6. Tumortherapie-induzierte Diarrhoe – Supportive Therapie
Autor*innen: Dr. Jann Arends, Dipl.-Med. Gerhard Faber, Dr. Petra Klose, Prof. Dr. Patrick Michl, Dr. Tilman Schöning, PD Dr. Ulrich Schuler, Dr. Ingo Schwaner, PD Dr. Ulrich Wedding
Die Tumortherapie-induzierte Diarrhoe ist eine häufige und ernstzunehmende Nebenwirkung, die beträchtliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patient*innen hat. Neben klassischen Chemotherapeutika verursachen auch zielgerichtete Substanzen wie Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren teils schwere Verläufe von Diarrhoen. Die Inzidenz hängt von dem verwendeten Therapieregime, der Komorbidität und den individuellen Begleitfaktoren ab. Das pathogenetische Wissen um die Tumortherapie-induzierte Diarrhoe basiert hauptsächlich auf den klassischen Zytostatika. Hier wird das klinische Erscheinungsbild einer Darmschleimhautmukositis aufgrund einer direkten Affektion der Epithelzellen des unteren Gastrointestinaltraktes, evtl. in Kombination mit Dysmotilität und Ausschüttung sekretorischer Faktoren genannt. Davon abgegrenzt werden muss die akut einsetzende Diarrhoe unter Irinotecan im Sinne eines cholinergen Syndroms. Zielgerichtete Moleküle haben eine andere Pathogenese, die bislang noch nicht ausreichend verstanden wird [352]. Durch prophylaktische Maßnahmen und effektive supportive Therapiemöglichkeiten der Diarrhoen wird nicht nur die Lebensqualität der betroffenen Patient*innen verbessert, sondern auch der Erfolg der Tumortherapie durch Verhinderung von Therapieverzögerungen bzw. –abbrüchen maßgeblich gefördert.
6.1 Klinisches Erscheinungsbild
Die Einteilung der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) hat sich im klinischen Alltag bewährt. Vorteil dieser strikten Einteilung ist die Vergleichbarkeit des Schweregrades zwischen verschiedenen Patient*innen und die Vergleichbarkeit zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Therapieverlauf eines individuellen Patienten bzw. einer individuellen Patientin. Nachteilig daran ist, dass subjektive unangenehme Begleiterscheinungen der Diarrhoe wie Bauchkrämpfe, nächtlicher Stuhlgang, Fieber, Übelkeit, Elektrolytentgleisung, Hypovolämie, Neutropenie sowie die Dauer und das Volumen der Diarrhoe hierdurch nicht aufgeführt werden. Da diese Komplikationen aber therapieentscheidend sind, ist deren Erfassung von Bedeutung.
Tabelle 27: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 5.0)
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Diarrhoe |
Grad 1 |
Grad 2 |
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 5 |
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Erhöhung < 4 Stühle pro Tag über Normalfrequenz; geringer Anstieg der Stuhlmenge über die Normalmenge hinaus |
Erhöhung 4 - 6 Stühle pro Tag über die Normalfrequenz hinaus; mäßiger Anstieg der Stuhlmenge über die Normalmenge hinaus |
Erhöhung ≥ 7 Stühle pro Tag über die Normalfrequenz hinaus; Inkontinenz; Krankenhauseinweisung angezeigt; schwerwiegender Anstieg der Stuhlmenge über die Normalmenge hinaus; Einschränkung der selbstversorgenden Aktivitäten des tgl. Lebens |
lebensbedrohliche Folgen; Intervention dringlich angezeigt |
Tod |
6.2 Diagnostik
6.2.1 Anamnese und körperliche Untersuchung
Die körperliche Untersuchung fokussiert mit der Erfassung von Druckschmerzhaftigkeit, Resistenzen, peritonitischer Reizung, Abwehrspannung und Darmgeräuschen auf das Abdomen. Puls, Blutdruck, Atemfrequenz, periphere Durchblutung, Rekapillarisierungszeit, Sauerstoffsättigung sowie die Temperatur werden ebenfalls erhoben. Eine rektale Untersuchung kann ein Passage-Hindernis, wie beispielsweise harten Stuhl oder einen Tumor, erfassen, als deren Konsequenz eine „Überlaufdiarrhoe“ auftreten kann.
6.2.2 Differenzialdiagnostik
Ob Abweichungen von den bei nicht-onkologischen Patient*innen üblichen Abläufen (DEGAM S1-Handlungsempfehlung Akuter Durchfall) sinnvoll sind, kann nicht mit Sicherheit gesagt werden. Differenzialdiagnostische Untersuchungen sind im Wesentlichen indiziert bei besonders schweren oder anhaltenden Tumortherapie-induzierten Diarrhoe Verläufen, Steatorrhoe, Fieber, Neutropenie, Blutbeimengungen und anderen nicht zwanglos auf die Tumortherapie zurückzuführenden Beschwerden oder Befunden sowie anamnestisch früheren Problemen bzw. stationären Aufnahmen mit Diarrhoe. Für den Bereich der Onkologie findet sich eine sehr gute und umfangreiche Übersicht bei Schmidt-Hieber et al. 2018 [353].
6.2.2.1 Stuhldiagnostik
Bei Patient*innen mit Diarrhoe ohne Tumortherapie in der Vorgeschichte führen Stuhlkulturen nur in etwa 1,5 - 5 % der Fälle zu einem Erregernachweis [354]. In einem Kollektiv mit einer hohen Wahrscheinlichkeit der medikamentösen Verursachung der Diarrhoe wird die Quote des positiven Erregernachweises eher noch niedriger sein. Andererseits wird man durch Krankheit und Therapie von einer gewissen Abwehrschwäche sowie einer höheren Wahrscheinlichkeit von Kontakten mit anderen (infektiösen) Patient*innen ausgehen müssen. In den Standardstuhlkulturen wird in der Regel auf Campylobacter, Salmonellen, Shigellen und Yersinien getestet. Bei schweren und ungeklärten Verlaufsformen sind zudem gezielte Anforderungen auf fakultativ enteropathogene Erreger (Pseudomonas spp., Aeromonas spp., toxinbildende Clostridioides perfringens-, Staphylococcus aureus- oder Klebsiella oxytoca-Stämme) sinnvoll [354], bei blutigen Stühlen zusätzlich die Stuhluntersuchung auf EHEC und Clostridioides difficile (als Toxinnachweis und in der Kultur). Für die Details der Diagnostik von Clostridioides-difficile-Infektionen gibt es internationale Leitlinien [355][356]. Ebenso sei auf den RKI-Ratgeber Clostridioides difficile verwiesen. Bei stark immunsupprimierten Patient*innen oder bei Patient*innen mit entsprechenden Umgebungskontakten umfasst die Untersuchung zusätzlich Noro-, Rota-, Adeno- und Astro-Viren [354]. Chronische Durchfälle (> vier Wochen) bei Patient*innen mit therapeutisch induzierter Immunsuppression bedürfen zudem unabhängig von einer Auslandsanamnese einer Protozoen-Diagnostik (Mikrosporidiose, Kryptosporidiose, Lambliose) aus drei Stuhlproben (RKI Ratgeber Kryptosporidiose) mittels Mikroskopie nach Spezialfärbung bzw. via Antigennachweis [357][354].
6.2.2.2 Labordiagnostik
Bei mit Fieber einhergehender Diarrhoe ist bei Tumorpatient*innen die Abnahme von Blutkulturen obligat. Ein Blutbild mit Differenzierung liefert Informationen zu verschiedenen Aspekten: Leukozytose als Entzündungsreaktion, Neutropenie als Marker für das Infektionsrisiko, Hämoglobin als Marker möglicher Hämokonzentration bzw. bestehender Blutungen sowie die Thrombopenie als Marker der Blutungsneigung. Eine unproportionale Thrombopenie kann Anlass zur Bestimmung der Fragmentozyten und EHEC-Diagnostik sein. In der klinischen Chemie sind Elektrolytbestimmungen sowie Albumin und Gesamteiweiß zur Erfassung des Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlustes entscheidend. Die Bestimmung des CRP kann helfen, entzündliche Konstellationen zu erkennen, kann aber auch tumorbedingt erhöht sein. Harnstoff und Kreatinin erlauben abzuschätzen, ob bereits eine prärenale Einschränkung der Nierenfunktion vorliegt. Übelkeit und Änderung der Resorptionssituation kann zu einem Blutzuckerabfall führen. Schilddrüsenhormone und TSH helfen, eine Hyperthyreose, z.B. durch Kontrastmittel-Exposition, zu erkennen. Bei kritisch Kranken sind Leberfunktionsparameter obligat. Bei Patient*innen mit Hypotonie oder Tachykardie sind eine Blutgasanalyse und die Bestimmung des Laktats anzuraten.
6.2.2.3 Bildgebende Diagnostik
Unter den bildgebenden Techniken kann der Ultraschall hilfreich sein, um beispielsweise Verdickungen der Darmwand, Infektionsfoci, u.a. zu diagnostizieren. Eine Indikation zum konventionellen Röntgen des Abdomens dürfte sich nur selten ergeben. Wenn klinische Zeichen einer peritonealen Reizung vorliegen, wie Abwehrspannung und/oder Loslassschmerz, hilft eine Bildgebung, um weitere Komplikationen wie Perforation, Ileus, Enterokolitis u.a. rechtzeitig zu erfassen.
6.2.2.4 Endoskopie
Erst bei persistierenden, zunehmenden Beschwerden werden endoskopische Untersuchungen notwendig, um spezifische Ursachen der Diarrhoe zu diagnostizieren. Bei Verdacht auf eine neutropene Enterokolitis ist die Koloskopie wegen der Gefahr der Perforation dagegen selten indiziert.
6.3 Inzidenz
Die Diarrhoe ist eine häufige Nebenwirkung der Chemo- und Target-Therapie und ist abhängig vom verabreichten Arzneimittel und der Dosierung. In der untenstehenden Tabelle Inzidenz der Diarrhoe bei ausgewählten Chemotherapie-Regimen werden die Häufigkeiten der Diarrhoe aller Schweregrade und der Grade 3 - 4 einzelner Zytostatika beispielhaft aufgelistet, die in kontrollierten klinischen Studien ermittelt wurden. Die Inzidenz im klinischen Alltag variiert erheblich und wurde bislang in der Literatur nicht systematisch erfasst.
