3. Epidemiologie, Risikofaktoren und Prävention – Adulte Weichgewebesarkome

International werden für Weichgewebesarkome Inzidenzen von 1,8 bis 5,0 per 100.000 Personen pro Jahr berichtet [11], [12]. Regionale Unterschiede in den Inzidenzraten beruhen unter anderem auf Unterschieden in der ethnischen Zusammensetzung der Bevölkerung, der Neuerkrankungsrate von Kaposi–Sarkomen, den verwendeten Klassifikationssystemen und diagnostischen Möglichkeiten.

Inzidenzschätzungen für Tumoren der Weichgewebe vom Zentrum für Krebsregisterdaten am Robert Koch-Institut fassen Tumoren nach ICD-10 C46-C49 zusammen. Damit sind auch rund 16% Tumoren enthalten, die in diesen Lokalisationen auftreten, aber keine Sarkome sind. Darüber hinaus werden organspezifische Sarkome nicht betrachtet, da beispielsweise Sarkome in der Lunge in Krebsregistern mit C34 oder die relativ häufigen Leiomyosarkome und Karzinosarkome/Müller-Mischtumoren der Frau mit C54 kodiert werden [13]. Für Deutschland wird damit die spezifische Neuerkrankungsrate von Weichgewebesarkomen in der Routineberichterstattung unterschätzt. Gastrointestinale Stromatumoren als häufigste Subentität der Weichgewebetumoren werden je nach Organ unspezifisch („nicht näher bezeichnet“) mit C15.9 (Ösophagus), C16.9 (Magen, C17.9 (Duodenum, Dünndarm), C18.9 (Kolon) und C20.9 (Rektum), ggf. auch als C52 (Spatium recto-vaginale) klassifiziert.

In einer spezifischen Analyse der deutschlandweiten Krebsregisterdaten (ohne Baden-Württemberg) für das Diagnosejahr 2013 mit Identifikation der Sarkome über die Histologie und Einschluss aller Neuerkrankungsfälle von Personen ab 15 Jahren wurden inkl. gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)- 3.048 Neuerkrankungsfälle bei Männern und 3.140 Diagnosen von Weichgewebesarkomen bei Frauen registriert. Dies entspricht einer Inzidenz von 6,3 pro 100.000 bei Männern und 5,7 pro 100.000 bei Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei beiden Geschlechtern bei ca. 69 Jahren. Für GIST wurden 1.353 Fälle berichtet, entsprechend einer altersstandardisierten Inzidenz von 1,5 pro 100.000 Männern und 1,1 pro 100.000 Frauen [14].

Rhabdomyosarkome und Synovialsarkome machen rund ein Drittel der Diagnosen bei Weichgewebesarkomen bei jungen Erwachsenen aus [15]. Die häufigsten Diagnosen bei älteren Erwachsenen sind demgegenüber Sarkome mit undifferenzierter Histologie, komplexe Neoplasien, Leiomyosarkome, Liposarkome, Fibrosarkome, und pleomorphe Sarkome [14], [16]. Tabelle 6 zeigt die Aufteilung nach histologischen Subtypen im gepoolten Datensatz der deutschen Krebsregister für das Diagnosejahr 2013 [14].

Angaben zu Mortalität und Sterberaten von Patienten mit Weichgewebetumoren in Deutschland haben die gleiche Limitation wie die Inzidenzschätzung in der Routinegesundheitsberichterstattung: eine Darstellung erfolgt zusammengefasst nach ICD-10 C46-C49 als Gruppe des Weichgewebes inklusive des Kaposi-Sarkoms (C46) und der bösartigen Neubildungen der peripheren Nerven und des autonomen Nervensystems (C47). Für das Jahr 2015 dokumentiert die Todesursachenstatistik des Statistischen Bundesamts für Deutschland insgesamt 1.770 Sterbefälle für diese Gruppe (Männer 843, Frauen 927). Die altersstandardisierte Mortalitätsrate betrug damit bei Männern 1,4 pro 100.000 und bei Frauen 1,3 pro 100.000.

