2. Einführung – Adulte Weichgewebesarkome

Das primäre Ziel der vorliegenden S3-Leitlinie „Adulte Weichgewebesarkome“ ist die Entwicklung von Empfehlungen für eine evidenzbasierte Diagnostik und Therapie in Abhängigkeit von Histologie und Tumorstadium. Dies gilt für die adäquate Bildgebung, die histologische Sicherung, die chirurgische Primärtherapie, die medikamentöse Behandlung, insbesondere deren zeitliche und modulare Kombinationen in den verschiedenen Stadien der Erkrankung, und die spezielle Tumornachsorge. Auch die Behandlung seltener Subtypen sowie erblicher Varianten wird thematisiert. Dadurch sollen das Gesamtüberleben der Patienten verlängert und die Lebensqualität erhöht werden. Bisher gibt es im deutschsprachigen Raum, aber auch in Europa, lediglich Expertenempfehlungen für eine optimale Behandlung; eine durch die Fachgesellschaften und weitere an der Versorgung beteiligte Organisationen getragene Leitlinie steht jedoch nicht zur Verfügung.

Die Erstellung der S3-Leitlinie „Adulte Weichgewebesarkome“ soll zur Qualitätsverbesserung und Vereinheitlichung der Vorgehensweisen beim adulten Weichgewebesarkom führen und die notwendigen und erforderlichen diagnostischen Maßnahmen, operative und medikamentöse oder sonstige, auch lokale Therapie-maßnahmen standardisieren. Insbesondere die histopathologische und molekularbiologische Aufarbeitung der Tumoren ist für eine bestmögliche Therapie zu standardisieren. Darüber hinaus ist es erforderlich, einheitliche Therapieangebote und Qualitätsvorgaben vorzuhalten. Die verschiedenen verfügbaren Komponenten der Therapie und deren bestmögliche Kombination werden vergleichend evaluiert.

Für die Therapie der Weichgewebesarkome werden einige Behandlungs­verfahren fast exklusiv dieser Patientengruppe vorgehalten, wie die isolierte Extremitätenperfusion mit rekombinantem humanem Tumornekrosefaktor alpha, die regionale Tiefenhyperthermie oder liposomale Zytostatika. Es ist Ziel der Leitlinien­erstellung auch für diese Verfahren den Stellenwert zu beschreiben und Empfehlungen für Einsatz/Nicht-Einsatz zu formulieren. Für die Patienten mit Weichgewebesarkom soll dadurch eine optimierte flächendeckende Versorgung erzielt werden. Als weiteres spezifisches Ziel definiert diese Leitlinie, dass die postoperative Mortalität für die Patienten mit retroperitonealem Sarkom (RPS) erhoben werden soll.

Durch die Umsetzung der S3-Leitlinie „Adulte Weichgewebesarkome“ soll eine bessere qualitätsorientierte Versorgung der Patienten, auch unter Berücksichtigung gesundheitsökonomischer Aspekte, erreicht werden.

Die vorliegende S3-Leitlinie untersucht folgende klinische Fragestellungen:

• Epidemiologie, Risikofaktoren und Prävention
• Wie häufig tritt ein Weichgewebesarkom getrennt nach Geschlecht in Deutschland auf?
• Wie ist die Häufigkeitsverteilung in Bezug auf das Alter?
• Wie ist die Häufigkeit der verschiedenen Subtypen des Weichgewebesarkoms?
• Wie hoch ist der Anteil sekundärer Sarkome nach einem anderen Malignom, vor allem nach erfolgter Strahlentherapie?
• Gibt es validierte Risikofaktoren für das Auftreten eines Weichgewebesarkoms? Betrifft dies bestimmte histologische Subtypen?
• Welche hereditären Tumorsyndrome gehen mit einem erhöhten Risiko des Auftretens von Weichgewebesarkomen einher?
• Gibt es validierte präventive Maßnahmen (bzgl. Ernährung, Suchtgewohnheiten, Sport), die dem Auftreten eines Weichgewebesarkoms vorbeugen? 

