26. Forschungsbedarf – Zervixkarzinom

Im Rahmen der Überarbeitung der S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Zervixkarzinoms sind Defizite in der Evidenzgrundlage nachgewiesen worden. Trotz einer Vielzahl an prospektiv-randomisierten Studien ist die Mehrheit der abgestimmten Statements weiterhin konsensbasiert. In vielen Bereichen fehlt weiterhin die entsprechende Evidenz.

Während mit der LACC-Studie aktuell die Evidenz für den offenen Zugang bei der radikalen Hysterektomie gegeben ist, bleibt weiterhin die Frage offen, ob dies auch für Tumore < 2cm gilt. Aufgrund methodischer Schwächen der SHAPE-Studie bleibt die Frage, ob bei einer einfachen Hysterektomie ein offenes oder laparoskopisches Verfahren gewählt werden kann, unbeantwortet. Zur Fragestellung einer möglichen Konisation vor geplanter Hysterektomie gibt es eine Vielzahl an retrospektiven Auswertungen und Subgruppenanalyse. Es konnten keine prospektiv-randomisierten Studien zu dieser Thematik identifiziert werden. Es liegt auch keine ausreichende Evidenz für das optimale operative Vorgehen beim Fertilitätserhalt vor (Konisation vs. Trachelektomie) und ob dieser mit einer neoadjuvanten Chemotherapie kombiniert werden kann. Die Frage, ob eine Sentinel-Node-Biopsie auch bei Tumoren bis 4cm angewendet werden kann, ist weiterhin offen. Die Evidenz dazu wird erst mit den Ergebnissen der Senticol-III-Studie beantwortet werden.

Aktuell wird bei der Patientin mit Zervixkarzinom das unimodale Therapiekonzept favorisiert. Prospektive Daten zur Kombination von Operation und Radiochemotherapie fehlen. Auch hier sieht die LL-Gruppe einen wesentlichen Forschungsbedarf. Auch im Bereich der Nachsorge und strukturierten survivorship-orientierte Nachsorgeprogrammen gibt es bisher nur unzureichend Daten.

Erste Daten aus der WiZen-Studie zeigen den Benefit, wenn Frauen mit Zervixkarzinom in zertifizierten Zentren erstbehandelt werden. Ob es einen Einfluss des operativen Therapievolumens auf das Überleben gibt, ist weiterhin unklar. Auch die Auswirkungen des 2020 eingeführten organisierten Zervixkarzinoms-Sreenings sind weiterhin nicht geklärt.

Zusammenfassend wurde als zentraler Forschungsbedarf beim Zervixkarzinom, identifiziert, dass zu den meisten Bereichen der Diagnostik, der Therapie, der unterstützenden Maßnahmen aber auch in der Nachsorge kaum ausreichend hochwertige Evidenz vorhanden ist. Da es sich hier vor allem um Themen handelt, die nicht durch Industrieförderungen Unterstützung finden, können diese Ergebnisse nur durch Unterstützung von öffentlichen Geldgebern erarbeitet werden. Dies sollte möglichst mit einer Evaluation der therapiespezifischen Lebensqualität sowie auch unter ökonomischen Aspekten aufgearbeitet werden.

 

Konkret adressiert die Leitliniengruppe folgende Forschungsfragen zu denen eine systematische Evidenzaufarbeitung ohne verwertbare Ergebnisse erfolgt ist.

Folgende Forschungsfragen ergaben sich aus den jeweiligen Kapiteln, die Grundlage für die nächste Überarbeitung darstellen sollten. Die meisten Forschungsfragen generierten sich aus dem Kapitel „Operative Therapie“.

 

Kapitel 7: Pathologie

PICO-Frage: Sind isolierte Tumorzellen im Lymphknotenpräparat mit einer schlechten Prognose assoziiert?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom im Stadium < FIGO (2009) IIB	Nachweis von isolierten Tumorzellen im Lymphknotenpräparat	Kein Nachweis von isolierten Tumorzellen im Lymphknotenpräparat	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS)	RCT SR/MA