Tabelle 28: Inzidenz der Diarrhoe bei ausgewählten Chemotherapie-Regimen
|
Therapeutikum/ Therapieregime |
Inzidenz Diarrhoe alle Grade (%) |
Inzidenz Diarrhoe Grad 3-4 (%) |
Literatur |
|
Irinotecan IFL |
k.A. k.A. |
31 % 23 % |
|
|
Docetaxel Docetaxel mit Capecitabin |
k.A. k.A. |
5 % 14 % |
[359] |
|
Bolus Fluorouracil mit Folinsäure Infusionales Fluorouracil |
77 % 55 % |
16 % 5 % |
|
|
FOLFOXIRI FOLFIRI |
78 % 59 % |
20 % 12 % |
|
|
FOLFIRI modified IFL CAPIRI |
k.A. k.A. k.A. |
14 % 19 % 47 % |
|
|
Nanoliposomales Irinotecan mit Folinsäure plus 5-Fluorouracil |
59 % |
13 % |
|
|
FOLFOX-4 CAPOX |
61 % 65 % |
11 % 20 % |
|
|
FLOT |
62 % |
10 % |
|
|
FOLFOXIRI - Oxaliplatin, Irinotecan, Fluorouracil und Folinsäure (Leucovorin) FOLFIR - Folinsäure (Leucovorin), Fluorouracil und Irinotecan IFL - Irinotecan mit Bolus Fluorouracil und Folinsäure (Leucovorin) CAPIRI - Capecitabin und Irinotecan FLOX - Folinsäure (Leucovorin), Oxaliplatin und Bolus Fluorouracil FOLFOX - Folinsäure (Leucovorin), Fluorouracil und Oxaliplatin CAPOX - Capecitabin und Oxaliplatin k.A. - keine Angabe |
|||
Die Inzidenz der Diarrhoe kann sich bei der Gabe von Kombinationspräparaten (beispielsweise Zytostatika und Tyrosinkinase-Inhibitor) potenzieren. In der untenstehenden Tabelle Inzidenz der Diarrhoe ab > 5 % bei zielgerichteten Substanzen (Beispiele) sind einige Target-Therapeutika aufgeführt, die bei mindestens 5 % der Studienpatient*innen eine Diarrhoe Grad 3 - 4 induziert haben.
Tabelle 29: Inzidenz der Diarrhoe ab > 5 % bei zielgerichteten Substanzen (Beispiele)
|
Therapeutikum/ |
Inzidenz Diarrhoe alle Grade (%) |
Inzidenz Diarrhoe Grad 3 - 4 (%) |
Literatur |
|
Abemaciclib |
82 - 90 % |
8 - 20 % |
|
|
Afatinib |
95 % |
14 % |
|
|
Axitinib |
55 % |
11 % |
|
|
Bevacizumab |
20 % |
2 - 7 % |
|
|
Bortezomib |
40 % |
8 % | [372] |
|
Bosutinib |
70 % |
9 % |
|
|
Cabozantinib |
51 - 64 % |
3 - 12 % |
|
|
Ceritinib |
k.A. |
7 % |
|
|
Cetuximab (mit FOLFIRI) |
k.A. |
16 % |
|
|
Dacomitinib |
k.A. |
12 % |
|
|
Duvelisib |
51 % |
13 % |
|
|
Ibrutinib |
50 % |
6 % |
|
|
Idelalisib |
43 - 57 % |
13 - 14 % |
|
|
Ipilimumab |
33 % |
5 % |
|
|
Lapatinib |
25 % |
10 % |
|
|
Lenvatinib |
59 % |
8 % |
|
|
Neratinib |
83 % |
24 % |
|
|
Nintedanib |
72 % |
12 % |
|
|
Panitumumab (mit FOLFIRI) |
k.A. |
14 % |
|
|
Panitumumab (mit FOLFORIRI) |
70 % |
25 % |
|
|
Pertuzumab (mit Trastuzumab) |
k.A. |
10 % |
|
|
Regorafenib |
34 % |
7 % |
|
|
Sacituzumab Govitecan |
59 % |
10 % |
|
|
Sorafenib |
43 - 55 % |
2 - 8 % |
|
|
Sunitinib |
44 - 53 % |
5 % |
|
|
Vandetanib |
74 % |
10 % |
|
|
Ziv-aflibercept (mit FOLFIRI) |
99 % |
83 % |
6.4 Risikofaktoren
Das Vorliegen von Risikofaktoren kann einen Einfluss auf personalisierte Therapieentscheidungen haben, weshalb insbesondere allgemeine Risikofaktoren vor Beginn einer potenziell Diarrhoe-induzierenden Tumortherapie zu erheben sind.
6.4.1 Allgemeine Risikofaktoren
Zu den Risikofaktoren, die die Inzidenz und Stärke der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe erhöhen können, zählen u.a.:
- erhöhtes Lebensalter
- reduzierter Performance-Status
- simultane Radiotherapie des Bauch-Becken-Bereichs
- vorbestehende Darmdysfunktion (z.B. Reizdarmsyndrom, Gallensäuremalabsorption, Zöliakie, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Laktoseintoleranz)
- vorangegangene Darm-Operation mit resultierender Darmdysfunktion
- bestehende Mangelernährung oder ein erhöhtes Risiko, zu Beginn der Therapie eine Mangelernährung zu entwickeln (Body-Mass-Index < 18 kg/m2 oder > 5 % Gewichtsverlust in den vergangenen 3 Monaten)
- Stoma
6.4.2 Substanzspezifische Risikofaktoren
6.4.2.1 Irinotecan
6.4.2.1.1 UGT1A1*6 und *28-Polymorphismus, Gilbert-Syndrom
Vor Einleitung einer Irinotecan-basierten Chemotherapie ist eine Routinetestung des UGT1A1-Polymorphismus nicht erforderlich.
Änderungshinweis
Vor Einleitung einer Irinotecan basierten Chemotherapie soll eine Routinetestung des UGT1A1*28-Polymorphismus nicht erfolgenSN38 ist der aktive Metabolit von Irinotecan. Der Abbau findet in der Leber u. a. über das Enzym Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) statt. Genetische Polymorphismen können die Enzymfunktion beeinflussen [401]. Beim Gilbert-Syndrom liegt ein homozygotes UGT1A1*28 Allel vor. Patient*innen mit diesem Polymorphismus haben sowohl ein erhöhtes Risiko für Hämatotoxizität als auch für eine schwere Irinotecan-induzierte Diarrhoe. Dies ist insbesondere bei hohen Dosierungen (300 - 350 mg/m2) der Fall [402][403]. Eine generelle Testung aller Patient*innen vor Therapie auf UGT1A1-Polymorphismen kann nicht empfohlen werden, sollte aber im Einzelfall nach Auftreten von schwerer Toxizität vor einer weiteren Applikation von Irinotecan erwogen werden [404].
6.4.2.1.2 Cholinergenes Syndrom
Zur Prophylaxe des cholinergen Syndroms bei der Gabe von Irinotecan soll Atropin verabreicht werden
- Konsens
- Starker Konsens
6.4.2.2 5-Fluorouracil (5-FU) /Fluoropyrimidin
6.4.2.2.1 Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel Routinetestung auf DPD-Insuffizienz
Patient*innen sollen vor einer 5-FU-haltigen Therapie auf die vier häufigsten genetischen DPYD-Varianten getestet werden. Diese sind, bezogen auf die DPYD-Transkriptvariante 1:
DPYD*2A (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; rs3918290)
DPYD*13 (c.1679T>G; rs55886062)
Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798)
HaplotypB3 (c.1236G>A; c.1129-5923C>G).
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [405] [406] [407] [408] [409] [410] [411] [412] [413]
Änderungshinweis
Für eine generelle Routinetestung auf eine DPD-Insuffizienz vor Einleitung einer 5-FU-/Fluoropyrimidin basierten Chemotherapie ist der Stellenwert nicht eindeutig belegt.Evidenztabellen (1)
Meulendijks_2015Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist ein Abbauenzym des 5-FU. Zahlreiche beschriebene Polymorphismen im kodierenden DPYD-Gen haben Einfluss auf die Enzymaktivität und damit auf potenzielle 5-FU-/Fluoropyrimidin-Toxizität [407][405][406]. Der Effekt von DPD-Polymorphismen wird durch weitere genetische Polymorphismen (z.B. MIR27A) moduliert, die ebenfalls Auswirkungen auf die 5-FU-/Fluoropyrimidin-Toxizität haben [408]. Ein Aktivitätsmangel anderer Enzyme des 5-FU-Metabolismus wie beispielsweise der Thymidilat-Synthetase kann ebenfalls mit einem erhöhtem Risiko für Diarrhoe einhergehen [409][410].
Meulendijks et al. (2015) untersuchten in einer Metaanalyse acht Studien (n = 7.365) auf den Zusammenhang zwischen verschiedenen Polymorphismen des DPD-Gens und schwerer ≥ 3 Grad Fluoropyrimidin-assoziierter Toxizität bei Patient*innen unter Therapie mit Fluoropyrimidinen [411]. Es zeigte sich eine signifikant höhere Toxizität bei den Polymorphismen DPYD c.1679T>G (RR 4,40; 95 % KI: 2,08 – 9,30; p < 0,0001) und c.1236G>A/HapB3 (RR 1,59; 95 % KI: 1,29 - 1,97; p < 0,0001), sowie bei den bereits bekannteren Varianten DPYD*2A und c.2846A>T (RR 2,85; 95 % KI: 1,75 - 4,62; p < 0,0001 und 3,02; 95 % KI: 2,22 - 4,10; p < 0,0001). Eine prospektive Studie von Deenen 2016 (n = 2.038) konnte im Vergleich zu historischen Kontrollen (n = 48) durch eine an den DPYD*2A Genotyp angepasste Dosierung das Auftreten von schweren (Grad ≥ 3) Fluoropyrimidin-assoziierten Toxizitäten deutlich verringern: von 73 % (95 % KI: 58 % - 85 %) in historischen Kontrollen auf 28 % (95 % KI: 10 % - 53 %) [412]. Eine Dosisreduktion des 5-FU um 15 - 50 % bei Patient*innen mit DPD-Insuffizienz führte bei Launay et al. (2016) zu keinem Unterschied im klinischen Ansprechen bei ähnlicher Toxizität zwischen den Patient*innen mit DPD-Insuffizienz und Dosisreduktion (n = 15) und den Patient*innen ohne DPD-Insuffizienz (n = 44) [413]; (CR+PR 40 % versus 43 %, stabile Erkrankung 40 % versus 37 %).
Henricks et al. (2018) fanden dagegen heraus, dass die Häufigkeit schwerer Fluoropyrimidin-Toxizität durch eine am DPYD-Genotyp orientierte Dosierung verringert werden konnte [414].
In dieser prospektiven Untersuchung wurden 1.103 Patient*innen auf die vier wichtigsten DPYD-Varianten DPYD*2A, c.2846A>T, c.1679T>G und c.1236G>A untersucht. Bei Vorliegen der DPD-Mutationen c.2846A>T oder c.1236G>A erfolgte eine Fluorouracil-Dosisreduktion von 25 % und bei Vorliegen der DPYD*2A oder c.1679T>G-Mutation 50%ige Dosisreduktion. Die relativen Risiken für eine schwere Toxizität wurden zwischen der Studienpopulation und einer historischen Kohorte von Trägerinnen und Trägern der DPYD-Variante verglichen, die eine auf Fluoropyrimidin basierende Therapie mit voller Dosis erhielten. Das relative Risiko für schwere Toxizität betrug 1,31 (95 % KI: 0,63 - 2,73) bei Genotyp-gesteuerter Dosierung gegenüber 2,87 (95 % KI: 2,14 - 3,86) in der historischen Kohorte für DPYD*2A-Träger*innen, keine Toxizität gegenüber 4,30 (95 % KI: 2,10 - 8,80) bei Patient*innen mit c.1679 T>G, 2,00 (95 % KI: 1,19 - 3,34) gegenüber 3,11 (95 % KI: 2,25 - 4,28) bei Patient*innen mit c.2846A>T und 1,69 (95 % KI: 1,18 - 2,42) gegenüber 1,72 (95 % KI: 1,22 - 2,42) bei Patient*innen mit c.1236G>A.
