9. Operative Therapie – Zervixkarzinom

Bei der systematischen Suche konnte keine Literatur identifiziert werden, die eine Aussage dazu möglich macht, ob in den Stadien IB2 und IIA (FIGO 2009) die operative Therapie und die Radiochemotherapie onkologisch gleichwertig sind. Somit bleibt diese Frage ungeklärt.

In den aktualisierten NCCN Guidelines sowie europäischen Leitlinien wird bereits die neue FIGO Klassifikation (FIGO 2018) eingesetzt [90] [291]. Beide Leitlinien sehen beim Stadium FIGO IB3 und FIGO IIa – auf Grund der fehlenden Evidenz - sowohl die operative Therapie als auch die Radiochemotherapie als gleichwertige Optionen an, über die in einem interdisziplinären Tumorboard unter Berücksichtigung der Patientinnenpräferenz entschieden werden soll.
Ziel der operativen Therapie des frühen Zervixkarzinoms ist die Kuration unter Vermeidung einer multimodalen Therapie, sprich eine adjuvante Radiochemotherapie. Zudem gilt es die operative Morbidität gering zu halten. Aus diesem Grund ist das präoperative Staging essentiell, um entscheiden zu können, ob alle Voraussetzungen für eine operative Therapie erfüllt sind und ob ggf. eine Reduktion der operativen Radikalität ermöglicht werden kann (e.g. einfache Hysterektomie, Sentinellmyphknotenbiopise) (siehe Kap. 9.5., Kap. 9.7.1.). Die Radikalität der Hysterektomie ist vom FIGO Stadium abhängig. Ab FIGO Stadium IA2 mit zwei Risikofaktoren ist die radikale Hysterektomie als operatives Standardverfahren definiert. Das Lymphknotenstaging kann bei Tumoren ≤ 2cm und unauffälligen klinischen Lymphknoten als Sentinellmyphknotenbiopsie erfolgen (Empfehlung Kap. 9.7.1.).

Die klassische Operationstechnik ist die radikale Hysterektomie. Die Radikalität hängt von der Tumorgröße und Ausdehnung ab. Grundsätzlich gibt es drei verschiedene Klassifikationen, die im klinischen Alltag Verwendung finden. Die älteste Klassifikation und am häufigsten verwendete ist die Piver-Rutlede-Smith-Klassifikation [292]. Davon wird die Klassifikation der European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynecological Cancer Group (EORTC-GCG) [293] und die Klassifikation von Querleu-Morrow unterschieden [294]. Die Querleu-Morrow ist die aktuellste, am weitesten entwickelte Klassifikation. Sie kann für verschiedene operative Zugangswege verwendet werden: abdominal, vaginal, laparoskopisch und robotisch [90]. Diese Klassifikation wird als Standard im Update der 2023 Version der ESGO-Guideline empfohlen  [90] . In den aktuell vorliegenden Studien wird auf unterschiedliche Klassifikationen verwiesen, so dass dies im Einzelfall berücksichtig werden muss

Die Klassifikation nach Piver et al. unterscheidet fünf Grade der Radikalität der Hysterektomie [292]:

Eine Entfernung der Eileiter scheint keinen negativen Folgen für die ovarielle Funktion zu haben [295], [296], vermag aber potentiell das Risiko für die Entstehung eines Ovarial- oder Tubenkarzinoms zu reduzieren [297] [298]. Schätzungen zufolge könnte die Rate an High-Grade serösen Ovarialkarzinomen in den nächsten 20 Jahren um 40 % reduziert werden, wenn im Rahmen einer Hysterektomie beide Eileiter mit entfernt würden  [298]. Zudem scheint diese Prozedur nicht mit einer erhöhten Morbidität für die Patientin einherzugehen [299]. Von daher sollte diese zusätzliche Maßnahme bzw. deren potentieller Benefit mit der Patientin individuell diskutiert werden.

Insgesamt ist die Inzidenz von ovariellen Metastasen beim Zervixkarzinom sehr gering [300]. Beim Plattenepithelkarzinom der Zervix liegt die Inzidenz ovarieller Metastasen in der größten diese Thematik behandelnden Studie (n = 3.471) stadienabhängig bei 0,22 % (Ib), 0,75 % (IIa) bzw. bei 2,2 % (IIb). Beim Adenokarzinom lag die Rate bei 3,72 % (Ib), 5,26 % (IIa) bzw. 9,85 % (IIb) [301]. In einer weiteren Meta-Analyse mit 12 Studien (n=18.389) wurden bei 1,46% aller Plattenepithelkarzinome und bei 3,61 % der Adenokarzinome ovarielle Metastasen nachgewiesen (OR 3,89, 95% KI 2,62–5,78; P< 0,001). Hauptrisikofaktoren für die ovarielle Metastasen sind pelvine Lymphknotenmetastasen, Lymphgefäßinfiltration und Parametriuminfiltration [300]. Daher empfiehlt die Leitliniengruppe die Adnexektomie für alle postmenopausalen Patientinnen ab Stadium IB1 und bei prämenopausalen Patientinnen mit einem Adenokarzinom im Stadium IB2, IIA2 und IIB (siehe Empfehlungen 9.2.).

