6. Diagnostik – Zervixkarzinom

Hintergrund 6.1 bis 6.2

Die FIGO-Klassifikation von 2018 integriert bildgebende Verfahren explizit in die Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms [93].

Die Magnetresonanztomographie ist in diesem Kontext das bevorzugte Verfahren zur präzisen Bestimmung der Tumorgröße, der lokalen Ausdehnung (insbesondere Parametrien, Vaginal- und Beckenwandinfiltration) sowie zur Beurteilung der pelvinen Lymphknoten. Dies ist entscheidend für die korrekte Stadieneinteilung und die Therapieplanung. In einer prospektiven Studie mit 100 Patientinnen zeigte das MRT eine Übereinstimmungsrate von 86% (95% KI, 76,3%-90,9%) im Vergleich zum Hysterektomiepräparat (28644161, 38823948). In einer weiteren In einer weiteren Meta-Analyse, die 78 Studien mit Bezug zum MRT eingeschlossen hat, zeigte das MRT eine gepoolte Sensitivität von 71-88% und eine Spezifität von 86%-95% für die Bestimmung der lokalen Tumorgröße. Das MRT zeigte ein Sensitivität von 71% (95% KI, 62%-79%) sowie eine Spezifität von 91% (95% KI, 98%-93%) für die Parametrieninfiltration, 71% Sensitivität (95% KI, 54%-84%) und 86% Spezifität(95% KI, 81%-89%) für die Infiltration der Vagina und 84% Sensitivität (95% CI, 57%-95%) und 95% Spezifität (95% CI, 87%-98%) für eine Blaseninfiltration [92][91].

Auch Daten aus einem systematischen Review von 2013 bestätigen diese Daten und zeigen, dass die MRT (gepoolte Sensitiviät 84 %; 95 % KI 76-90 %) v.a. bei der Detektion von Parametrieninfiltration und Zervixkarzinomen > Stadium IIB (somit potentiell inoperabel) der klinischen Untersuchung (gepoolte Sensitivität 40 %; 95 % KI 25-58 %) überlegen ist [94].

Internationale Empfehlungen sehen einen höheren Stellenwert des MRT zur Primärdiagnostik auch bei mikroinvasiven Tumorstadien (FIGO IA1 und IA2). So empfiehlt die aktuelle ESGO/ESTRO/ESP Leitlinie mit Update 2023 bei allen Stadien grundsätzlich die Durchführung eines MRT, wobei das MRT in den FIGO IA-Stadien im Zustand nach Konisation mit freien Resektionsrändern als optional deklariert wird. Hier wird als Alternative die TVUS durch einen erfahrenen Untersucher genannt. Patientinnen, bei denen aus technischen Gründen eine MRT-Becken nicht durchgeführt werden kann, sollte das lokoregionäre bildgebende Staging des Beckens im Rahmen der Staging CT Thorax/Abdomen/Becken-Untersuchung erfolgen [90].

Auch die NCCN Guidelines empfehlen einen großzügigen Einsatz des MRT im Stadium I, insbesondere wenn als definitives operatives Konzept eine Konisation oder Trachelektomie erfolgen soll. Gleichsam soll das MRT präferentiell bei den Stadien IB1 bis IB3 durchgeführt werden, um die lokale Ausbreitung sicherzustellen.

Die American College of Radiology (ACR) empfiehlt entsprechend für das lokale Staging des Zervixkarzinoms primär die Magnetresonanztomographie (MRT) ab dem Stadium IB1 (FIGO 2018), da sie eine überlegene Weichteildarstellung und eine höhere Genauigkeit bei der Beurteilung von Tumorausdehnung und Infiltration bietet. Die Hinzunahme von Diffusionsgewichtung (DWI) verbessert die diagnostische Leistung weiter [91].

Für das Stadium IVA empfiehlt die Leitliniengruppe aufgrund der potentiellen Möglichkeit zur Exenteration ebenfalls eine MRT-Becken zur Einschätzung des Primärtumors. Kontraindikationen für die MRT (z.B. nicht-MRT-taugliche Implantate, schwere Niereninsuffizienz bei Kontrastmittelgabe) müssen individuell berücksichtigt werden. In solchen Fällen kann alternativ eine transvaginale Sonographie oder CT eingesetzt werden, wobei die diagnostische Genauigkeit für die lokale Ausdehnung geringer ist.

