib. Pazopanib konnte dabei das progressionsfreie Überleben signifikant gegenüber Placebo verbessern (HR 0,59, CI 0,37-0,96) [714]. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens ergab sich nicht. Eine Zulassung von Pazopanib besteht für die Therapie metastasierter Sarkome in der Zweitlinie, jedoch nicht für die Therapie von GIST.

Eine randomisierte Phase III-Studie, die Nilotinib nach Imatinib- und Sunitinib-Versagen untersucht hatte, zeigte keinen Vorteil gegenüber Best-supportive Care im progressions-freien oder im Gesamtüberleben und kann daher auch nicht empfohlen werden [715].

10.1.5 Follow-up

10.31 · Konsensbasierte Empfehlung 2021

Bei Patienten nach Resektion eines lokalisierten GIST sollte eine Risiko-adaptierte Nachsorge erfolgen.

Konsens
Starker Konsens

Hintergrund

Es gibt keine prospektive Untersuchung zum Nutzen einer Routine-Nachsorge. Allerdings führen Metastasen bei GIST-Patienten meist erst spät zu einer klinischen Symptomatik. Eine hohe Tumorlast wiederum stellt in der metastasierten Situation einen ungünstigen prognostischen Faktor dar.

Tumorrezidive treten fast ausschließlich in der Leber und / oder im Peritoneum auf, weshalb die Schnittbildgebung des Abdomens für die meisten Patienten ausreicht.

Bei Patienten mit sehr niedrigem Rückfallrisiko (very low risk nach NIH bzw. AFIP) verzichten viele Zentren auf eine regelmäßige Nachsorge.

Für Patienten mit niedrigem bis intermediären Risiko bietet sich ein Nachsorge Intervall von (6-)12 Monaten für 5 Jahre an, wobei in Einzelfällen die Nachsorge auch bis 10 Jahre vertretbar ist.

Die meisten Patienten mit hohem Rückfallrisiko erhalten eine adjuvante Therapie mit Imatinib.  Unter laufender Therapie kann bei guter Compliance und Vorliegen einer KIT Exon 11-Mutation die Nachsorge alle 6 Monate erfolgen (CT- oder MRT-Abdomen). Wie die Daten aus der SSG XVIII-Studie gezeigt haben, ist das Risiko für ein Rezidiv nach Ende der adjuvanten Therapie in den ersten 2-3 Jahren am höchsten [716]. Daher erscheinen Nachsorge-Intervalle von 3-4 Monaten in den ersten beiden Jahren nach Ende der adjuvanten Therapie plausibel. Anschließend kann das Intervall auf 6 Monate für insgesamt 5 Jahre sowie anschließend jährlich für weitere 5 Jahre gestreckt werden [717].

10.2 Epitheloide Sarkome

Dieser Sarkomsubtyp tritt überwiegend bei jungen (auch pädiatrischen) Patienten an den Extremitäten auf. Es werden ein distaler (Hand, Fuß) und ein proximaler Typ unterschieden, bis 20 % der Tumoren sind primär multifokal (Skip-Läsionen) und bis zu 30 % metastasieren lymphogen mit hoher Rezidivneigung [718].

Ein Verlust der Integrase interactor 1 (SMARC1/INI1) Funktion tritt bei fast 90 % der Fälle auf und ist Folge einer biallelischen Deletion des SMARCB1 Gens oder einer epigenetischen Dysregulation [719]. Dies führt dazu, dass EZH2 ein onkogener Treiber in den Tumorzellen wird.

Daten zur Doxorubicin-basierten Kombinationschemotherapie zeigen eine Responserate von 22 % mit einem medianen PFS von 6 Monaten [720].

Seit Januar 2020 ist Tazemetostat, ein selektiver oraler EZH Inhibitor zur Therapie beim fortgeschrittenen epitheloiden Sarkom durch die FDA zugelassen. In einer Multicenterstudie bei Patienten mit nachgewiesenem INI-1 Verlust, betrug die ORR für die 62 Patienten 15 % (95 % CI: 7 %, 26 %), mit einer Komplettremission von 1,6 % und einer partiellen Remission von 13 %; 67 % dieser Patienten zeigten ein Ansprechen über einen Zeitrahmen von mehr als 6 Monaten [721].

10.3 Solitäre fibröse Tumoren (SFT)

Solitäre fibröse Tumoren (SFT) und Hämangioperizytome (HPC) werden heute als unterschiedliche Formen eines Spektrums mesenchymaler Tumoren mit fibroblastischer oder myofibroblastischer Differenzierung zusammengefasst [722]. SFT können ubiquitär auftreten. Eine besondere Lokalisation sind pedunkulierte Tumoren der viszeralen Pleura, die meist chirurgisch zu resezieren sind.

Solitäre fibröse Tumoren weisen eine rekurrente Genfusion von NAB2 und STAT6 auf, die eine Hochregulation des onkogenen EGR-1 Gens bedingen. Die NAB2-STAT-6 Fusionsvarianten korrelieren mit der anatomischen Lokalisation der Tumoren und ihrer Morphologie. Die nukleäre Überexpression von STAT6 in der Immunhistochemie ist diagnostisch wegweisend.

SFTs können mit Hypoglykämien (Doege-Potter-Syndrom, Aktivierung des Insulin-rezeptors) oder mit hypertrophen Osteoarthropathien (Pierre-Marie-Bamberg Syndrom) als paraneoplastischen Syndromen assoziiert sein.

Der Anteil maligner SFT wird mit bis zu 20 % beschrieben mit einem höheren Anteil bei extrapulmonalen Tumoren. Die vier Variablen Patientenalter >55 Jahre, Tumorgröße, Mitosezahl/10HPF und Tumornekrose (> 10 %) erlaubten eine Unterscheidung zwischen Patienten mit niedrigem, intermediärem und hohen Risiko für das metastasenfreie Überleben (p = 0,0005 [723]).

SFT sprechen nur selten auf eine systemische Chemotherapie an, weshalb bei neoadjuvanter Intention eine Strahlentherapie erwogen werden kann. Eine ‚Standardtherapie‘ in der metastasierten Situation besteht nicht. Für klassische Zytostatika werden selten Remissionen berichtet. Für Sunitinib wurden Tumorstabilisierungen (nach RECIST) bei 18 von 35 Patienten und bis zu 45 % partielle Remissionen nach Choi-Kriterien (14/29 Pat.) mit einem medianen PFS von 6 Monaten beschrieben [724]. Zudem finden sich teilweise langanhaltende Krankheits-stabilisierungen unter anti-VEGFA-Antikörper in Kombination mit Temozolomid [725].

10.4 Angiosarkome

Angiosarkome sind den malignen vaskulären Tumoren zugeordnet und repräsentieren ca. 2 % aller Weichgewebesarkome. Auch die epitheloiden Hämangioendotheliome werden in der aktuellen WHO-Klassifikation den malignen vaskulären Tumoren zugerechnet.

Zytogenetisch finden sich komplexe Aberrationen. Mehrheitlich sind eine VEGF(-A) und eine VEGFR-Expression nachweisbar. Strahleninduzierte Angiosarkome der Brust weisen fast stets eine MYC- und FLT4 (VEGFR-3)-Überexpression auf  [726].

Angiosarkome zeigen eine überdurchschnittlich häufige lymphatische und hämatogene (meist pulmonale) Metastasierung und können sich multifokal manifestieren; sie können an sämtlichen Körperlokalisationen auftreten. Es finden sich zudem auch häufiger cerebrale Metastasierungen.

Epitheloide Hämangioendotheliome finden sich häufig in Leber oder Lunge und sind durch spezifische Translokationen (WWTR1-CAMTA1 oder YAP1-TFE3) charakterisiert.

Die 5-Jahres-Überlebensraten sind ungünstiger als bei anderen Sarkomsubtypen und betragen meist < 40 % [727].

Anthrazykline und Taxane weisen eine hohe Wirksamkeit mit Remissionsraten von 30-70 % für Doxorubicin und ca. 20-80 % für Taxane auf [728]. Eine besonders hohe Ansprechrate zeigen Angiosarkome der Kopfhaut auf [729]. In einer retrospektiven Analyse der EORTC-STBSG-Datenbank war eine Kombinationstherapie mit Adriamycin plus Ifosfamid einer Monotherapie hinsichtlich PFS (HR 0,53; p = 0,010) und Gesamtüberleben (HR 0,53; p = 0,018) überlegen [730]. Für Gemcitabin konnte in mehreren Phase II-Studien ein langanhaltendes Therapieansprechen gezeigt werden. Pazopanib stellt eine weitere Therapieoption dar [731], evtl. in Kombination mit Taxanen (6-Monats PFS von 46 % in der Gesamtgruppe und 61,1 % für kutane Angiosarkome [732]). Bei Angiosarkomen der Kopfhaut sind kasuistische Remissionen mit Checkpoint-Inhibitoren beschrieben [733].

10.5 Klarzellsarkome

Klarzellsarkome wurden früher auch als malignes Melanom der Weichteile bezeichnet, lassen sich jedoch molekularpathologisch eindeutig trennen. Die Tumoren entwickeln sich in den tiefen Weichgeweben mit Bezug zu Sehnen und Aponeurosen. Meist sind jüngere Erwachsene betroffen und Lymphknotenmetastasen treten bei bis zu 40 % der Patienten auf.

Das Klarzellsarkom ist meist charakterisiert durch eine reziproke Translokation t(12;22), die zu einem Rearrangement des EWSR1 Gens mit-ATF1 führt, mit konsekutiver MET Überexpression.

Klarzellsarkome sind häufig refraktär gegenüber einer zytostatischen Chemotherapie, auch aggressive Therapien wie Doxorubicin+Ifosfamid induzieren nur geringe Remissionsraten [734]. Eine gezielte (‚targeted‘-) Therapie besteht ebenfalls nicht, bei MET-positiven Klarzellsarkomen betrug die Responserate mit Crizotinib nur 3,8 % [735]. Insofern rücken chirurgische Maßnahmen auch in der metastasierten Situation in den Vordergrund.

10.6 Alveoläre Weichgewebesarkome

Alveoläre Weichgewebesarkome (alveolar soft-part sarcoma; ASPS) treten überwiegend bei jungen Erwachsenen (Altersmedian 25 Jahre) an den Extremitäten auf. Charakteristisch ist neben Lungen- und Lebermetastasen eine (oft primäre) cerebrale Metastasierung, so dass ein MRT des Schädels zum Staging obligat ist. Auch im metastasierten Stadium ist der Verlauf oft indolent.