• Diagnostik, Prognosemarker und -scores
• Welche bildgebenden Verfahren sollten zur Diagnostik eingesetzt werden?
• In welchen Fällen sollte eine Biopsie erfolgen (Empfohlenes Vorgehen, Technik)?
• Welche Verfahren der histopathologischen Diagnostik sind zur Diagnosesicherung erforderlich (Minimalanforderungen an den Befund)?
• Gibt es klinische Parameter, die die Prognose der Erkrankung beeinflussen?
• Gibt es validierte klinische Prognosescores?
• Welche molekularen Marker sind als prognostische oder prädiktive Marker, abhängig vom histologischen Subtyp, gesichert? (Stellenwert im klinischen Alltag)

• Therapie des lokalisierten Weichgewebetumors
• Was ist das Standardverfahren bei der Operation lokalisierter Weichgewebesarkome (z.B. Extremitäten, Stamm, retroperitoneal, viszeral etc.)?
• Welche Standards sind vor der histopathologischen Beurteilung einzuhalten?
• Was gilt bei Resektionsrändern?
• Welche plastischen/rekonstruktiven Maßnahmen sind ggf. in der Behandlung der lokalisierten Erkrankung erforderlich?
• Welchen Stellenwert hat die Strahlentherapie beim lokalisierten Weichgewebesarkom?
• Welche Bestrahlungsdosis und welches Bestrahlungsfeld sind in Abhängigkeit von Tumortyp und Lokalisation indiziert (neoadjuvant, intraoperativ, adjuvant)?
• Welchen Stellenwert hat die neoadjuvante/adjuvante Systemtherapie?
• Welchen Stellenwert hat die Anwendung von Hyperthermie und isolierter Extremitätenperfusion?
• Patientenaufklärung

• Therapie des isolierten Lokalrezidivs
• Was ist die Häufigkeit und Prognose bei Lokalrezidiven?
• Welchen Stellenwert hat die Systemtherapie?
• Welche Vorgehensweise gilt bei allein chirurgisch vorbehandelten Patienten?
• Welche Maßnahmen gelten bei bereits erfolgter Strahlentherapie?

• Therapie der metastasierten Erkrankung
• Welche Substanzen stehen in der Erstlinie/Zweitlinie für die Behandlung des metastasierten Weichgewebesarkoms zur Verfügung?
• Gibt es bereits empfohlene Therapiesequenzen oder Therapiekombinationen?
• Welchen Stellenwert, in Abhängigkeit für die verschiedenen Metastasenlokalisationen, haben lokal ablative Verfahren (Chirurgie, Strahlentherapie, RFA, SIRT, etc.)? Welche Techniken sollten angewandt werden?
• Welche supportiven Maßnahmen sind im Zusammenhang mit der Therapie des metastasierten Weichgewebesarkoms sinnvoll?

• Rehabilitation und Nachsorge
• Welche Rolle spielen Physiotherapie und Rehabilitation in der Komplettierung der Therapie für die Patienten?
• Welche Langzeittoxizitäten (z.B. kardiovaskuläre Toxizität) müssen beachtet und wie kontrolliert werden?
• In welchen Abständen und über wie viele Jahre soll im lokalisierten Stadium nachgesorgt werden?
• In welchen Abständen soll im metastasierten Stadium nachgesorgt werden?
• Welche Maßnahmen umfasst die Nachsorge (lokalisiert/metastasiert)? Welche Bildgebung soll erfolgen (CT, MRT)? Wie häufig ist Bildgebung indiziert?

• Psychoonkologische, psychosoziale und palliativmedizinische Aspekte
• Welches psychoonkologische Angebot sollte einem Patienten mit einem Weichgewebesarkom zur Verfügung stehen?

• Gastrointestinale Stromatumoren
• Welche Anforderungen gelten an die Diagnostik des GIST?
• Welche Anforderungen gelten an die pathologische Diagnostik?
• Welchen Stellenwert hat die Imatinib-sensitive Mutation?
• Was ist das Standardverfahren bei der Operation Gastrointestinaler Stromatumoren?
• Was gilt bei Resektionsrändern?
• Welchen Stellenwert hat die adjuvante Imatinibtherapie (400 mg/Tag) bei GIST?
• Welche Substanzen stehen in der Erstlinie/Zweitlinie/Drittlinie und für spezifische GIST Subtypen zur Behandlung der metastasierten Situation zur Verfügung?

Primäre Adressaten der Leitlinie sind Ärzte und Angehörige anderer Gesundheitsberufe, die an der Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patienten mit einem Weichgewebesarkom beteiligt sind (alle Stadien; ambulante und stationäre Versorgung sowie Rehabilitation). Hier seien Chirurgen/Chirurgische Onkologen, Medizinische Onkologen, Hämatologen, Pathologen, Orthopäden/Tumororthopäden, Radiologen, Nuklearmediziner, Psychoonkologen, Radioonkologen und Internisten genannt.

