7. Pathologie – Zervixkarzinom
Wesentliche Neuerungen im Kapitel Pathologie
Das Kapitel zur pathologischen Diagnostik und Prognosefaktoren wurde umfassend überarbeitet.
Aktuelle Studien zeigen eine prognostische Relevanz eines histopathologisch auf überwiegend architektonische Kriterien beruhende Definition von Wachstumsmustern (sog. Silva-pattern) beim Adenokarzinom der Cervix uteri. Diese Pattern sind bisher am besten beim HPV high-risk assoziierten Adenokarzinom vom endozervikalen Subtyp (not otherwise specified; NOS) untersucht. Ob die sog. Silva-pattern auch bei anderen histologischen Subtypen des zervikalen Adenokarzinoms prognostisch relevant sind, lässt sich derzeit nicht abschließend beurteilen.
Die sog. International Endocervical Adenocarcinoma Classification (IECC) ist 2019 erarbeitet worden, die das Adenokarzinom der Cervix uteri prinzipiell in HPV-assoziierte und non-HPV-assoziierte Karzinome und ihre jeweiligen Subtypen unterteilt. Auch diese Klassifikation hat eine prognostische Bedeutung.
Auch wenn der Nutzen dieser beiden neuen Klassifikationen (Silva-pattern; IECC) noch durch prospektive klinische Studien belegt werden muss und sich derzeit keine therapeutische Konsequenz ergibt, erfolgt die Darstellung in der Leitlinie.
Die von der FIGO 2018 vorgeschlagene Neudefinition der Stadien des Zervixkarzinoms ist in der Leitlinie dargestellt worden und wird diskutiert. Sie kommt aber nicht zur Anwendung.
Neu ist die Definition der Multifokalität bei mikronvasiven Zervixkarzinomen.
- Siehe dazu Empfehlung 7.9 - multifokales mikroinvasives Karzinom
Unter Berücksichtigung der intratumoralen Heterogentität, die insbesondere bei Adenokarzinomen auftreten kann, liegen jetzt besondere Bearbeitungshinweise für den Umfang der Aufarbeitung in Abhängigkeit von der Tumorgröße vor.
- siehe dazu Empfehlung 7.13. – intratumorale Heterogenität
Neu aufgenommen wurde eine Empfehlung zur Dokumentation von isolierten Tumorzellen (ITC) und Mikrometastasen (pN1mic) in Lymphknoten entsprechend der Anforderungen im TNM-System.
- siehe dazu Empfehlung 7.19. - isolierten Tumorzellen und Mikrometastasen
Auch beim Zervixkarzinom gewinnt das Sentinellymphknoten-Konzept zunehmend an Bedeutung. Dazu wurde ein separates Kapitel zur Aufarbeitung und Befundung, einschließlich einer ggf. notwendigen intraoperativen Schnellschnittuntersuchung neu erstellt.
- siehe dazu die Empfehlungen 7.21, 7.22, 7.23
Das Kapitel morphologische Prognosefaktoren wurde komplett überarbeitet.
Siehe Kapitel zur pathologischen Diagnostik und Prognosefaktoren inklusive:
- modifizierte Empfehlung 7.15 - Befundbericht radikale Hysterektomie
- neue Empfehlung 7.9- multifokales mikroinvasives Karzinom
- neue Empfehlung 7.13 – intratumorale Heterogenität
- neue Empfehlung 7.19. - isolierten Tumorzellen und Mikrometastase
- neue Empfehlungen 7.21, 7.22, 7.23. – Sentinellymphknoten
L.-C. Horn, F.A. Stübs, C.I. Geppert
7.1 Klassifikation invasiver Zervixkarzinome
7.1.1 Tumortypisierung
Die Tumortypisierung des Zervixkarzinoms erfolgt nach der aktuellen WHO-Klassifikation der Tumoren des weiblichen Genitale [124]
Die Tumortypisierung des Zervixkarzinoms soll nach der aktuell gültigen Auflage der WHO-Klassifikation erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Zervixkarzinomen mit neuroendokriner Komponente soll diese mit Angabe des Prozentsatzes am Gesamttumor ausgewiesen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Die Mehrheit der invasiven Zervixkarzinome sind Plattenepithelkarzinome (~ 80 %) und Adenokarzinomen (~5-20 %) [125][5]. Andere Tumorentitäten sind selten.
Neben HPV-unabhängigen Adenokarzinomen sind neuronedokrine Zervixkarzinome prognostisch ungünstig[126][127]. Ein Viertel bis ein Drittel aller neuroendokrinen Zervixkarzinome zeigen nicht-neuroendokrinen Komponente (Horn et al. 2006, Ganesan et al. 2016). Dabei ist die neuroendokrine Komponente, auch wenn diese nur fokal nachweisbar ist, prognosebestimmend[128] [129]. Daher soll die neuroendokrine Komponente mit Angabe des Prozentsatzes im Befundbericht explizit ausgewiesen werden
7.1.2 HPV-assoziierte versus HPV-unabhängige Zervixkarzinome
Die WHO-Klassifikation hat vorgeschlagen, alle Karzinome des unteren weiblichen Genitales (Vulva, Vagina, Cervix uteri) pathogenetisch in HPV-assoziierte (HPV-A) und HPV-unabhängige (HPV independent; HPV-I) Karzinome zu unterscheiden. Diesem Vorschlag ist die International Society of Gynecological Pathologists [130] und die International Collaboration of Cancer Reporting [131] gefolgt.
Beim endozervikalen Adenokarzinom ist prinzipiell eine Unterscheidung beider Typen am HE-Schnitt möglich [132][133][134][135] . Der immunhistochemische Nachweis mit einer Pattern-basierten Auswertung [136][137] ist als Surrogatmarker für eine HPV-high-risk-Infektion in diesem Kontext durch die WHO, die ISGyP und ICCR akzeptiert. Daher wird die p16-Immunhistochemie für die Diskriminierung zwischen HPV-A und HPV-I endozervikalen Adenokarzinomata empfohlen [138] [139]. Als zusätzlicher immunhistochemischer Marker zur Abgrenzung insbesondere des gastrischem Subtyps ist p53 hilfreich [140].
Tabelle 9: HPV-assoziierte (HPV-A) und HPV-unabhängige (HPV-I) endozervikale Adenokarzinome der Cervix uteri entsprechend der WHO- und *International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification (IECC)-Klassifikation
| HPV-assoziierte Adenokarzinome (HPV-A) |
a. Endozervikaler Subtyp (syn. usual type, not otherwise specified (NOS)
b. Muzinöser Subtyp
c. unklassifiziert |
| HPV-negative Adenokarzinome (HPV-I) |
a. Gastrischer Subtyp |
Neue Studien haben auch beim Plattenepithelkarzinom der Cervix uteri die prognostisch relevante Unterscheidung in HPV-A- und HPV-I-Karzinome gezeigt [141][142][143][144][145]. HPV-I Plattenepithelkarzinome weisen auch hier eine Korrelation zu höherem Alter (insbesondere >60 Jahre), größeren Tumoren, fortgeschrittnerem Tumorstadium, Lymphgefäßeinbrüchen, Lymphknotenmetastasen, höherer Rezidivrate und damit ungünstigerer Prognose [141][146].
Ein Unterscheidung zwischen HPV-A und HPV-I Plattenepithelkarzinomen gelingt am HE-Schnitt nicht [142] [145]. Daher soll bei der Primärdiagnose eine Plattenepithelkarzinoms der Cervix uteri ebenfalls eine immunhistochemische Untersuchung zur p16- und p53-Expression erfolgen, ggf. ergänzt durch in situ-Methoden zum HPV-DNA-Nachweis.
Die Interpretation/Auswertung der p16- und p53-Immunhistochemie soll Muster-basiert entsprechend international etablierter Empfehlungen [136] [148] erfolgen. Der Leitliniengruppe liegt keine Studie mit Therapieansprechen stratifiziert nach HPV-A und HPV-I Karzinomen der Zervix vor.
Kürzlich sind Plattenepithelkarzinome in Assoziation zu einer HPV-low-risk-Infektion (HPV 6 und HPV 11) beschrieben worden[149][150]. Obwohl diese Tumoren durch ein prädominant papillär-exophytisches (verruköses) Wachstum gekennzeichnet sind, ist eine verläßliche Abgrenzung zu high-risk HPV-assoziierten (HPV-A) und HPV-unabhängigen (HPV-I) Plattenepithelkarzinomen nicht möglich, so daß auch bei diesen Tumoren der Einsatz der p16- und p53-Immunhistochemie erfolgen soll. Bei fehlender p16-Überexpression [136] und p53-Wildtypfärbung [151] [148] sollte in diesem Kontext ein HPV-DNA-Analyse mittels in-situ-Methode erfolgen.