Die Tumoren sind durch eine Translokation, t(X;17) (p11.2;q25) charakterisiert die zu einem Fusionsgen ASPSCR1–TFE3 führt. Das ASPL-TFE3-Fusionsprotein aktiviert eine MET Transkription u.a. die Transkription des c-MET-Gens. Alveoläre Weichgewebesarkome zeigen meist eine langsame Progressionstendenz.

Alveoläre Weichgewebesarkome gelten als refraktär gegenüber einer konventionellen Chemotherapie. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde mit dem VEGF Inhibitor Cediranib ein medianes PFS von 10,1 Monaten (IQR 5,3-19,0) gegenüber 4,9 Monaten (IQR 1,9-20,0) unter Placebo (p=0,001) beschrieben [736]. Leider steht die Substanz nicht für eine Therapie zur Verfügung. Die Ergebnisse der Therapie mit Pazopanib oder Sunitinib entstammen retrospektiven Daten [737], allerdings wird auch hier regelhaft ein klinischer Nutzen beobachtet (REFS).

Eine Studie mit Axitinib plus dem Immun-Checkpoint Inhibitor Pembrolizumab zeigte bei ASPS Patienten ein 3-Monate PFS von 72,7 % (95 % CI 37,1-90,3) [738], endgültige Studienergebnisse liegen derzeit nicht vor.

10.7 Inflammatorische myofibroblastische Tumoren

Inflammatorische myofibroblastische Tumoren (IMT) sind seltene Weichgewebetumoren ubiquitärer Lokalisation bei Kindern und jüngeren Erwachsenen.  Die Tumoren wachsen bevorzugt lokal invasiv, können einen indolenten Verlauf haben und metastasieren nur selten.

Bei über 50 % der IMT besteht ein genetisches Rearrangement der Anaplastischen Lymphom Kinase (ALK) auf Chromosom 2p.23.13. Ein weiterer Teil der Tumoren weist ROS1-Translokationen auf.

In einer retrospektiven Analyse verschiedener Chemotherapien bei 38 Patienten aus 9 Sarkomzentren werden überraschend gute Remissionsraten von 47,6 % berichtet mit einem medianen PFS von 6,3 Monaten für eine Doxorubicin-basierte Therapie [739].

Die Daten der CWS Studiengruppe zeigten bei 3 von 11 pädiatrischen Patienten eine Remission mit einem Therapieprotokoll für Rhabdomyosarkome [740].

In der prospektiven EORTC Studie CREATE [741] mit zentralem histologischen Review entwickelte sich bei der Hälfte der ALK-positiven IMT eine partielle Remission unter der Therapie mit Crizotinib. Die Erkrankungskontrollrate betrug 100 % (85,7 % bei ALK-negativen Tumoren). Nach einem Jahr waren 73,3 % der Patienten (95 % CI 37,9-90,6) progressionsfrei. Crizotinib ist in Deutschland derzeit nicht für die Therapie der Erkrankung zugelassen.

10.8 PECome

Tumoren der perivaskulären epitheloiden Zellen (PEC) (PECome) exprimieren melanozytische (HMB-45, Melan A) und glattmuskuläre Marker (Aktin, Desmin). Die Gruppe der PECome beinhaltet die pulmonale Lymphangioleiomyomatose bei jungen Frauen, sowie Angiomyolipome, die meist perirenal gelegen sind, jedoch auch im Subkutangewebe vorkommen. PECome kommen ubiquitär vor und finden sich in 70-80 % bei Frauen.

Es besteht eine Assoziation zum Tuberöse Sklerose Komplex, einer Erkrankung gekennzeichnet durch eine Mutation im TSC1 oder TSC2-Gen. Die Folge ist eine Aktivierung  von mTORC1 [742], [743].

Eine Metastasierung findet sich bei Diagnosestellung bei etwa 7 % der Patienten, meist pulmonal, hepatisch, in den Knochen oder cerebral. Eine effektive zytostatische Chemotherapie besteht nicht.

Die mTOR-Aktivierung bietet die Option einer Therapie mit Antagonisten wie Sirolimus, Temsirolimus oder Everolimus. 18 von 25 Patienten hatten nach 1-jähriger Therapie mit Sirolimus eine Tumorrückbildung um 53,2 % [744]. Allerdings kam es nach Absetzen zu einem erneuten Tumorwachstum auf 86 % des Ausgangssgröße. Dies eröffnet ggf. Optionen für eine präoperative Therapie bei lokoregionär fortgeschrittenen PEComen.

10.9 Epitheloide Hämangioendotheliome (EHE)

Epitheloide Hämangioendotheliome (EHE) sind extrem seltene, maligne Tumoren mit einer Inzidenz < 0,1/100.000 Einwohner für deren Therapie es keine gute Evidenz gibt und vorwiegend retrospektive Daten publiziert wurden. Die Entität wurde erst in den 1980er Jahren abgegrenzt. Die Tumoren zeigen eine vaskuläre Differenzierung und sind niedrig maligne [756]. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung können die Tumoren unifokal, multifokal (mehrere Läsionen in einem Organ oder Kompartment) und multizentrisch (hauptsächlich in Lunge/Leber/Knochen) auftreten. Als Staginguntersuchungen ist deshalb ein Ganzkörper-CT oder -MRT (bei Knochenbefall) erforderlich.

EHE finden sich häufig in Leber oder Lunge aber auch in den tiefen Weichgeweben, Knochen [745] und in der Pleura. In den viszeralen Organen treten sie oft bei Diagnosestellung multifokal oder metastasiert auf [746]. Allerdings kommen auch in metastasierten Stadien oft sehr indolente Verläufe vor. Für pulmonale EHE wurden auch spontane Remissionen beschrieben [747].

In der Hälfte der Fälle lässt sich ein Bezug zu den Blutgefäßen herstellen und angiozentrische EHE werden oft durch eine tiefe Venenthrombose symptomatisch. Die Tumoren sind durch spezifische Translokationen t(1;3)(p36.3;q25) mit einem Fusionsgen WWTR1-CAMTA1 oder bei Translokations-negativen Tumoren durch ein Fusionsgen YAP1-TFE3 charakterisiert [748]. Der Nachweis der Translokation lässt die Tumoren von anderen Hämangioendotheliomen wie dem pseudomyogenen oder retiformen Subtyp mit günstigerer Biologie abgrenzen. Die definitive Diagnose soll erst nach einer Referenzpathologie gestellt werden. Hinsichtlich älterer Literaturberichte muss bedacht werden, dass die Patienten oft ohne gesicherte Diagnose eingeschlossen wurden. Die Ergebnisse der Lebertransplantation wurden mit dem Diagnosekriterium des Nachweises von Faktor VIII-assoziiertem Antigen verknüpft [749] und bis in die frühen 1980er Jahre zurückverfolgt [750]. Histopathologisch gelten als Hochrisiko Tumoren für aggressives Verhalten solche mit Primärtumorgröße von >3cm und >3 Mitosen/10mm2 [751].

Jüngst publizierten Daten des MSKCC zufolge lassen sich zwei Gruppen der EHE abgrenzen [746]. Zum einen Patienten mit einzelnen Läsionen der Weichgewebe oder multifokal in der Lunge, die einen relativ indolenten Verlauf haben können, und bei denen eine R0-Resektion kurativ sein kann. Auch bei Patienten mit EHE der Leber kommen indolente Verläufe vor, so dass in der Rezidivsituation eher ein therapeutisches Abwarten gerechtfertigt ist. In einer Zusammenstellung von 10 Patieten konnten sechs Patienten mit diffusem Befall und langsamem Wachstum ohne chirurgische Massnahmen behandelt werden mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 67 % [752] (siehe auch Kapitel 10.10). Andererseits haben Patienten mit einem pleuralen Befall oder Lymphknotenmetastasen oft einen sehr aggressiven Verlauf. Für EHE der Weichgewebe ist für etwa 20 % der Patienten mit einer Metastasierung zu rechnen [751].

Die Möglichkeiten der lokoregionalen Behandlung hängen stark von der Lokalisation und Multifokalität ab. Generell gilt, dass unifokale, resektable EHE ggfs. nach Beobachtungszeit hinsichtlich tatsächlicher Progression, R0 reseziert werden sollen. Für EHE des Knochens und der Weichgewebe gelten die Prinzipien der Sarkomchirurgie. Unifokale Tumoren der Leber können durch segment-orientierte Leberresektion reseziert werden und bei multiplen Läsionen mit z.B. Radiofrequenz- oder Mikrowellen­ablation behandelt werden - auch als Brücke zur selten indizierten Lebertransplantation. Die Ergebnisse der Lebertransplantation berichten 5-Jahres-überlebensraten von über 50 % [753], [754]. Im europäischen Transplantationsregister beträgt das 10-Jahresüberleben bei 149 Patienten 74,4 % mit den oben genannten Einschränkungen.

EHE gelten als strahlenempfindlich, so dass nach einer R1-Resektion sich eine zusätzliche Strahlentherapie (60 Gy) anbietet. Wenn eine operative Therapie nur mit inakzeptabler Morbidität oder Funktionsverlust durchführbar ist, kommen ablative Verfahren, wie eine definitive Strahlentherapie (60 Gy) in Betracht [755]. Für palliative Zwecke können auch Dosierungen von 40 Gy [756] angewendet werden. Einer Literatur­zusammenstellung publizierter Einzelfälle zufolge, gilt dies auch für skelettale EHE [757].

In der metastasierten Situation sind Anthrazyklin-basierte Chemotherapien ineffektiv. In einer prospektiven Phase-II Studie mit Sorafenib wurde eine Responserate von 13 % mit einem medianen PFS von 6 Monaten und einer 2-Jahres-Überlebensrate von 24 % berichtet [758]. Die jüngst veröffentlichten Ergebnisse von 38 Patienten mit molekular gesicherter Diagnose eines EHE und progressiver Erkrankung, die eine Therapie mit Sirolimus erhielten, zeigen eine Erkrankungsstabilisierung bei 86 % mit einem medianen PFS von 13 Monaten und einer medianen Überlebenszeit von 18,8 Monaten [759].

Es bestehen sehr gut aufgestellte und vernetzte Patientenselbsthilfegruppen in Großbritannien (www.ehercc.org.uk) und den USA (www.fightehe.org). Eine mit Vertretern der Patienten abgestimmte Konsensusempfehlung zur Therapie von EHE ist im Juni 2021 veröffentlicht worden [760].