Die Frage, ob die radikale Hysterektomie bei Frauen mit einem Zervixkarzinom im Frühstadium (< FIGO IIB) minimal-invasiv (laparoskopisch/robotisch) oder als offene radikale Hysterektomie durchgeführt werden sollte, ist weiterhin nicht eindeutig zu beantworten. Es zeichnen sich zwei zentrale, teils widersprüchliche Tendenzen ab: eine betrifft die onkologischen Langzeitergebnisse, die andere die perioperativen Resultate und die Lebensqualität.

Onkologische Sicherheit des Zugangsweges bei radikaler Hysterektomie

Hinsichtlich der onkologischen Sicherheit stellt die randomisiert-kontrollierte LACC-Studie von Ramirez et al. die Evidenz mit dem höchsten Evidenzniveau dar [309] . 2024 wurde die finale Analyse mit dem Krankheitsfreien- (DFS) bzw. Gesamtüberleben (OS) nach 4,5 Jahren veröffentlicht, welches abschließend bei 85,0 % in der minimal-invasiven Gruppe und bei 96 % in der offenen Gruppe lag (DFS). Die Gesamtüberlebensrate nach 4,5 Jahren betrug 90,6 % in der minimal-invasiven Gruppe und 96,2 % in der offenen Operationsgruppe. In der Subgruppe mit vorangegangener Konisation fand sich allerdings kein Unterschied im krankheitsfreien Überleben zwischen dem offen und dem minimal-invasiven Vorgehen. Allerdings waren in dieser Subgruppe meist kleinere und oberflächliche Tumoren, so dass angesichts dieses Selection Bias keine Schlussfolgerungen abzuleiten sind.

Die höhere onkologische Sicherheit beim offenen Zugangsweg wird durch mehrere Metaanalysen gestützt, die ebenfalls auf ein erhöhtes Risiko für Krankheitsprogression oder Tod bei minimal-invasivem Vorgehen hindeuten (z. B. [304]). Besonders hervorzuheben ist die Analyse von Nasioudis et al. (2021), die diesen Überlebensnachteil selbst in der Niedrigrisikogruppe von Patientinnen mit Tumoren <2 cm nachweist [310].

Im Widerspruch dazu stehen andere Metaanalysen, die keine signifikanten Unterschiede im Gesamt- oder krankheitsfreien Überleben zwischen den beiden Operationsverfahren feststellen konnten (z. B. [311] [312] [313] ). Diese Arbeiten legen eine onkologische Äquivalenz der operativen Zugangswege nahe.

Die Analyse von Song et al. postuliert zudem, dass technische Modifikationen wie eine protektive Kolpotomie den potenziellen onkologischen Nachteil der minimal-invasiven Chirurgie aufheben könnten, was jedoch auf retrospektiven Daten mit niedriger Evidenz basiert [313].

 

Perioperative Komplikationen in Abhängigkeit vom operativen Zugangsweg

Im Gegensatz zu den umstrittenen onkologischen Ergebnissen zeigt sich bei den perioperativen Endpunkten ein Vorteil für die minimal-invasive Hysterektomie. Über mehrere Studien und Metaanalysen hinweg ist diese mit einem signifikant geringeren intraoperativen Blutverlust und einer kürzeren Krankenhausverweildauer assoziiert [314] [315] [312] [316]. Die Operationsdauer ist hingegen tendenziell länger. Das Komplikationsprofil ist uneinheitlich: Während einige Analysen ein geringeres Risiko für postoperative Komplikationen berichten [317] [312], zeigen andere keine signifikanten Unterschiede in der Rate schwerer oder intraoperativer Komplikationen [318] [315]. Die peri- und postoperative Komplikationen sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität waren durch die Wahl des Operationsverfahrens in der Subanalyse der LACC-Studie nicht wesentlich beeinflusst [314].

Zusammenfassende Bewertung der Evidenzlage

Die derzeitige Evidenzlage wird auch nach der Erstveröffentlichung von der LACC-Studie als einzigem großem RCT angeführt und spricht dafür, dass die minimal-invasive radikale Hysterektomie im Vergleich zur offenen Operation mit unterlegenen onkologischen Langzeitergebnissen (Gesamt- und krankheitsfreies Überleben) bei vergleichbarer per- und postoperativer Lebensqualität assoziiert ist. Dem stehen perioperative Vorteile wie ein geringerer Blutverlust und eine kürzere Hospitalisierung gegenüber. Die hohe Heterogenität der Metaanalysen und methodische Limitationen vieler eingeschlossener retrospektiver Studien erfordern jedoch eine kritische Bewertung [319] [320].

Derzeit sind zahlreiche RCTs initiiert worden, um den optimalen Zugangsweg bei radikaler bzw. einfacher Hysterektomie zu evaluieren: ROCC (NCT04831580), RACC (NCT03719547), sowie drei chinesische RCTs (NCT03739944, NCT03955185, NCT04999696).

In Deutschland und Italien läuft derzeit die „G-LACC“ Studie (NCT06489795l), in der die minimalinvasive (laparoskopische oder robotische) radikale Hysterektomie unter Anwendung protektiver Manöver mit der offenen radikalen Hysterektomie verglichen wird (einschließlich der Option der einfachen Hysterektomie bei Zervixkarzinom unter 2 cm; SHAPE-Kriterien).

Bei Tumoren größer FIGO IB1 liegen keine Studien vor, die das minimal-invasive  mit dem offenen operativen Verfahren verglichen haben. Aus diesem Grund ist hier das offene Vorgehen der Standard.