Für C46-C49 in den Jahren 2013 und 2014 weist das Zentrum für Krebsregisterdaten relative 5-Jahres-Überlebensraten von 64 % für Männer und 49 % für Frauen aus. Die absoluten 5-Jahres-Überlebensraten liegen entsprechend etwas niedriger bei 55 % (Männer) und 44 % (Frauen) [13]. Für Europa insgesamt wurde im Rahmen des RARECARE-Projekts das relative 5-Jahres-Überleben bei Weichgewebesarkomen mit durchschnittlich 58 % angegeben. Dabei schwanken die Überlebensraten von Weichgewebesarkomen der Haut (v.a. Dermatofibrosarcoma protuberans) von 90 % und höher bis hin zu Weichgewebesarkomen des Mediastinums oder des Herzens mit Überlebensraten unter 15 % [12]. Entscheidend für die Prognose ist neben dem histologischen Subtyp v.a. der Grad der Differenzierung [17], [22].

Hintergrund

Bei Menschen mit einer Immunabwehrschwäche wurde ein erhöhtes Weichgewebesarkomrisiko dokumentiert. Eine Erhebung des US-amerikanischen Centers for Disease Control (CDC) zeigt, dass zwischen 1983 und 1986 die Kaposi-Sarkom-Rate bei HIV Patienten zwischen 14,2 % und 30,9 % lag [23]. Darüber hinaus ergab eine systematische Literaturrecherche 176 Fälle publizierter nicht-Kaposi-Weichgewebesarkome in immunsupprimierten Patienten; 75 Fälle wurden in HIV/AIDS Patienten und 101 Fälle in Transplantationspatienten diagnostiziert. Die Weichgewebesarkomdiagnosen umfassten Leiomyosarkome (n=101), Angiosarkome (n=23) und fibrohistiozytäre Tumoren (n=17), Rhabdomyosarkome (n=8), GISTs (n=6), Liposarkome (n=4), Sarkome interdigitierender dendritischer Zellen (n=3), Fibrosarkome (n=3), Nervenscheidentumoren (n=2), Ewing Sarkome (n=2), Synovialsarkome (n=1), Osteosarkome (n=1), Karzinosarkome (n=1) und andere Sarkome (n=4)  [24].

Die Entwicklung von Weichgewebesarkomen in immunsupprimierten Patienten wurde mit viralen Infektionen kausal assoziiert. Das humane Herpes Virus 8 lässt sich in > 90 % aller Kaposi-Sarkome nachweisen, unabhängig davon, ob die Betroffenen an HIV erkrankt oder immunsupprimiert sind [25], [26].

Ferner enthalten 85-88 % der bei immunsupprimierten Patienten diagnostizierten Leiomyome und Leiomyosarkome das Epstein Barr Virus (EBV) [24], [27], während Leiomyome und Leiomyosarkome in immunkompetenten Patienten EBV-negativ sind [28]. Die Inzidenz von Leiomyosarkomen in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,81–1,23 Erkrankungen pro Jahr und 100.000 Menschen [11]. Die Inzidenz EBV-assoziierter Weichgewebetumoren nach Transplantation eines soliden Organs wird mit 0,7 pro 1000 Patientenjahre angegeben [29]. Nach einer Herztransplantation im Kindesalter liegt die Inzidenz bei 2,6 pro 1000 Patientenjahre [29]. Zahlreiche Fallberichte belegen außerdem, dass Menschen mit angeborenen zellulären Immundefekten ein erhöhtes Risiko tragen, EBV-assoziierte Weichgewebetumoren zu entwickeln [27], [30], [31]. Die kausale Behandlung des Immundefekts ist oft mit einer spontanen Remission der EBV-assoziierten Weichgewebetumoren verbunden.