Hintergrund 6.4 und 6.5

Die American College of Radiology empfiehlt für die systemische Staging-Diagnostik bei Zervixkarzinom ab FIGO IB2 (2018) explizit eine kontrastmittelverstärkte CT des Thorax, Abdomens und Beckens, da die Rate okkulter Metastasen in dieser Patientengruppe bis zu 38 % betragen kann und die CT gegenüber der konventionellen Röntgendiagnostik eine überlegene Detektion von Lungenmetastasen und abdominopelvinen Läsionen bietet [91].

Bezogen auf den zu bevorzugenden Einsatz des CT Thorax/Abdomen zum Staging und ein Verlassen der Lebersonographie und des Röntgen-Thorax-Untersuchung sind die Empfehlungen der aktuellen Leitlinie mit der SIGN-Leitlinie von 2008 übereinstimmend [95]. Auch die Leitliniengruppe folgt diesen Empfehlungen. Dennoch wird im Gegensatz zur SIGN-Leitlinie von 2008 das Operative Staging deutlich in den Vordergrund der Diagnostik zur Therapiewahl gesetzt. Dies v.a. deswegen, da der Leitliniengruppe die genaue Einschätzung des Lymphknotenstatus (pelvin und paraaortal) zur Therapieplanung gerade im Setting der Versorgung in Deutschland besonders wichtig erscheint (siehe auch Kapitel 9.7).

Hintergrund 6.6 und 6.7

Im Rahmen der gesetzlichen Krebsfrüherkennungs-Richtlinien ist die gynäkologische Untersuchung und Zytologie und ab dem 35. Lebensjahr die HPV-Testung erster Bestandteil der Diagnostik. Bei höhergradigen zytologischen Auffälligkeiten sollte eine Differentialkolposkopie mit gezielter Gewebeprobe oder bei kolposkopisch gut lokalisierbarer Läsion eine diagnostisch/ therapeutische Konisation oder Exzision erfolgen.

Diese Maßnahmen führen zur histologischen Diagnose, die mit der Definition des FIGO-Stadiums nach der digitalen Untersuchung richtungsweisend für den Algorithmus der weiterführenden Diagnostik beziehungsweise Therapie ist. Die von der FIGO angeführten diagnostischen Maßnahmen sind, wenn überhaupt, den Karzinomen ≥ FIGO-Stadium IIB oder bei Verdacht auf Fernmetastasierung (z.B. inguinale, paraaortale Lymphknotenmetastasen, Skalenus-Lymphknotenmetastasen) vorbehalten. Daten zum routinemäßigen Einsatz der bildgebenden Verfahren wie CT-Abdomen oder MRT-Abdomen zur Klassifikation und damit Grundlage der Therapieentscheidung sind heterogen. Während das CT die bessere Aussagefähigkeit im Bereich der lateralen Grenzen (ossäre Strukturen) zur Beckenwand hin hat, so zeigt das MRT eine bessere Differenzierung der Primärtumorgröße und der Infiltration im Hinblick auf die Parametrien und die Weichteilorgane Harnblase und Darm sowie bei den Lymphknoten [95], [88], [96], [97]. Unter Verwendung einer MRT mit mindestens 1,5 Tesla Feldstärke, Anwendung der Diffusionsbildgebung in Kombination zur hochaufgelösten T2-Wichtung und Gabe von Buscopan oder Glukagon zur medikamentösen Darmatonie wird die Detektion einer parametranen Infiltration signifikant verbessert [89]. Untersuchungen zum Einsatz des vaginalen Ultraschalls im Verlgeich zum MRT haben gezeigt, dass dieser, insbesondere was die Beurteilung der Tumorgröße im Zervikalbereich anbelangt, eine gute Validität hat (Kappa = 0,81; 95% KI 0,73 – 0,90) [98]. Bezüglich der parametranen Infiltrationstiefe unterschätzt die Untersuchung mittels Sonographie den Befund in bis zu 1/3 der Patienten [98], [99], 95]. Untersuchungen mit Beurteilung der Wertigkeit des PET beziehungsweise des PET/CT sind weiterhin sehr heterogen. Insgesamt hat die PET/CT nach Auffassung der Leitliniengruppe bis dato weiterhin keinen Stellenwert in der Routinediagnostik aufgrund einer mangelnden Differenzierung zwischen Superinfektion und infiltrierendem Tumor im Zervikalbereich und fehlende Sensitivität und Spezifität bei Mikrometastasen und Kleinmetastasen im Bereich der Lymphknoten [100], [101], [102]. Aufgrund der neueren Studiendaten kann eine prätherapeutische PET/CT aber in Einzelfällen befürwortet werden, z. B. wenn eine histologische Klärung der paraaortalen Lymphknoten nicht möglich ist oder um Patientinnen für eine histologische Klärung der paraaortalen Lymphknoten auszuwählen [103], [104]. Bezüglich der Lymphknotendetektion ergab eine Metaanalyse, dass die MRT mit Diffusionsbildgebung die beste Sensitivität mit 88% aufwies, die PET bzw. PET/CT die beste Spezifität mit 94 % und die AUC von DWI und PET/CT bei jeweils mehr als 90 % lag im Vergleich zum histopathologischen Ergebnis [105].

