3. Epidemiologie – Zervixkarzinom

Weltweit wurden im Jahr 2022 etwa 660 000 Neuerkrankungen (altersstandardisierte Inzidenzrate (ASR): 14/100 000) und rund 350 000 Todesfälle (altersstandardisierte Mortalitätsrate: 7/100 000) durch Zervixkarzinom registriert [2]. Damit zählt das Zervixkarzinom bei Frauen sowohl in der Inzidenz als auch unter den krebsbedingten Todesursachen zu den vier-häufigsten Tumoren [2].

Die Krankheitslast ist jedoch ungleich verteilt: In Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen – insbesondere in Subsahara-Afrika, Südostasien und Lateinamerika – sind die Inzidenz- und Mortalitätsraten deutlich höher, was vor allem auf mangelnde Präventions- und Früherkennungsprogramme zurückzuführen ist [3]. Die ASR für Zervixkarzinome variierte 2022 weltweit um das Zehnfache: in Ostafrika lag sie bei etwa 40/100 000 (höchste Rate), in Westasien bei 4/100 000 (niedrigste Rate) [2].

 

In Europa wurden 2022 die niedrigste Rate für Malta mit 5 pro 100000 Frauen und die höchste für Rumänien mit 28 pro 100000 Frauen beschrieben. Deutschland liegt mit 10,2 nahe dem EU-27-Durchschnitt von 10. Im Jahr 2022 wurden in Deutschland 4 388 Neuerkrankungen und 1 528 Todesfälle gemeldet (Data explorer | ECIS). Die 5-Jahres-Prävalenz lag 2021 bei 17 200 Frauen und damit geringer als 2015 (17 414) und 2010 (18 996)  (RKI, 2023).

Das Zervixkarzinom zählt sowohl in der Inzidenz als auch unter den krebsbedingten Todesursachen zu den vier häufigsten gynäkologischen Krebserkrankungen und liegt hinter Brust-, Endometrium- und Ovarialkarzinomen, aber deutlich über dem Vulvakarzinom (RKI, 2023).

Seit der Einführung der zytologiebasierten Screenings in den 1970er-Jahren ist ein deutlicher Rückgang sowohl der Inzidenz als auch der Mortalität zu beobachten [4]. Nach einer Stagnation der Inzidenz Anfang der 2000er Jahre war die Inzidenz in den letzten 10 Jahren erneut rückläufig (RKI 2023). Besonders bei jüngeren Frauen zeigt sich ein Rückgang der Inzidenz [5]. Die Inzidenz höherer Tumorstadien (≥ FIGO-Stadium IIB) und Todesfälle bei älteren Patientinnen sinken zwar seit den 1980er-Jahren, stagnieren jedoch seit rund zehn Jahren [6]. Internationale Metaanalysen zeigen, dass 26-52% der Zervixkarzinome im lokal fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. In Europa sind Frühstadien häufiger, während in Asien und Afrika Spätstadien dominieren [7][8].

 

Die Altersverteilung zeigt einen Gipfel zwischen dem 35. und 49. Lebensjahr. Das mittlere Alter bei Erstdiagnose von Zervixkarzinomen liegt aktuell bei 53 Jahren und hat sich seit 2003 nicht verändert [5]. Etwa 10,8% der erkrankten Frauen waren ≤ 34 Jahre bei Erstdiagnose. Diese Frauen hatten deutlich häufiger Tumore im Stadium T1a und T1b und Tumore im G1 Grading. Rund ein Viertel der Erkrankten war bei Diagnosestellung über 65 Jahre alt. In dieser Altersgruppe waren T3 und T4 Tumore deutlich häufiger im Vergleich zu den jüngeren Frauen. Auch war die Anzahl von G3 Tumoren hier häufiger. Die Anzahl von Lymphknotenmetastasen war bei Frauen unter 34 Jahre um Vergleich zu Frauen älter als 65 Jahre geringer [5].

Knapp die Hälfte der Zervixkarzinome (47,1%) werden bereits im Stadium (T1a und T1b) diagnostiziert [5]. In den Jahren 2003-2021 wurden 47,1% der Zervixkarzinome bei der Erstdiagnose im Stadium Ia und Ib, 18,6% im -Stadium T2, 6,6 im Stadium T3 und 5,4% im Stadium T4 [5].