Insbesondere diese Ergebnisse führten dazu, dass die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) im April 2020 die Empfehlung ausgesprochen hat, alle Patient*innen vor einer systemischen Therapie mit 5-FU, Capecitabin und Tegafur auf einen DPD-Mangel zu testen. Viele europäische medizinische Fachgesellschaften haben diese Empfehlung aufgenommen. Die Empfehlung wurde in die Fachinformationen der betroffenen Arzneimittel aufgenommen.
Das Ergebnis der genetischen Analyse ist Basis eines differenzierten, Risiko-adaptierten Algorithmus mit Empfehlungen zur Therapie mit FU-haltigen Arzneimitteln. Die Umsetzung der Therapieempfehlungen erfolgt unter Berücksichtigung der individuellen Erkrankungssituation und der möglicherweise vorhandenen Therapiealternativen.
Die Testung muss qualitätsgesichert durchgeführt werden. Das Ergebnis liegt i.d.R. innerhalb einer Woche vor. Es ist prädiktiv für die Durchführung der geplanten Chemotherapie und damit obligater Bestandteil der personalisierten Therapieplanung.
Die genetische Analyse kann durch therapeutisches Drug Monitoring ergänzt werden. Eine weitere Alternative zur genetischen Analyse ist der prätherapeutische Nachweis von Uracil im Plasma bzw. die Bestimmung der DPD-Aktivität in Leukozyten. Die Datenbasis für dieses Vorgehen ist allerdings schmaler als für die DPD-Gendiagnostik.
Zur Auswertung der genetischen Ergebnisse werden die vom Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) definierten Aktivitätswerte der Mutationen herangezogen (siehe nachfolgende Tabellen: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) definierte Aktivitätswerte der Mutationen des DPD-Gens und Scoring-System Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) basierend auf dem Mutationsstatus des DPD Gens) [415]
Tabelle 30: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) definierte Aktivitätswerte der Mutationen des DPD-Gens
|
Mutation |
Aktivitätswert |
|
(c.1905+1 G>A) |
0,0 |
|
(c.1679T>G) |
0,0 |
|
(c.1236G>A) |
0,5 |
|
(c.2846A>T) |
0,5 |
Basierend auf dem Mutationsstatus des DPYD-Gens und der Summe der Aktivitätswerte hat das CPIC ein Scoring-System mit Dosierungsempfehlungen von 5-FU-haltigen Medikamenten erstellt.
Tabelle 31: Scoring-System Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) basierend auf dem Mutationsstatus des DPD Gens
|
Score |
Metabolisierung |
Dosis |
|
2,0 |
normal |
100 % |
|
1,0 und 1,5 |
intermediär |
50 % |
|
0,5 |
schlecht |
25 % |
|
0,0 |
schlecht |
0 %; alternative Therapie |
6.5 Prophylaxe der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe
Zur Prophylaxe der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe wurden Studien mit verschiedenen Medikamenten durchgeführt, wobei selten mehr als eine Studie zu einer spezifischen Substanz publiziert ist. Darüber hinaus sind die von den Autor*innen gewählten Outcome-Parameter i.d.R. nicht einheitlich und vergleichbar. Zur Einteilung der Diarrhoe nach Schweregrad wurde beispielsweise sowohl das Grading nach NCI-CTCAE als auch nach den WHO-Kriterien angewandt. Um die Ergebnisse der Studien besser abbilden zu können, wurde ein Diarrhoe-Score berechnet. Der Diarrhoe-Score ist der Mittelwert des jeweils höchsten pro Person aufgetretenen Diarrhoe-Grades innerhalb einer Studienpopulation.
Die Ergebnisse der dargestellten Studien beziehen sich zu einem großen Teil auf die spät einsetzende Irinotecan-induzierte Diarrhoe. Eine sichere Übertragung der Studienergebnisse auf andere Substanzen, insbesondere der zielgerichteten Therapien, ist somit fraglich.
6.5.1 Medikamentöse Prophylaxe
Der Nutzen einer medikamentösen Prophylaxe als Standardvorgehen ist für kein Tumortherapieregime belegt.
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [416] [417] [418] [419] [420] [421] [422] [423] [424] [425] [426] [427] [428] [429] [430] [431] [432]
Änderungshinweis
Eine medikamentöse Prophylaxe der Diarrhoe als Standardvorgehen ist bei keinem Tumortherapieregime mit Nutzen belegt.Evidenztabellen (16)
Coyle 2013; Karthaus 2005; Kee 2014; Middleton 2013; Bozzetti 1997; Coghlin Dickson 2000; Daniele 2001; Jebb 1995; Li 2009; Pytlik 2002; Sornsuvit 2008; Tamura 2004; De Jong 2006; Hoff 2014; Ychou 2000; Antoun 2009Eine generelle Empfehlung zur medikamentösen Prophylaxe der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe kann anhand der aktuellen Datenlage nicht gegeben werden, auch wenn bei einzelnen Studien eine prophylaktische Gabe von Antidiarrhoika zu einer besseren Verträglichkeit der antitumorösen Therapie führt [433].
Die einzelnen, in wenigen Studien geprüften Medikamente und Substanzen, die nicht zur medikamentösen Prophylaxe geeignet sind, bzw. für die aufgrund unzureichender Datenlage keine Empfehlung ausgesprochen werden kann, sind in der folgenden Tabelle in alphabetischer Reihenfolge aufgeführt.
Tabelle 32: Übersicht Substanzen und Medikamente, die nicht zur medikamentösen Prophylaxe der Diarrhoe empfohlen werden und Substanzen, für die keine Empfehlung ausgesprochen werden kann
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Substanz |
Level of Evidence |
Literatur |
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Substanzen und Medikamente, die zur Prophylaxe der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe nicht empfohlen werden |
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|
AGI004 (Mecamylamin) |
1 |
|
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Budesonid |
2 |
|
|
Calciumaluminosilicat (CASAD, Heilerde) |
1 |
|
|
Cyclosporin A |
2 |
|
|
Glutamin |
2 |
[417][423][418][420][429][430][426][436][437][438]
|
|
Natriumhydrogencarbonat |
2 |
|
|
Neomycin |
1 |
|
|
Octreotid LAR |
1 |
|
|
Palifermin |
2 |
|
|
Racecadotril |
2 |
|
|
Transforming growth factor beta 2 (TGF-beta2) |
3 |
|
|
Substanzen und Medikamente, für die zur Prophylaxe der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe keine Empfehlung ausgesprochen werden kann |
||
|
Lafutidin |
2 |
|
|
Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) |
|
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AGI004 (Mecamylamin)
AGI004 ist ein Perkutanpflaster mit dem Wirkstoff Mecamylamin. Als selektiver Antagonist enterischer Neuronen wirkt es hypotensiv und hemmt die Darmmotilität. Zum präventiven Einsatz von AGI004 bei Patient*innen mit Chemotherapie-induzierter Diarrhoe und Tumoren unterschiedlicher Genese wurde eine randomisierte Studie von Coyle et al. 2013 ausgewertet [419]. Patient*innen mit Studienmedikation hatten hinsichtlich des Auftretens akuter Diarrhoe (OR: 2,21; 95 % KI: 1,07 - 4,55) und des Therapieansprechens (OR: 1,49; 95 % KI: 0,73 - 3,04) keinen signifikanten Vorteil gegenüber Patient*innen der Placebogruppe, ebenso unterschied sich die Verwendung von Loperamid als Rescue in beiden Gruppen nicht signifikant voneinander (OR: 0,65; 95 % KI: 0,31 - 1,37).
Budesonid
Budesonid ist ein synthetisches Glukokortikoid, welches oral verabreicht wird. Es wirkt topisch im Darm, wo es die Funktion der Darmmukosa wiederherstellt und die Absorption von Flüssigkeit begünstigt. Es wird zur Therapie inflammatorischer Darmerkrankungen angewendet. Zum Einsatz von Budesonid zur Prävention der Irinotecan-induzierten verzögerten Diarrhoe bei Patient*innen mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom wurde eine Studie von Karthaus et al. ausgewertet [425]. Diese randomisierte Studie schließt 56 Patient*innen ein, von denen 27 mit Budesonid und 29 in einer Kontrollgruppe behandelt wurden. Es konnte ein geringer, aber nicht signifikanter Vorteil des präventiven Einsatzes von Budesonid versus Placebo nachgewiesen werden (OR: 0,49; 95 % KI: 0,17 - 1,43). In der CONTROL-Studie, einer Phase-II-Studie zur prophylaktischen antidiarrhoischen Therapie mit Loperamid bzw. Loperamid plus Budesonid zur adjuvanten Therapie des Her2-positiven Mammakarzinoms mit Neratinib, hatte die Kombination von Loperamid plus Budesonid keinen zusätzlichen Nutzen zum Loperamid (Grad 3 Diarrhoe Loperamid 31 % versus Loperamid/ Budesonid 28 %) [433].
Calciumaluminosilicat (Calcium aluminosilicate clay, CASAD, Heilerde)
Calciumaluminosilicat wird zur Bindung von Gift- und Bitterstoffen verwendet. Es wird unter anderem zur Abschwächung einer Aflatoxin-Vergiftung eingesetzt, da es im Gastrointestinaltrakt an die Dicarbonylgruppe des Aflatoxins bindet. Da der toxische Irinotecan-Metabolit SN38 ebenfalls eine Dicarbonylgruppe besitzt, lag die Vermutung nahe, dass die orale Gabe von Calciumaluminosilicat möglicherweise das Auftreten Irinotecan-induzierter Diarrhoen verhindert oder dessen Schwere reduziert. Zur Prävention der Irinotecan-induzierten Diarrhoe durch Gabe von Calciumaluminosilicat bei Patient*innen mit metastasierendem kolorektalen Karzinom wurde eine Studie von Kee et al. ausgewertet (n = 94), in welcher 49 Personen mit Calciumaluminosilicat behandelt wurden [434]. Bezüglich der Inzidenz der Diarrhoe konnte ein geringer, aber nicht signifikanter Vorteil für die Interventionsgruppe festgestellt werden (OR: 0,61; 95 % KI: 0,25 - 1,50). Weitere Studien bleiben abzuwarten.