Aufgrund der Problematik der klinischen FIGO-Klassifikation bestehen Unklarheiten in der Wahl der Therapieoptionen, sowohl hinsichtlich der operativen Therapie als auch der Radio(chemo)therapie. Somit ist insbesondere bei unklarer Bildgebung zum Beispiel im Bereich der paraaortalen Lymphknoten oder bei unklarer Tumorgrößenausdehnung im Rahmen der digitalen Untersuchung, die Gewinnung von histologischen Informationen aus diesen Bereichen die Option der Wahl zur Festlegung des histologischen Tumorstadiums. Das Operative Staging ermöglicht eine Beurteilung der Lymphknoten, des Peritoneums oder der lokalen Tumorausbreitung. Dies führt zu einem exakteren Staging. Es erlaubt eine exaktere Therapieplanung und Diskriminierung der Therapieoptionen mit dem Ziel, möglichst die Auswirkungen der Erkrankung und der Behandlung auf Morbidität und Mortalität zu reduzieren. Aufgrund dessen hat das Operative Staging in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Durch das Operative Staging sollte eine exakte Klassifikation möglich sein. Bei bilateralen negativen Sentinel-Lymphknoten bräuchte keine weiterführende komplettierende Lymphonodektomie durchgeführt werden. Bei positiven Lymphknoten paraaortal beziehungsweise pelvin ist die Durchführung einer radikalen Hysterektomie als Therapiemaßnahme mit anschließender Radio(chemo)therapie kritisch zu diskutieren, die Erweiterung des Strahlenfeldes aber in jedem Fall notwendig. Bei im Schnellschnitt negativen Lymphknoten ist die radikale Hysterektomie bei niedrigen Tumorstadien gerechtfertigt. Ziel des Operativen Stagings ist es deshalb, eine exakte Definition des Tumorstadiums zu erreichen und damit insbesondere in der Primärsituation die Grundlage für die entsprechende stadienangepasste Therapie zu legen. Zum Erhalt der Hormonproduktion ist bei prämenopausalen Frauen die simultane Verlagerung der Eierstöcke durchzuführen.

In der Rezidivsituation, bei Symptomatik oder bei Verdacht auf Metastasen kommen bildgebende Verfahren zum Einsatz: zur Beurteilung der lokalen Situation insbesondere der vaginale Ultraschall und die MRT-Becken, bei V.a. Metastasen die CT-Thorax/Abdomen/Becken. Bei Unklarheit von Befunden bietet die PET/CT Vorteile zur eindeutigen Identifizierung von Lymphknoten- und Fernmetastasen, was insbesondere bei geplanter Exenteration oder Radio(chemo)therapie von Relevanz ist. Operative Maßnahmen per minimal-invasiven Techniken können auch die Therapiewahl beeinflussen, insbesondere bei Nachweis der peritonealen Metastasierung oder Organüberschreitender Tumorausbreitung.