10.10 Sarkome der Leber

Aufgrund des relativ geringen Anteils an mesenchymalen Zellen ist die Leber nur selten eine Lokalisation für primäre Sarkome, sondern viel häufiger Metastasierungsort von GIST oder abdominalen Leiomyosarkomen. Die Leber bietet aber für manche Tumoren spezifische Behandlungsoptionen (lokal-ablative Verfahren, Transplantation), die im Behandlungskonzept der Sarkomtherapie eine besondere Betrachtung verdienen. Die Inzidenz von autochthonen Sarkomen der Leber im Erwachsenenalter ist gering, in einem 25-Jahreszeitraum am MSKCC wurde von 30 Patienten berichtet [752]. Die Autoren folgern, dass der histologische Subtyp der primäre Einflussfaktor auf das Behandlungs­ergebnis ist.

Die Prinzipien der Sarkomtherapie gelten auch für mesenchymale Malignome, die offensichtlich keine Metastasen anderer Primärtumoren sind, d.h. bioptische Verifizierung zuerst. Angesichts der vielen Subtypen und der Seltenheit von Sarkomen gilt es Tumoren, für die es eine etablierte Therapie gibt (siehe Tabelle 12), abzugrenzen wie:

  • Kaposi Sarkome (häufigster Tumor der Leber bei HIV Patienten),
  • extraskelettales Ewing Sarkom (primär systemische Therapie analog Ewing Protokoll),
  • Rhabdomyosarkom (primär systemische Therapie analog dem RMS Protokoll),
  • mit dem Epstein-Barr Virus assoziiertes follikulär-dendritisches Sarkom (FDCS, extrem seltene Entität zwischen Sarkom und Lymphom mit Ansprechen auf eine CHOP-Chemotherapie [761], wenn Resektabilität nicht gegeben ist [762]).

 

Ein primär chirurgisches Vorgehen ist vor allem bei niedrig malignen (G1) Leiomyosarkomen indiziert, die z. B. von der retrohepatischen Vena cava ausgehen können. G3 Leiomyosarkome sollten eher durch eine präoperative systemische Chemotherapie (z. B Doxorubicin + Dacarbazin (siehe auch Kapitel 7.1), behandelt werden. Bei der Diagnosestellung schon sehr große solitär-fibröse Tumoren der Leber stellen ebenfalls eine Indikation zur primär operativen Therapie dar, da eine neoadjuvante Behandlung kaum zur Tumorverkleinerung führt [763].

Eine besondere Subgruppe stellen Angiosarkome dar, die in der Leber häufig sekundär strahlenindiziert auftreten und stets hochmaligne (G3) sind. Ursachen waren historisch der Alphastrahler Thoriumdioxid der bis ca. 1950 als Röntgenkontrastmittel (Thorotrast) eingesetzt wurde [764], [765]. Aktuell kommt eine Ganzkörper-Radiatio als myelo-ablatives Verfahren vor allogener Stammzell­transplantation ursächlich in Betracht [766]. Angiosarkome sind fast stets multifokal, dementsprechend sind die Ergebnisse nach alleiniger Resektion eher enttäuschend (4/9 Patienten nach 15,5 Monaten noch am Leben [767]. Bei Angiosarkomen wird wegen der hohen Vaskularisation ein Rupturrisko beschrieben [708], allerdings resultierte eine transarterielle Chemoembolisation bei 3 Patienten nur in einer medianen Überlebenszeit von 19 Tagen.

Im pädiatrischen Bereich sind Hepatoblastome, Undifferenzierte Embryonale Sarkome (UESL), sowie das Embryonale Rhabdomyosarkom der Gallengänge abgegrenzte Malignomentitäten [768]. Leider werden diese in Reviews oft mit adulten Sarkomen zusammengefasst, so dass Fehldeutungen hinsichtlich des Rupturrisikos der Tumoren, lymphogener Metastasierung, Ikterus oder dem Kasabach-Merritt Syndrom entstehen. Allerdings treten UESL auch im Erwachsenenalter auf [769]. Nach R0-Resektion und adjuvanter Chemotherapie betrug das mediane Überleben 29 Monate.

10.11 Sarkome des Samenstrangs/Leiste

Eine besondere Lokalisation für Sarkome stellt die Leiste dar. Bei Frauen ist das hier inserierende Lig. teres (oder rotundum) uteri die Verbindung zum Tubenwinkel und kann in extrem seltenen Fällen als Ursprung für ein Leiomyosarkom dienen [770].

Sehr viel häufiger wird bei Männern unter der Verdachtsdiagnose einer Leistenhernie [771] oder Hydrozele testis ein Weichteiltumor des Skrotums oder Samenstrangs reseziert, der meist einem Lipom entspricht, in 20-30 % der Fälle histologisch ein Malignom ist. Die Tumoren können von der Tunica vaginalis testis, dem Samenstrang oder dem Nebenhoden ausgehen, werden auch als paratestikuläre Sarkome zusammengefasst [772] (C63.0-C63.8) und mit einer Inzidenz von 0,3/1 Million Einwohner angegeben [773]. Klinisch besteht meist eine unilaterale, sich langsam vergrößernde Raumforderung im Leistenkanal oder Skrotum.

In einer Analyse von 4741 Orchiektomie-Präparaten fanden sich bei jüngeren Patienten (medianes Alter 18 Jahre) 31 Rhabdomyosarkome [774], diese Patientengruppoe entwickelt auch Lymphknotenmetastasen und sollte analog der pädiatrischen Rhabdomyosarkomprotokolle therapiert werden.

Im 6.- und 7. Lebensjahrzehnt liegen histologisch vorwiegend G1 Liposarkome, aber auch dedifferenzierte Liposarkome [775], Leiomyosarkome und pleomorphe (G3) Sarkome vor [776]. Es werden hochmaligne (G3) Tumoren in bis zu 50 % der Fälle berichtet [777], [778]. Lymphknotenmetastasen in dieser Gruppe sind sehr selten.

Meistens werden die Tumoren präoperativ nicht als Sarkom diagnostiziert und es liegt am Resektionspräparat keine R0-Resektion vor. Dementsprechend ist die Lokalrezidivrate hoch [779]. Wenn technisch machbar, besteht die Indikation zur radikalen R0 Nachresektion [780]. In einer Analyse von 72 Patienten, die zwischen 1981 und 2011 behandelt worden waren, (67 % Liposarkome, 19 % Leiomyosarkome, 61 % high-grade Tumoren) konnten 48 Patienten durch hohe Orchiektomie mit Absetzen des Samenstrangs am Leistendurchtritt R0 nachreseziert werden und hatten ein hochsignifikant günstigeres rezidivfreies Überleben. Dabei spielte es keine Rolle ob die Nachresektion innerhalb von 5 Monaten nach der Erstoperation erfolgte, oder erst später [780]. Auch die Daten zweier europäischer Zentren (Mailand und Birmingham) mit 82 nachuntersuchten Patienten bestätigen den Stellenwert der R0-Resektion für Liposarkome während für Subgruppen wie Leiomyosarkom und Rhabdomyosarkom die Fernmetastasierung das Überleben stärker beeinflusst [778].

Für Liposarkome ist ein sich langsam vergrößernder, schmerzloser Tumor mit dem Verdacht auf eine Leistenhernie charakteristisch. In zwei Arbeiten mit insgesamt 42 bzw. 25 Patienten [775], [781] mit dedifferenzierten Liposarkomen, von denen etwa die Hälfte einer zusätzlichen Strahlentherapie unterzogen wurde, fanden sich bei einer multivariaten Analyse keine Prognosefaktoren für ein Lokalrezidiv. Bei R1-Resektion wird trotz additiver Bestrahlung von hohen Rezidivraten berichtet [777], [778]. Die Rolle der Strahlentherapie wird in der Literatur uneinheitlich bewertet [782]. Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit für ein Lokalrezidiv sollte nach R0-Resektion eine adjuvante Bestrahlung mit typischer Dosis von 60-65 Gy vorgenommen werden, was meist zu einer geringen Lokalrezidivrate führt [782], [783]. Bei R1-Resektion und unklarer Lokalisation der inkompletten Resektion kann vor allem bei Liposarkomen ggf., auch die Entwicklung des Lokalrezidivs abgewartet werden und dann eine neoadjuvante Bestrahlung erfolgen.

Bei Tumoren die über den Samenstrang hinaus in die Umgebung infiltrieren, ist ggf. eine Mitresektion der Bauchwand, Nachresektion des Samenstranges bis hin zum inneren Leistenring und Rekonstruktion erforderlich. Bei Infiltration des Skrotums ist ggf. eine Hemiskrotektomie notwendig. Eine einfache Nachresektion genügt nicht [777], [779], da in 27 % - 33 % der Fälle residuelle Tumoranteile aufgefunden werden.

Für Patienten mit Leiomyosarkomen des Samenstrangs zeigte eine europäische multizentrische Studie bei 23 Patienten, dass bei Tumorgrößen von Median 12 mm ein Hoden-erhaltendes Vorgehen ohne Rezidiv möglich war. Bei allen Patienten bestand jedoch schon präoperativ ein Tumorverdacht der durch Ultraschall und CT abgeklärt worden war. Bei den orchiektomierten Patienten, deren Tumoren im Median 3 cm groß war, traten in 50 % der Fälle Rezidive auf [784]. 

Prognostisch konnte bei der Analyse von 82 Patienten, die von 1992-2013 behandelt worden waren eine 5-Jahres Erkrankungsspezifische Überlebensrate von 92 % gefunden werden, mit einer Lokalrezidivrate von 26 % und einer Fernmetastasenrate von 24 %. Patienten mit Sarkomen des Samenstrangs sollten langfristig nachkontrolliert werden, da Spätrezidive in bis zu 42 % bei 15-jähriger Nachbeobachtung auftreten können [776], [782].