Cyclosporin A
Das Immunsuppressivum Cyclosporin A wirkt über die Bindung und Hemmung der kanalikulären Transportproteine der Leber, ABCC2 (ATP-binding cassette subfamily C member 2) und ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B member 1), die für den Transport von Irinotecan und dessen Stoffwechselprodukten SN38 und SN38G zuständig sind. In einer präklinischen Untersuchung konnte die Hemmung der biliären Irinotecan-Sekretion nachgewiesen werden [442]. Freies SN38 ist enterotoxisch und gilt als Ursache der Irinotecan-induzierten Diarrhoe. Durch Hemmung des biliären Transports sollte die Toxizität verringert werden. Zum präventiven Einsatz von Cyclosporin A bei Irinotecan-induzierter Diarrhoe bei Patient*innen mit kolorektalem Karzinom wurde eine Studie von Middleton 2013 ausgewertet [427]. Die Studie schließt 672 Patient*innen ein, von denen 331 mit Cyclosporin behandelt wurden. Die Interventions- und Kontrollgruppe unterschieden sich weder in der Anzahl an Patient*innen mit Diarrhoe Grad 2 (OR: 0,84; 95 % KI: 0,58 - 1,20) noch mit Diarrhoe Grad 3 und 4 (0,89; 95 % KI: 0,58 - 1,39). Im Tierversuch konnte zudem gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Cyclosporin A die systemische Exposition und Toxizität von SN-38 durch Hemmung des UGT1A1-Enzyms erhöhen könnte [435].
Glutamin
Die Aminosäure Glutamin stellt für Zellen mit hoher Umsatzrate, wie etwa Enterozyten, einen Hauptenergieträger dar und ist unter anderem für die Integrität des Darmes verantwortlich. Zum Einsatz von oral verabreichtem Glutamin zur Reduktion der Dauer der Chemotherapie-induzierten Diarrhoe wurden sechs randomisierte Studien unterschiedlichster methodischer Qualität ausgewertet, die insgesamt 278 Patient*innen einschlossen [423][417][418][420][436][437]. Alle Studien waren placebokontrolliert. Zwischen Interventions- und Placebogruppe ist in vier Studien eine nicht signifikante Reduktion der Dauer der Diarrhoe zu verzeichnen (MD -0,44; 95 % KI: -1,56 - 0,68). Rotovnik Kozjek et al. untersuchten vergleichsweise hohe orale Glutamindosen (0,4 g/kg/d) während einer fünfwöchigen Radiochemotherapie und konnten keine Wirkung auf Inzidenz und Schweregrad der Therapie-assoziierten Diarrhoe beobachten [436]. Die Studien von Pytlik 2002 und Sornsuvit 2008 untersuchten den Einsatz von parenteral verabreichtem Glutamin zur Reduktion der Dauer der Diarrhoe. Hier wurde eine nichtsignifikante Reduktion in der Interventionsgruppe ersichtlich (MD: -0,68; 95 % KI: -2,72 - 1,36) [429][430]. In einer Metaanalyse von Sun et al. wurde ein positiver Effekt von Glutamin auf die Dauer der Diarrhoe postuliert [443]. Diese widersprüchliche Aussage ist das Ergebnis methodischer Mängel bei der Interpretation der zugrunde liegenden Daten der Metaanalyse. Eine neuere Studie untersuchte den Effekt von Glutamin versus Placebo auf den Schweregrad der Diarrhoe nach zwei, vier und sechs Zyklen mFOLFOX-6 bei 44 Patient*innen mit kolorektalem Karzinom [437]. Es zeigte sich nach vier und sechs Zyklen mFOLFOX-6 ein deutlicher signifikanter Unterschied der Grad 3 und 4 Diarrhoen zugunsten des Glutamins. Angemerkt werden muss, dass die Patient*innen in der Glutamin-Gruppe deutlich jünger waren als in der Placebogruppe und die Rate an Grad 3 und 4 Diarrhoen in der Placebogruppe mit bis zu 41 % ungewöhnlich hoch war. Ebenfalls muss in Betracht gezogen werden, dass maligne Zellen eine erhöhte Glutamin-Aufnahme zeigen und der Glutamin-Stoffwechsel Treiber des Tricarbonsäurezyklus, der Nukleotid- und Fettsäurebiosynthese sowie des Redox-Gleichgewichts in Krebszellen ist [438].
Natriumhydrogencarbonat
Durch die orale Gabe von Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) wird der pH-Wert des Stuhls erhöht [444]. Die Hypothese der Wirksamkeit lautet, dass durch Alkalisierung des Stuhls der toxische Irinotecan-Metabolit SN38 im Darmlumen in seine weniger toxische Carboxylform umgewandelt wird und so das Auftreten der verzögerten Diarrhoe nach Irinotecan-Gabe abgeschwächt bzw. verhindert wird. Zur Prävention der Irinotecan-induzierten Diarrhoe bei Patient*innen mit kolorektalem Karzinom wurde eine Open-label Cross-over-Studie von Tamura et al. ausgewertet (n = 10) [431]. Patient*innen der Interventionsgruppe wiesen einen nicht signifikant geringeren Diarrhoe-Score im Vergleich zur Kontrollgruppe auf (MD: -0,60; 95 % KI: -1,70 - 0,50).
Neomycin
Bakterielle β-Glucuronidasen reaktivieren den inaktiven Irinotecan-Metaboliten SN38G im Darmlumen zum toxischen Metaboliten SN38, der letztendlich für die Entstehung der verzögerten Diarrhoe nach Irinotecan-Gabe verantwortlich gemacht wird. Die Annahme der Wirksamkeit durch die präventive Gabe des Antibiotikums Neomycin war, dass β-Glucuronidase produzierende Bakterien gehemmt werden. Zur Prävention der Irinotecan-induzierten Diarrhoe bei Patient*innen mit soliden Tumoren wurde eine Studie von de Jong 2006 mit 62 Teilnehmenden ausgewertet, von denen 28 in der Neomycingruppe behandelt wurden [421]. Patient*innen der Interventionsgruppe entwickelten nicht signifikant häufiger eine Diarrhoe Grad 2 (OR: 1,87; 95 % KI: 0,56 - 6,22) bzw. seltener eine Grad 3 Diarrhoe (OR: 0,45; 95 % KI: 0,14 - 1,52), was zu einem nicht signifikant geringerem Diarrhoe-Score der Neomycingruppe führte (MD: -0,27; 95 % KI: -0,76 - 0,22).
Octreotid LAR
Das Somatostatin-Analogon Octreotid gilt als effektive Behandlung der Chemotherapie-induzierten Diarrhoe. Zum präventiven Einsatz von Octreotid LAR bei Patient*innen mit kolorektalem Karzinom wurde eine Studie von Hoff et al. 2014 ausgewertet [422]. Diese Open-label Studie schließt 139 Personen ein, von denen 68 mit Octreotid behandelt wurden. Zwischen Interventions- und Kontrollgruppe wurde bezüglich der Inzidenz der Diarrhoe (OR: 0,87; 95 % KI: 0,39 - 1,94), der Gesamtzahl an stattgehabten Diarrhoe-Episoden (OR: 1,20; 95 % KI: -6,16 - 8,56), sowie des berechneten Diarrhoe-Scores (MD: -0,03; 95 % KI: -0,33 - 0,27) kein signifikanter Unterschied festgestellt. Anzumerken ist, dass für die Berechnung des Diarrhoe-Scores nur die Patient*innen mit stattgehabter Diarrhoe berücksichtigt wurden.
Racecadotril
Racecadotril ist ein Enkephalinase-Inhibitor und stoppt den endogenen Enkephalin-Abbau. Enkephaline wirken als endogene Opioide im Gastrointestinaltrakt antisekretorisch. Durch Gabe von Racecadotril sollte die Halbwertszeit der Enkephaline erhöht und dadurch die Sekretion erniedrigt werden. Seit 2008 ist Racecadortil in Deutschland zur Behandlung der akuten Diarrhoe bei Erwachsenen und seit 2004 bei Kindern und Säuglingen zugelassen. Zur Prävention der Irinotecan-induzierten verzögerten Diarrhoe mit Racecadotril bei Patient*innen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom wurde eine Studie von Ychou 2000 ausgewertet. Die Open-label Studie schließt 136 Personen ein, von denen 66 mit Racecadotril behandelt wurden [432]. Die Anzahl an Patient*innen in der Interventionsgruppe mit Diarrhoe Grad 2 (OR: 1,29; 95 % KI: 0,62 - 2,62), Grad 3 (OR: 0,82; 95 % KI: 0,4 - 1,64), Grad 4 (OR: 1,03; 95 % KI: 0,20 - 5,30), Grad 3 und 4 (OR: 0,83; 95 % KI: 0,42 - 1,64) sowie dem berechneten Diarrhoe-Score (MD: 0,01; 95 % KI: -0,38 - 0,40) unterschied sich nicht signifikant von den Ergebnissen der Kontrollgruppe.
Transforming growth factor beta 2 (TGF-β2)
Der Transforming growth factor beta (TGF-β) ist ein bioaktives Polypeptid mit Auswirkungen auf Zellwachstum und –differenzierung. Natürlicherweise kommt er im menschlichen Körper und der Muttermilch sowie in Kuhmilch vor [445]. TGF-β2 findet als Beimischung zu Sonden- und Trinknahrung im Rahmen der Therapie entzündlicher Darmerkrankungen bei Kindern bereits Anwendung [446]. Zum präventiven Einsatz von TGF-β2 bei Patient*innen mit kolorektalem Karzinom und 5-FU-haltiger Chemotherapie wurde eine randomisierte Studie von Antoun et al. ausgewertet (n = 13, davon neun Patient*innen mit TGF-β2) [416].
Die Inzidenz der 5-Fluorouracil-induzierten Diarrhoe bei Patient*innen der Interventionsgruppe war nicht signifikant geringer als in der Kontrollgruppe (OR: 0,27; 95 % KI: 0,02 - 3,65).
Lafutidin
Die Kombination aus Tegafur, Gimeracil - einem Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase/DPD - und Kaliumoxonat (Oteracil) wird unter dem Handelsnamen Teysuno® vertrieben und ist indiziert für die Behandlung fortgeschrittener Karzinome von Magen und Kolorektum. Als unerwünschte Wirkung tritt bei mehr als 10 % der behandelten Patient*innen eine Diarrhoe auf. Der Histamin H2-Rezeptorantagonist Lafutidin reduziert die Säureproduktion des Magens sowie 5-Fluorouracil-induzierte Mukosaschäden und stärkt die mukosale Barriere der Magenschleimhaut beim Menschen. In einer kleinen randomisierten japanischen Machbarkeitsstudie (n = 22) zeigte der Einsatz von Lafutidin bei kurativ operierten Patient*innen mit Magenkarzinom parallel zu einer adjuvanten Therapie mit Teysuno® eine signifikante Verminderung der Diarrhoeinzidenz von 10 von 12 Patient*innen (Kontrollarm) auf 1 von 10 Patient*innen (Verumarm) (p = 0,002) [441].
Leider wurden bislang keine Folgestudien veröffentlicht.
Für Lafutidin ist keine Empfehlung möglich, da die oben beschriebene Studie eine isolierte Beobachtung in einer kleinen Patient*innengruppe darstellt. Die Kombination Tegafur, Gimeracil und Oteracil ist in Deutschland nicht zugelassen.