Hintergrund

Nach einer Strahlentherapie besteht ein erhöhtes Risiko, an einem Weichgewebesarkom zu erkranken. Rubino et al. verfolgten 6.597 Patientinnen mit Brustkrebs für durchschnittlich 8,3 Jahre und identifizierten 14 Sarkome (4 Angiosarkome, 4 maligne fibröse Histiozytome, 5 Fibrosarkome und 1 Osteosarkom) in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie. Jede Patientin, die ein sekundäres Sarkom entwickelte, wurde mit jeweils 7 anderen Patientinnen aus der Gesamtkohorte gematcht und mit der Inzidenz von Sarkomen in der französischen Allgemeinbevölkerung verglichen. Die Untersuchung ergab ein 7-fach erhöhtes Sarkomrisiko für die ehemaligen Brustkrebspatientinnen. Die Sarkome traten allesamt im oder in enger Nachbarschaft zum ehemaligen Strahlenfeld auf. Alle 14 Sarkome entstanden in Lokalisationen, die mindestens 11,8 Gy erhalten hatten. Es bestand eine signifikante Korrelation zwischen Dosis und Effekt (p< 0,001) [32]. Virtanen et al. benutzten das finnische Krebsregister, um das Sarkomrisiko von 295.712 Krebspatienten zu untersuchen. Das Sarkomrisiko innerhalb von 10 Jahren nach Diagnose war 3,2-fach erhöht nach Strahlentherapie, 4,9-fach erhöht nach Chemotherapie und 3,4-fach erhöht nach Radiotherapie und Chemotherapie. Das Sarkomrisiko nach Radiotherapie war höher für Patienten unter 55 Jahren [33].

Menu-Branthomme et al. verfolgten 4.400 Patienten aus Frankreich und Großbritannien mit soliden Tumoren im Kindesalter für durchschnittlich 15 Jahre und identifizierten 16 Weichgewebesarkome in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie. Jeder Patient und jede Patientin, die ein sekundäres Sarkom entwickelten, wurde mit jeweils 5 anderen Patienten aus der Gesamtkohorte gematcht und mit der Inzidenz von Sarkomen im dänischen Krebsregister verglichen. Das dänische Register wurde gewählt, weil französische Krebsregister den relevanten Zeitraum nicht abdeckten und andere europäische Krebsregister für Patienten unter 45 Jahren zu klein waren. Das Weichgewebesarkomrisiko war 19-fach erhöht nach Strahlentherapie, 28-fach erhöht nach Chemotherapie und 113-fach erhöht nach Radiotherapie und Chemotherapie [34]. Eine britische Studie zeigte, dass das Risiko, nach einer Bestrahlung mit einer Dosis > 30Gy im Kindesalter, ein Weichgewebesarkom zu entwickeln, 38-fach erhöht war [35].

Wenn Sarkome als Sekundärmalignome nach einer vorausgegangenen Tumorbehandlung auftreten, ist immer auch das Vorliegen einer Tumorprädisposition zu erwägen. Patienten mit krebsprädisponierenden Keimbahndefekten erkranken häufiger an Sekundärmalignomen [36] (siehe Kapitel 3.3).

Chronische Lymphödeme der Extremitäten, beispielsweise nach Therapie von Mammakarzinomen, sind assoziiert mit dem Auftreten von sekundären kutanen Angiosarkomen (Stewart-Treves-Syndrom) [37], [38].

Das Röntgenkontrastmittel Thorotrast wurde von 1930 bis 1960 in Europa, Japan und den USA für angiographische Untersuchungen eingesetzt. Schätzungsweise 100.000 Menschen wurden exponiert. Thorotrast wurde erstmals 1947 mit Angiosarkomen der Leber assoziiert. Es besteht auch eine Assoziation mit Cholangiokarzinomen und hepatozellulären Karzinomen. Tumoren treten zwischen 16 und über 45 Jahren nach Thorotrastexposition auf [39]. Im Jahr 2014 wurde ein Fall publiziert, bei dem ein hepatisches Angiosarkom 65 Jahre nach Thorotrastexposition aufgetreten war [40].