Evidenztabellen

Ripretinib - INVICTUS Studie

A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of DCC-2618 In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS Who Have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies(NCT03353753)
Short Name Design Population Intervention Comparator Outcomes
INVICTUS
DCC-2618-03-001		 Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 quadruple-blind study Pretreated with ECOG 0-2 Gastrointestinal Stromal Tumors for 3rd Line, >3rd Line or Palliative treatment 1. Ripretinib (N=85)1 1. Placebo (N=44)
  1. Primary: Progression-Free Survival
  2. Secondary: Objective Response Rate
  3. Secondary: Time to Tumor Progression
  4. Secondary: Overall Survival
  5. Secondary: EORTC QLQ-C30 - Role Functioning
  6. Secondary: EORTC QLQ-C30 - Physical Functioning
  7. Secondary: EuroQol Visual Analogue Scale
Levels of Evidence
GRADE ⊕⊕⊕⊕ We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect.
1: 150 mg QD Ripretinib
Outcome Ripretinib N=85 Placebo N=44 Effect Estimate GRADE
Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.: Blay, JY 2020. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.. ; 21 (7); 923-934*
Dichotomous Outcomes
OS - Time To Event N=85 15.1 [12.3; 15.1] N=44 6.6 [4.1; 11.6] HR 0.36 [0.21; 0.62] ⊕⊕⊖⊖a,b
PFS - Time To Event1,2,3 N=85 4.7 [4.2; 8.2] N=44 1.0 [0.9; 1.4] HR 0.19 [0.12; 0.32] ⊕⊕⊕⊖a
Age
≥75 N=8 N=10 HR 0.03 [0; 0.56]
18-64 N=57 N=22 HR 0.25 [0.14; 0.45]
65-74 N=20 N=12 HR 0.18 [0.06; 0.56]
ECOG
0 N=38 N=19 HR 0.33 [0.16; 0.68]
1 or 2 N=47 N=25 HR 0.1 [0.05; 0.21]
Gender
Female N=38 N=18 HR 0.19 [0.09; 0.38]
Male N=47 N=26 HR 0.18 [0.1; 0.35]
Number of prior therapies
≥4 N=31 N=17 HR 0.24 [0.12; 0.51]
3 N=54 N=27 HR 0.15 [0.08; 0.29]
Race
Non-white N=13 N=7 HR 0.46 [0.15; 1.42]
Not reported N=8 N=4 HR 0.11 [0.01; 0.97]
White N=64 N=33 HR 0.14 [0.07; 0.25]
Region
Non-US N=45 N=24 HR 0.23 [0.12; 0.43]
US N=40 N=20 HR 0.15 [0.07; 0.31]
PFS - Time To Event4 N=85 6.3 [4.6; 6.9] N=44 1.0 [0.9; 1.7] HR 0.15 [0.09; 0.25]; p<0.0001 ⊕⊕⊕⊕
ORR - TuDD N=85 8 (9.41%) N=44 0 (0%) RR 9.76 [0.55; 173.186]; p=0.1205 ⊕⊖⊖⊖a
TAE-D (Any) N=85 1 (1.18%) N=44 1 (2.27%) RR 0.52 [0.033; 8.08]; p=0.6386 ⊕⊖⊖⊖a
TAE-Disc (Any) N=85 4 (4.71%) N=44 1 (2.27%) RR 2.07 [0.239; 17.971]; p=0.5091 ⊕⊕⊕⊖a
TSAE (Any) N=85 8 (9.41%) N=44 3 (6.82%) RR 1.38 [0.385; 4.945]; p=0.6205 ⊕⊕⊖⊖a
*Database cutoff: 29.05.2019
1: advanced GIST patients; 2: as per investigator assessment; 3: subgroup analyses listed in appendix; 4: assessed by BICR
a: hoher Anteil nicht in die Auswertung eingegangener Patienten (> 10 %); b: Post-hoc Analysis
Any: Any Grade; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; PFS: Progression-Free Survival; TAE-D: Treatment-related Adverse Events Leading to Death; TAE-Disc: Treatment-related Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; TSAE: Treatment-related Serious Adverse Events; TuDD: Time to Definitive Deterioration
Outcome Ripretinib N=85 Placebo N=44 Effect Estimate GRADE
Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.: Blay, JY 2020. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.. ; 21 (7); 923-934*
Continuous Outcomes
EQ-5D (VAS) N=70 3.7 [-1.1; 8.6] N=32 -8.9 [-15.9; -1.9] ⊕⊕⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 N=71 1,6 [-2.5; 5.7] N=32 -8.9 [-14.8; -3] MD 10.5 [3.4; 17.6] ⊕⊖⊖⊖a,b
EORTC QLQ-C30 - Time To Change N=70 3.5 [-3.4; 10.5] N=42 -17.1 [-27; -7.1] MD 20.6 [8.6; 32.6] ⊕⊕⊖⊖a,b
*Database cutoff: 29.05.2019
a: hoher Anteil nicht in die Auswertung eingegangener Patienten (> 10 %); b: Outcome reporting bias - failing to report MCID
EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; EQ-5D: European Quality of Life 5 Dimensions; MCID: Minimal Clinically Important Difference; VAS: Visual Analogue Scale

Literaturhinweise

[622] Casali, P. G., Abecassis, N., Aro, H. T., Bauer, S., Biagini, R., Bielack, S., et.al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol, 2018. 29(Suppl 4): p. iv68-iv78., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29846513

[623] Dumont, A. G., Rink, L., Godwin, A. K., Miettinen, M., Joensuu, H., Strosberg, J. R., et.al. A nonrandom association of gastrointestinal stromal tumor (GIST) and desmoid tumor (deep fibromatosis): case series of 28 patients, Ann Oncol, 2012. 23(5): p. 1335-1340., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21994214

[624] Eriksson, M., Reichardt, P., Sundby Hall, K., Schutte, J., Cameron, S., Hohenberger, P., et.al. Needle biopsy through the abdominal wall for the diagnosis of gastrointestinal stromal tumour - Does it increase the risk for tumour cell seeding and recurrence?, Eur J Cancer, 2016. 59: p. 128-133., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27033260

[625] Landi, B., Blay, J. Y., Bonvalot, S., Brasseur, M., Coindre, J. M., Emile, J. F., et.al. Gastrointestinal stromal tumours (GISTs): French Intergroup Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO), Dig Liver Dis, 2019. 51(9): p. 1223-1231., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31387778

[626] Stroobants, S., Goeminne, J., Seegers, M., Dimitrijevic, S., Dupont, P., Nuyts, J., et.al. 18FDG-Positron emission tomography for the early prediction of response in advanced soft tissue sarcoma treated with imatinib mesylate (Glivec), Eur J Cancer, 2003. 39(14): p. 2012-20., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12957455

[627] Demetri, G. D., Wang, Y., Wehrle, E., Racine, A., Nikolova, Z., Blanke, C. D., et.al. Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors, J Clin Oncol, 2009. 27(19): p. 3141-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19451435

[628] Wang, D., Zhang, Q., Blanke, C. D., Demetri, G. D., Heinrich, M. C., Watson, J. C., et.al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumors: long-term follow-up results of Radiation Therapy Oncology Group 0132, Ann Surg Oncol, 2012. 19(4): p. 1074-80., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22203182

[629] Hohenberger, P., Eisenberg, B., Role of surgery combined with kinase inhibition in the management of gastrointestinal stromal tumor (GIST), Ann Surg Oncol, 2010. 17(10): p. 2585-600., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20407930

[630] Jakob, J., Hohenberger, P., Neoadjuvant Therapy to Downstage the Extent of Resection of Gastrointestinal Stromal Tumors, Visc Med, 2018. 34(5): p. 359-365., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30498703

[152] Catena, F., Di Battista, M., Ansaloni, L., Pantaleo, M., Fusaroli, P., Di Scioscio, V., et.al. Microscopic margins of resection influence primary gastrointestinal stromal tumor survival, Onkologie, 2012. 35(11): p. 645-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23147540

[20] Ma, G. L., Murphy, J. D., Martinez, M. E., Sicklick, J. K., Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in the era of histology codes: results of a population-based study, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2015. 24(1): p. 298-302., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25277795

[631] Cavnar, M. J., Wang, L., Balachandran, V. P., Antonescu, C. R., Tap, W. D., Keohan, M., et.al. Rectal Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) in the Era of Imatinib: Organ Preservation and Improved Oncologic Outcome, Ann Surg Oncol, 2017. 24(13): p. 3972-3980., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29058144

[632] Jakob, J., Mussi, C., Ronellenfitsch, U., Wardelmann, E., Negri, T., Gronchi, A., et.al. Gastrointestinal stromal tumor of the rectum: results of surgical and multimodality therapy in the era of imatinib, Ann Surg Oncol, 2013. 20(2): p. 586-92., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22965573

[115] Miettinen, M., Lasota, J., Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites, Semin Diagn Pathol, 2006. 23(2): p. 70-83., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17193820

[633] Ronellenfitsch, U., Hohenberger, P., Surgery for Gastrointestinal Stromal Tumors: State of the Art of Laparoscopic Resection and Surgery for M1 Tumors, Visc Med, 2018. 34(5): p. 367-374., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30498704

[634] Ronellenfitsch, U., Staiger, W., Kahler, G., Strobel, P., Schwarzbach, M., Hohenberger, P., Perioperative and oncological outcome of laparoscopic resection of gastrointestinal stromal tumour (GIST) of the stomach, Diagn Ther Endosc, 2009. 2009: p. 286138., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19343179

[635] Bachet, J. B., Landi, B., Laurent-Puig, P., Italiano, A., Le Cesne, A., Levy, P., et.al. Diagnosis, prognosis and treatment of patients with gastrointestinal stromal tumour (GIST) and germline mutation of KIT exon 13, Eur J Cancer, 2013. 49(11): p. 2531-41., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23648119

[116] Joensuu, H., Vehtari, A., Riihimaki, J., Nishida, T., Steigen, S. E., Brabec, P., et.al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts, Lancet Oncol, 2012. 13(3): p. 265-74., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22153892

[636] Holmebakk, T., Bjerkehagen, B., Hompland, I., Stoldt, S., Boye, K., Relationship between R1 resection, tumour rupture and recurrence in resected gastrointestinal stromal tumour, Br J Surg, 2019. 106(4): p. 419-426., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30507040

[637] Rutkowski, P., Nowecki, Z. I., Michej, W., Debiec-Rychter, M., Wozniak, A., Limon, J., et.al. Risk criteria and prognostic factors for predicting recurrences after resection of primary gastrointestinal stromal tumor, Ann Surg Oncol, 2007. 14(7): p. 2018-27., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17473953

[638] Hohenberger, P., Ronellenfitsch, U., Oladeji, O., Pink, D., Strobel, P., Wardelmann, E., et.al. Pattern of recurrence in patients with ruptured primary gastrointestinal stromal tumour, Br J Surg, 2010. 97(12): p. 1854-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20730857

[639] Dematteo, R. P., Ballman, K. V., Antonescu, C. R., Maki, R. G., Pisters, P. W., Demetri, G. D., et.al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet, 2009. 373(9669): p. 1097-104., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19303137

[640] Hohenberger, P., Bonvalot, S., van Coevorden, F., Rutkowski, P., Stoeckle, E., Olungu, C., et.al. Quality of surgery and surgical reporting for patients with primary gastrointestinal stromal tumours participating in the EORTC STBSG 62024 adjuvant imatinib study, Eur J Cancer, 2019. 120: p. 47-53., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31479947