Die Leitlinie soll in ihrer Form als Patientenleitlinie sowohl Patienten als auch Selbsthilfegruppen erreichen. Hierzu gehören vorrangig die Deutsche Sarkom-Stiftung (in der Leitliniengruppe vertreten durch Markus Wartenberg und Susanne Gutermuth) aber auch Organisationen die sich nicht spezifisch auf Sarkome ausrichten wie der Krebsinformationsdienst, INKA, und andere.

Die Leitliniengruppe setzt sich aus einem interdisziplinären Expertenkomitee zusammen. Damit wurden alle an der Versorgung beteiligten Leistungserbringer sowie deren Patientenvertreter bei der inhaltlichen Mitarbeit an der Leitlinie berücksichtigt. Die Leitlinie dient zur Information für Ärzte in der hausärztlichen Versorgung, Physiotherapeuten und Pflegekräfte.

Weitere Adressaten der Leitlinie sind:

• Medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaften und Berufsverbände
• Gesundheitspolitische Einrichtungen und Entscheidungsträger auf Bundes- und Länderebene
• Organisationen der Patientenberatung
• Krankenhäuser
• Krankenkassen sowie Vertragsverantwortliche von integrierten Versorgungsverträgen
• Qualitätssicherungseinrichtungen und Projekte auf Bundes- und Länderebene

Die S3-Leitlinie ist bis zur nächsten Aktualisierung gültig, die Gültigkeitsdauer wird auf maximal 5 Jahre geschätzt. Vorgesehen sind regelmäßige Aktualisierungen, bei dringendem Änderungsbedarf werden diese gesondert publiziert. Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an die folgende Adresse gesendet werden:

weichgewebesarkome@leitlinienprogramm-onkologie.de

Zur Graduierung der Studien, die im Rahmen der externen Recherche analysiert wurden, wurde in dieser Leitlinie, das von der GRADE Working Group (http://www.gradeworkinggroup.org) entwickelte System angewendet.

Dazu wurden zunächst die Endpunkte für die einzelnen PICO-Fragen von den AG-Leitern priorisiert. In die Qualitätsbewertung der Evidenz gingen die als wichtig und patientenrelevant erachteten Endpunkte (sogenannte kritische Endpunkte) ein, für die jeweils (endpunktspezifisch) das Vertrauen in die zugrundeliegende Evidenz mittels des GRADE-Systems ermittelt wird. Das System sieht eine strukturierte und transparente Ab- und Aufwertung des Evidenzgrads in Abhängigkeit von maßgeblichen Faktoren für die Ergebnissicherheit eines Effektschätzers.

Zur Abwertung des Evidenzgrades führten folgende Studien- oder Qualitätscharakteristika [1]:

• Ein nicht-randomisiertes Studiendesign [1]
• Ein potentiell hohes Verzerrungsrisiko des zugrundeliegenden Evidenzkörpers [2]
• Heterogenität oder Inkonsistenz eines Ergebnisparameters in den betrachteten Einzelstudien [3]
• Ein Ergebniswert, der indirekt auf die Zielpopulation oder den untersuchten Ergebnisparameter zu übertragen ist [4]
• Ein unpräzise geschätzter Effekt mit einem breiten Konfidenzintervall [5]
• Ein Hinweis auf Publikationsbias [6]

 

Folgende Charakteristika führen zur Aufwertung der Qualität des zugrundeliegenden Evidenzkörpers [1], [7]:

• Ein sehr ausgeprägter Effekt
• Eine Dosis-Wirkungsbeziehung
• Residuelles Confounding 

Ab- und Aufwertungen der Evidenzgrade sind in den Extraktionstabellen dargestellt (dort mit +/- Symbolik). Das GRADE-System sieht ein vierstufiges Schema der Evidenzqualität vor (siehe Tabelle unten, das in den Empfehlungskästen bei allen evidenzbasierten Statements und Empfehlungen jeweils endpunktbezogen angegeben wird.

 

Evidenzgraduierung nach GRADE (http://www.gradeworkinggroup.org)

Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinien-Autoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurden durch die AWMF moderierte, nominale Gruppenprozesse bzw. strukturierte Konsensuskonferenzen durchgeführt [8]. Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern (siehe Beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen) formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in Tabelle Konsensstärke den Empfehlungen zugeordnet.

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements und Empfehlungen die Qualität der Evidenz nach GRADE (siehe Kapitel 2.2.1) sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe Tabelle Schema der Empfehlungsgraduierung) die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

Tabelle: Schema der Empfehlungsgraduierung

Empfehlungsgrad	Beschreibung	Ausdrucksweise
A	Starke Empfehlung	soll
B	Empfehlung	sollte
0	Empfehlung offen	kann

 

Tabelle: Konsensstärke

Konsensstärke	Prozentuale Zustimmung
Starker Konsens	> 95 % der Stimmberechtigten
Konsens	> 75 – 95 % der Stimmberechtigten
Mehrheitliche Zustimmung	50 – 75 % der Stimmberechtigten
Dissens	< 50 % der Stimmberechtigten

 

Die Entscheidungskriterien für die Festlegung der Empfehlungsgrade werden im Leitlinienreport (siehe dort Kapitel 5.3.2) zu dieser Leitlinie erläutert. 