Bei der Primärdiagnose sowohl eines Plattenepithelkarzinoms der Cervix uteri als auch eines endozervikalen Adenokarzinoms soll zur Klärung einer möglichen HPV high-risk-Assoziation eine immunhistochemische Untersuchung mittels p16 und p53 erfolgen.
Die immunhistochemische Untersuchung wird ggf. durch eine in-situ-Methode zum HPV-DNA-Nachweis ergänzt.
- Konsens
- Starker Konsens
7.1.3 Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen
Zur Relevanz immunhistochemischer Untersuchungen zu p16 und p53 im Kontext der pathogenetischen Unterscheidung in HPV-assoziierte (HPV-A) und HPV-unabhängige (HPV independent; HPV-I) Karzinome siehe vorangegangener Abschnitt.
Die Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) ist beim Zervixkarzinom Bestandteil der Therapie beim metastasierten oder unter Therapie progredienten Zervixkarzinom. Die ICI scheint insbesondere beim HPV-I endozervikalen Adenokarzinom erfolgversprechend zu sein [152]. Voraussetzung für die ICI ist der immunhistochemische Nachweis von PD-L1. In der zur Zulassung führenden KEYNOTE-158 Studie und entsprechend der FDA-Zulassung erfolgte die Testung mit clone 22-C3. Andere PD-L1-clone weisen jedoch ähnliche Reaktionsergebnisse auf [148]. Im Pathologiebericht sollten alle zum gegebenen Zeitpunkt bekannten Scores (IC, CPS, TAP, TPS) im Befundbericht angegeben werden um eine Re-Evaluierung bei Zulassung neuer Inhibitoren zu vermeiden.
Der immunhistochemische Nachweis eines Verlustes der Mismatch-Repair-Proteine beim Zervixkarzinom folgt den Richtlinien wie beim Endometriumkarzinom, möglichst unter Verwendung aller vier Marker (MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6; [148].
Die Auswertung der Her-2-Immunhistochemie beim Zervixkarzinom sollte nach den Kriterien des Magenkarzinoms erfolgen und das Ergebnis des Scores ist im Befundbericht anzugeben.
Eine zusätzliche Amplifikationstestung mittels einer in-situ Methode beim Score 2+ ist beim Zervixkarzinom nicht erforderlich (Stand April 2026).
Im Rahmen der DESTINY-PanTumor02-Studie haben u.a. Zervixkarzinompatientinnen eine hohe Ansprechrate auf das Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) gezeigt [156]. Voraussetzung i.R.d Studie für die ADC-Therapie mit T-DXd ist ein Her-2- immunhistochemischer Score 3+ oder 2+ (ohne zusätzliche Amplifikationstestung). Die Her-2-Immunhistochemie der Zulassungsstudie erfolgte nach den Kriterien für gastrische Karzinome [154]. Vergleichsstudien haben gezeigt, daß zwischen dem Her-2-Scoring entsprechend des Mammakarzinoms und einer Her-2-Amplifikation eine sehr gute Korrelation besteht [155]. Daher wird die Angabe beider Scores (gastric und breast) im Befundbericht von dieser Leitlinie empfohlen. Seit Juni 2026 ist Trastuzumab deruxtecan als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren (auch für Zervixkarzinome), die eine vorherige Behandlung erhalten haben und für die es keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen gibt, zugelassen (Fachinfo Trastuzumab Deruxtecan (Stand Juni 2026.
Der immunhistochemische Nachweis anderer möglicherweise relevanter Target-Moleküle [157] wie z.B. Trop-2, Nectin-4, Mesothelin, claudin 18.2, Folatrezeptor a und tissue factor ist auch an archiviertem Praffinmaterial möglich [158] [148] [159][160].
7.1.4 Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms
Die Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms soll nach der aktuellen Auflage der TNM-Klassifikation erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Die postoperative Stadieneinteilung erfolgt nach der jeweils aktuellen TNM-Klassifikation. Prinzipiell werden mikro-und makroinvasive Karzinome unterschieden.
Der Diagnose eines mikroinvasiven Zervixkarzinoms soll die Definition der jeweils aktuellen Auflage der WHO- und TNM-Klassifikation (9. Auflage TNM) zugrunde gelegt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Der Diagnose eines mikroinvasiven Zervixkarzinoms soll die Definition der jeweils aktuellen Auflage der WHO- und TNM-Klassifikation zugrunde gelegt werden.Ein mikroinvasives Zervixkarzinom ist eine ausschließlich histologische Diagnose. Das Stadium pT1a1 wird definiert als ein Tumor mit einer Stromainvasion von ≤ 3 mm und das Stadium pT1a2 mit einer Stromainvasion von > 3 mm bis ≤ 5 mm Wittekind 2026, [161].
Die initial von der FIGO 2019 vorgeschlagene Änderung der Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms mit stärkerer Fokussierung auf die Invasionstiefe gegenüber der horizontalen Tumorausdehnung [161] hat sich in den letzten Jahren in ihrer prognostischen Relevanz bestätigt [162] [163] [164], [165] [166] und ist von der TNM übernommen worden (Wittekind 2016).
Entsprechend der aktuellen Empfehlung der ICCR [131] wird beim (mikroinvasiven) Plattenepithelkarzinom die Stromainvasion gemessen von der Basis der zugrundeliegenden, entweder oberflächlich lokalisierten, oder in endozervikale Drüsen einwachsenden CIN 3-Läsion. Beim mikroinvasiven Adenokarzinom wird die Stromainvasion gemessen von der Basis der zugrundeliegenden Drüse des Adenocarcinoma in situ (AIS).
7.1.5 Definition TNM-relevanter Parameter
Die Perineuralscheideninfiltration (Pn) ist definiert als der Nachweis von Tumorzellen in den perineuralen Spalträumen, unabhängig von der Ausdehnung der Tumorzellen innerhalb der Spalträume und unabhängig davon, ob der Nerv selbst infiltriert ist, oder nicht [167][168].
Eine Lymphgefäßinfiltration (L-Kategorie) beinhaltet den Nachweis von einzeln oder in Gruppen liegenden Tumorzellen innerhalb von Spalträumen die eindeutig von (Lymph-) Endothelien ausgekleidet sind (L1, LVSI); [131] [169] [170]. Beim Nachweis von Tumorzellen innerhalb von Spalträumen ohne eindeutige Endothelauskleidung ist der Befund als L0 (keine Lymphgefäßinfiltration) zu klassifizieren, da es sich zumeist um schrumpfungsbedingte Fixationsartefakte handelt. In Übereinstimmung mit dem Empefhlungen der ICCR [131], ist außerhalb von Studien der routinemäßige Einsatz der Immunhistochemie zum Nachweis von Lymphendothelien (z.B. D2-40) nicht indiziert.
Eine routinemäßige Quantifizierung von Lymphgefäßeinbrüchen, fokal: <5 Lymphgefäßeinbrüche versus extensiv ≥5 Lymphgefäßeinbrüche [171] [169] [142]) ist derzeit außerhalb von Studien nicht indiziert.
Die Invasion in Venen (V-Kategorie) unterscheidet zwischen einer makroskopisch sichtbaren (V2) und einer histologisch gesicherten Veneninfiltration (V1). Die makroskopische Veneninfiltration hat beim Zervixkarzinom keine Relevanz. Die mikroskopische V1-Kategorie ist im TNM definiert als der Nachweis von Tumorzellen innerhalb des Venenlumens und/oder dem Nachweis von Tumorzellen, die die Venenwand infiltrieren.
Das Grading des Zervixkarzinoms ist nicht stagingrelevant, soll jedoch integraler Bestandteil der Befunddokumentation sein (s.u.) und wird u.a. auch bei der Tumordokumentation im Rahmen der Gynäkologischen Krebszentren gefordert.
Beim Plattenepithelkarzinom basiert das Grading auf dem von Broders (Broders 1920) vorgeschlagenen System mit seinen Modifikationen unter Berücksichtigung des Grades der Keratinisierung, zytologischer Atypien und mitotischen Aktivität. Die aktuelle WHO-Klassifikation und die ICCR empfehlen kein Grading vorzunehmen. Ein auf dem Invasionsmuster basierendes binäres Grading-System [172] [173], ist derzeit noch unzureichend validiert.
Für das HPV-assoziierte endozervikale Adenokarzinom gibt es ebenfalls von der WHO und ICCR kein einheitliches Gradingsystem. Von der International Society Gynecologic Pahologists (ISGyP) wird folgendes Gradingsystem favorisiert [130]:
- G1 – Adenokarzinom mit <10% solidem Wachstum
- G2 - Adenokarzinom mit 11 bis 50% solidem Wachstum
- G3 - Adenokarzinom mit >50% solidem Wachstum.