[641] Joensuu, H., Eriksson, M., Sundby Hall, K., Hartmann, J. T., Pink, D., Schutte, J., et.al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial, JAMA, 2012. 307(12): p. 1265-72., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22453568

[642] McCarter, M. D., Antonescu, C. R., Ballman, K. V., Maki, R. G., Pisters, P. W., Demetri, G. D., et.al. Microscopically positive margins for primary gastrointestinal stromal tumors: analysis of risk factors and tumor recurrence, J Am Coll Surg, 2012. 215(1): p. 53-9; discussion 59-60., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22726733

[643] Zhi, X., Jiang, B., Yu, J., Roe, O. D., Qin, J., Ni, Q., et.al. Prognostic role of microscopically positive margins for primary gastrointestinal stromal tumors: a systematic review and meta-analysis, Sci Rep, 2016. 6: p. 21541., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26891953

[644] Nishida, T., Blay, J. Y., Hirota, S., Kitagawa, Y., Kang, Y. K., The standard diagnosis, treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines, Gastric Cancer, 2016. 19(1): p. 3-14., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26276366

[645] Fletcher, C.D., Berman, J.J., Corless, C., Gorstein, F., Lasota, J., Longley, B.J., et.al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach, Int. J. Surg. Pathol, 2002. 10(2): p. 81-89., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12075401

[646] Zhang, L., Smyrk, T. C., Young, W. F., Jr., Stratakis, C. A., Carney, J. A., Gastric stromal tumors in Carney triad are different clinically, pathologically, and behaviorally from sporadic gastric gastrointestinal stromal tumors: findings in 104 cases, Am J Surg Pathol, 2010. 34(1): p. 53-64., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19935059

[647] Novelli, M., Rossi, S., Rodriguez-Justo, M., Taniere, P., Seddon, B., Toffolatti, L., et.al. DOG1 and CD117 are the antibodies of choice in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumours, Histopathology, 2010. 57(2): p. 259-70., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20716168

[648] Miettinen, M., Majidi, M., Lasota, J., Pathology and diagnostic criteria of gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review, Eur J Cancer, 2002. 38 Suppl 5: p. S39-51., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12528772

[649] Casali, P. G., Abecassis, N., Aro, H. T., Bauer, S., Biagini, R., Bielack, S., et.al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol, 2018. 29(Suppl 4): p. iv68-iv78., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29846513

[650] Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis, Group, Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients, J Clin Oncol, 2010. 28(7): p. 1247-53., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20124181

[651] Cassier, P. A., Fumagalli, E., Rutkowski, P., Schoffski, P., Van Glabbeke, M., Debiec-Rychter, M., et.al. Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era, Clin Cancer Res, 2012. 18(16): p. 4458-64., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22718859

[652] Heinrich, M. C., Corless, C. L., Demetri, G. D., Blanke, C. D., von Mehren, M., Joensuu, H., et.al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor, J Clin Oncol, 2003. 21(23): p. 4342-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14645423

[653] Debiec-Rychter, M., Sciot, R., Le Cesne, A., Schlemmer, M., Hohenberger, P., van Oosterom, A. T., et.al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours, Eur J Cancer, 2006. 42(8): p. 1093-103., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16624552

[654] Muhlenberg, T., Ketzer, J., Heinrich, M. C., Grunewald, S., Marino-Enriquez, A., Trautmann, M., et.al. KIT-Dependent and KIT-Independent Genomic Heterogeneity of Resistance in Gastrointestinal Stromal Tumors - TORC1/2 Inhibition as Salvage Strategy, Mol Cancer Ther, 2019. 18(11): p. 1985-1996., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31308077

[655] Nannini, M., Urbini, M., Astolfi, A., Biasco, G., Pantaleo, M. A., The progressive fragmentation of the KIT/PDGFRA wild-type (WT) gastrointestinal stromal tumors (GIST), J Transl Med, 2017. 15(1): p. 113., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28535771

[656] Rednam, S. P., Erez, A., Druker, H., Janeway, K. A., Kamihara, J., Kohlmann, W. K., et.al. Von Hippel-Lindau and Hereditary Pheochromocytoma/Paraganglioma Syndromes: Clinical Features, Genetics, and Surveillance Recommendations in Childhood, Clin Cancer Res, 2017. 23(12): p. e68-e75., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28620007

[657] Miettinen, M., Lasota, J., Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis, Arch Pathol Lab Med, 2006. 130(10): p. 1466-78., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17090188

[658] Joensuu, H., Wardelmann, E., Sihto, H., Eriksson, M., Sundby Hall, K., Reichardt, A., et.al. Effect of KIT and PDGFRA Mutations on Survival in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Adjuvant Imatinib: An Exploratory Analysis of a Randomized Clinical Trial, JAMA Oncol, 2017. 3(5): p. 602-609., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28334365

[659] Wozniak, A., Rutkowski, P., Schoffski, P., Ray-Coquard, I., Hostein, I., Schildhaus, H. U., et.al. Tumor genotype is an independent prognostic factor in primary gastrointestinal stromal tumors of gastric origin: a european multicenter analysis based on ConticaGIST, Clin Cancer Res, 2014. 20(23): p. 6105-16., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25294914

[660] Martin-Broto, J., Gutierrez, A., Garcia-Del-Muro, X., Lopez-Guerrero, J. A., Martinez-Trufero, J., de Sande, L. M., et.al. Prognostic time dependence of deletions affecting codons 557 and/or 558 of KIT gene for relapse-free survival (RFS) in localized GIST: a Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS) Study, Ann Oncol, 2010. 21(7): p. 1552-1557., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20231303

[661] Joensuu, H., Eriksson, M., Sundby Hall, K., Reichardt, A., Hartmann, J. T., Pink, D., et.al. Adjuvant Imatinib for High-Risk GI Stromal Tumor: Analysis of a Randomized Trial, J Clin Oncol, 2016. 34(3): p. 244-50., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26527782

[662] Casali, P. G., Le Cesne, A., Poveda Velasco, A., Kotasek, D., Rutkowski, P., Hohenberger, P., et.al. Time to Definitive Failure to the First Tyrosine Kinase Inhibitor in Localized GI Stromal Tumors Treated With Imatinib As an Adjuvant: A European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Intergroup Randomized Trial in Collaboration With the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group, UNICANCER, French Sarcoma Group, Italian Sarcoma Group, and Spanish Group for Research on Sarcomas, J Clin Oncol, 2015. 33(36): p. 4276-83., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26573069

[663] Cohen, M. H., Cortazar, P., Justice, R., Pazdur, R., Approval summary: imatinib mesylate in the adjuvant treatment of malignant gastrointestinal stromal tumors, Oncologist, 2010. 15(3): p. 300-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20200041

[664] Corless, C. L., Ballman, K. V., Antonescu, C. R., Kolesnikova, V., Maki, R. G., Pisters, P. W., et.al. Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial, J Clin Oncol, 2014. 32(15): p. 1563-70., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24638003

[665] Joensuu, H., Eriksson, M., Sundby Hall, K., Reichardt, A., Hermes, B., Schutte, J., et.al. Survival Outcomes Associated With 3 Years vs 1 Year of Adjuvant Imatinib for Patients With High-Risk Gastrointestinal Stromal Tumors: An Analysis of a Randomized Clinical Trial After 10-Year Follow-up, JAMA Oncol, 2020. 6(8): p. 1241-1246., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32469385

[666] Blay, J. Y., Shen, L., Kang, Y. K., Rutkowski, P., Qin, S., Nosov, D., et.al. Nilotinib versus imatinib as first-line therapy for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours (ENESTg1): a randomised phase 3 trial, Lancet Oncol, 2015. 16(5): p. 550-60., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25882987

[667] Muler, J. H., Baker, L., Zalupski, M. M., Gastrointestinal stromal tumors: chemotherapy and imatinib, Curr Oncol Rep, 2002. 4(6): p. 499-503., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12354362

[668] DeMatteo, R. P., Lewis, J. J., Leung, D., Mudan, S. S., Woodruff, J. M., Brennan, M. F., Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival, Ann Surg, 2000. 231(1): p. 51-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10636102

[669] Verweij, J., Casali, P. G., Zalcberg, J., LeCesne, A., Reichardt, P., Blay, J. Y., et.al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial, Lancet, 2004. 364(9440): p. 1127-34., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15451219

[670] Blanke, C.D., Rankin, C., Demetri, G.D., Ryan, C.W., Von Mehren, M., Benjamin, R.S., et.al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033, J. Clin. Oncol, 2008. 26(4): p. 626-632., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18235122

[671] Heinrich, M. C., Corless, C. L., Duensing, A., McGreevey, L., Chen, C. J., Joseph, N., et.al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors, Science, 2003. 299(5607): p. 708-10., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12522257

[672] Heinrich, M. C., Jones, R. L., von Mehren, M., Schoffski, P., Serrano, C., Kang, Y. K., et.al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial, Lancet Oncol, 2020. 21(7): p. 935-946., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32615108

[673] European Medicines Agency (EMA), Ayvakyt (avapritinib): An overview of Ayvakyt and why it is authorised in the EU, 2020., https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/ayvakyt-epar-medicine-overview_en.pdf

[65] Boikos, S. A., Pappo, A. S., Killian, J. K., LaQuaglia, M. P., Weldon, C. B., George, S., et.al. Molecular Subtypes of KIT/PDGFRA Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic, JAMA Oncol, 2016. 2(7): p. 922-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27011036

[674] Janeway, K. A., Liegl, B., Harlow, A., Le, C., Perez-Atayde, A., Kozakewich, H., et.al. Pediatric KIT wild-type and platelet-derived growth factor receptor alpha-wild-type gastrointestinal stromal tumors share KIT activation but not mechanisms of genetic progression with adult gastrointestinal stromal tumors, Cancer Res, 2007. 67(19): p. 9084-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17909012

[675] Robert, C., Karaszewska, B., Schachter, J., Rutkowski, P., Mackiewicz, A., Stroiakovski, D., et.al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib, N Engl J Med, 2015. 372(1): p. 30-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25399551

[676] Falchook, G. S., Trent, J. C., Heinrich, M. C., Beadling, C., Patterson, J., Bastida, C. C., et.al. BRAF mutant gastrointestinal stromal tumor: first report of regression with BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) and whole exomic sequencing for analysis of acquired resistance, Oncotarget, 2013. 4(2): p. 310-5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23470635

[677] Cocco, E., Scaltriti, M., Drilon, A., NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy, Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(12): p. 731-747., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30333516