Dank verbesserter Früherkennung werden Zervixkarzinome heute häufiger in einem frühen Stadium diagnostiziert, wodurch sich die Prognose der Patientinnen deutlich verbessert hat. In der Folge ist die Mortalitätsrate in den vergangenen zwei Jahrzehnten deutlich gesunken. Dies zeigt sich insbesondere an den rückläufigen Sterberaten: Zwischen dem Jahr 2000 und 2022 sank die altersstandardisierte Mortalitätsrate von 4,5 auf 2,2/100 000 Frauen (ZfKD). Gleichzeitig hat sich sowohl das rohe als auch das nach Diagnosealter adjustierte 5-Jahresüberleben zwischen 2003 und 2017 nicht verbessert [5].

Die relativen 5-Jahres-Überlebensraten für Frauen mit Zervixkarzinom in Deutschland (Diagnosejahre 2021–2023) betragen 95% im Stadium I, 72% im Stadium II, 66% im Stadium III und nur noch 20% im Stadium IV (RKI, 2023). Ähnliche Zahlen konnten in der registerbasierten Analyse für 2003 und 2017 dargestellt werden [5]. Diese Zahlen verdeutlichen die prognostische Bedeutung der frühen Diagnose und unterstreichen die Relevanz wirksamer Maßnahmen zur Früherkennung und Prävention.

Histologisch handelt es sich bei rund 75-80% der Zervixkarzinome um Plattenepithelkarzinome. Etwa 15-20% entfallen auf Adenokarzinome, während andere Subtypen – wie adenosquamöse Karzinome, neuroendokrine Tumoren und andere seltene Subtypen – gemeinsam weniger als 5% der Fälle ausmachen [9][5].

Adenokarzinome entstehen typischerweise im Drüsenepithel des endozervikalen Kanals. Sie liegen anatomisch häufig höher als Plattenepithelkarzinome, nämlich am Übergang zur Gebärmutter (Isthmus uteri). Diese tiefere Lage erschwert ihre Erkennung im zytologischen Screening. Zudem unterscheiden sich Adeno- und Plattenepithelkarzinome auf molekularer Ebene, was sich sowohl auf ihr biologisches Verhalten (z.B. Metastasierungsmuster) als auch auf die Erfassbarkeit durch diagnostische Methoden, auswirkt [10][11].

Vor diesem Hintergrund wurde 2018 das Silva-System eingeführt - eine Klassifikation, die speziell für endozervikale Adenokarzinome entwickelt wurde. Sie basiert auf dem Muster des invasiven Wachstums und hat sich als klinische und prognostisch bedeutsam erwiesen (s. Kapitel 7 Pathologie) [10]. Die Anwendung dieser Klassifikation ermöglicht eine individualisierte Therapieplanung bei HPV-assoziierten Adenokarzinomen der Endozervix.

Trotz medizinischer Fortschritte ist in vielen Ländern ein epidemiologisches Muster erkennbar: Während die Gesamtinzidenz invasiver Zervixkarzinome in Regionen mit etablierten Screening-Programmen deutlich zurückgegangen ist, betrifft dieser Rückgang vor allem die Plattenepithelkarzinome [12]. Die Inzidenz der Adenokarzinome ist hingegen nur geringfügig gesunken oder hat in manchen Regionen sogar zugenommen [13] [14] [15][16][9]). Auch in Deutschland konnte eine kontinuierliche Abnahme des Plattenepithelkarzinoms bei stabiler Inzidenz des Adenokarzinoms in den letzten 20 Jahren beobachtet werden [5].

Ein zentraler Grund für diesen Unterschied liegt in der geringeren Detektionsrate glandulärer Läsionen im konventionellen zytologischen Screening (Pap-Test). Da Adenokarzinome häufig höher in der Zervix entstehen, bleiben ihre Vorläuferläsionen im Pap-Abstrich häufiger unentdeckt [17]. Weitere Erklärungsansätze umfassen die verbesserte histopathologische Klassifikation des Zervixkarzinoms, die heute zu einer präziseren Identifikation von Adenokarzinomen führt, sowie die zunehmende Bedeutung von nicht-viraler Faktoren in der Karzinogenese [11]. Darüber hinaus wird eine mögliche Verschiebung der histologischen Subtypen infolge der HPV-Impfung diskutiert – ein Zusammenhang, der derzeit Gegenstand intensiver Forschung ist.

Auch auf der Ebene der Vorstufen zeigt sich ein Unterschied: Plattenepitheliale Läsionen (CIN) werden im Screening wesentlich häufiger erkannt als glanduläre Läsionen wie das Adenocarcinoma in situ (AIS). Letzteres wird insbesondere bei endozervikaler Lokalisation deutlich seltener diagnostiziert, da die zytologische Erfassung in diesen Regionen erschwert ist [18][19].