In den letzten Jahren wurde ein basierend auf dem Invasionsmuster (pattern) basierendes Graduierungssystem, sog. Silva-Pattern, entwickelt [174] [175] s. Tabelle 6) und dessen prognostische Relevanz validiert [176][10] [177]. Das Silva-Pattern-System wird von den NCCN-Guidelines sowie der ISGyP [178] empfohlen.
Tabelle 10: Histologische Kriterien der verschiedenen Invasionsmuster (Pattern) des endozervikalen Adenokarzinoms
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Pattern-Klassifikation nach dem Silva-System (geprüft 2026) |
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Pattern A |
Scharf begrenzte Drüsenproliferate mit runder Außenkontur Häufig gruppenförmige Lagerung der Drüsen Kein einzelzelliges Wachstum Keine destruktive Stromainvasion (keine peritumorale Desmoplasie) keine soliden Tumoranteile Komplexe intraglanduläre Morphologie möglich (z.B. kribriformes, papilläres Wachstum etc.) Keine Lymphgefäßeinbrüche |
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Pattern B |
Fokales (initiales) destruktives Tumorwachstum, ausgehend von Drüsen mit Pattern A-Morphologie Infiltration von kleinen Tumorzellgruppen oder Einzelzellen neben Pattern A-Proliferaten (oft in Assoziation zu peritumoraler Desmplasie und/oder peritumoraler Entzündung) Lymphgefäßeinbrüche möglich keine soliden Tumoranteile |
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Pattern C |
Diffus-destruktives Tumorwachstum (oft in Assoziation zu einer hochgradigen peritumoralen Desmoplasie) Unscharf begrenzte Drüsenproliferate mit z.T. Fragmentierung der Drüsen Konfluierende Drüsen, die ein low-power field (ca. 4-fache Vergrößerung; 5mm²) einnehmen mit Nachweis solider Tumoranteile und/oder papillärem Wachstum und /oder Muzindeposits im Stroma Polymorphe Tumorzellen Mit oder ohne Lymphgefäßeinbrüche |
Erste Untersuchungen haben das dreistufige Silva-Pattern als Kriterium zur Stratifizierung der OP-Radikalität (Fertilitätsgehalt) evaluiert [179].
Ein binäres auf den verschiedenen Silva-pattern basierendes Grading-System unter stärkerer Berücksichtigung der Lymphgefäßeinbrüche [141] ist derzeit noch unzureichend validiert [180].
HPV-unabhängige Adenokarzinome weisen per se eine ungünstige Prognose auf [133][181], daher wird von der ISGyP bei diesen Tumoren kein Grading empfohlen [130]. Zur Vereinheitlichung der Angaben im histopathologischen Befundbericht und gesetzlich verankerte Aufnahme der Daten in die klinischen Krebsregister in Deutschland, wird die Grading-Stufe 3 (G3) für HPV-I endozervikale Adenokarzinome von dieser Leitlinie empfohlen.
Das Grading beim HPV-assoziierten endozervikalen Adenokarzinom soll entsprechend den Empfehlungen der International Society Gynecological Pathologists (ISGyP) erfolgen:
- G1 – Adenokarzinom mit <10% solidem Wachstum
- G2 - Adenokarzinom mit 11 bis 50% solidem Wachstum
- G3 - Adenokarzinom mit >50% solidem Wachstum.
Zusätzlich soll die Angabe des Silva-Patterns (Silva A; Silva B; Silva C) erfolgen.
Aufgrund ihrer ungünstigen Prognose sollen HPV-unabhängige endozervikale Adenokarzinome als G3-Karzinome graduiert werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [130]
Ein auf molekularen Veränderungen im Tumor basierendes Grading (molekulares Grading; [182] [183] spielt derzeit aufgrund unzureichender Evidenz noch keine Rolle.
Zur Definition vom Mikro- versus Makrometastasen und isolierten Tumorzellen innerhalb von Lymphknoten siehe Kapitel "Aufarbeitung von Lymphonodektomiepräparaten" in dieser Leitlinie.
7.2 Aufarbeitung des Gewebes
7.2.1 Diagnostische Biopsien
Der Befundbericht sollte zum Nachweis und zum Grad der CIN, eines AIS (und dessen Variante in Form der stratifizierten-muzinproduzierenden-Läsion (SMILE)) sowie zu virusassoziierten Veränderungen und einer eventuellen Invasion Stellung nehmen.
- Konsens
- Starker Konsens
Das zur histologischen Sicherung einer Präkanzerose bzw. eines invasiven Karzinoms entnommene Gewebe muss in Stufen geschnitten werden [184][185]. Dies gilt insbesondere für Biopsien, die auf den initialen Schnitten keine Korrelation zum zytologischen und/oder kolposkopischen Befund aufweisen [184][186]. Die Anfertigung von Stufenschnitten erhöht die diagnostische Sicherheit bezüglich der Ausdehnung der CIN, des AIS bzw. einer stratifizierten-muzinproduzierenden-Läsion (SMILE), die eine besondere Variante des AIS darstellt, sowie zum Nachweis einer Mikroinvasion. Weiterhin erlauben Stufenschnitte eine bessere Korrelation zwischen zytologischem/kolposkopischem und dem histologischen Befund (im Sinne der Qualitätssicherung). In der Regel sind drei Stufenschnitte in einem Abstand von ca. 200 µm ausreichend. Der Befundbericht sollte zum Nachweis und zum Grad der CIN oder eines AIS sowie zu virusassoziierten Veränderungen, die sich am HE-Schnitt nachweisen lassen, und einer eventuellen Invasion Stellung nehmen. Der routinemäßige Einsatz molekularpathologischer zum HPV-Nachweis ist außerhalb von Studien nicht indiziert. Bei inkonsistenten Befunden am HE-Stufenschnitt oder unklaren Befunden können immunhistochemische Untersuchungen (p16, p53, Ki-67, CK 17) sinnvoll sein.
Beim Nachweis einer Invasion muss zusätzlich zur Lymph-, Blutgefäß- bzw. Perineuralscheideninvasion Stellung bezogen werden [131] [Wittekind 2026].
7.2.2 Konisationen
Der pathologische Befundbericht soll zur Größe und Beschaffenheit des Exzidates (Konisates) Stellung nehmen. Das Konisat soll vollständig eingebettet und von jedem Paraffinblock sollen Stufenschnitte (in einem Abstand von ca. 200µm) angefertigt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Der pathologische Befundbericht soll zur Größe und Beschaffenheit des Exzidates (Konisates) Stellung nehmen. Das Konisat soll vollständig aufgearbeitet und von jedem Paraffinblock sollen Stufenschnitte angefertigt werden.Im histologischen Befundbericht vermerkt sein sollen die Art der Läsion (CIN, AIS, SMILE)), deren Lokalisation (endo-, ektozervikal) und deren Ausdehnung sowie das Vorhandensein eines invasiven Tumors. Beim Nachweis einer Invasion soll zusätzlich die Angabe der Größenausdehnung erfolgen und zur Lymph-, Blutgefäß- sowie Perineuralscheideninvasion sowie zum Grading Stellung bezogen werden. Zum Status der Resektionsränder soll immer Stellung genommen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Im histologischen Befundbericht vermerkt sein sollen die Art der Läsion (CIN, AIS und dessen Variante in Form der stratifizierten-muzinproduzierenden-Läsion SMILE)), deren Lokalisation (endo-, ektozervikal) und deren Ausdehnung sowie das Vorhandensein eines invasiven Tumors. Beim Nachweis einer Invasion soll zusätzlich die Angabe der Größenausdehnung erfolgen und zur Lymph-, Blutgefäß- sowie Perineuralscheideninvasion sowie zum Grading Stellung bezogen werden. Zum Status der Resektionsränder soll Stellung genommen werden.Die diagnostische bzw. therapeutische Resektion der Transformationszone kann mit verschiedenen Techniken erfolgen, z.B. mittels Laserkonisation, LLETZ, Loop-Exzision oder Messer-Konisation. In Entsprechung der der RIO-Nomenklatur zur Kolposkopie werden entsprechende Resektate nicht mehr als Konisation bezeichnet, sondern als Exzidat Typ 1 bis 3.
Die Klassifikation des Exzidates und der Dimensionen des Präparats erfolgt nach der RIO-Klassifikation von 2011 (https://ifcpc.org/Colposcopy-guidelines-and-Terminology) [187] (siehe Tabelle 7) und ist von den Klinikern vorzunehmen. Die dreidimensionale Größenangabe des Resektates erfolgt durch den Pathologen.