[678] Antoch, G., Kanja, J., Bauer, S., Kuehl, H., Renzing-Koehler, K., Schuette, J., et.al. Comparison of PET, CT, and dual-modality PET/CT imaging for monitoring of imatinib (STI571) therapy in patients with gastrointestinal stromal tumors, J Nucl Med, 2004. 45(3): p. 357-65., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15001674

[679] Antoch, G., Kanja, J., Bauer, S., Kuehl, H., Renzing-Koehler, K., Schuette, J., et.al. Comparison of PET, CT, and dual-modality PET/CT imaging for monitoring of imatinib (STI571) therapy in patients with gastrointestinal stromal tumors, J Nucl Med, 2004. 45(3): p. 357-65., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15001674

[680] Le Cesne, A., Ray-Coquard, I., Bui, B. N., Adenis, A., Rios, M., Bertucci, F., et.al. Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours after 3 years of treatment: an open-label multicentre randomised phase 3 trial, Lancet Oncol, 2010. 11(10): p. 942-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20864406

[681] Patrikidou, A., Chabaud, S., Ray-Coquard, I., Bui, B. N., Adenis, A., Rios, M., et.al. Influence of imatinib interruption and rechallenge on the residual disease in patients with advanced GIST: results of the BFR14 prospective French Sarcoma Group randomised, phase III trial, Ann Oncol, 2013. 24(4): p. 1087-93., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23175622

[682] Bauer, S., Rutkowski, P., Hohenberger, P., Miceli, R., Fumagalli, E., Siedlecki, J. A., et.al. Long-term follow-up of patients with GIST undergoing metastasectomy in the era of imatinib -- analysis of prognostic factors (EORTC-STBSG collaborative study), Eur J Surg Oncol, 2014. 40(4): p. 412-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24491288

[683] Mussi, C., Ronellenfitsch, U., Jakob, J., Tamborini, E., Reichardt, P., Casali, P. G., et.al. Post-imatinib surgery in advanced/metastatic GIST: is it worthwhile in all patients?, Ann Oncol, 2010. 21(2): p. 403-408., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19628568

[684] Raut, C. P., Posner, M., Desai, J., Morgan, J. A., George, S., Zahrieh, D., et.al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors, J Clin Oncol, 2006. 24(15): p. 2325-31., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16710031

[685] Sato, S., Tsujinaka, T., Masuzawa, T., Yamamoto, K., Takahashi, T., Yamashita, Y., et.al. Role of metastasectomy for recurrent/metastatic gastrointestinal stromal tumors based on an analysis of the Kinki GIST registry, Surg Today, 2017. 47(1): p. 58-64., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27194124

[686] Ford, S. J., Gronchi, A., Indications for surgery in advanced/metastatic GIST, Eur J Cancer, 2016. 63: p. 154-67., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27318456

[687] Van Glabbeke, M., Verweij, J., Casali, P. G., Le Cesne, A., Hohenberger, P., Ray-Coquard, I., et.al. Initial and late resistance to imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumors are predicted by different prognostic factors: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Italian Sarcoma Group-Australasian Gastrointestinal Trials Group study, J Clin Oncol, 2005. 23(24): p. 5795-804., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16110036

[688] Keung, E. Z., Fairweather, M., Raut, C. P., The Role of Surgery in Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors, Curr Treat Options Oncol, 2016. 17(2): p. 8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820287

[689] Du, C. Y., Zhou, Y., Song, C., Wang, Y. P., Jie, Z. G., He, Y. L., et.al. Is there a role of surgery in patients with recurrent or metastatic gastrointestinal stromal tumours responding to imatinib: a prospective randomised trial in China, Eur J Cancer, 2014. 50(10): p. 1772-1778., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24768330

[690] von Mehren, M., Joensuu, H., Gastrointestinal Stromal Tumors, J Clin Oncol, 2018. 36(2): p. 136-143., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29220298

[691] Demetri, G. D., van Oosterom, A. T., Garrett, C. R., Blackstein, M. E., Shah, M. H., Verweij, J., et.al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial, Lancet, 2006. 368(9544): p. 1329-38., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17046465

[692] Demetri, G. D., Garrett, C. R., Schoffski, P., Shah, M. H., Verweij, J., Leyvraz, S., et.al. Complete longitudinal analyses of the randomized, placebo-controlled, phase III trial of sunitinib in patients with gastrointestinal stromal tumor following imatinib failure, Clin Cancer Res, 2012. 18(11): p. 3170-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22661587

[693] George, S., Blay, J. Y., Casali, P. G., Le Cesne, A., Stephenson, P., Deprimo, S. E., et.al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure, Eur J Cancer, 2009. 45(11): p. 1959-68., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19282169

[694] Heinrich, M. C., Corless, C. L., Liegl, B., Fletcher, C. D., Raut, C. P., Donsky, R., et.al. Mechanisms of sunitinib malate (SU) resistance in gastrointestinal stromal tumors (GISTs), Journal of Clinical Oncology, 2007. 25(18_suppl): p. 10006-10006., https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2007.25.18_suppl.10006

[695] Gramza, A. W., Corless, C. L., Heinrich, M. C., Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Gastrointestinal Stromal Tumors, Clin Cancer Res, 2009. 15(24): p. 7510-7518., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20008851

[696] Corless, C. L., Barnett, C. M., Heinrich, M. C., Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology, Nat Rev Cancer, 2011. 11(12): p. 865-78., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22089421

[697] Demetri, G. D., Reichardt, P., Kang, Y. K., Blay, J. Y., Rutkowski, P., Gelderblom, H., et.al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet, 2013. 381(9863): p. 295-302., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23177515

[698] Poole, C. D., Connolly, M. P., Chang, J., Currie, C. J., Health utility of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) after failure of imatinib and sunitinib: findings from GRID, a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of regorafenib versus placebo, Gastric Cancer, 2015. 18(3): p. 627-34., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24957256

[699] Blay, JY, Serrano, C, Heinrich, MC, Zalcberg, J, Bauer, S, Gelderblom, H, et.al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial., Lancet Oncol, 2020. 21 (7)(7): p. 923-934., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32511981/

[700] Bauer, S, Heinrich, MC, George, S, Zalcberg, JR, Serrano, C, Gelderblom, H, et.al. Clinical Activity of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor Harboring Heterogeneous , Clin Cancer Res, 2021. 27 (23)(23): p. 6333-6342., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34503977/

[701] Bauer, S., Rutkowski, P., Hohenberger, P., Miceli, R., Fumagalli, E., Siedlecki, J. A., et.al. Long-term follow-up of patients with GIST undergoing metastasectomy in the era of imatinib -- analysis of prognostic factors (EORTC-STBSG collaborative study), Eur J Surg Oncol, 2014. 40(4): p. 412-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24491288

[702] Shankar, S., vanSonnenberg, E., Desai, J., Dipiro, P. J., Van Den Abbeele, A., Demetri, G. D., Gastrointestinal stromal tumor: new nodule-within-a-mass pattern of recurrence after partial response to imatinib mesylate, Radiology, 2005. 235(3): p. 892-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15833985

[535] Rathmann, N., Diehl, S. J., Dinter, D., Schutte, J., Pink, D., Schoenberg, S. O., et.al. Radioembolization in patients with progressive gastrointestinal stromal tumor liver metastases undergoing treatment with tyrosine kinase inhibitors, J Vasc Interv Radiol, 2015. 26(2): p. 231-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25434477

[703] Yamanaka, T., Takaki, H., Nakatsuka, A., Uraki, J., Fujimori, M., Hasegawa, T., et.al. Radiofrequency ablation for liver metastasis from gastrointestinal stromal tumor, J Vasc Interv Radiol, 2013. 24(3): p. 341-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23352855

[704] Hakime, A., Le Cesne, A., Deschamps, F., Farouil, G., Boudabous, S., Auperin, A., et.al. A role for adjuvant RFA in managing hepatic metastases from gastrointestinal stromal tumors (GIST) after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors, Cardiovasc Intervent Radiol, 2014. 37(1): p. 132-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23589213

[705] Jung, J. H., Won, H. J., Shin, Y. M., Kim, P. N., Safety and Efficacy of Radiofrequency Ablation for Hepatic Metastases from Gastrointestinal Stromal Tumor, J Vasc Interv Radiol, 2015. 26(12): p. 1797-1802., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26603498

[706] Ronellenfitsch, U., Henzler, T., Menge, F., Dimitrakopoulou-Strauss, A., Hohenberger, P., [Advanced gastrointestinal stromal tumors : What role does surgery currently play in multimodal concepts?], Chirurg, 2016. 87(5): p. 389-97., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27080051

[707] Yoon, I. S., Shin, J. H., Han, K., Kim, P. N., Kim, K. H., Kang, Y. K., et.al. Ultrasound-Guided Intraoperative Radiofrequency Ablation and Surgical Resection for Liver Metastasis from Malignant Gastrointestinal Stromal Tumors, Korean J Radiol, 2018. 19(1): p. 54-62., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29354000

[708] Pierce, D. B., Johnson, G. E., Monroe, E., Loggers, E. T., Jones, R. L., Pollack, S. M., et.al. Safety and Efficacy Outcomes of Embolization in Hepatic Sarcomas, AJR Am J Roentgenol, 2018. 210(1): p. 175-182., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29090997

[709] Kang, Y. K., Ryu, M. H., Yoo, C., Ryoo, B. Y., Kim, H. J., Lee, J. J., et.al. Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet Oncol, 2013. 14(12): p. 1175-82., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24140183

[710] Yoo, C., Ryu, M. H., Nam, B. H., Ryoo, B. Y., Demetri, G. D., Kang, Y. K., Impact of imatinib rechallenge on health-related quality of life in patients with TKI-refractory gastrointestinal stromal tumours: Sub-analysis of the placebo-controlled, randomised phase III trial (RIGHT), Eur J Cancer, 2016. 52: p. 201-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26699729

[711] Desai, J., Shankar, S., Heinrich, M. C., Fletcher, J. A., Fletcher, C. D., Manola, J., et.al. Clonal evolution of resistance to imatinib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors, Clin Cancer Res, 2007. 13(18 Pt 1): p. 5398-405., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17875769

[712] Garner, A. P., Gozgit, J. M., Anjum, R., Vodala, S., Schrock, A., Zhou, T., et.al. Ponatinib inhibits polyclonal drug-resistant KIT oncoproteins and shows therapeutic potential in heavily pretreated gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients, Clin Cancer Res, 2014. 20(22): p. 5745-5755., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25239608