Derzeit machen invasive Zervixkarzinome 1,8% aller bösartigen Neubildungen bei Frauen in Deutschland aus (RKI, 2023). Aufgrund des häufig jungen Erkrankungsalters stellt das Zervixkarzinom trotz geringer Inzidenz eine bedeutende Krankheitslast dar. Da zwischen einer HPV-Infektion und dem Auftreten eines invasiven Karzinoms häufig ein Zeitraum von mehreren Jahrzehnten liegt, sind hochgradige zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN2+ oder CIN3) ein etablierter Surrogatparameter zur Bewertung der Wirksamkeit von Präventionsstrategien wie HPV-Impfung und Screening. Für Deutschland wird die Zahl der jährlich diagnostizierten CIN3-Fälle auf etwa 25 000 geschätzt, wie aus Daten der Kassenärztlichen Vereinigungen und einzelner Studien hervorgeht [20][21].

Die Entstehung von Zervixkarzinomen ist multifaktoriell und erfolgt typischerweise über präkanzeröse Vorstufen (CIN2/CIN3). Obwohl CIN3 als unmittelbare Krebsvorstufe gilt, entwickeln schätzungsweise etwa 30% der Frauen mit CIN3 innerhalb von 10-15 Jahren ein invasives Zervixkarzinom [22]. Nahezu alle Zervixkarzinome werden durch persistierende Infektionen mit Hochrisiko-Humanpappillomviren (hrHPV), vor allem HPV 16 und 18, verursacht [10]. Eine systematische Analyse globaler Literaturdaten zur Verteilung von HPV-Genotypen bei invasiven Zervixkarzinomen belegt, dass etwa 70% dieser Karzinome auf die Genotypen HPV 16 oder 18 zurückzuführen sind [23]. Nur circa 5–10% aller HPV-Infektionen persistieren, und bei rund 13% der betroffenen Frauen entwickelt sich ein Zervixkarzinom [24].  

 

Eine aktuelle systematische Review und eine Meta-Analyse [25][26], identifizierten die wichtigsten Risikofaktoren für das Zervixkarzinom, die sich in folgende Hauptgruppen einteilen lassen: 1. Immunsuppression; 2. Koinfektion und vaginales Mikrobiom; 3. Lebensstil- und Verhaltensfaktoren; 4. gynäkologische und geburtshilfliche Faktoren; 4. Einnahme hormoneller Medikamente.

Hier werden die „hinreichende Risikofaktoren“ und „Kofaktoren“ mit höherer Evidenz präsentiert. Für Faktoren wie Ernährung, anthropometrische Messungen oder medizinische Komorbiditäten fehlen bisher valide, evidenzbasierte Aussagen.

         Immunsuppression:

• Eine HIV-Infektion geht mit einer reduzierten HPV-Clearance-Rate und einem erhöhten Risiko für eine persistierende Infektion mit hrHPV-Typen einher, was die Entwicklung von Zervixkarzinomenen begünstigt. HIV-positive Frauen benötigen intensive Aufklärung und ein adaptiertes Vorsorgeprogramm. Internationale Leitlinien empfehlen verkürzte Screening-Intervalle und früheren Beginn der Früherkennung für diese Risikogruppe, wobei in Deutschland nationale Vorgaben fehlen [26][27] (https://www.eatg.org/hiv-news/who-new-recommendations-for-screening-and-treatment-to-prevent-cervical-cancer/; https://www.gov.uk/government/publications/cervical-screening-programme-and-colposcopy-management/5-screening-and-management-of-immunosuppressed-individuals/ ).
• Immunsuppressive Medikamente, etwa bei Patientinnen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) erhöhen das Zervixkarzinomrisiko moderat (RR = 1,33, 95 % KI = 1,89–2,54) (PMID: 37501128). Ob eine CED allein - unabhängig von der Medikation – das Risiko erhöht, ist bisher unklar.