Berufliche Expositionen, die mit einem erhöhten Weichgewebesarkomrisiko verbunden sind, wurden in mehreren Populationsstudien untersucht. Das Nordic Occupational Cancer (NOCCA) Projekt in Skandinavien zeigte unter Männern ein leicht erhöhtes Weichgewebesarkomrisiko für Hausmeister (SIR  1,30, 95 %, CI 1,08-1,56) und militärisches Personal (SIR 1,27, 95 % CI 1,01 - 1,59) [41]. In der US-amerikanischen Selected Cancers Study ergab sich eine gewisse Korrelation zwischen dem Auftreten von Weichgewebesarkomen und Kontakt mit Chlorphenol (adjusted OR 1,79, 95 % CI 1,10 – 2,88) und Schneideölen (adjusted OR 1,65, 95 % CI 1,04 – 2,61) [42]. Der Zusammenhang zwischen einer beruflichen Exposition gegenüber Vinylchlorid und dem Auftreten von Angiosarkomen der Leber gilt als gesichert [43].

Publizierte Studien bezüglich eines möglichen Zusammenhangs zwischen Alkohol- oder Tabakgenuss und dem Auftreten von Weichgewebesarkomen lieferten widersprüchliche Ergebnisse, so dass letztendlich keine Aussage möglich ist [44], [45].

Es wurde kein Zusammenhang zwischen Unterschieden im Geburtsgewicht, Wachstum/ Entwicklung im Adoleszentenalter, Alter bei Menopause, Zahl der Geburten und dem Auftreten von Weichgewebesarkomen beobachtet [10].

Hintergrund

Das Li-Fraumeni Syndrom ist ein erbliches Tumorprädispositionssyndrom, welches in mindestens 70 % der Fälle durch eine Keimbahnmutation im TP53 Gen verursacht wird [47], [48]. Bei 8 von 667 Familien mit Li-Fraumeni like Syndrom wurden CDKN2A Keimbahnmutationen gefunden [46].

Weichgewebesarkome treten bei 12-21 % von Menschen mit Li-Fraumeni Syndrom auf [48], und machen 15 % - 25 % aller mit einem Li-Fraumeni Syndrom assoziierten Krebserkrankungen aus [47], [49], [50]. Mit einem Li-Fraumeni Syndrom assoziierte Weichgewebesarkome treten in jüngerem Alter auf als sporadische Weichgewebesarkome [49]. In einer Untersuchung von 475 Tumoren in 91 Familien mit TP53 Keimbahnmutationen wurde gezeigt, dass Rhabdomyosarkome (55 %), Fibrosarkome (13 %) und undifferenzierte pleomorphe Sarkome (10 %) die häufigsten mit einer TP53 Keimbahnmutation assoziierten Weichgewebesarkome darstellen [51].

Bei Rhabdomyosarkomen werden in 1-4 % aller Betroffenen TP53 Keimbahnmutationen gefunden [52], [53]. Bei Rhabdomyosarkomen mit einem Diagnosealter unter 3 Jahren steigt die TP53 Keimbahnmutationsrate auf 23 % [54]. Bei Kindern mit anaplastischen Rhabdomyosarkomen liegt die Frequenz von TP53 Keimbahnmutationen bei 73 % [55].

Die familiäre polypöse Adenomatosis coli (FAP) ist ein autosomal dominant erbliches Krebsprädispositionssyndrom, welches durch Keimbahnmutationen im APC Gen verursacht wird. Die familiäre polypöse Adenomatosis coli prädisponiert betroffenen Menschen zur frühen Bildung kolorektaler Polypen, aus denen sich typischerweise bis zu einem Alter von 25 bis 40 Jahren Kolon-Karzinome entwickeln.

Das Gardner Syndrom ist eine FAP Variante, die sich durch extrakolonische Manifestationen auszeichnet [48]. Dazu gehört auch die Entwicklung von Desmoid- Fibromatosen in 7,5-16 % der Betroffenen [48]. In Fallserien wurden bei Menschen mit Desmoid-Fibromatosen in 0-16% der Betroffenen FAP Keimbahnmutationen gefunden. Die Keimbahnmutationsrate bei Kindern mit Desmoiden war 16 % [56], [57], [58].