Voraussetzung für eine standardisierte morphologische Aufarbeitung dieser Exzidate ist die Übersendung eines intakten und markierten Präparates (üblicherweise Fadenmarkierung bei 12 Uhr) [131] [90]. Der pathologische Befundbericht muss zur Beschaffenheit des Exzidates Stellung nehmen[131] [90] CAP 2020CAP 2020 [131][90]. Die dreidimensionale Größenangabe des Exzidates soll metrisch durch die Pathologie erfolgen. Das Exzidat soll vollständig eingebettet werden CAP 2020. Das Exzidat muss vollständig aufgearbeitet werden [188][189][190], wobei die segmentale Aufarbeitungstechnik favorisiert wird [188]. Von jedem Paraffinblock sollen Stufenschnitte angefertigt werden [188]. In der Regel sind mindestens drei Stufenschnitte in einem Abstand von ca. 200 µm ausreichend. Präkanzerosen der Cervix uteri entstehen in der Regel im Bereich des Übergangs von Endo- zu Ektozervix, der sog. Transformationszone. Daher sollte im Befundbericht erwähnt werden, ob diese im Exzisionspräparat enthalten ist, oder ob bzw. wo sie fehlt [188][191]. Gleiches gilt für den Nachweis iatrogener Veränderungen (wie z. B. thermischer Schäden), wie sie z. B. bei Konisaten, die mittels Laser- oder Diathermiemethoden gewonnen wurden, auftreten [192][193]. Thermische Schädigungen können die diagnostische Sicherheit der Histologie beeinträchtigen.
Im histologischen Befundbericht vermerkt sein sollten die Art der Läsion (CIN, AIS, SMILE), deren Lokalisation (endo-, ektozervikal) und deren Ausdehnung (Angaben im Uhrzeigersinn; z. B. 2 Uhr bis 6 Uhr). Zweckmäßig kann die Angabe der Ausdehnung der Präkanzerose in Millimeter sein. Beim Nachweis einer Invasion muss die Angabe der Größenausdehnung erfolgen und zur Lymph-, Blutgefäß- sowie Perineuralscheideninvasion Stellung bezogen werden [131].
Mikroinvasive Karzinome können multifokal auftreten [194] [195]. Eine Multifokalität wird von der International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci, die einen minimalen Abstand von 0,2 cm aufweisen[196][131]. Dabei ist es zweckmäßig, jeden invasiven Tumor separat in seiner Größe anzugeben [197]. Eine Summation der einzelnen invasiven Foci soll nicht erfolgen, die größte Einzelläsion ist stagingrelevant [197][131].Zum Ausschluss einer Konfluenz der jeweiligen separaten invasiven Foci wird die Anfertigung (weitere) Stufenschnitte empfohlen.
Ein multifokales mikroinvasives Karzinom ist definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci, die einen minimalen Abstand von 0,2 cm aufweisen.
Eine Summation der einzelnen invasiven Tumorfoci soll nicht erfolgen.
Die größte Einzelläsion soll für das Staging (TNM) zugrunde gelegt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Ein multifokales mikroinvasives Karzinom ist definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci, die einen minimalen Abstand von 0,2 cm aufweisen. Jeder invasive Tumorfocus soll separat in seiner Größe angegeben werden, wobei die größte Einzelläsion stagingrelevant ist.Obligat sind genaue Angaben zum Status der Resektionsränder (frei, befallen) [131][90], wobei dezidiert zum vaginalen (ektozervikalen), endozervikalen sowie zum lateralen Rand (Weichgewebsresektionsrand des zervikalen Stromas) Stellung genommen werden sollte, möglichst mit Angabe des metrischen Abstandes zum Resektionsrand.
Bei der Kontrolle des jeweiligen Schnittrandes sowie bei der Abgrenzung HPV-induzierter, nicht-präkanzeröser Veränderungen kann in Zweifelsfällen der Einsatz von p16-Immunhistochemie sowie bei glandulären Läsionen zusätzlich der von Ki-67-Immunhistochemie empfohlen werden [136] [198].
Tabelle 11: RIO-Klassifikation (2011) Addendum 1
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Addendum (geprüft 2021) |
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Exisionstypen |
Typ 1: flach - Typ 2: mittel - Typ 3: steil (Anm. der Red.: in Analogie zur Nomnklatur der Transformationszone) |
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Dimensionen des Konisationspräparates |
Höhe (Länge): Distanz zervikaler zu vaginalem Resektinsrand Breite (Dicke): Distanz stromaler Resektionsrand zu epithelialer Oberfläche Zirkumferenz (optional): Perimeter des geöffneten Konuspräparates |
7.2.3 Trachelektomie
Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle therapeutisch und prognostisch relevanten Parameter erhoben werden können. Der Befunderstellung soll die jeweils gültige WHO-Klassifikation zur Tumortypisierung und die aktuelle TNM-Klassifikation zur Stadieneinteilung sowie die R-Klassifikation (UICC) zugrunde gelegt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Der Befundbericht zur Trachelektomie soll folgende Angaben beinhalten:
- histologischer Typ nach WHO,
- Grading,
- Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Veneneinbrüchen (L- und V- Status),
- Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status),
- Staging (aktuelle TNM-Klassifikation),
- Invasionstiefe und Ausdehnung in mm bei pT1a1 und pT1a2,
- maximale Tumorausdehnung in mm (ab pT1b1),
- minimaler Abstand zu den Resektionsrändern bzw. kleinsten (minimalsten) RR (bei pT1b-Tumoren endozervikales Stroma, bei pT2a zum vaginalen RR),
- R-Klassifikation (UICC).
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Der Befundbericht zur Trachelektomie soll folgende Angaben beinhalten: histologischer Typ nach WHO, Grading, Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Veneneinbrüchen (L- und V- Status), Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status), Staging (TNM), Invasionstiefe und Ausdehnung in mm bei pT1a1 und pT1a2, dreidimensionale Tumorgröße in cm (ab pT1b1), minimaler Abstand zu den Resektionsrändern (bei pT1b-Tumoren endozervikales Stroma), R-Klassifikation (UICC).Voraussetzung für eine standardisierte morphologische Aufarbeitung ist die Übersendung eines intakten und markierten Präparates (üblicherweise Fadenmarkierung bei 12 Uhr Cirpriani et al. [90].
Die Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle im Abschnitt zur radikalen Hysterektomie aufgeführten erforderlichen Angaben erhoben werden können [131] RCPA. Entsprechend der ESGO- und ICCR-Empfehlungen soll der vaginale und proximale Resektionsrand der Trachelektomie vollständig eingebettet werden [90] [131].
Sowohl der vaginale als auch der proximale Resektionsrand einer Trachelektomie sollen vollständig eingebettet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Nach vorangegangener Exzision der Transformationszone (sog. Konisation) und Vorliegen des Befundes sollten die Tumorgrößen aus dem Konisationspräparat und aus dem Trachelektomiepräparat zur Kalkulierung der endgültigen Tumorgröße zusammengeführt werden. Dabei ist es zweckmäßig darauf hinzuweisen, dass die additiv ermittelte Tumorgröße eine kalkulierte Tumorgröße ist, die ggf. auch Befunde aus unterschiedlichen Pathologien zusammenführt [131][197][90]. Sind die Konisation und die Trachelektomie in verschiedenen Pathologien beurteilt worden, obliegt die Ermittlung der kalkulierten Tumorgröße der zuletzt behandelnden Gynäkologie.
7.2.4 Präparat nach radikaler Hysterektomie
Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle therapeutisch und prognostisch relevanten Parameter erhoben werden können. Der Befunderstellung soll die jeweils gültige WHO-Klassifikation zur Tumortypisierung und die aktuelle TNM-Klassifikation zur Stadieneinteilung sowie die R-Klassifikation (UICC) zugrunde gelegt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Ist vor der (radikalen) Hysterektomie eine Konisation erfolgt, ist es zweckmäßig, entsprechende makroskopisch sichtbare Veränderungen in der makroskopischen Beschreibung mit anzugeben (z.B. Erosionen, Ulzerationen) [197][90][131].
Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle in der unten stehenden Auflistung genannten Angaben erhoben werden können [200], [197][90][131].
Die vollständige Einbettung des resezierten parametranen Gewebes sowie des distalen vaginalen Resektionsrandes wird empfohlen [90][131] [Horn&Höhn].
Endozervikale Adenokarzinomen und neuroendokrinen Karzinome weisen nicht selten eine intratumorale Heterogenität auf [201], [202],[203], [204], [205]. Daher sollen makroskopisch sichtbare Tumoren < 2 cm vollständig und von Tumoren ab 2 cm mindestens ein Block pro Zentimeter größter Tumorausdehnung eingebettet werden. Die adäquate Einbettung von Tumorgwebe erscheint auch im Hinblick auf die exakte Zuordnung des Invasionspatterns beim HPV-assoziierten Adenokarzinom [174][175] bedeutsam.