Kapitel 9: Operative Therapie

PICO-Frage: Ist ein minimal invasiver Zugangsweg bzgl. onkologischem Outcome vertretbar bei frühem low risk Zervixkarzinom (<= 2cm) entsprechend der Kriterien der SHAPE Studie, wenn eine einfache Hysterektomie geplant ist?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom im Stadium ≤FIGO (2009) IB1(low risk entsprechend SHAPE-Studien Kriterien)	Einfache Hysterektomie	Minimal invasiv vs. offener Zugangsweg	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Intraoperative Komplikationen Postoperative Komplikationen	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Ist ein minimal invasiver Zugangsweg bzgl. progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben der optimale Zugangsweg bei Frauen mit Zervixkarzinom im Stadium < FIGO IIB (2009) und geplanter radikaler Hysterektomie?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom im Stadium < FIGO (2009) IIB	minimal invasive radikale Hysterektomie (Confounder: Scheidenmanschette, Hohlmanipulator, Konisation vor Hysterektomie)	Offen operative radikale Hysterektomie	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Blutverlust Dauer des Aufenthalts im Krankenhaus Intraoperative Komplikationen Postoperative Komplikationen	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Verbessert eine Konisation vor einer geplanten Hysterektomie das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben der Frau mit einem Zervixkarzinom im Stadium ≤FIGO (2009) IB2?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom im Stadium ≤FIGO (2009) IB2	Konisation vor geplanter Hysterektomie	Einfache Hysterektomie/radikale Hysterektomie	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Blutverlust Dauer des Aufenthalts im Krankenhaus Intraoperative Komplikationen Postoperative Komplikationen Postoperative Komplikationen beim sekundären Eingriff nach primärer Konisation	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Ist eine Konisation im Rahmen des Fertilitätserhalts ausreichend sicher im Vergleich zu einer einfachen / radikalen Trachelektomie bei pT1B1 (< =2cm)?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom im Stadium FIGO (2009) IB1 (≤2cm)	Konisation als fertilitätserhaltende Operation	Einfache Trachelektomie /radikale Trachelektomie	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Blutverlust Intraoperative Komplikationen SchwangerschaftsrateRate an Lebendgeburten (Baby-take-home) Geburtshilfliche Komplikationen Frühgeburtlichkeit	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Ist eine neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit einer fertilitätserhaltenden Operation (Konisation oder Trachelektomie) bei Patientinnen mit FIGO IB1 (2009) und Tumoren zwischen 2 und 4 cm onkologisch sicher?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom im Stadium FIGO (2009) IB1 (>2cm bis 4 cm)	Neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit fertilitätserhaltender Operation	Radikale Hysterektomie	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Blutverlust Intraoperative Komplikationen Schwangerschaftsrate Rate an Lebendgeburten (Baby-take-home) Geburtshilfliche Komplikationen Frühgeburtlichkeit	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Ist eine Sentinellymphknotenbiopsie bei Patientinnen mit FIGO IB1 (2009) und Tumoren zwischen 2 und 4 cm bezüglich des onkologischen Outcomes sicher?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom im Stadium FIGO (2009) IB1 (>2cm bis 4 cm)	Sentinellymphonodektomie (Confounder: ICG; Blau; Radioaktiv)	systematische Lymphonodektomie	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Detektionsrate in Abhängigkeit der Färbemethode Falsch negative Rate Lymphödem OP-Zeit   Komplikationen	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Ist ein operatives Lymphknotendebulking beim Vorliegen von Bulky Nodes vor einer geplanten RCHT mit einem verbesserten Outcome verbunden?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom und Bulky nodes vor geplanter RCHT	Lymphknotendebulking	Kein Lymphknotendebulking	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Lymphödemrate   Komplikationen	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Führt eine sekundäre einfache oder radikale Hysterektomie nach erfolgter RCHT (bei nachgewiesenen Tumorrest nach 6 Monaten) zu einem verbesserten Outcome?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit primärer RCHT und zervikalem Tumorrest nach 6 Monaten	Einfache oder radikale Hysterektomie	Keine Hysterektomie	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS)   Komplikationen	RCT; SR/MA

Kapitel 11 Medikamentöse Therapie

PICO-Frage: Ist die neoadjuvante Chemotherapie mit nachfolgender Operation der primären Radiochemotherapie (perkutan + Brachytherapie) bezüglich des onkologischen Outcomes gleichwertig?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom im Stadium FIGO (2009) IB1 (nodal positiv); IB2, IIA, IIB; IIIB, IVA	Neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von operativer Therapie	Radiochemotherapie	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Toxizität	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Verbessert Maßnahmen zur Förderung der sexuellen Gesundheit die sexuelle Funktion, Aktivität und Zufriedenheit bei Langzeitüberlebenden nach Zervixkarzinom?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom nach abgeschlossener Primärtherapie	Standardversorgung mit Interventionen zur Förderung der sexuellen Gesundheit (e.g. sexualtherapeutische Intervention)	Standardversorgung	Sexuelle Funktion Sexuelle Aktivität Zufriedenheit mit sexueller Aktivität Psychosozialer Distress Lebensqualität Partnerschaftliche Zufriedenheit Körperbild Fatigue	RCT; SR/MA