Operativer Zugangsweg bei Tumoren ≤ 2cm und einfacher Hysterektomie

Es gibt nur sehr wenige Studien, die die Sicherheit minimalinvasiver Operationen bei Patientinnen mit Läsionen ≤ 2 cm im Rahmen einer einfachen Hysterektomie spezifisch untersuchen. Die verfügbaren Studien sind meist retrospektiv und weisen erhebliche Verzerrungen auf [321] [322] [323]. Obwohl das Rezidivrisiko nach minimal-invasiver einfacher Hysterektomie nach Konisation gering erscheint (<1 %), gibt es bisher keine ausreichend prospektive Evidenz, die die Sicherheit dieser Methode eindeutig belegt.

Analysen aus früheren Studien (e,g. ConCerv, GOG-278, SHAPE) deuten darauf hin, dass eine Konisation mit tumorfreien Resektionsrändern vor der einfachen Hysterektomie die Prognose verbessert und intraoperatives Tumorverschleppen reduziert [208] [324].

Die 2024 veröffentlichte SHAPE-Studie zeigte erstmalig im Rahmen eines RCTs, dass in einem niedrig Risikokollektiv (Tumorgröße <2 cm, geringe Invasionstiefe von < 10mm, keine Lymphknotenmetastasen, MRT < 50% Zervixstromainvasion) zumindest die einfache Hysterektomie eine onkologisch gleichwertige Alternative zur radikalen Hysterektomie darstellt bei besserem Outcome in Bezug auf die Lebensqualität [324]. In Bezug auf den operativen Zugangsweg (minimalinvasiv versus offen) kann aber auch die SHAPE-Studie keine Antworten geben. Sie war nicht darauf ausgelegt die Frage nach dem operativen Zugangsweg zu beantworten, da dies kein Stratifizierungsfaktor/ Randomisierungsfaktor im Studiendesign war. In einer post-hoc Analyse des SHAPE-Kollektivs wurden univariate und multivariate Cox-Modelle verwendet, um die minimalinvasive mit der offenen Operation hinsichtlich klinisch-onkologischer Ergebnisse zu vergleichen [308].

Insgesamt wurde eine einfache Hysterektomie bei 338 Patientinnen durchgeführt. Davon wurden 281 (83%) minimalinvasiv und 57 (17%) offen operiert. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,5 Jahren traten 12 (4,3%) Rezidive in der minimalinvasiven Gruppe, gegenüber 3 (5,3%) in der offenen Gruppe auf (p = 0,73).  Zwar haben Plante et al. keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben bzw. im progressionsfreien Überleben feststellen können, aber einschränkend wurde festgehalten, dass es sich um eine post-hoc Analyse handelte. Dies trifft auch auf die zweite differenzierte Auswertung in Abhängigkeit einer vorangegangenen Konisation in sano der SHAPE Studie [325]. Die geringen Fallzahlen und wenigen Rezidive insgesamt lassen keine zuverlässigen Aussagen zur Gleichwertigkeit zu. Alle Todesfälle (n=4) und 6 der insgesamt 7 Fälle von extrapelvinen Rezidiven (Peritonealkarzinose) traten allerdings in der minimal-invasiven Gruppe auf, obwohl statistisch nicht signifikant.

Auf Grund der derzeitigen Evidenzlage sind weitere prospektive Studien notwendig, um die Gleichwertigkeit der minimal-invasiven einfachen Hysterektomie im Vergleich zur offenen Operation bei Tumoren ≤ 2cm und einfacher Hysterektomie prospektiv zu belegen.

In der aktuellen G-LACC Studie (NCT06489795) wird im Stratum < 2cm (SHAPE-Kriterien) die offene mit der minimal-invasiven einfachen Hysterektomie randomisiert verglichen. Die LASH-Studie (NCT06416748) soll gezielt die Sicherheit der minimal-invasiven einfachen Hysterektomie bei Patientinnen mit SHAPE-Kriterien untersuchen. In dieser prospektiven, einarmigen klinischen Studie sollen 974 Patientinnen eingeschlossen und einer einfachen, minimalinvasiven Hysterektomie zugeführt werden. Primärer Endpunkt ist 3-Jahres-rezidivfreies Überleben.

Die herkömmliche Indikation zur Konisation besteht in der Regel bei bioptisch gesichertem CIN III bzw. V.a. invasives Karzinom im Stadium IA (mikroskopische Ausdehnung).

Trotz des Mangels an prospektiver Evidenz häuft sich jedoch zunehmend retrospektive Evidenz, welche eine prä-operativ durchgeführte Konisation auch im Stadium IB mit einer verbesserten Prognose – auch multivariat – assoziieren. So existieren bereits neben einer randomisiert kontrollierten Studie (LACC) mit explorativer Subgruppenanalysen insgesamt 3 systematische Reviews und Metaanalysen diverser retrospektiver Studien [302].

Die postulierten Vorteile einer prä-operativ durchgeführten Konisation bestehen zum einen in einer exakteren Einschätzung der Tumorbiologie (z.B. Tumorgröße, Vorliegen eines Lymphgefäßeinbruchs), bzw. zum anderen in einer theoretischen Risikominimierung der Tumorzellverschleppung sollte eine komplette Entfernung des Tumors bereits durch die Konisation gelingen (R0).