Empfehlungen

Empfehlungen sind thematisch bezogene handlungsleitende Kernsätze der Leitlinie, die durch die Leitliniengruppe erarbeitet und im Rahmen von formalen Konsensusverfahren abgestimmt werden.

 

Die Deutsche Krebshilfe stellte über das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) die finanziellen Mittel zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für Personalkosten, Büromaterial, Literaturbeschaffung und die Konsensuskonferenzen (Raummieten, Technik, Verpflegung, Moderatorenhonorare, Reisekosten der Teilnehmer). Die Erarbeitung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation.

Einholung von Interessenerklärungen

Von allen Leitliniengruppenmitgliedern (Koordinatoren, Mandatsträgern, Autoren, Fachexperten) wurden zu Beginn des Leitlinienprojektes Erklärungen zum Darlegen von Interessen eingeholt. Hierzu wurde die geltende Vorlage der AWMF „Erklärung zu den Interessen“, Betaversion für Praxistest, Stand 29.06.2016, verwendet. Die offengelegten Angaben sind im Leitlinienreport (siehe Kapitel 12) zu dieser Leitlinie (http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html) aufgeführt. Die Erklärungen aller abstimmungsberechtigten Personen waren bis zur ersten Konsensuskonferenz (28.06.2018) vollständig. Sie befinden sich im Leitliniensekretariat. Im Fall einer Ummandatierung durch die Fachgesellschaft oder einer Nachnominierung eines Fachexperten mit Stimmrecht wurde die Interessenkonflikterklärung zeitnah nachgereicht. Angegeben werden sollten Drittmittel aus der Industrie und Advisory Boards, sowie Eigentümerinteressen (Aktienbesitz, Patente). Der Firmenname (Drittmittel) sollte dabei genannt werden. Bei Drittmittelzuwendungen sollte zudem transparent gemacht werden, von welcher Firma diese stammen und wofür diese ausgegeben wurden.

Umgang mit Interessenkonflikten

Die Leitliniengruppenmitglieder, bei welchen nach Durchsicht einer tabellarischen Zusammenfassung der Interessenerklärungen seitens des OL-Office ein Interessenkonflikt (CoI, jegliche finanziellen Verbindungen zur Industrie) festgestellt wurde, sind vor der ersten Konsensuskonferenz darüber in Kenntnis gesetzt worden (für Details siehe Leitlinienreport Kapitel 8) Im Rahmen der ersten Konsensuskonferenz wurde über das Vorgehen mit Interessenkonflikten gesprochen und einstimmig konsentiert, dassstimmberechtigte Personen mit identifiziertem CoI, bei Abstimmungen mit entsprechendem Themenbezug in der Abstimmung identifiziert werden und als Enthaltung gerechnet werden. Allerdings sollten in diesen Fällen Doppelabstimmung durchgeführt werden. Eine Abstimmung mit allen stimmberechtigten Personen und eine Abstimmung mit Enthaltung derjenigen mit Interessenkonflikten. Dabei sollten Kontrollauswertungen erfolgen (Ergebnis der Gesamtgruppe vs. Personengruppe ohne CoI). Maßgeblich für die Abstimmung war hier das Ergebnis der Personengruppe ohne CoI.

Wir möchten darauf hinweisen, dass mögliche unangemessene Beeinflussung durch Interessenkonflikte dadurch reduziert wurde, dass die evidenzbasierte Recherche, Auswahl, Auswertung und Bewertung der Literatur durch die Mitarbeiter des IFOM erfolgte. Die formale Konsensbildung mit externer, unabhängiger Moderation, die interdisziplinäre Erstellung der Leitlinie und die öffentliche Begutachtung dieser bilden weitere Aspekte zur Reduktion von Verzerrungen.

An dieser Stelle möchten wir allen Beteiligten für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.

 

Redaktioneller Hinweis
Geschlechtsneutrale Formulierung

Ausschließlich zum Zweck der besseren Lesbarkeit wird auf die geschlechtsspezifische Schreibweise verzichtet. Alle personenbezogenen Bezeichnungen in diesem Dokument sind somit geschlechtsneutral zu verstehen.