Traditionelle Chinesische Medizin (TCM)
Der Einsatz chinesischer Kräutermedizin wurde bereits in der S3-Leitlinie „kolorektales Karzinom“ bewertet: "In pflanzlichen Präparaten aus Asien im Kontext der traditionellen chinesischen Medizin und des Ayurveda wurden wiederholt Beimengungen aus Schwermetallen, Pestiziden und medizinischen Substanzen wie Corticoide und Coumarine gefunden. Der Einsatz ist bei fehlendem Nutzennachweis nicht empfehlenswert." [447]. Bei der de novo Recherche zur TCM wurden erwartungsgemäß viele Publikationen, darunter auch RCTs gefunden. Der Volltext war jedoch häufig nur in chinesischer Sprache verfügbar. Eine systematische Aufarbeitung der Literatur war daher nicht möglich, weshalb zum Themenfeld der TCM keine Empfehlungen existieren.
6.5.1.1 Synbiotika und Probiotika
Das Spektrum von Probiotika, Präbiotika und Synbiotika ist sehr breit. Zur Prophylaxe der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe kann anhand der heterogenen Datenlage keine spezifische Empfehlung formuliert werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [428] [448] [449]
Änderungshinweis
Eine Prophylaxe der Tumortherapie induzierten Diarrhoe mit Synbiotika kann bei immunkompetenten Patienten erwogen werden.Als Synbiotikum wird eine Kombination aus Probiotikum – einer Zubereitung lebensfähiger Mikroorganismen - und Präbiotikum – der Nahrungsgrundlage für Darmbakterien, häufig nicht-verdaubare Kohlenhydrate - bezeichnet. Der Einsatz von Probiotika in der Therapie der akuten Diarrhoe bei Kindern [450] und bei Antiobiotika-assoziierter Diarrhoe [451] gilt als erfolgversprechend, ebenso wie der Einsatz des Präbiotikums Guarkernmehl in der Therapie der akuten Diarrhoe bei Kindern [452]. Zum Einsatz von Synbiotika zur Prävention der 5-FU-induzierten Diarrhoe bei Patient*innen mit kolorektalem Karzinom wurde eine Studie von Osterlund 2007 ausgewertet [428]. Die nicht-verblindete Studie schließt 150 Patient*innen ein, von denen 97 in der Synbiotikagruppe behandelt wurden. Patient*innen der Interventionsgruppe litten im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger häufig unter Diarrhoen der Schweregrade 3 und 4 (OR: 0,47; 95 % KI: 0,22 - 0,98). Die Gabe von Probiotika wird als seltener Grund für das Auftreten einer Sepsis gesehen [453]. Patient*innen mit entsprechendem Risikoprofil, insbesondere immunsupprimierte Personen, sollten daher nicht mit Probiotika therapiert werden. Für die Diarrhoe in anderen Kontexten, wie zum Beispiel der Antibiotika-assoziierten Diarrhoe und Clostridium-difficile-Infektionen, sind nach zunächst tendenziell eher positiven Metaanalysen [454][455] die Empfehlungen eher wieder zurückhaltender geworden, nachdem eine sehr große randomisierte Studie [456] keinen Nutzen zeigen konnte. Inwiefern diese Ergebnisse auf die Tumortherapie-induzierte Diarrhoe übertragbar sind, ist nicht klar. Schließlich zeigten Wardill et al. in einer Metaanalyse aus sieben Studien der Jahre 2000 - 2017 mit 1.091 Patient*innen, dass Probiotika, welche zusätzlich zu einer Krebstherapie (zytotoxisch, zielgerichtet oder Immuntherapie) verabreicht wurden, im Vergleich zu Placebo die Inzidenz der Diarrhoe oder schwerer CTCAE Grad 3 Diarrhoe nicht vermeiden oder reduzieren konnten [449].
6.6 Therapie der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe
Die Therapie der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe orientiert sich im Wesentlichen an den Empfehlungen zur Therapie der Chemotherapie-induzierten Diarrhoe (CID). Aufgrund mangelnder Evidenz kann zur Therapie der durch zielgerichtete Substanzen ausgelösten Diarrhoe keine differenzierte Empfehlung gegeben werden. In der Regel wird aber analog der CID vorgegangen. Dosisreduktionen sollten individuell und unter Beachtung der Fachinformation erfolgen.
Zu den ersten nicht-pharmakologischen Maßnahmen gehören das Vermeiden von Nahrungsmitteln, die den Durchfall verschlimmern könnten, und eine aggressive orale Rehydrierung mit wasser-, salz- und zuckerhaltigen Flüssigkeiten.
Bei persistierender Diarrhoe über 24 - 48 Stunden nach Erstdiagnose ist die intravenöse Rehydrierung mit isotoner Elektrolytlösung angeraten. Folgende erweiterte Diagnostik steht zur Verfügung (siehe Kapitel 6.2.2):
Verschlechtert sich die Diarrhoe trotz Loperamid-Gabe auf Grad 3 oder 4 oder kommt bei Patient*innen mit Diarrhoe Grad 1 oder 2 ein weiterer Risikofaktor hinzu, wie z.B. abdominelle Krämpfe, Übelkeit/Erbrechen, reduzierter Allgemeinzustand, Fieber, Sepsis, Neutropenie, offene Blutungen, Dehydratation, ist die Hospitalisierung obligat. Spätestens jetzt ist die weiterführende Diagnostik (s.o.) unerlässlich. Bis zum Abklingen der Symptomatik wird die Gabe von Tumorherapeutika ausgesetzt. Für folgende Zyklen ist die Überprüfung der Chemotherapie-Dosis angeraten.
6.6.1 Medikamentöse Therapie
6.6.1.1 Loperamid
Bei unkomplizierten Diarrhoen (Grad 1 und 2 ohne Risikokonstellation) soll die erste Therapie der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe mit Loperamid erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Loperamid ist ein lokal im Darm wirksames Opioid, welches zur Verlangsamung der Darmperistaltik und zu verminderter Sekretion beiträgt. Es hat sich als Standardtherapie jeglicher Tumortherapie-induzierter Diarrhoe im klinischen Alltag etabliert. Qualitativ hochwertige RCTs liegen jedoch nicht vor.
Anmerkung: Die empfohlene Dosierung von initial 4 mg gefolgt von 2 mg alle 2 - 4 Stunden überschreitet die Dosis gemäß Fachinformation, darauf sind die Patient*innen hinzuweisen.
In der Drug Safety Mail 2016-19 der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft vom 8.6.2016 wird vor schwerwiegenden kardialen Ereignissen/ Herzrhythmusstörungen bei Einnahme von Loperamid in höheren Dosierungen als empfohlen gewarnt z.B. im Zusammenhang mit Fehlgebrauch oder Missbrauch. Dabei trat die Mehrzahl der berichteten kardialen Ereignisse bei Personen auf, die bewusst hohe Dosen von Loperamid eingenommen haben, entweder gegen Entzugssymptome eines Opioidmissbrauchs oder um ein Euphoriegefühl zu induzieren. Bei anderweitig nicht erklärbaren kardialen Ereignissen wie QT-Verlängerung, Torsades de Pointes, anderen ventrikulären Arrhythmien, Synkopen oder Herzstillstand sollte die Einnahme von Loperamid als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden (AkdÄ 2016, https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-warns-about-serious-heart-problems-high-doses-antidiarrheal).
In einem systematischen Review von 13 Berichten mit insgesamt 19 Patient*innen wurden im Zusammenhang mit Fehlgebrauch oder Missbrauch bei 12 Personen Synkopen sowie Herzrhythmusstörungen und in einem Fall Herzstillstand berichtet. Hierunter nahmen drei Personen gleichzeitig Cimetidin ein, das als Hemmstoff der Cytochrom P-Enzyme 3A4 und 2C8 einen Einfluss auf die Metabolisierung von Loperamid nimmt und dessen Plasmakonzentrationen erhöhen kann [459].
6.6.1.2 Octreotid
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei initial schweren Diarrhoen (ab Grad 3), die einer stationären Aufnahme bedürfen, kann die Therapie der Tumortherapie induzierten Diarrhoe mit Loperamid in Kombination mit Octreotid erfolgen. (Off-Label-Use)Das kurz wirksame Somatostatin-Analogon Octreotid ist in Deutschland zur Behandlung von funktionell aktiven neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltraktes und der Akromegalie zugelassen. Die Verwendung als Antidiarrhoikum geschieht außerhalb der Zulassung (OFF-LABEL). Es wird subkutan verabreicht und wirkt über eine Verringerung der intestinalen Motilität sowie über eine Reduktion der Magen-Darm Sekretion [460].
Zur Therapie der Chemotherapie-induzierten Diarrhoe wurden vier Studien ausgewertet, die die Behandlung Octreotid versus Loperamid vergleichen. Hinsichtlich der „Complete Treatment Response“, definiert als komplettes Ansprechen nach Gabe der Medikation, konnten die Studien von Cascinu 1993, Gebbia 1993 und Nikou 1994 in die Auswertung aufgenommen werden [461][462][463]. Patient*innen, die Octreotid erhielten, hatten ein signifikant besseres Therapieansprechen als Patient*innen, die Loperamid erhielten (OR: 20,90; 95 % KI: 6,21 - 70,26).
Geller et al. hingegen definierten das Therapieansprechen als „Major Response“, eine Besserung der Diarrhoe um ≥ 50 % des ursprünglichen Stuhl-Volumens [464]. Hier hatten Patient*innen, die Loperamid erhielten, ein signifikant höheres Therapieansprechen als Patient*innen, die Octreotid erhielten (OR: 0,10; 95 % KI: 0,01 - 0,98). In diesem Zusammenhang ist zu erwähnen, dass in dieser Studie das Octreotid mit 150 µg Octreotid in 250 ml Kochsalzlösung i.v./24 h deutlich geringer dosiert war als die Dosierungen der anderen Studien, in denen Octreotid bis zu 500 µg t.i.d. bis zur kompletten Remission verabreicht wurde [462].
Zur Therapie der Cisplatin-induzierten Diarrhoe mit Octreotid wurde eine placebokontrollierte Studie von Cascinu 1994 ausgewertet [465]. Die Studie schließt 43 Patient*innen mit Tumoren unterschiedlicher Genese ein, die nach einer Cisplatin-Gabe unter Diarrhoe litten. Im folgenden Zyklus wurden die Patient*innen randomisiert, um Octreotid oder Placebo zu erhalten. Die Inzidenz der Diarrhoe war in der Interventionsgruppe signifikant niedriger als in der Placebogruppe (OR: 0,02; 95 % KI: 0,00 - 0,14).
6.6.1.3 Anticholinerge Substanzen (z.B. Atropin)
- Konsens
- Starker Konsens
Zur Behandlung der Tumortherapie-induzierten Diarrhoe mit anticholinergen Substanzen existieren keine randomisierten therapeutischen Interventionsstudien.
Nach intravenöser Applikation von Irinotecan tritt bei etwa 9 % der Patient*innen innerhalb von 24 Stunden ein cholinerges Syndrom auf [466]. Zu den Symptomen zählen abdominelle Krämpfen, Erbrechen, verstärkte Schweißbildung, Bradykardie und wässrige Diarrhoe.