In der finalen Analyse der LACC-Studie zeigte sich insgesamt ein signifikanter Vorteil der offenen gegenüber der minimal-invasiven radikalen Hysterektomie hinsichtlich Gesamtüberleben (OS), krankheitsfreiem Überleben (DFS) und progressionsfreiem Überleben (PFS) [302]. In einer Subgruppenanalyse war der negative Effekt der minimal-invasiven Operation auf das DFS bei Patientinnen ohne vorangegangene Konisation besonders ausgeprägt (HR 5,85 [2,47–13,9]), während bei Patientinnen mit präoperativer Konisation kein signifikanter Unterschied zwischen den Operationsmethoden bestand (HR 1,27 [0,39–4,17]). Diese Ergebnisse deuten auf einen potenziell protektiven Effekt der Konisation hin, wenngleich die Aussagekraft durch das explorative Design und fehlende Randomisierung für diesen Subgruppenvergleich eingeschränkt ist.

Drei systematischen Übersichtsarbeiten stützen den möglichen Nutzen der Konisation auf Basis retrospektiver Daten [326] [327] [328].

Han et al. zeigten in ihrer Metaanalyse einen signifikanten Vorteil für die präoperative Konisation hinsichtlich DFS (HR 0,23 [0,12–0,44]), OS (HR 0,54 [0,33–0,86]) und Rezidivrate (OR 0,29 [0,17–0,48]) [326].

Zhu et al. bestätigten die Reduktion der Rezidivrate (HR 0,48 [0,36–0,62]) in zehn eingeschlossenen Studien, betrachteten jedoch keine weiteren patientenrelevanten Endpunkte [327].

Wang et al. (2023) ermittelten lediglich eine signifikante Verbesserung des DFS (HR 0,28 [0,19–0,41]) aber keine für das OS (HR 0,55 [0,24–1,27]). Intra- und postoperative Komplikationen wurden nur vereinzelt und ohne signifikante Unterschiede berichtet [328].

Die Qualität der Evidenz aus den systematischen Reviews ist insgesamt limitiert durch das retrospektive Studiendesign, fehlende Berücksichtigung wichtiger Endpunkte (wie z. B. perioperative Komplikationen, Blutverlust, etc.) und methodische Einschränkungen der Übersichtsarbeiten (z.B. durch heterogene Kollektive).

Insgesamt deuten die verfügbaren Daten auf einen potenziellen onkologischen Vorteil einer präoperativen Konisation bei frühem Zervixkarzinom hin, insbesondere hinsichtlich der Reduktion von Rezidiven. Die Aussagekraft ist jedoch durch das vorwiegend retrospektive Design der Evidenzbasis und die explorative Natur der Subgruppenanalyse in der LACC-Studie begrenzt.

Von daher erscheint es sinnvoll, die möglichen Vorteile einer präoperativen Konisation vor radikaler Hysterektomie mit den betroffenen Patientinnen zu diskutieren, um ein individuell optimal abgestimmtes operatives Therapiekonzept gemeinsam festzulegen.

Die radikale Hysterektomie ist das Standardverfahren beim frühem Zervixkarzinom ab Stadium FIGO Ia2 mit zwei Risikofaktoren.  Diese ist gegenüber der einfachen Hysterektomie mit einer erhöhten Morbidität verbunden. Zur Beantwortung der Frage, ob eine einfache Hysterektomie im Vergleich zur radikalen Hysterektomie bei Patientinnen mit Zervixkarzinom im FIGO-Stadium ≤IB1 (FIGO 2009) hinsichtlich onkologischer und operativer Endpunkte gleichwertig oder überlegen ist, liegen mehrere randomisierte Studien und systematische Übersichtsarbeiten vor.

Im Rahmen der SHAPE-Studie (NCT01658930) wurden Patientinnen mit einem low-risk Plattenepithel-, Adenokarzinom oder Adenosquamösen Zervixkarzinom randomisiert, entweder für die Durchführung einer radikalen Hysterektomie oder einer einfachen Hysterektomie. Einschlusskriterien waren Stadium IA2 bis IB1 (FIGO 2009) (≤ 2 cm). Die Stromainvasion im Rahmen einer LEEP/Konisation musste < 10 mm, die Stromainvasion im präoperativen MRT < 50 % betragen [324]. In beiden Armen erfolgte eine systematische pelvine Lymphadenektomie, optional mit vorheriger zusätzlicher Sentinel-Lymphknotenbiopsie. Primärer Endpunkt war die pelvine Rezidivrate nach 3 Jahren. Es zeigte sich eine Nicht-Unterlegenheit für die einfache Hysterektomie im Vergleich zur radikalen Hysterektomie.

Nach 3 Jahren lag die pelvine Rezidivrate für die einfache Hysterektomie bei 2,52 % und bei der radikalen Hysterektomie bei 2,17 % (HR 1,12; p = 0,79). Das rezidivfreie Überleben war 96,3 % nach einfacher Hysterektomie und 97,8 % nach radikaler Hysterektomie. Extra-pelvine Rezidive fanden sich in 2,0 % nach einfacher und in 0,6 % nach radikaler Hysterektomie. Todesfälle wurden jeweils zu 2 % in beiden Therapiearmen beschrieben (HR 1.09; 95 % CI: 0.38-3.14). Am Zervixkarzinom verstarben im Verlauf 1,1 % nach einfacher und in 0,3 % nach radikaler Hysterektomie.