[713] Wardelmann, E., Thomas, N., Merkelbach-Bruse, S., Pauls, K., Speidel, N., Buttner, R., et.al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumours caused by multiple KIT mutations, Lancet Oncol, 2005. 6(4): p. 249-51., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15811621

[714] Mir, O., Cropet, C., Toulmonde, M., Cesne, A. L., Molimard, M., Bompas, E., et.al. Pazopanib plus best supportive care versus best supportive care alone in advanced gastrointestinal stromal tumours resistant to imatinib and sunitinib (PAZOGIST): a randomised, multicentre, open-label phase 2 trial, Lancet Oncol, 2016. 17(5): p. 632-41., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27068858

[715] Reichardt, P., Blay, J. Y., Gelderblom, H., Schlemmer, M., Demetri, G. D., Bui-Nguyen, B., et.al. Phase III study of nilotinib versus best supportive care with or without a TKI in patients with gastrointestinal stromal tumors resistant to or intolerant of imatinib and sunitinib, Ann Oncol, 2012. 23(7): p. 1680-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22357255

[716] Joensuu, H., Eriksson, M., Sundby Hall, K., Hartmann, J. T., Pink, D., Schutte, J., et.al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial, JAMA, 2012. 307(12): p. 1265-72., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22453568

[717] Joensuu, H., Reichardt, P., Eriksson, M., Sundby Hall, K., Vehtari, A., Gastrointestinal stromal tumor: a method for optimizing the timing of CT scans in the follow-up of cancer patients, Radiology, 2014. 271(1): p. 96-103., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24475826

[718] Czarnecka, A. M., Sobczuk, P., Kostrzanowski, M., Spalek, M., Chojnacka, M., Szumera-Cieckiewicz, A., et.al. Epithelioid Sarcoma-From Genetics to Clinical Practice, Cancers (Basel), 2020. 12(8):, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32751241

[719] Hornick, J. L., Dal Cin, P., Fletcher, C. D., Loss of INI1 expression is characteristic of both conventional and proximal-type epithelioid sarcoma, Am J Surg Pathol, 2009. 33(4): p. 542-50., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19033866

[720] Frezza, A. M., Jones, R. L., Lo Vullo, S., Asano, N., Lucibello, F., Ben-Ami, E., et.al. Anthracycline, Gemcitabine, and Pazopanib in Epithelioid Sarcoma: A Multi-institutional Case Series, JAMA Oncol, 2018. 4(9): p. e180219., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29800950

[721] Stacchiotti, Silvia, Schoffski, Patrick, Jones, Robin, Agulnik, Mark, Villalobos, Victor Manuel, Jahan, Thierry Marie, et.al. Safety and efficacy of tazemetostat, a first-in-class EZH2 inhibitor, in patients (pts) with epithelioid sarcoma (ES) (NCT02601950), Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(15_suppl): p. 11003-11003., https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.11003

[722] Robinson, D. R., Wu, Y. M., Kalyana-Sundaram, S., Cao, X., Lonigro, R. J., Sung, Y. S., et.al. Identification of recurrent NAB2-STAT6 gene fusions in solitary fibrous tumor by integrative sequencing, Nat Genet, 2013. 45(2): p. 180-5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23313952

[723] Demicco, E. G., Wagner, M. J., Maki, R. G., Gupta, V., Iofin, I., Lazar, A. J., et.al. Risk assessment in solitary fibrous tumors: validation and refinement of a risk stratification model, Mod Pathol, 2017. 30(10): p. 1433-1442., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28731041

[724] Stacchiotti, S., Negri, T., Libertini, M., Palassini, E., Marrari, A., De Troia, B., et.al. Sunitinib malate in solitary fibrous tumor (SFT), Ann Oncol, 2012. 23(12): p. 3171-3179., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22711763

[725] Park, M. S., Patel, S. R., Ludwig, J. A., Trent, J. C., Conrad, C. A., Lazar, A. J., et.al. Activity of temozolomide and bevacizumab in the treatment of locally advanced, recurrent, and metastatic hemangiopericytoma and malignant solitary fibrous tumor, Cancer, 2011. 117(21): p. 4939-47., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21480200

[726] Kacker, C., Marx, A., Mossinger, K., Svehla, F., Schneider, U., Hogendoorn, P. C., et.al. High frequency of MYC gene amplification is a common feature of radiation-induced sarcomas. Further results from EORTC STBSG TL 01/01, Genes Chromosomes Cancer, 2013. 52(1): p. 93-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23012233

[727] Fury, M. G., Antonescu, C. R., Van Zee, K. J., Brennan, M. F., Maki, R. G., A 14-year retrospective review of angiosarcoma: clinical characteristics, prognostic factors, and treatment outcomes with surgery and chemotherapy, Cancer J, 2005. 11(3): p. 241-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16053668

[728] Penel, N., Bui, B. N., Bay, J. O., Cupissol, D., Ray-Coquard, I., Piperno-Neumann, S., et.al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study, J Clin Oncol, 2008. 26(32): p. 5269-74., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18809609

[729] Schlemmer, M., Reichardt, P., Verweij, J., Hartmann, J. T., Judson, I., Thyss, A., et.al. Paclitaxel in patients with advanced angiosarcomas of soft tissue: a retrospective study of the EORTC soft tissue and bone sarcoma group, Eur J Cancer, 2008. 44(16): p. 2433-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18771914

[730] Young, R. J., Natukunda, A., Litiere, S., Woll, P. J., Wardelmann, E., van der Graaf, W. T., First-line anthracycline-based chemotherapy for angiosarcoma and other soft tissue sarcoma subtypes: pooled analysis of eleven European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group trials, Eur J Cancer, 2014. 50(18): p. 3178-86., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25459395

[731] Kollar, A., Jones, R. L., Stacchiotti, S., Gelderblom, H., Guida, M., Grignani, G., et.al. Pazopanib in advanced vascular sarcomas: an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) retrospective analysis, Acta Oncol, 2017. 56(1): p. 88-92., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27838944

[732] Pink, Daniel, Bauer, Sebastian, Brodowicz, Thomas, Reichardt, Peter, Kasper, Bernd, Richter, Stephan, et.al. Treatment of angiosarcoma with pazopanib and paclitaxel: Results of the phase II trial of the German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG-06 EVA) study, Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): p. 11570-11570., https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.11570

[733] Hamacher, Rainer, Kämpfe, Dietrich, Reuter-Jessen, Kirsten, Pöttgen, Christoph, Podleska, Lars E., Farzaliyev, Farhad, et.al. Dramatic Response of a PD-L1–Positive Advanced Angiosarcoma of the Scalp to Pembrolizumab, JCO Precision Oncology, 2018. p. 1-7., https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/PO.17.00107

[734] Cornillie, J., van Cann, T., Wozniak, A., Hompes, D., Schoffski, P., Biology and management of clear cell sarcoma: state of the art and future perspectives, Expert Rev Anticancer Ther, 2016. 16(8): p. 839-45., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27253849

[735] Schoffski, P., Wozniak, A., Stacchiotti, S., Rutkowski, P., Blay, J. Y., Lindner, L. H., et.al. Activity and safety of crizotinib in patients with advanced clear-cell sarcoma with MET alterations: European Organization for Research and Treatment of Cancer phase II trial 90101 'CREATE', Ann Oncol, 2017. 28(12): p. 3000-3008., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28950372

[736] Judson, I., Morden, J. P., Kilburn, L., Leahy, M., Benson, C., Bhadri, V., et.al. Cediranib in patients with alveolar soft-part sarcoma (CASPS): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 2 trial, Lancet Oncol, 2019. 20(7): p. 1023-1034., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31160249

[737] Stacchiotti, S., Tamborini, E., Marrari, A., Brich, S., Rota, S. A., Orsenigo, M., et.al. Response to sunitinib malate in advanced alveolar soft part sarcoma, Clin Cancer Res, 2009. 15(3): p. 1096-104., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19188185

[738] Wilky, B. A., Trucco, M. M., Subhawong, T. K., Florou, V., Park, W., Kwon, D., et.al. Axitinib plus pembrolizumab in patients with advanced sarcomas including alveolar soft-part sarcoma: a single-centre, single-arm, phase 2 trial, Lancet Oncol, 2019. 20(6): p. 837-848., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31078463

[739] Baldi, G. G., Brahmi, M., Lo Vullo, S., Cojocaru, E., Mir, O., Casanova, M., et.al. The Activity of Chemotherapy in Inflammatory Myofibroblastic Tumors: A Multicenter, European Retrospective Case Series Analysis, Oncologist, 2020. 25(11): p. e1777-e1784., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32584482

[740] Kube, S., Vokuhl, C., Dantonello, T., Scheer, M., Hallmen, E., Feuchtgruber, S., et.al. Inflammatory myofibroblastic tumors-A retrospective analysis of the Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe, Pediatr Blood Cancer, 2018. 65(6): p. e27012., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29480552

[741] Schoffski, P., Sufliarsky, J., Gelderblom, H., Blay, J. Y., Strauss, S. J., Stacchiotti, S., et.al. Crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumours with and without anaplastic lymphoma kinase gene alterations (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 90101 CREATE): a multicentre, single-drug, prospective, non-randomised phase 2 trial, Lancet Respir Med, 2018. 6(6): p. 431-441., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29669701

[742] Kenerson, H., Folpe, A. L., Takayama, T. K., Yeung, R. S., Activation of the mTOR pathway in sporadic angiomyolipomas and other perivascular epithelioid cell neoplasms, Hum Pathol, 2007. 38(9): p. 1361-71., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17521703

[743] Wagner, A. J., Malinowska-Kolodziej, I., Morgan, J. A., Qin, W., Fletcher, C. D., Vena, N., et.al. Clinical activity of mTOR inhibition with sirolimus in malignant perivascular epithelioid cell tumors: targeting the pathogenic activation of mTORC1 in tumors, J Clin Oncol, 2010. 28(5): p. 835-40., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20048174

[744] Bissler, J. J., Kingswood, J. C., Radzikowska, E., Zonnenberg, B. A., Frost, M., Belousova, E., et.al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet, 2013. 381(9869): p. 817-24., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23312829

[745] Angelini, A., Mavrogenis, A. F., Gambarotti, M., Merlino, B., Picci, P., Ruggieri, P., Surgical treatment and results of 62 patients with epithelioid hemangioendothelioma of bone, J Surg Oncol, 2014. 109(8): p. 791-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24643837

[746] Rosenbaum, E., Jadeja, B., Xu, B., Zhang, L., Agaram, N. P., Travis, W., et.al. Prognostic stratification of clinical and molecular epithelioid hemangioendothelioma subsets, Mod Pathol, 2020. 33(4): p. 591-602., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31537895