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine autosomal dominante Erkrankung, die mit einer Inzidenz von 1/3000 Lebendgeburten das häufigste bekannte Tumorprädispositionssyndrom darstellt. Eine positive Familiengeschichte liegt in ca. 50 % der Fälle vor. Die klinische Diagnose einer NF1 wird gestellt, wenn zwei der nachfolgenden sieben Kriterien erfüllt sind: (1) ≥ 6 Café au lait Spots der Haut (mindestens 5 mm Durchmesser in präpubertären und mindestens 15 mm Durchmesser in postpubertären Menschen), (2) ≥ 2 Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom, (3) Freckling in der Axilla oder Leiste, (4) ≥ 2 Lisch-Knötchen (Iris- Hamartome), (5) Diagnose eines Opticus-Glioms, (6) Dysplasien der langen Röhrenknochen mit und ohne Pseudarthrose, (7) Neurofibromatose bei einem Verwandten ersten Grades. Verursacht wird die NF1 durch Loss-of-function Mutationen im NF1 Gen, die zu einer Aktivierung des MAPK Signalwegs führen.

Menschen mit NF1 haben ein 8-13%iges Risiko, einen malignen peripheren Nervenscheidentumor [59], [60], [61] und ein 7%iges Risiko einen GIST im Laufe ihres Lebens zu entwickeln [59]. Außerdem besteht ein erhöhtes Risiko für Rhabdomyosarkome [62].

Das Carney-Stratakis-Syndrom ist ein autosomal dominant erbliches Tumorprädispositionssyndrom, welches mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und Paragangliomen assoziiert ist. Das Carney-Stratakis-Syndrom wird durch Keimbahnmutationen in den SDH Gen Subunits (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) verursacht [48], [63]. Boikos et al. identifizierten SDHX Keimbahnmutationen in 31 Menschen mit Wildtyp (WT) GIST. Die assoziierten Tumoren trugen keine KIT oder PDGFRA Mutationen, und die Expression von SDHB war immunhistochemisch nicht nachweisbar [64], [65]. Ein Teil der WT GISTs war mit einer Neurofibromatose Typ 1 assoziiert [63], [66].

KIT-mutierte GISTs können bei Menschen mit KIT Keimbahnmutationen auftreten, ggfs. assoziiert mit Dysphagie mit oder ohne Hyperpigmentierung und verschiedenen Manifestationsformen einer Mastozytose [63]. PDGFRA-mutierte GISTs können bei Menschen mit PDGFRA Keimbahnmutationen vorkommen, ggfs. assoziiert mit Lipomen, intestinalen Fibromen und großen Händen [63].

Menschen, die als Kinder ein hereditäres Retinoblastom hatten, erkranken mit höherer Wahrscheinlichkeit an Weichgewebesarkomen. Die Weichgewebesarkome treten sowohl im ehemaligen Bestrahlungsfeld wie auch außerhalb des Bestrahlungsfeldes auf 67 und erreichen eine 60-Jahresinzidenz von 9,3% (95% CI 7,0-11,7%) im Kopf-Hals Bereich. Demgegenüber treten Sarkome der Extremitäten nach dem Adoleszentenalter nicht mehr gehäuft auf  [67]. In 7 von 525 Frauen mit hereditären Retinoblastomen wurden im weiteren Verlauf uterine Leiomyosarkome diagnostiziert [68].

Schließlich wurden in Fallserien die folgenden Weichgewebesarkom-Histotypen mit Keimbahnmutationen in spezifischen Krebs-relevanten Genen assoziiert: In 4 von 9 Patienten mit anaplastischen Nierensarkomen wurden DICER1 Keimbahnmutationen gefunden [69]; letztere wurden auch bei Patienten mit embryonalem Rhabdomyosarkomen der Zervix detektiert [70]. In 4 Familien mit Chordomen wurden Keimbahnmutationen im TBXT Gen (Brachyurie) identifiziert [71].