Urologische operative Komplikationen waren bei der einfachen Hysterektomie seltener. Die Patientinnen nach radikaler Hysterektomie wiesen signifikant häufiger Blasenentleerungsstörungen und Harninkontinenz auf. Nach über 4 Wochen wurde eine Harninkontinenz in 4,7 % bei einfacher Hysterektomie versus 11 % nach radikaler Hysterektomie (p = 0.003), sowie ein Harnverhalt zu 0,6 % vs. 9,9 % (p < 0,001) beschrieben. Es zeigte sich eine bessere Lebensqualität und Sexualfunktion nach einfacher Hysterektomie [329].

Im Rahmen der SHAPE-Studie konnte somit belegt werden, dass unter bestimmten Voraussetzungen die einfache Hysterektomie der radikalen bezüglich der onkologischen Sicherheit nicht unterlegen ist. Da nur 14 % der Patientinnen G3-Tumoren sowie nur 12,9 % eine Lymphangiosis hatten, kann allerdings beim Vorliegen dieser Risikokonstellationen keine valide Aussage zur onkologischen Sicherheit der einfachen HE getroffen werden kann.  Berücksichtigt werden muss auch, dass die Patientinnen alle eine komplette pelvine LNE erhielten, während mittlerweile in dieser Konstellation die Sentinellymphknotenbiopise der Standard ist.

Die onkologische Sicherheit und die geringere Morbidität der einfachen Hysterektomie bei frühen Zervixkarzinomstadien wurde mittlerweile durch mehrere Metaanalysen und Reviews bestätigt [321] [322] [323] [330].

Die Metaanalyse von Taliento et al. zeigte keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben oder in der Lokalrezidivrate zwischen einfacher und radikaler Hysterektomie bei Patientinnen mit Zervixkarzinom im FIGO-Stadium IA2–IB1 (FIGO 2009) [321]. Hingegen waren das Risiko intraoperativer Blasenverletzungen und postoperative Blasenfunktionsstörungen unter einfacher Hysterektomie signifikant geringer.

Der Review von Wu et al. untersuchte 21 Studien (davon 3 RCTs) mit breiter Heterogenität hinsichtlich Studiendesign, Tumorstadium und Methodik [322]. Eine formale Metaanalyse unterblieb, stattdessen erfolgte eine narrative Synthese. Die größte populationsbasierte Studie von Sia et al. zeigte im Stadium IA2 kein Überlebensunterschied, jedoch ein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko für die einfache Hysterektomie im Stadium IB1 (FIGO 2009) . Auch beim rezidivfreien Überleben zeigten sich widersprüchliche Ergebnisse, wobei kleinere Tumoren tendenziell keine Nachteile durch einfache Hysterektomie aufwiesen. Komplikationen traten unter einfacher Hysterektomie seltener auf.

Die Metaanalyse von Zeng et al. basierend auf neun Studien (davon vier RCTs), bestätigte die Gleichwertigkeit von einfacher und radikaler Hysterektomie hinsichtlich Gesamtüberleben, krankheitsfreiem und zervixkarzinomspezifischem Überleben sowie Rezidivrate [323]. Postoperative Komplikationen waren unter einfacher Hysterektomie signifikant seltener, allerdings benötigten mehr Patientinnen postoperativ eine adjuvante Therapie.

Zusammenfassend zeigen alle Arbeiten eine vergleichbare onkologische Sicherheit von einfacher gegenüber radikaler Hysterektomie bei Patientinnen mit niedrigem Risikoprofil, insbesondere im Stadium <= FIGO IA2 (FIGO 2009. Die operative Morbidität ist unter einfacher Hysterektomie konsistent geringer.

Bezüglich des optimalen operativen Zugangsweges kann auf Grund der derzeitigen Evidenzlage keine Aussage getroffen werden (siehe auch Empfehlung 9.3).

Konisation vor geplanter einfacher Hysterektomie beim frühen Zervixkarzinom

Bei low-risk-Karzinomen (siehe Empfehlung 9.6.) kann auch eine einfache Hysterektomie angeboten werden basierend auf den Daten der SHAPE-Studie   [324]. In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass die Ergebnisse der SHAPE-Studie für die Frage des Benefits einer Konisation vor Hysterektomie auch nur indirekte Hinweise liefern konnten [325]. Es zeigten sich keine extrapelvinen Rezidive oder Todesfälle bei Patientinnen mit präoperativer Konisation und tumorfreien Resektionsrändern unabhängig vom operativen Vorgehen. Allerdings kann bei stattgefundener Konisation mit Ro-Resektion aber somit die definitive Tumorgröße festgelegt werden und damit bei nachgewiesener Low-Risk-Situation entsprechend der SHAPE-Kriterie eine einfache Hysterektomie anstatt einer radikalen Hysterektomie erfolgen.  

Bei Patientinnen mit Plattenepithel- oder Adenokarzinom der Zervix im Stadium FIGO (2009) IA1 L1 V0, Stadium IA2 V0 oder Stadium IB1 und IIA1 V0 < 2 cm und Kinderwunsch stellt die radikale Trachelektomie mit Permanentcerclage ein fertilitätserhaltendes Verfahren dar [90]. Der histopathologische Nachweis tumorfreier pelviner Lymphknoten ist eine Voraussetzung für diese Therapie. Neuroendokrinen Zervixkarzinome sind häufiger mit Rezidiven, Fernmetastasen und niedriger 5-Jahres-Überlebensrate assoziiert und daher nicht für die radikale vaginale Trachelektomie (RVT) geeignet (siehe Kapitel 23)