Zur Dokumentation einer intratumoralen Heterogenität sollen makroskopisch sichtbare Tumoren ≤ 2cm vollständig aufgearbeitet und von Tumoren ab 2 cm Größe mindestens ein Block pro Zentimeter größter Tumorausdehnung eingebettet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Der Befunderstellung soll die jeweils aktuelle WHO-Klassifikation zur Tumortypisierung und die jeweils aktuelle pTNM-Klassifikation zur Stadieneinteilung sowie R-Klassifikation zugrunde zu legen [197],[131], [90]. Zur Definition und Stadieneinteilung multifokaler (mikroinvasiver) Karzinome siehe Abschnitt 7.2.2 Konisationen).
Nach vorangegangener Exzision der Transformationszone (sog. Konisation) und Vorliegen des Befundes sollten die Tumorgrößen aus dem vorhergehenden Exzisions- (Konisations) Präparat und/oder aus dem vorhergehenden Trachelektomiepräparat zur Kalkulierung der endgültigen Tumorgröße zusammengeführt werden. Dabei ist es zweckmäßig darauf hinzuweisen, dass die additiv ermittelte Tumorgröße eine kalkulierte Tumorgröße ist, die ggf. auch Befunde aus unterschiedlichen Pathologien zusammenführt [197][90][131]. In Zweifelsfällen kann die Korrelation mit einer präoperativ erfolgten radiologischen Schnittbeildgebung sinn voll sein [206]. Sind die Konisation bzw. die Trachelektomie in verschiedenen Pathologien beurteilt worden, obliegt die Ermittlung der kalkulierten Tumorgröße der zuletzt behandelnden Gynäkologie.
Anforderungen an den histologischen Befundbericht beim Hysterektomiepräparat sogenannte Standardfaktoren[197][131][90] [Horn & Höhn 2017], [RCPA 2024]:
- histologischer Typ nach WHO,
- Grading,
- Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen (L- und V- Status),
- Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status),
- Staging (pTNM und FIGO),
- Invasionstiefe und Ausdehnung in mm bei pT1a1 und pT1a2,
- größte Tumorgröße in cm (ab pT1b1),
- maximale Tumorausdehnung in cm (ab pT1b1),
- minimaler Abstand zu den Resektionsrändern bzw. kleinsten (minimalsten) RR (bei pT1b-Tumoren endozervikales Stroma, bei pT2a zum vaginalen RR),
- R-Klassifikation (UICC).
Die Messung des Abstandes zu den jeweiligen Resektionsrändern erfolgt von der Stelle der tiefsten Tumorinfiltration bis zum operativen Resektionsrand, entweder nach Markierung auf dem Objektträger mittels eines Lineals oder bei geringen Abständen mittels Okularmikrometer.
Zumindest bei HPV-assoziierten Adenokarzinomen der Cervix uteri sollte die Angabe des sog. Silva-Patterns (siehe Tabelle 6 und Kapitel 7.1.5, [174], [175] enstprechend den Empfehlungen der ICCR [131] erfolgen.
Entsprechend der IECC-Klassifikation [133] [135] und den Empfehlungen der aktuellen WHO-Klassifikation sowie der prognostischen Relevanz [207] soll eine Unterscheidung zwischen HPV-assoziierten und nicht-HPV-assoziierten endozervikalen Adenokarzinomen histopathologisch vorgenommen werden (siehe Kapitel 7.1.5)
Ebenso soll eine diesbezüglich eine Unterscheidung in HPV-A und HPV-I Plattenepithelkarzinome erfolgen [143][134][146].
Sowohl die absolute als auch relative Invasionstiefe des Zervixkarzinoms in das zervikale Stroma sind prognostisch relevant.
Dabei ist eine tiefe Stromainfiltration ist definiert als die Invasion des Zervixkarzinoms bis in das äußere Drittel des zervikalen Stromas (> 66 %).
Die Angabe der Infiltrationstiefe in das zervikale Stroma erfolgt sowohl prozentual als auch metrisch (mm/cm).
- Konsens
- Starker Konsens
Die Invasionstiefe des Karzinoms in das zervikale Stroma ist prognostisch relevant [208],[209] [210]. Frühere Studien haben eine tiefe Stromailfiltarion definiert als eine Invasion des Zervixkarzinoms bis in das äußere Drittel des zervikalen Stromas (> 66 %) [99] [211]. Neuere Studien mit Schwerpunkt auf ein eingeschränkt radikaleres Vorgehen mit und ohne Uteruserhalt definieren den cut-off bei <10/>10mm Stromainvasion [208], [209] [210], [212]. Die ICCR ordnet die Infiltrationstiefe als "required data item" ein [131], daher soll die Angabe im Befundbericht erfolgen. Die Messung der Infiltrationstiefe erfolgt, in Anlehnung an die Messung beim Endometriumkarzinom, vom Niveau der Zervixschleimhaut bis zum tiefsten Punkt der Tumorinfiltration. Dieser Wert wird in das Verhältnis zur Gesamtdicke der Zervix gesetzt, die sich aus der Messung vom Niveau der Zervixschleimhaut bis zum Übergang zwischen zervikalem Stroma und Parametrium ergibt.
Die relative Stromainfiltration ergibt sich aus dem Quotienten des metrisch bestimmten tiefsten Punktes der Tumorinfiltration und der Gesamtdicke der Zervixwand [131] [Park&Höhn].
Der Befundbericht zur radikalen Hysterektomie soll folgende Angaben beinhalten:
-
histologischer Typ nach WHO,
- Grading,
- Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Veneneinbrüchen (L- und V- Status),
- Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status),
- Staging (TNM), bei konisierten Patientinnen unter Berücksichtigung des Konisationsbefundes,
- Invasionstiefe und Ausdehnung in mm bei pT1a1 und pT1a2,
- Invasionstiefe in Relation zur Zervixwanddicke (metrisch oder Prozentangabe)
- maximale Tumorausdehnung in mm (ab pT1b1),
- minimaler Abstand zu den Resektionsrändern bzw. kleinsten (minimalsten) RR (bei pT1b-Tumoren endozervikales Stroma, bei pT2a zum vaginalen RR),
- R-Klassifikation (UICC).
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Der Befundbericht zur radikalen Hysterektomie soll folgende Angaben beinhalten: • histologischer Typ nach WHO, • Grading, • Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Veneneinbrüchen (L- und V- Status), • Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status), • Staging (TNM), bei konisierten Patientinnen unter Berücksichtigung des Konisationsbefundes, • Invasionstiefe und Ausdehnung in mm bei pT1a1 und pT1a2, • dreidimensionale Tumorgröße in cm (ab pT1b1), • minimaler Abstand zu den Resektionsrändern, • R-Klassifikation (UICC).Bei vorangegangener Exzision der Transformationszone (sog. Konisation) und Vorliegen des Befundes sollten die Tumorgrößen aus dem Konisationspräparat und dem Hysterektomiepräparat zur Kalkulierung der endgültigen Tumorgröße zusammengeführt werden (s.o.).
7.2.5 Adnexektomie / Salpingektomie
Werden im Rahmen der Hysterektomie die Ovarien mit entfernt, empfiehlt sich (in Anlehnung an die AWMF-Leitlinien Endometriumkarzinom und benigne Uteruserkrankungen) ein Lamellieren entlang der kurzen Achse des Ovars, da so mehr Gewebe histologisch beurteilt werden kann [213] [214]. Die Tuben sollten in Anlehnung an das SEE-FIM-Protokoll [215] aufgearbeitet werden (sog. SEE-FIM-like Protokoll; [214][216][217] um ggf. Vorläuferläsionen des high-grade serösen Karzinoms zu detektieren.
7.2.6 Lymphonodektomie-Präparate
Mikrometastasen sind definiert als der histologische Nachweis von Tumorzellen im Lymphknoten von > 0,2 mm, aber nicht größer als 0,2 cm.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Mikrometastasen sind definiert als der histologische Nachweis von Tumorzellen im Lymphknoten von ≥ 0,2 mm, aber nicht größer als 0,2 cm.Bei Lymphonodektomiepräparaten im Rahmen der operativen Therapie beim Zervixkarzinom sollen alle entfernten Lymphknoten histologisch untersucht werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Lymphknoten bis ca. 0,3 cm Größe sollten komplett eingebettet und größere Lymphknoten entlang ihrer Längsachse halbiert und ebenfalls komplett eingebettet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Lymphonodektomiepräparaten im Rahmen der operativen Therapie beim Zervixkarzinom sollen alle entfernten Lymphknoten histologisch untersucht werden, dabei sollten Lymphknoten bis ca. 0,3 cm Größe komplett eingebettet und größere Lymphknoten entlang ihrer kurzen Achse halbiert und ebenfalls komplett eingebettet werden [Horn & Höhn 2017]; die Anfertigung von Stufenschnitten erhöht die der Detektierung kleinerer Metastasen bzw. von Mikrometastasen [218].