[747] Kitaichi, M., Nagai, S., Nishimura, K., Itoh, H., Asamoto, H., Izumi, T., et.al. Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma in 21 patients, including three with partial spontaneous regression, Eur Respir J, 1998. 12(1): p. 89-96., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9701420

[748] Tanas, M. R., Sboner, A., Oliveira, A. M., Erickson-Johnson, M. R., Hespelt, J., Hanwright, P. J., et.al. Identification of a disease-defining gene fusion in epithelioid hemangioendothelioma, Sci Transl Med, 2011. 3(98): p. 98ra82., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21885404

[749] Grotz, T. E., Nagorney, D., Donohue, J., Que, F., Kendrick, M., Farnell, M., et.al. Hepatic epithelioid haemangioendothelioma: is transplantation the only treatment option?, HPB (Oxford), 2010. 12(8): p. 546-53., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20887322

[750] Mehrabi, A., Kashfi, A., Fonouni, H., Schemmer, P., Schmied, B. M., Hallscheidt, P., et.al. Primary malignant hepatic epithelioid hemangioendothelioma: a comprehensive review of the literature with emphasis on the surgical therapy, Cancer, 2006. 107(9): p. 2108-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17019735

[751] Deyrup, A. T., Tighiouart, M., Montag, A. G., Weiss, S. W., Epithelioid hemangioendothelioma of soft tissue: a proposal for risk stratification based on 49 cases, Am J Surg Pathol, 2008. 32(6): p. 924-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18551749

[752] Weitz, J., Klimstra, D. S., Cymes, K., Jarnagin, W. R., D'Angelica, M., La Quaglia, M. P., et.al. Management of primary liver sarcomas, Cancer, 2007. 109(7): p. 1391-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17315167

[753] Nudo, C. G., Yoshida, E. M., Bain, V. G., Marleau, D., Wong, P., Marotta, P. J., et.al. Liver transplantation for hepatic epithelioid hemangioendothelioma: the Canadian multicentre experience, Can J Gastroenterol, 2008. 22(10): p. 821-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18925305

[754] Lai, Q., Feys, E., Karam, V., Adam, R., Klempnauer, J., Oliverius, M., et.al. Hepatic Epithelioid Hemangioendothelioma and Adult Liver Transplantation: Proposal for a Prognostic Score Based on the Analysis of the ELTR-ELITA Registry, Transplantation, 2017. 101(3): p. 555-564., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28212256

[755] Sardaro, A., Bardoscia, L., Petruzzelli, M. F., Portaluri, M., Epithelioid hemangioendothelioma: an overview and update on a rare vascular tumor, Oncol Rev, 2014. 8(2): p. 259., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25992243

[756] Sybert, D. R., Steffee, A. D., Keppler, L., Biscup, R. S., Enker, P., Seven-year follow-up of vertebral excision and reconstruction for malignant hemangioendothelioma of bone, Spine (Phila Pa 1976), 1995. 20(7): p. 841-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7701400

[757] Albakr, A., Schell, M., Drew, B., Cenic, A., Epithelioid hemangioendothelioma of the spine: case report and review of the literature, J Spine Surg, 2017. 3(2): p. 250-259., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28744509

[758] Chevreau, C., Le Cesne, A., Ray-Coquard, I., Italiano, A., Cioffi, A., Isambert, N., et.al. Sorafenib in patients with progressive epithelioid hemangioendothelioma: a phase 2 study by the French Sarcoma Group (GSF/GETO), Cancer, 2013. 119(14): p. 2639-44., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23589078

[759] Stacchiotti, S., Simeone, N., Lo Vullo, S., Baldi, G. G., Brunello, A., Vincenzi, B., et.al. Activity of sirolimus in patients with progressive epithelioid hemangioendothelioma: A case-series analysis within the Italian Rare Cancer Network, Cancer, 2021. 127(4): p. 569-576., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33107985

[760] Stacchiotti, S., Miah, A. B., Frezza, A. M., Messiou, C., Morosi, C., Caraceni, A., et.al. Epithelioid hemangioendothelioma, an ultra-rare cancer: a consensus paper from the community of experts, ESMO Open, 2021. 6(3): p. 100170., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34090171

[761] Shek, T. W., Ho, F. C., Ng, I. O., Chan, A. C., Ma, L., Srivastava, G., Follicular dendritic cell tumor of the liver. Evidence for an Epstein-Barr virus-related clonal proliferation of follicular dendritic cells, Am J Surg Pathol, 1996. 20(3): p. 313-24., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8772785

[762] Shinagare, A. B., Ramaiya, N. H., Jagannathan, J. P., Hornick, J. L., Swanson, R. S., Primary follicular dendritic cell sarcoma of liver treated with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone regimen and surgery, J Clin Oncol, 2011. 29(35): p. e849-51., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22042944

[763] Shinde, R. S., Gupta, A., Goel, M., Patkar, S., Solitary fibrous tumor of the liver - An unusual entity: A case report and review of literature, Ann Hepatobiliary Pancreat Surg, 2018. 22(2): p. 156-158., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29896577

[764] Tokarskaya, Z. B., Zhuntova, G. V., Scott, B. R., Khokhryakov, V. F., Belyaeva, Z. D., Vasilenko, E. K., et.al. Influence of alpha and gamma radiations and non-radiation risk factors on the incidence of malignant liver tumors among Mayak PA workers, Health Phys, 2006. 91(4): p. 296-310., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16966873

[765] Sharp, G. B., The relationship between internally deposited alpha-particle radiation and subsite-specific liver cancer and liver cirrhosis: an analysis of published data, J Radiat Res, 2002. 43(4): p. 371-80., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12674201

[766] Baker, K. S., Leisenring, W. M., Goodman, P. J., Ermoian, R. P., Flowers, M. E., Schoch, G., et.al. Total body irradiation dose and risk of subsequent neoplasms following allogeneic hematopoietic cell transplantation, Blood, 2019. 133(26): p. 2790-2799., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30992266

[767] Tripke, V., Heinrich, S., Huber, T., Mittler, J., Hoppe-Lotichius, M., Straub, B. K., et.al. Surgical therapy of primary hepatic angiosarcoma, BMC Surg, 2019. 19(1): p. 5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30630447

[768] Putra, J., Ornvold, K., Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver: a concise review, Arch Pathol Lab Med, 2015. 139(2): p. 269-73., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25611111

[769] Lenze, F., Birkfellner, T., Lenz, P., Hussein, K., Langer, F., Kreipe, H., et.al. Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver in adults, Cancer, 2008. 112(10): p. 2274-82., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18361435

[770] Kirkham, J. C., Nero, C. J., Tambouret, R. H., Yoon, S. S., Leiomyoma and leiomyosarcoma arising from the round ligament of the uterus, J Am Coll Surg, 2008. 207(3): p. 452., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18722953

[771] Thomas, K. L., Gonzalez, R. J., Henderson-Jackson, E., Caracciolo, J. T., Paratesticular Liposarcoma Masquerading as an Inguinal Hernia, Urology, 2018. 113: p. e5-e6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29203187

[772] Keenan, R. A., Nic An Riogh, A. U., Stroiescu, A., Fuentes, A., Heneghan, J., Cullen, I. M., et.al. Paratesticular sarcomas: a case series and literature review, Ther Adv Urol, 2019. 11: p. 1756287218818029., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30671140

[773] Rodriguez, D., Barrisford, G. W., Sanchez, A., Preston, M. A., Kreydin, E. I., Olumi, A. F., Primary spermatic cord tumors: disease characteristics, prognostic factors, and treatment outcomes, Urol Oncol, 2014. 32(1): p. 52 e19-25., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24239475

[774] Priemer, D. S., Trevino, K., Chen, S., Ulbright, T. M., Idrees, M. T., Paratesticular Soft-Tissue Masses in Orchiectomy Specimens: A 17-Year Survey of Primary and Incidental Cases From One Institution, Int J Surg Pathol, 2017. 25(6): p. 480-487., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28459169

[775] Kryvenko, O. N., Rosenberg, A. E., Jorda, M., Epstein, J. I., Dedifferentiated liposarcoma of the spermatic cord: a series of 42 cases, Am J Surg Pathol, 2015. 39(9): p. 1219-25., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25828386

[776] Ballo, M. T., Zagars, G. K., Pisters, P. W., Feig, B. W., Patel, S. R., von Eschenbach, A. C., Spermatic cord sarcoma: outcome, patterns of failure and management, J Urol, 2001. 166(4): p. 1306-10., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11547063

[777] Catton, C., Jewett, M., O'Sullivan, B., Kandel, R., Paratesticular sarcoma: failure patterns after definitive local therapy, J Urol, 1999. 161(6): p. 1844-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10332450

[778] Radaelli, S., Desai, A., Hodson, J., Colombo, C., Roberts, K., Gourevitch, D., et.al. Prognostic factors and outcome of spermatic cord sarcoma, Ann Surg Oncol, 2014. 21(11): p. 3557-63., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24802908

[779] Coleman, J., Brennan, M. F., Alektiar, K., Russo, P., Adult spermatic cord sarcomas: management and results, Ann Surg Oncol, 2003. 10(6): p. 669-75., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12839852

[780] Murray, K. S., Vertosick, E. A., Spaliviero, M., Mashni, J. W., Jr., Sjoberg, D. D., Alektiar, K. M., et.al. Importance of wide re-resection in adult spermatic cord sarcomas: Report on oncologic outcomes at a single institution, J Surg Oncol, 2018. 117(7): p. 1464-1468., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29473967

[781] Khandekar, M. J., Raut, C. P., Hornick, J. L., Wang, Q., Alexander, B. M., Baldini, E. H., Paratesticular liposarcoma: unusual patterns of recurrence and importance of margins, Ann Surg Oncol, 2013. 20(7): p. 2148-55., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23591942

[782] Rodriguez, D., Olumi, A. F., Management of spermatic cord tumors: a rare urologic malignancy, Ther Adv Urol, 2012. 4(6): p. 325-34., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23205059

[783] Fagundes, M. A., Zietman, A. L., Althausen, A. F., Coen, J. J., Shipley, W. U., The management of spermatic cord sarcoma, Cancer, 1996. 77(9): p. 1873-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8646687

[784] Bozzini, G., Albersen, M., Romero Otero, J., Margreiter, M., Garcia Cruz, E., Mueller, A., et.al. Feasibility and safety of conservative surgery for the treatment of spermatic cord leiomyosarcoma, Int J Surg, 2015. 24(Pt A): p. 81-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26578108