Onkologische Sicherheit fertilitätserhaltender Operationen

Die ausreichende onkologische Sicherheit der RVT im Vergleich zur radikalen Hysterektomie (rHE) ist durch mehrere retrospektiven Studien belegt [331] [332]. Im Vergleicht zur rHE ist die OP-Dauer bei einer radikalen Trachelektomie (RT) deutlich verlängert. Es konnte kein signifikanter Unterschied in Bezug auf Blutverlust, Komplikationsraten, OS, DFS und Rezidivrate gezeigt werden [333][334]. Die abdominale radikale Trachelektomie (ART) kann zu einer größeren parametranen Breite im Vergleich zur RVT führen [335]. Allerdings findet sich eine parametrane Infiltration in nur 0,4 – 0,6% bei Zervixkarzinomen unter 2 cm mit N0 L0 V0 und Stromainfiltrationen unter 10 mm [336]. Daher bleibt fraglich, ob die Länge der resezierten Parametrien eine entscheidende Rolle in diesen Stadien spielt und ob die RT einen Vorteil gegenüber einer einfache Trachelektomie oder Konisation bietet.

Verschiedene kleinere Studien zur einfachen Trachelektomie bzw. Konisation berichten von einer insgesamt niedrigen Rezidivrate [337] [338]. In einer retrospektiven Studie von Kohler et al. Wurden 471 Frauen mit RVT bei Zervixkarzinom FIGO 2009 IA1-IIA retrospektiv ausgewertet. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 159 Monaten war das OS 97,5% und das DFS 96,2%. Die Rezidive traten im Mittel nach 52 Monaten auf [339]. In einer internationalen retrospektiven Studie (International Radical Trachelectomy Assessment Study) wurde der Einfluss des operativen Zugangswegs (offen vs. Minimalinvasiv (laparoskopisch oder robotisch)) bei einer radikalen Trachelektomie untersucht. Das primäre Endziel war das DFS nach 4,5 Jahren. 358 Frauen wurden offen und 288 minimalinvasiv operiert. In beiden Armen waren die mediane Tumorgröße (15 mm vs. 12 mm) und die Rate an pelvinen LK-Metastasen (5,3% vs. 4,9%) ähnlich. Das DFS nach 4,5 Jahren war 94,3% für die offene Trachelektomie und 91,3% für die minimalinvasive Trachelektomie (95% KI 87,6 – 95,6; P= 0,37). Das OS nach 4,5 Jahren war 99,2% für die offene Trachelektomie und 99,0% für die minimalinvasive Trachelektomie [340]. Auch in einem Systematic Review mit 1079 Frauen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen einem offenen und minimalinvasiven Zugangsweg bei der Trachelektomie in Bezug auf das OS, die Rezidivrate und Anzahl an Todesfällen gezeigt werden [341]. Ein fester Bestandteil der Trachelektomie ist die Anlage einer Permanentcerclage zum Verschluss des Uterus und der Möglichkeit eine Schwangerschaft auszutragen. 

Schwangerschaftsraten:

Die Schwangerschaftsraten nach radikaler Trachelektomie beim Zervixkarzinom variieren zwischen 24 % und 73 % in der Literatur. Dies beruht auf unterschiedlichen verwendeten Techniken in den Analysen und der Anzahl der Frauen, die tatsächlich eine Schwangerschaft nach einer radiaklen Trachelektomie anstreben. Laut Speiser et al. [342] ist die Schwangerschaftsraten nach RVT nicht signifikant verändert im Vergleich zu nicht voroperierten Patientinnen. 50 von 76 Frauen, die nach RVT schwanger werden wollten, wurden schwanger (65,8 %). In einem systematischen Review von Bentivegna et al. [343] betrug die Fertilitäts- und Lebendgeburtenraten bei 2.777 Patientinnen mit 944 Schwangerschaften nach radikaler Trachelektomie 55 % und 70 %. Die Lebendgeburtenrate unterschied sich nicht hinsichtlich der angewandten Technik der Trachelektomie (67 % (308/460) RVT, 68 % (120/175) ART oder 78 % (50/649 roboter-assistierten Trachelektomie). In der retrospektiven multizenter FERTISS Studie wurden 733 Frauen aus 44 Zentren eingeschlossen. Von 49,7% der Frauen, die während der 72-monatigen Nachbeobachtungszeit eine Schwangerschaft anstrebten, sind 22,6% (166/733) schwanger geworden. Die Rate an Schwangerschaften war nach nicht radikaler Operation (Konisation und einfache vaginale Trachelektomie) deutlich höher als (63,2%; 122/193) als nach radikaler Trachelektomie (25,7%; 44/171, p <0.001). 89,5% der Frauen wurden spontan schwanger [344]. Die Rezidivrate war 3x höher in Tumoren >2cm unabhängig von der Radikalität der Operation. Auch in der Gruppe der nicht-radikal operierten Patientinnen hatte die Radikalität keinen Einfluss auf die Rezidivrate [345].

Komplikationen der Trachelektomie

Hauptrisiko nach radikaler Trachelektomie ist eine erhöhte Rate an Fehlgeburten und Frühgeburten durch Auftreten eines vorzeitigen Blasensprungs bei Chorioamnionitis. Das Risiko für eine Frühgeburt liegt bei 26,6% - 57% mit einem signifikant höheren Risiko nach ART [343]. Nach einer radikalen Trachelektomie besteht aufgrund des verkürzten Gebärmutterhalses während einer Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko einer aufsteigenden Infektion und einer Zervixinsuffizienz mit Risiko einer Fehl- oder Frühgeburt. Zervixstenosen treten in 15% der Fälle auf mit Problemen einer Hämatometra aber auch eingeschränkter Fertilität [346] [347]. In der FERTISS-Studie war eine Geburt vor der 38 Woche deutlich häufiger nach radikaler vs. nicht-radikaler Operation (76,5% vs. 57,7%, p=0,15) [344]. In der Studie von Kohler et al. wurde die Frühgeburtlichkeit mit 46% angegeben [339].  