Entsprechend der UICC- und TNM-Klassifikation sind Mikrometastasen definiert als der histologische Nachweis von Tumorzellen im Lymphknoten von ≥ 0,2 mm, aber nicht größer als 0,2 cm (Park et al. 2022, Wittekind 2026). Tumorzellen von < 0,2 mm Gesamtausdehnung werden als isolierte Tumorzellen im Lymphknoten definiert [131] [Wittekind 2026].
Die prognostische bzw. therapeutische Bedeutung isolierter Tumorzellen ist bisher unklar, ebenso der molekularbiologische Nachweis von HPV-DNA in pelvinen bzw. para-aortalen Lymphknoten. Gleiches gilt für den isolierten Nachweis von Lymphgefäßeinbrüchen im perinodalen Fettgewebe bzw. der Lymphknotenkapsel, ohne gleichzeitig vorliegende Lymphknotenmetastasen. Der isolierte Nachweis von Lymphgefäßeinbrüchen im perinodalen Fettgewebe bzw. der Lymphknotenkapsel, ohne gleichzeitig vorliegende Lymphknotenmetastasen sollte im Befundbericht erwähnt werden und ist als L1 zu klassifizieren [Horn & Höhn 2017].
Bezüglich der prognostischen Bedeutung isolierter Tumorzellen beim Zervxikarzinom ist die Evidenz limitiert [219], [220]. Dennoch soll der Nachweis von isolierten Tumorzellen im Befundbericht angegeben werden, [Horn & Höhn 2017], [131] [Wittekind 2026].
Der Nachweis von isolierten Tumorzellen bzw. von Mikrometastasen soll im histologischen Befundbericht erwähnt werden und in die TNM-Klassifikation einfließen.
- Konsens
- Starker Konsens
Der Befundbericht zu den Lymphknoten soll folgende Angaben beinhalten:
Angabe der Zahl der befallenen Lymphknoten im Verhältnis zur Zahl der entfernten Lymphknoten in Zuordnung zur Entnahmelokalisation (pelvine Lymphknotenstationen inkl. Seitenangabe/para-aortal) sowie Metastasendurchmesser und extranodale Ausbreitung.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Der Befundbericht zu den Lymphknoten soll folgende Angaben beinhalten: Angabe der Zahl der befallenen Lymphknoten im Verhältnis zur Zahl der entfernten Lymphknoten in Zuordnung zur Entnahmelokalisation (pelvin/para-aortal)Anforderungen an den histologischen Befundbericht bei Lymphonodektomiepräparaten sogenannte Standardfaktoren sind [Horn & Höhn 2017], [131], [RCPA 2024], [Wittekind 2026]:
- Angabe der Zahl der entfernten/untersuchten Lymphknoten in Zuordnung zur Entnahmelokalisation
- Angabe der Zahl der befallenen Lymphknoten im Verhältnis zur Zahl der entfernten/untersuchten Lymphknoten in Zuordnung zur Entnahmelokalisation (z.B. 4/12 Nll. communicantes sinister)
- Angabe der größten Ausdehnung der größten Lymphknotenmetastase in mm/cm
- Angabe des Fehlens/Nachweises eines Kapseldurchbruches der Lymphknotenmetastase (extrakapsuläre Ausbreitung; extracapsular spread = ECS).
7.2.7 Sentinel-Lymphknoten
Sentinel-Lymphknoten beim Zervixkarzinom sollen vollständig eingebettet und in Stufenschnitten untersucht werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Zur histopathologischen Untersuchung von Sentinel-Lymphknoten beim Zervixkarzinom gibt es derzeit kein einheitliches Protokoll [221],[219], [222], [223], [224]. Aufgrund bisheriger Studienergebnisse [219],[224], [223] und in Anlehnung and andere AWMF-Leitlinien (Endometriumkarzinom, Vulvakarzinom) wird folgendes Vorgehen zur Aufarbeitung von Sentinel-Lymphknoten empfohlen:
- Lamellierung des übersandten Fettgewebes mit Identifikation aller Sentinel-Lymphknoten,
- vollständige Einbettung aller Lymphknoten,
- Halbierung aller Lymphknoten < 0,3cm Größe,
- Lamellierung aller Lymphknoten > 0,3cm in 0,2 cm dicke Lamellen entlang ihrer kurzen Achse,
- Anfertigung von Stufenschnitten (s.u.)
- immunhistochemisches Ultrastaging (s.u.).
- vollständige Einbettung des Fettgewebes bei makroskopisch nicht identifizierbaren Sentinel-Lymphknoten.
Sentinel-Lymphknoten beim Zervixkarzinom sollten wie folgt aufgearbeitet werden:
- Lamellierung des übersandten Fettgewebes mit Identifikation aller Sentinel Lymphknoten,
- vollständige Einbettung aller Lymphknoten
- Halbierung aller Lymphknoten < 0,3 cm Größe,
- Lamellierung aller Lymphknoten > 0,3cm in 0,2 cm dicke Lamellen entlang ihrer kurzen Achse,
- Anfertigung von Stufenschnitten
- Immunhistochemisches Ultrastaging
- Vollständige Einbettung des Fettgewebes bei makroskopisch nicht identifizierbarer Sentinel-Lymphknoten
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Sentinel-Lymphknoten beim Zervixkarzinom sollten wie folgt aufgearbeitet werden: Lamellierung des übersandten Fettgewebes mit Identifikation aller Sentinel Lymphknoten, vollständige Enfernung aller Lymphknoten Halbierung aller Lymphknoten < 0,3 cm Größe, Lamellierung aller Lymphknoten > 0,3 cm in 0,2 cm dicke Lamellen, Anfertigung von Stufenschnitten Immunhistochemisches Ultrastaging Vollständige Einbettung des Fettgewebes bei makroskopisch nicht identifizierbaren Sentinel-LymphknotenZur Anfertigung von Stufenschnitten gibt es keine allgemein gültigen Empfehlungen [221][222][131]. In Analogie zu anderen AWMF-Leitlinien (Endometriumkarzinom 2026, Vulvakarzinom 2025) und vorangegangenen Empfehlungen [Horn & Höhn 2017], [222] sollten von den Paraffinblöckchen mindestens drei Stufenschnitte jeweils in einem Abstand von ca. 200 µm angefertigt und HE-gefärbt werden.
Lassen sich in den HE-gefärbten Stufenschnittpräparaten keine Tumorzellen nachweisen, ist eine immunhistochemische Untersuchung mit einem (oder mehrerer) Pan-Zytokeratinantikörper (sog. Ultrastaging) sinnvol [222][224][223][221] [219][222]. Zusätzlich kann ein Antikörper gegen p16 verwendet werden. Hierbei ist zu beachten, dass insbesondere beim Adenokarzinom nicht alle histologischen Tumortypen p16 positiv sind [225],[226],[227] .
Für die intraoperative Schnellschnittuntersuchung von Sentinel-Lymphknoten beim Zervixkarzinom gibt es keine allgemeingültigen Richtlinien [228][229]Die ESGO-Leitlinie zum Zervixkarzinom empfiehlt [90]:
- makroskopische Aufarbeitung wie oben beschrieben,
- Untersuchung ALLER Sentinel-Lymphknoten im Schnellschnitt,
- bei makroskopisch sichtbarem Tumor ist die intraoperative Untersuchung einer Probe des befallenen Lymphknotens ausreichend,
- makroskopisch unauffällige Lymphknoten sollen vollständig intraoperativ untersucht werden,
- dabei erfolgt die Lamellierung aller Lymphknoten > 0,3cm in 0,2 cm dicke Lamellen entlang ihrer kurzen Achse,
- von den Gefrierblöckchen sollen (drei) Stufenschnitte angefertigt werden, s.u.,
- die histologische Gefrierschnittuntersuchung kann durch eine intraoperative Imprintzytologie ergänzt werden
- Methoden zur Nukleinsäureamplifikation sollen nicht eingesetzt werden.
Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung (wenn klinisch indiziert) von Sentinel-Lymphknoten beim Zervixkarzinom soll wie folgt durchgeführt werden:
- Aufarbeitung der Sentinellymphknoten nach Standard.