6.6.2 Medikamentöse Interventionen bei schwierigen Verläufen
Tritt bei Patient*innen mit Diarrhoe Grad 1 und 2 innerhalb von 12 - 24 Stunden nach Loperamid-Gabe (initial 4 mg, danach 2 mg alle vier Stunden) keine Besserung der Symptomatik ein, ist eine Steigerung der Loperamid-Dosierung auf 2 mg alle zwei Stunden möglich. Zu den weiteren medikamentösen Optionen zählen - neben Octreotid – Tinctura opii, Budenosid und Racecadotril. Es existiert kein etablierter Behandlungsalgorithmus. Sämtliche Empfehlungen sind daher nicht evidenzbasiert und entsprechen ausschließlich klinischen Erfahrungen.
- Octreotid Dosiseskalation bis 500 µg s.c. 3x täglich (OFF-LABEL)
- Tinctura opii (5 – 15 Trpf., 3 – 4 x täglich)
- Budenosid (9 mg 1 x täglich) (OFF-LABEL)
- Racecadotril (100 mg 3 x täglich)
- Konsens
- Starker Konsens
Tintura Opii
Die Anwendung von Tinctura opii zur Behandlung von höhergradigen Durchfällen ist klinisch etabliert. Die primäre Wirksubstanz der Tinctura opii ist das Morphin (1 %). Die Dosis ist individuell festzulegen, zu Beginn werden üblicherweise 5 - 10 Tropfen alle 3 - 4 Stunden verabreicht.
Budesonid
Zur Behandlung der immunassoziierten Diarrhoe unter Therapie mit Idelalisib, kann entsprechend einer Expert*innenpanel-Empfehlung Budesonid eingesetzt werden [467].
Racecadotril
Der Wirkmechanismus ist in Kapitel Medikamentöse Prophylaxe dargestellt.
Antibiotika
Wenn ein gesicherter Erregernachweis vorliegt, sei an dieser Stelle auf die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) Gastrointestinale Komplikationen (Schwerpunkt: Diarrhoe und Colitis) bei Patient*innen mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen [353] verwiesen. In dieser Leitlinie werden auch Empfehlungen zu Therapie und Management der infektiösen Diarrhoe gegeben.
6.6.3 Fäkaler Mikrobiomtransfer
Der fäkale Mikrobiomtransfer bezeichnet die Übertragung von Stuhl und dem Mikrobiom gesunde*r Spender*in mittels rektaler Instillation oder peroraler Verabreichung in magensaftresistenten Kapseln. Dieses Verfahren wurde bereits erfolgreich zur Behandlung von refraktären Clostridioides difficile-Infektionen angewandt, sowie im Rahmen von Therapieversuchen und klinischen Prüfungen bei Autoimmunerkrankungen, aber auch refraktären Colitiden. Ianiro et al. behandelten 20 Patient*innen mit Nierenzellkarzinom und einer durch die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib und Pazopanib induzierten Diarrhoe im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten Studie [468]. 19 Patient*innen präsentierten sich mit einer Grad 2, eine Person mit einer Grad 3 Diarrhoe. Zehn Patient*innen erhielten Spenden von zwei gesunden Spender*innen, während die zehn Patient*innen der Placebo-Gruppe Wasser-Applikationen erhielten. Bereits nach einer Woche waren alle Patient*innen der Verum-Gruppe frei von Diarrhoe versus drei Patient*innen in der Placebo-Gruppe (p = 0,02). Rückfälle traten nach zwei Wochen bei einer Person der Verum-Gruppe, sowie bei allen Patient*innen der Placebo-Gruppe auf. Im Follow-up nach acht Wochen zeigte sich aufgrund der ausschließlich einmaligen Intervention ein nachlassender Effekt in der Verum-Gruppe. Die Daten sind jedoch zu vorläufig, um den Effekt des fäkalen Mikrobiomtransfers einschätzen zu können.
6.7 Behandlung der Diarrhoe bei simultaner Radiochemotherapie
Evidenztabellen
Meulendijks_2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Meulendijks 2015 Lancet Oncol |
systematic review and meta-analysis |
8 studies N = 7.365 pts patients treated with fluoropyrimidines (fluorouracil, capecitabine, or tegafur-uracil as single agents, in combination with other anticancer drugs, or with radiotherapy) |
|
|
primary objective: clinical validity of c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity |
fluoropyrimidine-associated toxicity DPYD c.1679T>G: adjusted RR 4,40, 95% CI 2,08-9,30, p<0,0001 c.1236G>A/HapB3: RR 1,59, 95% CI: 1,29-1,97, p<0,0001 c.1601G>A: adjusted RR 1,52, 95% CI 0,86-2,70, p=0,15 gastrointestinal toxicity c.1679T>G: adjusted RR 5,72, 95% CI 1,40-23,33, p=0,015 c.1236G>A/HapB3: 2,04, 1,49-2,78, p<0,0001 severe fluoropyrimidine-associated toxicity DPYD*2A: adjusted RR 2,85, 95% CI 1,75-4,62, p<0,0001 c.2846A>T: 3,02, 2,22-4,10, p<0,0001 |
none |
1 DPYD variants c.1679T>G and c.1236G>A/HapB3 are clinically relevant predictors of fluoropyrimidine-associated toxicity. Upfront screening for these variants, in addition to the established variants DPYD*2A and c.2846A>T, is recommended to improve the safety of patients with cancer treated with fluoropyrimidines. |
Coyle 2013
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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British Journal of Cancer |
Multicenter, double-blind, randomized, prospective, placebo-controlled phase II study Two arms N= 64 UK, Romania |
Colorectal, Breast and upper gastrointestinal cancers 58.9 (35-75) vs. 63.4 (45-88) yrs. m/f 5-FU, Capecitabine, Irinotecan, Oxaliplatin, Epirubicin, Cisplatin |
N= 32 Transdermal Mecamylamine (AGI004) 4 mg for the 1. treatment cycle per 24h prior to initiation of CTX, patch applied daily for the duration of the CTX-treat-ment cycle 8 mg for the 2. treatment cycle |
N= 32 Identical looking patch to the active agent |
Primary Endpoints: Physician assessed severity of diarrhea (NCI-CTC) Patient assessed information daily diaries of bowel movements / consistency Secondary Endpoints: Use of rescue-medication (loperamide or codeine phosphate tablets) |
Acute Phase (4 mg) Responder (19/32 [59 %] vs. 14/32 [44 %]; OR: 1.94; 90 % CI: 0.82-4.57; p=0.20) Acute Phase (8 mg) Responder (24/32 [75 %] vs. 17/32 [53 %]; OR: 2.05; 90 % CI: 0.84-5.02; p= 0.19) Complete treatment (4 mg) Responder (20/32 [63 %] vs. 17/32 [53 %]; OR: 1.00; 90 % CI: 0.42-2.38; p= 1.00) Complete treatment (8 mg) Responder (22/32 [69 %] vs. 19/32 [59 %]; OR: 2.80; 90 % CI: 0.73-4.43; p= 0.28) Patient assessed overall treatment effect (number of bowel movements): OR=6.4 (90 % CI: 1.7-24.6; p= 0.05) Responder (4 mg) (30/32 [94 %] vs. 26/32 [81 %]; OR: 3.40; 90 % CI: 0.69-25.11; p= 0.26) Responder (8 mg) (32/32 [100 %] vs. 26/32 [81 %]; OR: 9.51; 90 % CI: 1.72-?; p= 0.19) Loperamide usage (4 mg) (11/32 [34.4 %] vs. 15/32 [46.9 %]) Loperamide usage (8 mg) (8/32 [25 %] vs. 10/32 [31.3 %]) |
Treatment well tolerated, no drug-related AEs No significant differences in associated symptoms as nausea, vomiting, constipation, abdominal pain, cramps Follow-up by physicians for each cycle of CTX (NCI grade) and patients (daily diary cards) |
No declaration |
1b /1+
Small sample size
„AGI004 demonstrated effectiveness in reducing chemotherapy-associated diarrhoea, with results suggesting response across multiple measurements of diarrhoea.”
|
Karthaus 2005
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Karthaus 2005 Oncology |
Multicenter, prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled study
two arms, N=56, Germany |
Advanced colorectal cancer,
62.2±11.1 yrs. vs. 63.5±9.0 yrs.
m/f
CPT-11 (125 mg/m2 once weekly) |
N=27 3 mg Budesonide, administered for 8 weeks during each day of the 2 cycles CPT-11 treatment (3x1 capsule morning, midday, evening: 1 h before meal swallowed with fluid) |
N=29 3 mg Placebo, administered for 8 weeks during each day of the 2 cycles CPT-11 treatment (3x1 capsule morning, midday, evening: 1 h before meal swallowed with fluid) |
Primary Endpoints: Responder (number of stools ≤ 4 during treatment period) Nonresponder Total number of diarrhea episodes Mean duration of diarrhea episodes Total duration of diarrhea episodes Total duration of diarrhea episodes in % Secondary Endpoints: Drug safety |
Responder (14/27 [58.3 %] vs. 10/29 [38.5 %]) Nonresponder (10/27 [41.7 %] vs. 16/29 [61.5 %]) Not assessed (3/27 vs. 3/29) (p=0.2571) No. of diarrhea episodes (0.7±1.1 vs. 2.2 ±3.3) Mean duration of diarrhea episodes, days (0.9±1.6 vs. 1.3±1.8) Total duration of diarrhea episodes, days (1.8±3.4 vs. 4.2±6.1) Total duration of diarrhea episodes, % of treatment period (3.8±6.7 vs. 11.4±18.0) |
Death (5/27 (18 %) vs. 3/29 (10 %)) Study-Drug-Related AEs (7/27 [25,9 %] vs. 4/29 [13,8 %]), most frequently affected gastrointestinal tract (nausea, vomiting, diarrhea) Most AE not related to study medication Follow-up with patient diary during intake of study medication |
Generous grant from Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Germany |
2b / 1-
Small sample size
“…trial failed to show that budesonide has a significant benefit in preventing CPT-11 induced diarrhea. While a trend exists, further trials are warranted.” |
Kee 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Supportive Care Cancer |
Phase II, multicenter, randomized, placebo-controlled trial
Two arms N= 94 (100) USA 05/2009-05/2012 |
Metastatic colorectal Cancer
57 (20-83) yrs.