         Lebensstil- und Verhaltensfaktoren:

• Rauchen: Beobachtungsstudien zeigen teils widersprüchliche Ergebnisse. Aber die Mendelsche Randomisierung einer Meta-analyse zeigte eine kausale Assoziation zwischen genetisch erhöhter Neigung zum Rauchen und erhöhtem Zervixkarzinomrisiko [26].
• Passivrauchen: Eine Meta-Analyse beschreibt ein um 70% erhöhtes Risiko für Gebärmutterhalskrebs bei Passivrauchexposition (OR = 1,70, 95% KI: 1,40–2,07). Die Ergebnisse sind robust über verschiedene Designs und Sensitivitätsanalysen hinweg[28].
• Sexuelles Verhalten: eine höhere Anzahl von Sexualpartner verdoppelt das Risiko für CIN fast (RR = 1,97, 95 % CI = 1,8–2,15) [25]). Parität und frühes Schwangerschaftsalter könnten Surrogat für frühere HPV-Exposition sein [29][30]].
• Hormoneller Medikamente: die Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva zeigte nur schwache Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterhalskrebs, wobei mittel- bis langfristige Nutzung die Assoziation etwas verstärkte [29].
• Die Verwendung von Intrauterinpessaren war hingegen stark mit einem reduzierten Risiko verbunden: gesamtes Zervixkarzinomrisiko OR = 0,55 (95% KI 0,42-0,70), Plattenepithelkarzinome OR = 0,56 (95 %-KI 0,43–0,72), Adenokarzinome/adenosquamöse Karzinome OR = 0,46 (95 %-KI 0,22–0,97), jedoch nicht signifikant bei HPV-positiven Frauen (OR = 0,68, 95 %-KI 0,44–1,06) [PMID 29112647].
•  Koinfektion und vaginales Mikrobiom (VMB): Es besteht eine starke Evidenz für einen Zusammenhang zwischen zervikovaginalen Infektionen, wie z. B. mit Chlamydia trachomatis oder Trichomonas spp., und einer erhöhten HPV-Persistenz sowie einer erhöhten Inzidenz für CIN und Progression zu HSIL bzw. Karzinome [31]. Veränderungen im vaginalen Mikrobiom, insbesondere ein Verlust von Lactobacillus spp., die einen niedrigen pH-Wert aufrechterhalten, sind mit einem erhöhten Risiko für HPV-Infektionen, zervikale Dysplasien und Zervixkarzinome assoziiert [32][33].

Zusätzliche Faktoren wie genetische Variationen können die Tumorentstehung beeinflussen. In europäischen Kohorten zeigt die genetische Prädisposition einen unterstützenden, jedoch klinisch begrenzten Einfluss auf HPV-Persistenz, CIN-Entwicklung und Progression zum invasiven Zervixkarzinom. Die klinische Relevanz wird noch untersucht. Die genetischen Varianten weisen eine knapp 2-fach erhöhte OR auf [34][35], deutlich geringer im Vergleich zu hr-HPV (OR = 150), bei HPV 16 Positivität sogar bei > 400 [36].

• Entstehung CIN3 / invasives Zervixkarzinom und Progression:
  GWAS-Studie in europäischen Populationen identifiziere konsistent Loci in der HLA-Region sowie bei den Genen PAX8 (rs10175462; OR = 0,87, 95% CI 0,84–0,91) und CLPTM1L (rs27069; OR = 0,88, 95% CI 0,84–0,92), die mit dem Risiko für CIN3 und invasives Zervixkarzinom assoziiert sind [37]. Eine deutsche Fall-Kontroll-Studie bestätigte die schützende Wirkung der PAX8-Variante rs10175462 (OR = 0,82, 95% CI 0,74–0,91) sowie ein erhöhtes Risiko durch PBX2-Variante rs2856437 (OR = 1,52, 95% CI 1,14–2,02) für zervikale Erkrankungen (hauptsächlich invasives Plattenepithelkarzinom und hochgradige Dysplasien) [38].

 

• HPV-Persistenz:
  SNPs in OAS3, SULF1, DUT, GTF2H4, IRF3, FOXP3 und EVER1/EVER2 sind mit HPV-Persistenz assoziiert. Besonders hervorzuheben sind SNPs rs12302655 in OAS3, rs4737999 in SULF1, rs3784621 in DUT, rs2894054 in GTF2H4, rs11177074 in IFNG und rs9893818 in EVER1/EVER2, die auch mit der Progression zu CIN3 oder Zervixkarzinom assoziiert sind [35].

 

• Genetische Varianten bei hochgradigen Dysplasien/CIN3:
  Tumorsuppressorgenen wie TP53, CCND1, FANCA und CTLA4 spielen eine moderate Rolle bei Entstehung und Progression von CIN. Besonders der SNP rs5742909 im CTLA4-Gen wurde in asiatischen Populationen mit einem erhöhten Risiko für CIN und Zervixkarzinom in Verbindung gebracht [37][39][40].

 

• Epigenetische Marker und Immunzellfunktionen:
  DNA-Methylierung in PAX1 und SOX1 korreliert mit der Schwere zervikaler Läsionen und dient als prädiktiver Marker für HPV-positive Frauen [41] [42][43].