Kapitel 15: Rehabilitation

PICO-Frage: Verbessert ERAS (Enhanced recovery after surgery) bei Frauen mit einem Zervixkarzinom, die operiert werden sollen, das postoperative Outcome?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom, die operiert werden sollen	ERAS (Enhanced recovery after surgery	Keine Prähabilitationsmaßnahmen	Morbidität Mobilität Hospitalisierungsdauer	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Verbessert eine intensivierte Nachsorge mit bildgebenden Verfahren das Outcome von Patientinnen mit Zervixkarzinom bei abgeschlossener RCHT?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen in der Nachsorge bei Z. n. RCHT	Intensivierte Nachsorge mit Bildgebung (MRT, CT)	Obligate Standardnachsorge	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Lebensqualität	RCT; SR/MA

PICO-Frage: Verbessern strukturierte survivorship-orientierte Nachsorgeprogramme bei Patientinnen nach Behandlung eines Zervixkarzinoms die Lebensqualität und psychosozialen Langzeitfolgen im Vergleich zur üblichen Nachsorge?

Population	Intervention	Komparator	Outcome	Studiendesign
Patientinnen bzw. Überlebende nach abgeschlossener Primärbehandlung eines Zervixkarzinoms	Strukturierte Nachsorge- oder Survivorship-Programme, z. B. telefonische psychosoziale Beratung, nurse-led home-based health program edukative oder psychosoziale Begleitung	Übliche Nachsorge, Standardversorgung, keine strukturierte Zusatzintervention oder Kontrollgruppe	Lebensqualität, gynäkologisch/krebsspezifische Belastungen, psychische Belastung, Sexualfunktion, Familienfunktion, soziale Funktion, Selbstmanagement, gesundheitsbezogene Lebensqualität Toxizität	RCT SR/MA

Kapitel 17: Lokalrezidiv

PICO-Frage:  Verbessert sich das Outcome von Frauen mit lokal behandelbaren Lokalrezidiv durch die Hinzunahme von Systemtherapie?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinomrezidiv nach initialer operativer Behandlung, potentiell kurativ durch Radiochemotherapie therapierbar	Systemtherapie ergänzend zur Radiochemotherapie	Radiochemotherapie mit Cisplatin	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Komplikationen	RCT SR/MA

Kapitel 18: Metastasiertes Zervixkarzinom

PICO-Frage: Verbessert eine Systemtherapie bei isolierten Metastasen, die durch eine lokale Therapie behandelt worden sind, das Überleben?

Population	Intervention	Komparator	Outcomes	Studiendesign
Frauen mit isolierten Zervixkarzinommetastasen	Systemtherapie ergänzend zur lokalen Therapie (Radiotherapie, Operation)	Nur lokale Therapie	Gesamtüberleben (OS) Progressions-freies Überleben (PFS) Komplikationen	RCT SR/MA

Kapitel 25: Versorgungsstrukturen

PICO-Frage: Welchen Einfluss hat das operative Therapievolumen auf das rezidivfreie- und das Gesamtüberleben von Patientinnen, die an einem Zervixkarzinom (FIGO 2018 I-IIB) erkrankt sind und in einem zertifizierten Gynäkologischen Krebszentrum behandelt werden?

Population	Intervention	Komparator	Outcome	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom FIGO I-IIB	Operatives Therapievolumen < 10 Fälle/Jahr	Operatives Therapievolumen ≥ 10 Fälle/Jahr	Gesamtüberleben (OS) Krankheits-freies Überleben (DFS)	SR/MA

PICO-Frage: Führen die Abklärungsalgorithmen des seit 2020 etablierten organisierten Zervixkarzinomscreeningprogramms zu einer höheren Inzidenz von Carcinoma in situ und/oder invasiven Karzinomen mit niedrigeren FIGO-Stadien?

Population	Intervention	Komparator	Outcome	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom	Organisiertes Screeningprogramm (Zytologiebasiert 20-34, Co-Test ab 35J) seit 2020	Opportunistisches zytologiebasiertes Screeningprogramm 2010-2019	Inzidenz Carcinoma in situ der Zervix uteri Inzidenz Zervixkarzinom (stadienabhängig) Gesamtüberleben (OS) Krankheits-freies Überleben (DFS)	SR/MA

Kapitel 23: Neuroendokrines Zervixkarzinom

Population	Intervention	Komparator	Outcome	Studiendesign
Frauen mit einemneuroendokrinen Zervixkarzinom	Neue Systemtherapie	Standardsystemtherapie	Gesamtüberleben (OS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Progressionsfreies Überleben (PFS)	RCT SR/MA

Sonstiges

PICO-Frage: Welchen Einfluss hat die Stagemigration von FIGO 2009 zu FIGO 2018 auf die Prognose?

Population	Intervention	Komparator	Outcome	Studiendesign
Frauen mit einem Zervixkarzinom	Stadieneinteilung nach FIGO 2018 Klassifikation	Stadieneinteilung nach FIGO 2009 Klassifikation	Gesamtüberleben (OS) Krankheits-freies Überleben (DFS) Progressionsfreies Überleben (PFS)	SR/MA