m/f
Irinotecan-based CTX |
N= 49 (50) Two tablets CASAD, four doses per day (each 500 mg active compound) Treatment continued for six weeks |
N=45 (50) Two tablets Placebo, four doses per day,
Treatment continued for six weeks |
Primary Endpoints: Incidence and Severity of Diarrhea
Secondary Endpoint: Safety analysis |
Any diarrhea (32/49 [65 %] vs. 34/45 [74 %])
Grade 3+4 Diarrhea (8/49 [16 %] vs. 5/45 [11 %]) |
No apparent difference between the two groups in proportion of patients experiencing gastrointestinal and non-gastrointestinal toxicities. Drop-out higher in the placebo-arm (14 % vs. 38 %)
|
Supported by NCI Grant, Study drug, placebo, additional funding by Dr. Fisch on, of MD Anderson Community Clinical Oncology Program from Salient Pharmaceuticals, No financial relationship with organization that sponsored research |
1b/1+ Small sample size, planned number not reached “Compared to placebo, CASAD was safe but ineffective in preventing diarrhea in metastatic CRC patients treated with irinotecan-containing chemotherapy regimens.” |
Middleton 2013
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Middleton 2013 European Journal of Cancer |
Multicenter (60 centers), randomized, controlled clinical trial, Two arms N= 672 United Kingdom 12/2006-06/2008
|
Colorectal cancer 64 (57-70) yrs. m/f Irinotecan |
N= 328 Irinotecan 140 mg/m2 i.v. + 3x 3mg/kg Cyclosporin orally for 3 days each cycle, starting on the morning of the day before irinotecan, treatment was given for initial 12 weeks |
N= 331 Irinotecan 350 mg/m2 i.v. treatment was given for initial 12 weeks |
Primary endpoint: Proportion of patients alive and progression-free at 12 weeks Secondary Endpoint: Incidence of grade ≥3 diarrhea (CTCAE) within 12 weeks of randomisation |
Overall survival: Hazard ratio HR 1.07 (95 % CI 0.90-1.28), median OS: 9.1 vs. 9.5 months Progression Free Survival: HR 1.06 (95 % CI 0.91-1.25) median: 2.9 vs. 3.7 months Anti-diarrheal drugs during the first 12 weeks after randomization (54.7 % vs. 70.7 %; p<0.0001) Diarrhea Grade 2 (54/328 [16,9 %] vs. 84/331 [26.2 %]) Diarrhea ≥ Grade 3 (44/328 [13.8 %] vs. 48/331 [15 %] |
Grade ≥3 vomiting (35/331 (10.9 %) vs.16/328 (5.0 %) Grade ≥3 neutropenia 77/331 (24.1 %) vs. 44/328 (13.7 %) Rate of any grade ≥3 non-haematological toxicity (146/331) (45.6 %) vs 116/328 (36.1 %) Follow-up over 12 weeks after randomization Use of anti-diarrhoeal drugs 179 (54.7 %) vs. 234 (70.7 %) |
Cancer Research UK,
Unrestricted educational grant Amgen Inc. |
1b- / 1+
No blinding
“The pharmacokinetic biomodulation of irinotecan using oral ciclosporin does not improve the therapeutic index of irinotecan in advanced colorectal cancer.” |
Bozzetti 1997
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Bozzetti 1997 Nutrition |
Monocenter, double-blind, randomized Study Two arms N= 65 Italy 04/1993-10/1995 |
Advanced breast Cancer 73.5 (70-88) yrs. vs. 73.5 (70-86) yrs. Female Doxifluridin (600 mg/m2) + Leucovorin (25 mg) |
N= 33 3x10g (30 g) glutamin/d for 8 consecutive days during CTX-free period (day 5-12) Separate sachets, taken dissolved in 50 ml cold water or other nonalcoholic fluids after main meals |
N= 32 3x10g (30 g) malto-dextrin/d for 8 consecutive days during CTX-free period (day 5-12) Separate sachets, taken dissolved in 50 ml cold water or other nonalcoholic fluids after main meals |
Incidence and severity of diarrhea (CTC-NCI) |
Grade 3-4 Diarrhea (6 % vs. 16 %; p= n.s.)
Median duration [range] of diarrhea (2 d [1-12] vs. 3 [1-12]) |
No treatment related toxicity occurred Grade 1-2 nausea and vomiting, mucositis and gastric pain with similar prevalence in the two groups, no significant difference in hematological toxicity
2 patients of the placebo group refused to continue the treatment, reporting intolerance |
No declaration |
2b- / 1-
No explanation of drop-outs (2/67), missing explanation about monitoring of AEs
“…glutamine did not prevent the occurrence of the doxifluridine-induced diarrhea and did not have any impact on tumor response to chemotherapy.” |
Coghlin Dickson 2000
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Coghlin Dickson 2000 Journal of Parenteral and Enteral Nutrition |
Monocentric, prospective, double-blind, randomized study Two Arms N= 58 USA 06/1995- 08/1997 |
Autologous and allogeneic bone marrow transplant patients 17-59 yrs. m/f Cytoreductive CTX |
N=29 3x daily 10g Glutamin-powder, mixed in a liquid or soft food (chosen by patient) First day of preparative regimen, continued until discharge but no later than day 28 after transplant |
N= 29 3x daily 10g powdered sugar (sucrose), mixed in a liquid or soft food (chosen by patient)1.day of preparative regimen continued until discharge but no later than day 28 after transplant |
Stool output measurements in ml Diarrhea > 500 ml/ 24 hrs. |
Median [range] Diarrhea days (3 d [0-9 d] vs. 2 d [0-14 d]; p= 0.79) Median Stool Volume (3900 ml (0-11.215 ml) vs. 3170 ml (2075-22.535 ml); p=0.62 ) |
No toxicity outside usual treatment regimen-related toxicities No patients required dose reductions of glutamine No withdrawal from the study |
Support by the small grants program of Stanford Univerisity Hospitals Nursing Management Department |
2b / 1-
Not isonitrogenous, sucrose is sweet, inappropriate as a placebo
“This study does not support the hypothesis that oral glutamine may offer benefit.” |
Daniele 2001
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Daniele 2001 Gut |
Monocentric, double-blind, parallel randomized control trial Two Arms N= 62 Italy 06/ 1996-04/1998 |
Advanced or metastatic colon cancer 35-76 yrs. m/f 5-FU and folinic acid (FU/FA) |
N=29 Crystalline powder of glutamin in 3g sachets 6 sachets per day (18 g) dissolved in water No specific relation with meals Administered 15 consecutive days, starting five days before the first day of CTX |
N=33 Crystalline powder of maltodestrins in 3 g sachets 6 sachets per day (18 g) dissolved in water No specific relation with meals Administered 15 consecutive days, starting five days before the first day of CTX |
Incidence of different grades of diarrhea (NCI-CTC) Duration of Diarrhea AUC of Diarrhea Loperamide Use |
Diarrhea Grade 0 (17/29 [58.6 %] vs. 14/33 [42.4 %]) Grade 1 (5/29 [17.2 %] vs. 10/33 [30.3 %]) Grade 2 (4/29 [13.8 %] vs. 6/33 [18.2 %]) Grade 3 (3/29 [10.3 %] vs. 2/33 [6.1 %]) Grade 4 (0/29 [0 %] vs. 1/33 [3 %]) Mean [SD] duration of diarrhea, days (3.7 [2.5] vs. 4.9 [2.3]; p=0.09) Mean [SD] AUC (4.6 [3.2] vs. 7.8 [6.0]; p=0.14) Mean [SD] Loperamide-Use, No of cps. (0.9 [1.7] vs. 4.6 [3.6]; p= 0.0006) |
8 patients (6/29 vs. 2/33) excluded from analysis, because they did not perform the post-treatment functional assessment (severe heartburn (1), myocardial infarction (1), severe stomatitis (2), intense nausea (1), emergency surgery, refused treatment after randomization (1), erroneously received CTX lower than planned (1) Follow-up: during the first cycle of CTX Patient- and medical staff- reported |
Partially supported by Ministero della Sanita and Regione Campania |
2b- / 1-
Sample Size needed for statistical analysis not reached, study was restricted to the first cycle of CTX
“Glutamine reduces changes in IA (D-xylose urinary excretion) and IP (cellobiose-mannitol test) induced by FU and may have a protective effect on FU induced diarrhea.” |
Jebb 1995
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Jebb 1995 Clinical Nutrition |
Monocenter, prospective, double-blind, randomized control trail
Two arms N= 16 UK
|
Heamatological malignancies (AML, CML, Hodgkins-Disease, myeloma, non-Hodgkins lymphoma)
Autologous bone marrow transplantation, following 6 days of conditioning treatment with BCNU, Etopside and Melphalan
|
N= 8 4x4 g (16 g) glutamine per day, after meals, before bed Individual sachets, to be dissolved in 150ml water immediately prior to consumption Supplementation began on day 1 post-transplant continued until mucositis dissolved or until discharge from hospital |
N= 8 4x4 g (16 g) Polycal, glucose polymer per day, after meals, before bed Individual sachets, dissolved in 150ml water immediately prior to consumption; Supplementation began on day 1 post-transplant continued until mucositis dissolved or until discharge from hospital |
Number of days of diarrhea (>4 loose stools per day) |
Mean [SD] days of Diarrhea (3.1 [3.5] vs. 3.3 [3.7]; n.s.) Disease outcome assessment 6 months after discharge: Complete response (6/8 vs. 2/8) Partial response (1/8 vs. 3/8) Relapse (0/8 vs. 1/8) Unevaluable (1/8 vs. 2/8) |
Four pairs (8) of patients were excluded from the analysis, as one or both patients consumed less than 50% of the prescribed dose Supplements well tolerated No adverse side effects Follow-up: 6 months after study-discharge Medical-staff reported |
No declaration |
2b- / 1-
Very small sample size No patient characteristics were described (e.g. age, sex) “…no significant difference…of the number of days of diarrhea…” |
Li 2009
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Li 2009 Alimentary Pharmacology & Therapeutics |
Monocentric, double-blind, randomized cross-over study
Two Arms N= 44 China |
Gastric Cancer Colorectal Cancer 56.2 (40-69) yrs. m/f Gastric: FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin) Colorectal: FOLFOX-4 (Oxaliplatin, Folsäure) |
N= 22 Intravenous administration of alanyl-glutamine dipeptid Day 1 of CTX, continued for 5 days |
N= 22 No placebo was given
|
Symptoms of Diarrhea via WHO side-effect grading system |
Mean [SD] Diarrhea study chemotherapy (1.31 [0.25] vs. 2.82 [0.34]; p< 0.05) Patient-reported |
No study medication-related adverse events described
|
Grant from Jiangsu Provinces Outstanding Medical Academic Leader |
2b- / 1- Very small sample size No placebo was given “Prophylactic intravenous alanyl-glutamine is effective in preventing intestinal permeability disruption induced by chemotherapy and clinical manifestations of gastrointestinal toxicity.” |
Pytlik 2002
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Pytlik 2002 Bone Marrow Transplantation |
Monocentric, double-blind, randomized, controlled study Two Arms N= 40 Czech Republic |
Autologous transplant patients Patients 49±12 vs. 42±14 yrs. m/f conditioning regimen |
N= 21 30 g alanyl-glutamin dipeptid (containing 20 g glutamine), parenterally dissolved in 900 ml saline, administerd for 8 h daily from day +1 to day +14 after stem cell infusion, or to discharge from hospital |
N= 19 30 g isonitrogeneous aminoacide solution parenterally dissolved in 900 ml saline, administerd for 8 h daily from day +1 to day +14 after stem cell infusion or to discharge from hospital |
Total days of diarrhea (> 3 loose stools/day) |
Mean [SD] days of diarrhea (3.3 [4.0] vs. 4.3 [3.3]; p= 0.03) 24 months Follow-up: Relapse (10/21 vs. 3/19) Death (6/21 vs. 1/19) |
Glutamine group more severe mucositis, more days on opioids, longer hospital stay, more relapses and deaths than placebo-group Median follow-up of 24 months Medical-staff recorded |
Grant of Czech Ministry of Public Health |
2b /1-
Very small sample size “The described mode and dosage of glutamine administration did not produce meaningful benefit in our autologous transplant patients…” |
Sornsuvit 2008
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Sornsuvit 2008 Journal of International Medical Research |
Monocentric, randomized, placebo-controlled pilot study Two arms N= 16 Thailand |
Acute myeloid leukaemia 49.5±17.6 vs. 35.5±13.4 yrs. m/f heterogenous CTX-regimes |
N= 8 30 g/d parenteral glutamine dipeptide Day 1-5 of CTX |
N= 8 25 g/d parenteral standard amino acid mixture (equivalent quantity to Gln-group) Day 1-5 of CTX |
Diarrheal episodes (according to NCI-CTCAE) |
Mean [SD] duration of diarrhea days (5.0 [3.7] vs. 4.3 [5.7]) Mean [SD] maximum severity grading of diarrhea (1.5 [1.0] vs. 1.1 [1.4]) No significant difference in the mean duration or severity of diarrhea between the study groups |
No significant differences in adverse events between groups
Follow-up: until discharge from hospital
|
Partly supported by funds from the Faculty of Graduate Studies of Mahidol University and Cerebos Awards |
2b- /1-
Very small sample size No information on blinding Heterogeneous patient group, especially with regard to the chemotherapy administered „Parenteral Gln may also prevent oral mucositis, although further studies involving more patients need to be undertaken to confirm this and the other results.” |
Tamura 2004
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Tamura 2004
Oncology |
Mono-center, Cross-over randomized control trial, no blinding
Two arms N= 10 Japan 05/1999-04/2000 |
Colon Cancer/ Rectal Cancer,
61 (50-70) yrs.