Neben dem Li-Fraumeni Syndrom, dem Dicer1 Syndrom und der Neurofibromatose Typ 1 werden embryonale Rhabdomyosarkome in seltenen Fällen mit dem Bloom Syndrom, Mismatch Repair Defizienz Syndrom, Costello Syndrom (HRAS Keimbahnmutationen), Gorlin Syndrom (PTCH1), Nijmegen Breakage Syndrom, Noonan Syndrom (PTPN11), Rubinstein Taybi Syndrom und Werner Syndrom assoziiert [59], [72], [73].

Angiomyolipome und PECome treten bei Menschen mit tuberöser Sklerose auf und sind assoziiert mit TSC1 oder TSC2 Keimbahnmutationen [59].

Hintergrund

Der Wunsch von Frauen und Männern nach ausführlichen Informationen und einer gemeinsamen Entscheidung über Präventions- und Behandlungsoptionen ist mehrfach belegt. Bei einer Befragung von 1200 Teilnehmern der International Sarcoma Kindred Study (ISKS) gaben 60 % der befragten Weichgewebesarkompatienten an, gegenüber der genetischen Diagnostik zum Nachweis erblicher Veranlagungen eine positive Einstellung zu haben [75].

Die Ergebnisse der Fallkontrollstudie zeigen, dass 638 Patienten (55%) eine signifikant erhöhte Rate pathologischer Keimbahnveränderungen aufwiesen (OR 1·43, 95% CI 1·24–1·64, p<0·0001) [76]. Alle pathogenen Varianten waren mit einem früheren Auftreten von Krebserkrankungen vergesellschaftet. Zusätzlich zu den bekannten TP53, ATM, ATR, und BRCA2 Veränderungen fanden sich auch überzufällig häufig pathogene Varianten von ERCC2. Diese Ergebnisse haben Auswirkungen auf das Risikomanagement und auch die aktuelle Behandlung.

Die konsensbasierte Empfehlung 3.7. wurde aus den Empfehlungen 3.31. und 3.32. der S3 Leitlinie Mammakarzinom adaptiert.

Hintergrund

In prospektiven Studien wurde gezeigt, dass die Anwendung eines  Früherkennungsprogramms bei TP53 Keimbahnmutationsträgern im Kindes- und Erwachsenenalter, einschließlich jährlicher Ganzkörper-MRT Untersuchungen, bei 40 Betroffenen zur Früherkennung von Tumoren und einer verbesserten Überlebenswahrscheinlichkeit führte (89 % nach 5 Jahren, im Vergleich zu 60 % in der Kontrollgruppe) [77], [78]. In einer weiteren Studie wurde bei 578 TP53 Keimbahnmutationsträgern eine Baseline Ganzkörper MRT Untersuchung durchgeführt; es fanden sich dabei 42 maligne Tumoren bei 39 Betroffenen, von denen 35 mit kurativem Intent behandelt wurden [79]. Das Toronto Protokoll sieht die folgenden Vorsorgeuntersuchungen vor:

 

Für Kinder, Jugendliche und Erwachsene:

• Komplette körperliche Untersuchung alle vier Monate, einschließlich Blutdruck, neurologischer Untersuchung und bei Kindern Wachstum und Pubertätszeichen.
• Labor alle vier Monate: BB/diff, LDH, BSG, 17-OH-Progesteron, Testosteron, DHEA-S, Androstendion.
• Cortisol Spiegel im 24h-Sammelurin alle vier Monate.
• Ultraschall des Abdomens und des Beckens alle vier Monate.
• Schädel-MRT einmal jährlich.
• Ganzkörper MRT einmal jährlich.

 

Zusätzlich für Erwachsene über 18 Jahren:

• Frauen: Selbstuntersuchung der Brust einmal pro Monat, ärztliche Untersuchung der Brüste alle sechs Monate, MRT der Brust einmal jährlich ab 20-25 Jahren oder 5-10 Jahre vor frühester Brustkrebsdiagnose in der Familie.
• Darmspiegelung/Gastroskopie alle 2-5 Jahre ab 25 Jahren, oder 10 Jahre vor der ersten Darmkrebserkrankung in der Familie.
• Dermatologische Untersuchung einmal jährlich.