Hintergrund 6.8

Die SIGN Leitlinie von 2008 empfiehlt die PET/CT in der Primärsituation (Empfehlungsgrad C) nur als Möglichkeit für Patientinnen, die nicht operiert werden und aufgrund ihres höheren Tumorstadiums eine statistisch hohe Wahrscheinlichkeit für Lymphknotenmetastasen haben. Der negative Vorhersagewert in kleineren Tumorstadien ist nicht ausreichend und Mikrometastasen werden häufig nicht detektiert [95]. Eine Meta-Analyse von 2010 zeigte, dass die PET/PET-CT eine höhere diagnostische Performance hatte als die CT oder die MRT allerdings bei sehr heterogener Datenlage. Zudem wurde nicht zwischen den verschiedenen CT und MRT Entwicklungsstufen unterschieden [106]. Eine weitere Meta-Analyse von 2010 untersuchte die diagnostische Güte der PET/CT bei der Diagnostik paraaortaler Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen mit Zervixkarzinom. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die PET/CT paraaortale Lymphknotenmetastasen nur in Patientinnenpopulationen mit hoher Wahrscheinlichkeit für Metastasen ausreichend sicher detektiert [107]. Eine weitere Studie mit 237 Patientinnen (Stadium IB2 bis IVa) verglich das laparoskopische Staging der paraaortalen Lymphknoten mit den Ergebnissen der PET/CT Bildgebung. Es zeigte sich, dass das Überleben der Patientinnen mit paraaortalen Lymphknotenmetastasen > 5 mm deutlich schlechter war und diese nicht mittels PET/CT detektiert werden konnten [111]. 

In neueren Studien aus 2015 und 2018 befürworten einige Arbeitsgruppen im primärtherapeutischen Setting die Verwendung der PET, wenn im CT suspekte pelvine Lymphknoten sichtbar sind, um die Wahrscheinlichkeit für auftretende Nebenwirkungen aufgrund einer ausgedehnten kombinierten Radiochemotherapie zu reduzieren [112], [113], [114]. Andere kommen zu dem Ergebnis, dass die PET/CT zur Steigerung der diagnostischen Genauigkeit zwar empfehlenswert ist, aber aufgrund einer geringen Sensitivität in der LK-Detektion im Abdomen bei lokal fortgeschrittenem Karzinom nicht gerechtfertigt sei [115]. Andere Studien haben volumenbasierte FDG-PET/CT Parameter als prognostische Faktoren für das ereignis-freie Überleben und das Gesamtüberleben definiert [116] und empfehlen die Durchführung einer PET/CT prätherapeutisch vor geplanter Radio(chemo)therapie und 3 Wochen nach Therapiebeginn zur Kontrolle und ggf. Therapieanpassung, da dies das Gesamtüberleben verbessert [117]. Insgesamt hat die PET/CT nach Auffassung der Leitliniengruppe bis dato aber weiterhin keinen Stellenwert in der Routinediagnostik, auch aufgrund der bekanntermaßen mangelnden Differenzierung zwischen Superinfektion und infiltrierendem Tumor im Zervikalbereich und fehlender Sensitivität und Spezifität bei Mikrometastasen und Kleinmetastasen im Bereich der Lymphknoten [100], [101], [102]. Daten aus einer Metaanalyse zeigen, dass die MRT mit Diffusionsbildgebung die beste Sensitivität zur Lymphknotendetektion mit 88 % aufwies, die PET bzw. PET/CT die beste Spezifität mit 94 % und die AUC von DWI und PET/CT bei jeweils mehr als 90 % lag [105]. Martinez A et al. berichten über 4/78 (5,1 %) Patientinnen mit paraaortalen Lymphknotenmetastasen bei FDG-negativen pelvinen Lymphknotenstationen [104]. De Cuypere M et al. berichten über eine hohe Spezifität der FDG-PET/CT von 93,3 % bei niedriger Sensitivität von 23,5 % [103]. Dabei lagen 7/9 falsch positiven Befunden in der iliaca communis Region. Letztlich sind die Ergebnisse der FDG-PET/CT in der Primärsituation für die Leitliniengruppe noch zu inkonsistent, um eine allgemeine Empfehlung für die PET/CT-Diagnostik in der Primärsituation zu rechtfertigen.  

Auch die aktuellen Empfehlungen der European Association of Nuclear Medicine, der Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging und der European Society of Radiotherapy and Oncology betonen, dass die anatomische Bildgebung, vorzugsweise die MRT, die Basis für die Therapieplanung des primären Zervixkarzinoms darstellen sollte. PET/CT ist für spezielle Indikationen wie fortgeschrittene Erkrankung oder Verdacht auf nodale/distance Metastasierung reserviert[118]