- Untersuchung ALLER Sentinel-Lymphknoten im Schnellschnitt,
- bei makroskopisch sichtbarem Tumor ist die intraoperative Untersuchung einer Probe des befallenen Lymphknotens ausreichend,
- makroskopisch unauffällige Lymphknoten sollen vollständig intraoperativ untersucht werden,
- dabei erfolgt die Lamellierung aller Lymphknoten > 0,3cm in 0,2 cm dicke Lamellen entlang ihrer kurzen Achse,
- von den Gefrierblöckchen sollen (drei) Stufenschnitte angefertigt werden,
- Die histologische Gefrierschnittuntersuchung kann durch eine intraoperative Imprintzytologie ergänzt werden,
- Methoden zur Nukleinsäureamplifikation sollen nicht eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung (wenn klinisch indiziert) von Sentinel-Lymphknoten beim Zervixkarzinom soll wie folgt durchgeführt werden: Aufarbeitung der Sentinellymphknoten nach Standard. Untersuchung ALLER Sentinel-Lymphknoten im Schnellschnitt, bei makroskopisch sichtbarem Tumor ist die intraoperative Untersuchung einer Probe des befallenen Lymphknotens ausreichend, makroskopisch unauffällige Lymphknoten sollen vollständig intraoperativ untersucht werden, von den Gefrierblöckchen sollen (drei) Stufenschnitte angefertigt werden, Die histologische Gefrierschnittuntersuchung kann durch eine intraoperative Imprintzytologie ergänzt werden.Die ESGO-Leitlinie nimmt zur Zahl der Stufenschnitte im Rahmen der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung keine Stellung [90]. In Analogie zu den Empfehlungen in anderen AWMF-Leitlinien (z.B. Vulva- und Vaginalkarzinom, Endometriumkarzinom) und zu o.g. Empfehlungen der Aufarbeitung der Sentinel-Lymphknoten im Paraffinblock, erscheint die Anfertigung von drei Stufenschnitten vom Gefrierblock sinnvoll.
Bei im Schnellschnitt tumorfreien Lymphknoten sollen die Aufarbeitung und das Ultrastaging wie oben beschrieben erfolgen.
7.3 Morphologische Prognosefaktoren
Etablierte Prognosefaktoren beim Zervixkarzinom sind das Tumorstadium, der Nachweis von pelvinen bzw. paraaortalen Lymphknotenmetastasen, die Tumorgröße (welche teilweise stadiendeterminierend ist), die Invasionstiefe in das zervikale Stroma [230][231] [90], [209] [210], [131], [232].
Die prognostische Relevanz eines positiven Resektionsrandes nach Konisation/Trachelektomie [233] bzw. radikaler Hysterektomie, ist ein vergleichsweise selten untersuchter Parameter. Dennoch zeigt die Majorität der Studien ein ungünstiges rezidivfreies und Gesamtüberleben bei R1-Resektion [234], [235], [236], [237].
Bezüglich des histologischen Tumortyps ist bedeutsam, dass neuroendokrine Karzinome eine schlechte Prognose aufweisen [204], [238], [239]). Frühere Untersuchungen berichten über prognostische Unterschiede zwischen Adeno- und Plattenepithelkarzinomen (Mabuchi et al. 2012). Dabei erfolgte keine Differenzierung zwischen speziellen histologischen Subtypen beim Adenokarzinom, keine Berücksichtigung des HPV-Status bzw. der IECC-Klassifikation (siehe Tabelle 8). Unabhängig vom HPV-Status zeigen Adenokarzinome nach wie vor ein ungünstigeres Ansprechen auf eine alleinige Radiotherapie [240].
Bezüglich der Definition des Gradings sei auf das Kapitel "Definition TNM-relevanter Parameter" in dieser Leitlinie verwiesen. Beim Plattenepithelkarzinom fand lange Zeit ein auf dem Ausmaß der Keratinisierung basierendes sog. konventionelles oder Broders-Grading [Broders 1920] Anwendung. Für dieses Gradingsystem liegen aufgrund fehlender detaillierter stage-by-stage und multivariater Analysen sehr unterschiedliche Ergebnisse vor [99]. Möglicherweise erlaubt ein auf dem konventionelles Grading beruhendes binäres Gradingmodell (low- versus high-grade Fälle) eine bessere prognostische Unterscheidung [132]. Gradingsysteme basierend auf dem Grad der Tumorzelldissoziation (sog. tumor cell budding) sind derzeit in der Evaluierung [241] [141]. Beim (HPV-assoziierten) endozervikalen Adenokarzinom gewinnt die Graduierung entsprechend des dreiteiligen Silva-Systems [174] [175] [10] bzw. in seiner binären Variante [242] zunehmend an Bedeutung. Sowohl für das HPV-assoziierte, als auch HPV-unabhängige endozervikale Adenokarzinom gibt es erste Ergebnisse zur Bedeutung des Tumorbuddings, das jedoch mit dem Silva-pattern C (s. Tabelle 6) korreliert [243]. Alle Graduierungssysteme beim Plattenepithel- und Adenokarzinom der Cervix uteri müssen jedoch getrennt nach HPV-assoiierten und HPV-unabhängigen Karzinomen (siehe Kapitel 7.1.2 dieser Leitlinie), neu evaluiert werden.
Unklar ist derzeit, ob nicht bestimmte histologische Subtypen des zervikalen Adenokarzinoms wie der HPV-negative gastrische (Seki et al. 2023) und der HPV-positive mikro-papilläre Subtyp [201] sowie das zumeist HPV 18-assoziierte invasive SMILE [132] in Analogie zum serösen Endometriumkarzinom aufgrund ihrer ungünstigen Prognose per se als „high-grade“ i.S. von G3 einzuordnen sind.
Bezüglich der prognostischen Relevanz von Lymphgefäßinfiltration muß zwischen Mikro- und makronivasiven Zervixkarzinomen unterschieden werden. Beim mikroinvasiven Zervixkarzinom ist der Nachweis von Lymphgefäßeinbrüchen offenbar prognostisch und therapeutisch relevant [244][245]. Beim makroinvasiven Plattenepithelkarzinom besteht eine enge Korrelation zwischen dem Nachweis von Lymphgefäßinfiltraten und dem Tumorstadium, der Tumorgröße, der Invasionstiefe in das zervikale Stroma sowie der Lymphknotenmetastasierung [246]. Die prognostische Relevanz von Lymphgefäßeinbrüchen muß unter aktuellen Aspekten wie eingeschränkte operative Radikalität [208]und unter Berücksichtigung nodalnegativer Patientinnen innerhalb eines definierten Tumorstadiums sowie dem Aspekt einer Quantifizierung [90] [169] neu bewertet werden. Der Nachweis einer extensiven Lymphgefäßinfiltration (≥5 Lymphgefäßeinbrüche) ist prognostisch ungünstig [169] [142].
Beim Adenokarzinom der Cervix uteri korreliert die Lymphgefäßinfiltration mit der Tumorgröße und der Invasionstiefe sowie dem Wachstumsmuster (Silva-Pattern C; [247] [10].
Die Beurteilung der prognostischen Relevanz der Veneninfiltration ist problematisch, da diese mit bis zu 11 % selten ist [248] und nur wenige Studien diesen Parameter analysiert haben [249]. In vielen Untersuchungen wird die Veneninfiltration nicht explizit evaluiert, oder die Infiltration in kleine Venen/Venolen unter "vascular invasion" oder Befall des "lympho-vaskulären Raums" subsumiert.
Die Perineuralscheideninfiltration ist ein beim Zervixkarzinom bisher nur ein selten untersuchter Parameter [250], gewinnt aber offenbar an Bedeutung [251] [252].
Bezüglich der prognostischen Relevanz einer Corpusinfiltration durch das Zervixkarzinom ist die Datenlage eingeschränkt [253],[254]. Eine Corpusinfiltration korreliert mit der Tumorgröße und führt zur Änderung des Lymphabflusses was bei der radikalen Hysterektomie nach TMMR-Technik zu einer Modifikation der Ausdehnung/Radikalität der therapeutischen Lymphonodektomie führt ([248].
Innerhalb der Gruppe der nodal-positiven Patientinnen existieren prognostische Unterschiede, basierend auf morphologischen Charakteristika der lymphonodalen Ausbreitung. Der Nachweis von Mikrometastasen (in pelvinen Lymphknoten) verschlechtert die Prognose gegenüber nodalnegativen Patientinnen [255], [256], [257]. Patientinnen mit ausschließlich Mikrometastrasen haben, bei limitierter Evidenz, eine etwas bessere Prognose als solche mit Makrometastasen (Horn et al. 2008). Die prognostische Relevanz des Nachweises ausschließlich isolierter Tumorzellen in (Sentinel-) Lymphknoten ist nicht abschließend beurteilbar, da in den Studien isolierte Tumorzellen und Mikrometastasen als „minimal nodal disease“ zusammengefasst werden [257]. Die Evidenz zur prognostischen Bedeutung des Nachweises isolierter Tumorzellen bzw. der Unterscheidung zwischen Mikro- und Makrometastasen in para-aortalen Lymphknoten ist nach wie vor sehr eingeschränkt [258] [259]. Eine hohe lymphogene Metastasenlast bei Patientinnen mit Makropmetastasen ist prognostisch bedeutsam [260]. So weisen Patientinnen mit >4 Lymhknotenmetastasen [261] [262] [263] sowie einem ungünstigen Verhältnis befallener zu entfernten Lymphknoten eine ungünstigere Prognose auf [264]. Patientinnen mit einer extrakapsulären Ausbreitung (pelviner) Lymphknotenmetastasen, die mit der Metastasengröße korreliert, haben eine ungünstigere Prognose [265].