Konisation zum Fertilitätserhalt

Im FIGO-(2009) Stadium IA1 und IA2 (unter Berücksichtigung der Risikofaktoren) kann auch eine Konisation mit Zervixkürettage oder einfache Trachelektomie erfolgen. Die Schwangerschaftsraten liegen bei  71 %  - 75 % mit einem erhöhtem Risiko für Fehlgeburten im zweiten Trimester im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (6% gegenüber 1,6%) [337]. Die Rate an Frühgeburten scheinen nach Konisation/einfacher Trachelektomie deutlich geringer im Vergleich zur radikalen Trachelektomie. In einer Metaanalyse mit 347 Frauen betrug das Frühgeburtlichkeitsrisiko 6,8% (1,5% - 15,5%) vs. 26.6 % (19.6% - 34.2%) [331].

Neoadjuuvante Therapie vor operativer Therapie

Bei Zervixkarzinom FIGO (2009) IB1 von ≥ 2cm wird zunehmend der Einsatz von neoadjuvanten Chemotherapien (NACT) gefolgt von Konisation oder Trachelektomie mit pelviner Lymphonodektomie zum Organerhalt untersucht. In einer Analyse von Pareja R. et al. [348] wurden 394 Patientinnen mit Zervixkarzinomen von 2 bis 4 cm und radikaler Trachelektomie eingeschlossen. Die Rezidivrate nach ART lag bei 3,8 % bezogen auf alle Größen und bei 6 % bei Tumoren über 2cm, nach radikaler vaginaler Trachelektomie bei 4,2 % (alle Tumorgrößen eingeschlossen) und bei 17 % bei Tumoren über 2cm, sowie nach neoadjuvanter Chemotherapie gefolgt von einer radikalen Trachelektomie bei 7,6 %. Die höchsten Schwangerschaftsraten wurden nach neoadjuvanter Chemotherapie und radikaler Trachelektomie erzielt (30,7 % NACT+RT vs. 24 % VRT vs. 16,2 % ART. In einem systematischen Review von Bentivegna et al. konnten nach NACT und Konisation eine Schwangerschaftsrate von 49 % (22/61) und nach radikaler Trachelektomie von 38 % (39/61) erzielt werden. Es zeigte sich zudem, dass die Frühgeburtlichkeitsrate bei Patientinnen mit NACT geringer war als nach VRT oder ART (11/71 [15 %] vs. 113/285 [39 %] und 59 /104 [57 %]; P < 0,001) [343]. In einem Systematic Review van Kol et al. wurden bei 328 Patientinnen Schwangerschaftsraten und Rezidivraten zwischen NACT+ART und ART verglichen. In der NACT+ART-Gruppe wurden 70% der Frauen schwanger (63% Lebendgeburten). Die Rezidivrate betrug 10% und 2,9% der Frauen verstarben. In der ART-Gruppe wurden 21% der Frauen schwanger (42% Lebendgeburten). Die Rezidivrate betrug 6,9% und 3,4% Frauen verstarben [349]. Die neoadjuvante Chemotherapie kombiniert mit einer fertilitäserhaltenden Operation (Konisation/einfache Trachelektomie oder radikale Trachelektomie) bei Zervixkarzinomen mit 2 – 4 cm Durchmesser stellt aktuell keinen Standard dar bei noch geringen Fallzahlen und fehlendem Langzeit Follow-up Daten. Die Methode kann jedoch als experimentelles Verfahren in Einzelfällen bei Frauen mit Kinderwunsch diskutiert werden.

Im Rahmen der CONTESSA/NEOCON-F Studie (NCT04016389) wurden Patientinnen mit Stadium IB2 und Wunsch nach Fertilitätserhalt eingeschlossen. Im Anschluss erhielten diese eine fertilitätserhaltende operative Therapie sofern ein Therapieansprechen vorlag. Die Daten aus dieser prospektiven Phase III-Studie werden allerdings erst 2029 vorliegen.

Um einen Lymphknotenbefall auszuschließen, der die Indikation zu einer primären Radiochemotherapie bedeuten würde, muss vor geplanter Hysterektomie ein operatives Lymphknotenstaging erfolgen [90] [291]. Ausnahme sind pT1a1-Tumoren ohne Lymhangiosis. Hier ist die Wahrscheinlichkeit eines Lymphknotenbefalls so gering, dass ein Lymphknotenstaging nicht indiziert ist. Die bildgebenden Verfahren CT, MRT oder FDG-PET-CT weisen keine ausreichende Sensitivität und Spezifität zur sicheren Detektion von Lymphknotenmetastasen auf (siehe Kapitel 6 Diagnostik).

