23. Neuroendokrines Zervixkarzinom – Zervixkarzinom
T. Fehm, A. Seibold, L. Brückner, S. Hentsch, M. Helbig
23.1 Epidemiologie
Das Neuroendokrine Zervixkarzinom (neuroendocrine cervical carcinoma [NECC]) stellt mit etwa 1 - 1,5 % aller Zervixkarzinome eine besonders seltene aber Hochrisikoform des Zervixkarzinoms dar [891], [892]. Es kommt häufig bei jüngeren Frauen vor (mittleres Erkrankungsalter 45 Jahre) [893], [894]. 85 % der NECC sind HPV positiv [895]. Der Nachweis von HPV, insbesondere HPV 16 und 18, scheint ein Risikofaktor zu sein [896]. Beim NECC handelt es sich meistens um exophytisch wachsende Tumore [897].
Das NECC wird von der WHO anhand des Differenzierungsgrades hauptsächlich in zwei Typen eingeteilt: das niedrig differenzierte NECC (kleinzelliges oder großzelliges neuroendokrine Zervixkarzinom) sowie das hoch differenzierte NECC (typisches und atypisches Karzinoid) [455], [898]. Das kleinzellige NECC stellt mit 80 % der Fälle den häufigsten Subtyp dar [455] (Kapitel 7.1 Klassifikation invasiver Zervixkarzinome).
23.2 Prognose
Das NECC hat, unabhängig von der Therapie, eine insgesamt schlechte Prognose schlechter auch im Vergleich zum Adeno- oder Plattenepithelkarzinom [894], [899], [900], [901], [902], [903] [904] . Sie wird vornehmlich durch das FIGO-Stadium und den Lymphknotenstatus beeinflusst [905], durch die Infiltrationstiefe [900], Rauchen sowie Alter und eine rein kleinzellige Histologie [906], [903]. Bereits in den Frühstadien (I bis IIA) kommt es bei 40 – 60 % der Patientinnen zu regionären Lymphknoten- oder hämatogenen Fernmetastasen. Innerhalb eines Jahres kommt es häufig zum Rezidiv oder zur Metastasenbildung in Lunge, Leber, Knochen, Gehirn oder Lymphknoten [899], [897], [901]. Die 5 Jahres Überlebensrate beträgt zwischen 34 – 37 % mit einem mittleren Gesamtüberleben von 40 Monaten [454], [907]. Das mittlere Rezidiv-freie Überleben beträgt 16 Monate [454].
23.3 Ausbreitungsdiagnostik
Die Indikation zum CT und MRT erfolgt analog wie beim Platten -oder Adenokarzinom (Kap. 6). Aufgrund der höheren Wahrscheinlichkeit für eine Fernmetastasierung empfehlen einige Leitlinien auch die Durchführung eines PET-CTs [908]. Beim Vorliegen von Lungen- und Lebermetastasen kann die Durchführung eines Schädel-MRTs zum Ausschluss von Hirnfiliae ratsam sein [909].
23.4 Therapie
Es gibt keine prospektiv randomisierten Studien zum Ablauf der optimalen Behandlung des NECCs. In frühen Stadien (FIGO I-IIA) ist die radikale Hysterektomie, optional gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie (oder primäres neoadjuvantes Konzept), am weitesten verbreitet und scheint die besten Überlebensraten zu zeigen [454], [907]. In Anlehnung zum histologisch ähnlichen kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC) erfolgt häufig eine Chemotherapie aus Etoposid und Cisplatin / Carboplatin (PE) oder Vincristin, Adriamycin und Cyclophosphamid (VAC) [454], [907]. Carboplatin /Paclitaxel, Cisplatin /Vincristin / Bleomyin, Cisplatin / Ifosfamid / Etoposid oder Cisplatin / Irinotecan sind ebenfalls Chemotherapieschemata, die eingesetzt werden können [895]. Fertilitätserhaltende Operationen werden auf Grund der schlechten Prognose nicht empfohlen [455].
Bei lokal fortgeschrittenem NECC (IIB-IVB) oder Rezidiv erfolgt die kombinierte Radiochemotherapie bzw. Chemotherapie [454], [907]. Diese wird häufig in Kombination mit Cisplatin / Etoposid (meist zwei Zyklen) verabreicht [895]. Im Anschluss erfolgen 2-4 Zyklen Cisplatin / Etoposid adjuvant. Bisher liegen wenige Studien zur Radiochemotherapie vor. Jedoch scheint die Brachytherapie zusätzlich zur Teletherapie das mediane Überleben zu verbessern (48,6 vs. 21,6 Monate) und sollte bei der Planung einer Radiatio diskutiert werden [454].
Beim Rezidiv zeigt sich nach platinhaltiger Primärtherapie möglicherweise eine Kombination aus Topotecan, Paclitaxel und Bevacizumab überlegen im Vergleich zu PE oder VAC [454]. Der Stellenwert der Immuncheckpointinhibitoren ist für diese Situation unklar, da diese Entität in den aktuellen Studien zur Erstlinientherapie mit Immuncheckpointinhibitoren nicht eingeschlossen waren (e.g. KEYNOTE 826). Neuroendokrine Zervixkarzinome sind überwiegend meist PD-L1 negativ sowie MMR profizient (mikrosatelitten-stabil) [910]. Dies spricht prinzipiell für eine geringere Ansprechwahrscheinlichkeit für Immuncheckpointinhibitoren, jedoch deuten derzeitige Studienergebnisse daraufhin, dass durch die Anwendung von Immuncheckpointinhibitorn, unabhängig vom PD-L1-Status, ein potenzieller Vorteil für Patientinnen mit NECC bestehen könnte [911]. Aktuelle Studien geben zudem den Hinweis auf eine verbesserte Prognose bei PD-L1-positiven NECC mit sogenannter „mixed histology“, also Mischformen aus neuroendokrinen und nicht-neuroendokrinen Tumorkomponenten.
Zur Therapieplanung kann die Vorstellung in einer spezialisierten Tumorkonferenz für Neuroendokrine Tumore erfolgen. Ebenso ist bei Therapieversagen die Vorstellung in einen molekularen Tumorboard sinnvoll. Die am häufigsten nachgewiesenen Mutationen sind p53, PIK3CA, c-myc und KRAS [455].
23.5 Nachsorge
Die Nachsorge erfolgt in Analogie zum Platten – oder Adenokarzinom der Zervix (Kap. 16,) Im Rahmen der klinischen Nachsorge ist zu beachten, dass im zweiten und dritten Jahr nach Erkrankung insgesamt 68 % der Patientinnen versterben [454].
Literaturhinweise
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