Zur prognostischen Bedeutung des HPV-Status beim Zervixkarzinom siehe Kapitel "Histologie des Zervixkarzinoms" in dieser Leitlinie.
Zur Relevanz molekularer Marker und der auf molekularen Untersuchungen des The Cancer Genome Atlas-Projektes beruhende TCGA-Klassifikation (keratin-low versus –high Plattenepithelkarzinome) stehen derzeit nur eingeschränkte Daten zur Verfügung [266],[267] [268]). Die mit rund 33 % vermutlich häufigste Mutation beim HPV-A Zervixkarzinom ist die PIK3CA-Mutation, wobei zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinomen hinsichtlich der Mutationsfrequenz keine Unterschiede bestehen, jedoch mutierte Tumoren ein signifikant kürzeres Überleben zeigen [266]. KRAS-Mutationen scheinen charakteristisch für das HPV-unabhängige endozervikale Adenokarzinom vom mesonephrischen Typ (Gartner-Gang-Karzinom) zu sein [269], die möglicherweise therapeutisch targetierbar ist [270]. Aufgrund der derzeit eingeschränkten Datenlage spielen molekulare Marker und die TCGA-Klassifikation zur Prognoseabschätzung des Zervixkarzinoms bzw. als mögliche therapeutische Targets noch keine Rolle [271], [272]; [183].
Tabelle 12: Zusammenfassung von Standard-, Risiko- und Prognosefaktoren und deren Therapierelevanz beim mikroinvasiven Karzinom (Stadium T1a laut TNM-Klassifikation) (modifiziert 2026)
|
Name |
Standard- |
Risiko-/ |
Therapierelevanz2 |
|
Tumorstadium |
ja |
Ja |
ja |
|
Tumortyp |
ja |
ja (nur neuroendokrin) |
Plattenepithel- versus Adenokarzinom - unklar Neuroendokrines Karzinom - ja |
|
HPV-Assoziation |
ja |
ja |
derzeit - nein |
|
Perineuralscheideninfiltration (Pn-Status) |
ja |
unklar |
nein |
|
Lymphgefäßinfiltration (L-Status) |
ja |
unklar (ggf. Sentinel bei pT1a1) |
ja³ |
|
Veneninvasion (V-Status) |
ja |
unklar |
ja³ |
|
Lokalisation (endo-/ektozervikal) |
ja |
nein |
nein |
|
Resektionsränder (R-Klassifikation) |
ja |
ja |
ja |
|
Grading |
ja |
Unklar⁴ |
nein |
|
p16 |
CIN/HSIL - nein, nur zur Diagnosefindung in Zweifelsfällen Karzinom - ja, HPV-Assoziation |
CIN/SIL - nein Karzinom - ja (HPV-I Karzinome) |
derzeit - nein |
|
p53 |
CIN/HSIL - nein Karzinom - ja, Ausschluß HPV-Assoziation |
CIN/SIL - nein Karzinom - ja (HPV-I Karzinome) |
derzeit - nein |
|
Ki-67 |
nein (nur CIN bzw. AIS) |
nein |
nein |
|
Invasionstiefe und Ausdehnung in mm |
ja |
ja |
Ja⁵ |
|
Pelvine Lymphknotenmetastasen |
ja |
ja |
ja⁶ |
|
Mikro-/Makrometastasen |
ja |
unklar |
ja (pN0 versus pN1) |
|
Ultrastaging Sentinel-Lymphknoten |
Ja |
nein |
ja (pN0 versus pN1) |
|
Ultrastaging von Lymphknoten (außer Sentinel-Lymphknoten) |
nein |
unklar |
nein |
|
1Unter Standardfaktoren werden die regelhaft in der Routine erhobenen Faktoren die klinisch relevant und obligat für die Tumorklassifikation sind und in den entsprechenden Kapiteln des Pathologieteils beschrieben sind. 2Therapierelevanz versteht sich für die Aussagen der Leitlinie. Bei unklaren Faktoren wurde auf Expertenniveau entschieden. ³nur in Kombination mit anderen Risikofaktoren; nicht als Einzelfaktor ⁴zudem kaum G3 beim mikroinvasiven Karzinom ⁵entsprechend Tumorstadium ⁶paraaortale Lymphknotenmetastasen beim mikroinvasiven Karzinom nahezu ausgeschlossen |
|||
Tabelle 13: Zusammenfassung von Standard-, Risiko- und Prognosefaktoren und deren Therapierelevanz beim makroinvasiven Karzinom (Stadium > T1a laut TNM-Klassifikation) (modifiziert 2021)
|
Name |
Standard- |
Risiko-/ |
Therapie-relevanz2 |
|
Tumorstadium |
ja |
Ja |
ja |
|
Tumortyp |
ja |
ja (nur neuroendokrin) |
Plattenepithel- versus Adenokarzinom - unklar Neuroendokrines Karzinom - ja |
|
HPV-Assoziation |
ja |
ja |
derzeit - nein (mgl. bei Fertilitätserhalt) |
|
Wachstumspattern beim Adenokarzinom |
ja3 |
ja |
unklar |
|
Perineuralscheideninfiltration (Pn-Status) |
ja |
unklar |
nein |
|
Lymphgefäßinfiltration (L-Status) |
ja |
unklar |
unklar |
|
Quantifizierung Lymphgefäßinfiltration |
nein |
unklar |
nein |
|
Veneninvasion (V-Status) |
ja |
unklar |
unklar |
|
Lokalistation (endo-/ektozervikal) |
nein |
unklar |
nein |
|
Resektionsränder (R-Klassifikation) |
ja |
Ja |
ja |
|
Tiefe Stromainvasion |
ja |
Unklar4 |
Ja4 |
|
Grading |
ja |
Ja |
Ja5 |
|
p16 |
CIN/HSIL - nein, nur zur Diagnosefindung in Zweifelsfällen Karzinom - ja, HPV-Assoziation |
CIN/SIL - nein Karzinom - ja (HPV-I Karzinome) |
derzeit - nein |
|
p53 |
CIN/SIL - nein Karzinom - ja, Ausschluss HPV-Assoziation |
CIN/SIL - nein Karzinom - ja (HPV-I Karzinome) |
derzeit - nein |
|
Ki-67 |
nein (nur CIN bzw. AIS) |
nein (nur CIN) |
nein |
|
Invasionstiefe in das zervikale Stroma (metrisch mm/cm, pozentual) |
ja |
unklar (mgl. bei Fertilitätserhalt) |
unklar (mgl. bei Fertilitätserhalt) |
|
maximale Tumorgröße in cm |
ja |
ja⁶ |
ja |
|
Corpusinfiltration |
ja |
ja⁶ |
ja |
|
Pelvine Lymphknotenmetastasen |
ja |
ja |
ja |
|
Paraaortale Lymphknotenmetastasen |
ja |
ja |
ja |
|
Mikro-/Makrometastasen |
ja |
unklar |
ja (pN0 versus pN1) |
|
Isolierte Tumorzellen in Lymphknoten |
ja |
unklar |
unklar |
|
ImmunhistochemischesUltrastaging von Lymphknoten (außer Sentiel-Lymphknoten) |
nein |
unklar |
nein |
|
HPV-Status beim Adenokarzinom |
nein |
Unklar7 |
nein |
|
PD1/PDL1-Testung |
nein |
unklar |
Unklar (mögl. beim fortgeschrittenen Ca) |
|
1Unter Standardfaktoren werden die regelhaft in der Routine erhobenen Faktoren die klinisch relevant und obligat für die Tumorklassifikation sind und in den entsprechenden Kapiteln des Pathologieteils beschrieben sind. 2Therapierelevanz versteht sich für die Aussagen der Leitlinie. Bei unklaren Faktoren wurde auf Expertenniveau entschieden. ³Die Angabe des sog. Wachstumsmusters (sog. Silva-Pattern) ist prognostisch relevant und stellt einen Surrogatmarker für das Grading/aggressive Tumorbiologie dar ⁴Verschiedene Studien mit unterschiedlichen Definitionen ⁵Nur in Kombination mit 2 weiteren Faktoren, nicht als Einzelfaktor ⁶Bei FIGO IB/T1b-Tumoren cut-off der maximalen Tumorausdehnung 2 bzw. 4 cm, stagingrelevant (s. Text) ⁷Mit Ausnahme der radikalen Hysterektomie nach TMMR-Technik mit therapeutischer/aszendierender Lymphonodektomie |
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