Auch beim Zervixkarzinom wird die Sentinellymphknotenbiopsie zur Evaluation des Lymphknotenstatus eingesetzt sofern die Einschlusskriterien erfüllt sind (Kap. 9.7.1). Liegen diese nicht vor muss eine systematische pelvine LNE durchgeführt werden. Diese umfasst die Entfernung sämtlicher Lymphknoten und des Fettgewebes im Bereich der Beckengefäße. Entfernt werden die Lymphbahnen und die Lymphknoten medial und lateral der Arteria iliaca externa und interna, um die Arteria iliaca communis sowie im Bereich der Arteria und Vena obturatoria bis zum Beckenboden. Sollten sich im Schnellschnitt positive pelvine Lymphknoten ergeben, muss eine paraaortale Lymphonodektomie erfolgen (siehe auch operatives Lymphknotenstaging Kap. 9.7.2.). Bei positiven paraaortalen Lymphknoten muss im Rahmen der notwendigen Radiochemotherapie das paraaortale Feld mitbestrahlt werden (Kap. Strahlentherapie).

Davon zu differenzieren ist das operative Lymphknotenstaging, welches bei bereits geplanter definitiver Radiochemotherapie durchgeführt wird, um das Strahlenfeld definitiv festzulegen (Kap. 9.7.2)

In einzelnen Fällen wird vor geplanter Radiochemotherapie trotz per Bildgebung nachgewiesenen Lymphknotenbefalls (Kap. 9.7.3.) ein Lymphknotendebulking durchgeführt, um die Effektivität der Radiotherapie zu erhöhen. Ein onkologischer Nutzen ist derzeit nicht belegt.

Die Datenlage zur Beantwortung der Frage des Einflusses einer sekundären einfachen Hysterektomie nach primärer Radio(chemo)therapie ist gering. Es existiert nur eine kleine und vorzeitig abgebrochene randomisierte Studie (n=61), welche eine alleinige Radio(chemo)therapie mit einer R(CH)T gefolgt von einer einfachen Hysterektomie untersuchte. Diese zeigte für die Stadien IB2/II in der kombinierten Gruppe (R(CH)T plus OP) eher ein schlechteres Ergebnis im Vergleich zur alleinigen Radio(chemo)therapie (Ereignisfreies Überleben nach 3 Jahren 72 % [Standardabweichung 9 %] vs. 89 % [Standardabweichung 6 %] und Gesamtüberleben nach 3 Jahren 86 % [Standardabweichung 6 %] vs. 97 % [Standardabweichung 3 %]; nicht signifikant) [370]. Auch die wenigen anderen Studien zeigten keinen Überlebensvorteil durch die sekundäre Hysterektomie nach Radio(chemo)therapie [371][372].

In einer aktuellen Meta-Analyse von 2021 mit 14 eingeschlossenen Studien (2 prospektive RCT) (n=3.859), die eine alleinige RCHT mit einer RCHT gefolgt von einer Hysterektomie verglich, konnte ein OS-Vorteil für Frauen mit einer RCHT und sekundären Hysterektomie in einer gepoolten Auswertung für 12 der eingeschlossenen Studien gezeigt werden (HR, 0,72; 95% KI, 0,56 – 0,91; I2=19%; P=0,007). In der Subgruppenanalyse zeigte sich ein signifikanters OS nur für die retrospektiven Studien und nicht für die beiden RCT. Wenn man nur die Studien berücksichtig hat, die eine Brachytherapie i.R.d. RCHT durchgeführt haben, zeigte sich kein Überlebensvorteil. Dieses Muster wurde auch in Bezug auf das DFS beschrieben. Es konnte auch kein Unterschied in Bezug auf Mortalität gezeigt werden. Die Kombination aus RCHT und HE zeigte weniger Rezidive im Vergleich zur alleinigen RCHT. Dieser Effekt war unabhängig vom Einsatz einer Brachytherapie und konnte ebenfalls nur in den retrospektiven Studien nachgewiesen werden  [373]. Eine Hysterektomie nach primärer Radio(chemo)therapie bei klinischer und bildgebender Komplettremission hat eine höhere Morbidität im Vergleich zur alleinigen primären Radio(chemo)therapie [370][374][375][376]. In retrospektiven Analysen zeigten sich vornehmlich symptomatsische Lymphozelen, Blutungen, Blasen- und Ureterverletzungen, sowie Fistelbildung und Blasen- und Beckenentzündungen. Des Weiteren sind Lymphozelen, Abszesse, Chylaszites, Inkontinenz und Wundheilungsstörungen (z.B. auch Dehiszenzen des Vaginalstumpfs) beschrieben. Weniger häufig traten Verletzungen des Darms ebenfalls mit Fistelbildung und Lungenembolien auf [370][374][375][376]. Dennoch kann eine einfache Hysterektomie für größere Tumoren (> 4 cm) nach primärer R(CH)T erwogen werden, insbesondere dann, wenn der primär kurative Effekt einer alleinigen R(CH)T als nicht erreicht eingeschätzt wird [375]. Dabei erlaubt die gegenwärtige Datenlage keine Empfehlung hinsichtlich der zu wählenden operativen Radikalität (einfache HE versus radikale HE).

Ob eine solche Hysterektomie nach primärer Radio(chemo)therapie ohne klinische Komplettremission mit histologischem Tumornachweis Vorteile in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben hat ist unklar (EK nach systematischer Recherche). Dennoch hat in diesem Fall die in der Mehrzahl durchgeführte Komplettierungsoperation zum Ziel die komplette Entfernung noch vorhandener Tumorreste. Zur Fragestellung der adjuvanten Hysterektomie nach Radiochemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie konnte die Leitliniengruppe keine Literatur identifizieren.