m/f
Irinotecan (120mg/m2) |
N= 5, Sodium bicarbonate (3 g/day), domperidone (30 mg/day), three times after meals, magnesium oxide (up to 3.0 g/day) three times daily, 1,5 l water pH >7 |
N= 5 No placebo was given Group A oral alkalization (OA) during the first course of CTX, Group B OA during second course of CTX
|
Toxicity Grading according to NCI-CTCAE Tumor Response Survival |
Diarrhea Toxicity according NCI-CTCAE Grade 1 (0/5 vs.2/5) Grade 2 (0/5 vs.0/5) Grade 3 (0/5 vs. 0/5) Grade 4 (0/5 vs. 1/5) Diarrhea Score (0 [0] vs. 0.6 [1.26]) Incidence of diarrhea (0 % vs. 30 %; p=0.0833) Complete Remission (1 patient), Stable disease (8 patients), Progressive disease (1 patient) |
No significant differences of leukopenia, neutropenia |
No declaration |
2b- /1-
No blinding, small sample size
“… reduced the incidence of diarrhea and gastrointestinal symptoms ... results suggest that oral alkalization can control diarrhea … without decreasing the blood levels of irinotecan and its active metabolites….” |
De Jong 2006
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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De Jong 2006 The Oncologist |
Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial
Two arms N= 62 Netherlands 12/2001-10/2004 |
Malignant solid tumors
58 (36-80) yrs.
m/f
Irinotecan |
N= 28 Irinotecan (350 mg/m2) + Neomycin (660 mg 3x daily for 3 consecutive days, starting 2 days before CTX) |
N= 34 Irinotecan (350 mg/m2) + Placebo (660 mg 3x daily for 3 consecutive days, starting 2 days before CTX) |
Diarrhea toxicity (NCI-CTCAE) Duration of Diarrhea |
Diarrhea Grade 0 (4/28 [14.3 %] vs. 2/34 [5.9 %]) Grade 1 (11/28 [39.3 %] vs. 15/34 [44.1 %]) Grade 2 (8/28 [28.6 %] vs. 6/34 [17.6 %]) Grade 3 (5/28 [17.9 %] vs. 11/34 [32.4 %]) Diarrhea Score [SD] 1.5 [0.96] vs. 1.77 [0.99] Duration of diarrhea, days (4.0 (0-8) vs. 4.9 (0-12), p= 0.32) |
Patients receiving neomycin had a 4,5-fold higher risk for grade 2 nausea than those receiving placebo (39.3 % vs. 8.8 %, p< 0.01) |
Grant from Aventis Pharma, Pfizer BV |
1b / 1+
“Our results do not suggest a major role for neomycin as prophylaxis for irinotecan-induced delayed-type diarrhea.” authors comment: "study might be somewhat underpowered" |
Hoff 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
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Hoff 2014 Journal of Clinical Oncology |
Multicenter, open-label, randomized phase III trial Two arms N= 139 Brazil 04/2008-04/2010 |
Colorectal Cancer 57.0 [27.9-78.9] yrs. vs. 56.3 [22.4-76.7] yrs. m/f Fluorouracil, Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan (IFL, FOLFIRI, FOLFOX, IROX, XELIRI, XELOX) |
N= 68 Octreotid LAR 30 mg i.m. every 4 weeks, regardless of the duration of CTX First injection at initiation of CTX, treatment for 6 months or until discontinuation of CTX |
N= 71 No treatment |
Primary endpoint: Proportion of patients developing diarrhea during treatment Secondary endpoints: Frequency and severity of diarrhea, CTX dose-reductions because of diarrhea Number of hospitalizations due to diarrhea, i.v. hydration/ opioids for control of diarrhea |
Diarrhea Grade 1: (21/51 [41.2 %] vs. 15/56 [26.8 %]) Grade 2: (13/51 [25.5 %] vs. 29/56 [51.8 %]) Grade 3: (17/51 [33.3 %] vs. 12/56 [21.4 %]) Grade 4: (0/51 [0 %] vs. 0/56 [0 %]) Diarrhea Score 1.92 [0.87] vs. 1.95 [0.70] CTX dose-reduction (32.0 % [95 % CI: 20.8 %-45.8 %] vs. 12.3 % [95 % CI: 6.4 %-22.5 %]; p= 0.019) |
No completion of the study (20/68 [29.4 %] vs. 13/71 [18.3 %]) Deaths 21.2 %, Adverse events 18.2 %, Withdrawal of informed consent 15.2 %, Noncompliance 15.2 %, Loss to follow-up 6.1 % Drug-related Grade 1+2 adverse events (7.4 % vs. 23.5 %) No Grade 3 or 4 adverse events due to Octreotid LAR Follow-up: patients evaluated for toxicity and response every 4 weeks Patient-reported (diary) |
Novartis |
1b- / 1-
No blinding, no placebo was given
“This study could not prove the efficacy of octreotide LAR in the prevention of CID.” |
Ychou 2000
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
American Journal of Clinical Oncology |
Multicenter, open-label, randomized phase II study Two arms N= 136 France |
Metastatic colorectal cancer 61 (31-75) yrs. m/f Irinotecan HCl (350 mg/m2)
|
N= 66 300 mg Racedotril (Tiorfan) per day, 15 days, starting the first day of infusion (one capsule every 8 hrs. per day) |
N= 68 No placebo was given |
Delayed diarrhea (episodes of increased frequency of stools occurring after the first 24 hrs. after Irinotecan HCl infusion) Primary endpoint: Reduction in the incidence of severe diarrhea |
Diarrhea Grade 1: 7/66 (11 %) vs. 5/68 (7 %) Grade 2: 22/66 (33 %) vs. 19/68 (28 %) Grade 3: 24/66 [36.3 %] vs. 28/68 [41.1 %]) Grade 4: 3/66 [4.5 %] vs. 3/68 [4.4 %]) Grade 3+4: 27/66 [40.9 %] vs. 31/68 [45.5 %]) Number of days with diarrhea: 4.0 (1-20) vs. 4.0 (1-22) Study withdrawal because of diarrhea: 5/66 (7.6 %) vs. 6/68 (8.8 %) Diarrhea Score [SD] 2.05 [1.13] vs. 2.04 [1.20] |
No comparison of response are given |
No declaration |
1b- / 1-
Open-label study, no blinding No CI or p-value was given
“This study has shown that Tiorfan given prophylactically at 300 mg/day has no effect on delayed diarrhea.” |
Antoun 2009
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Kontrolle |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Secondary Endpoint |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Journal of Clinical Nutrition and Metabolism |
Monocentric, prospective, double-blind, randomized controlled clinical trial Two Arms N= 13 Switzerland 02/2005- 09/2006 |
Colorectal cancer patients 60±9 yrs. 5-FU based CTX |
N= 9 During each cycle patients: 750-1000 ml oral formula/ 24 h (2 ng TGF-β2/mg protein + other food desired) Formula administered 2 d before, 2 d during and 3 d following CTX (7 d/cycle) |
N= 4 During each cycle patients 750-1000 ml oral formula/ 24 h + other food desired Formula administered 2 d before, 2 d during and 3 d following CTX (7d/cycle) |
Primary Endpoint: Days of Diarrhea/days of nutrition (Incidence of diarrhea) |
Incidence of at least one diarrheal episode (4 [44 %] vs. 3 [75 %]) Percentage of number of days with diarrhea in relation to total days with product intake (26±34 % vs. 72±33 %) Mean number of episodes with liquid diarrhea per day of product intake (0.67±1.39 vs. 1.80±1.61) |
Study was prematurely stopped due to low accrual of patients 9 randomized patients never ate the formula and were excluded TGF-β2-enriched formula was better tolerated than the control formula, average daily formula intake per patient was higher in the TGF-β2 group compared with the control group
|
Nestec Ltd. |
2b- / 1-
Very small sample size Missing baseline data (sex)
„… enteral TGF-ß2 could efficiently reduce 5-fluorouracil chemotherapy-induced diarrhoea in colorectal cancer patients, warranting larger randomised studies. “ |
Mego 2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Mego 2015 Complementary Therapies in Medicine |
Multicenter (6 centers in slovakia), randomized, double-blind placebo-controlled pilot study Two arms N = 46 Slovakia 01/2011-12/2013 |
Colon carcinoma and rectal carcinoma, irinotecan-based therapy 62 (45-75) yrs. vs. 64 (42-81) yrs. M: 26, F: 20 |
N = 23 Probiotic formula Colon DophilusTM dose: 10 x 109 CFU, 3 x 1 capsule orally for 12 weeks of CTX Study was prematurely terminated due to slow accrual (planned: 220 patients) Colon DophilusTM: 10 lyophilized probiotic strains including Bifidobacterium breve, B. bifidum, B. longum, Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus, L. casei, L. plantarum, Streptococcus thermophilus, L. brevis, B. infantis, inulin, maltodextrine, magnesium stearate, ascorbic acid |
N = 23 Placebo, indistinguishable from probiotic capsule, same additives, no bacteria |
Primary Endpoint: Prevention of grade 3-4 diarrhea (CTCAE Version 4.1.) Secondary endpoint: Prevention of any grade diarrrhea, number of patients with any grade gastrointestinal symptoms, number of patients with any grade 3 or 4 toxicity or SAE related toxicity |
Grade 3 or 4 diarrhea (0 % vs. 17,4 % [95 % CI: 1.9-32.9 %], p = 0,11) |
Reduction of the overall incidence of diarrhea (39,1 % vs. 60,9 % [95 % CI: 19,2-59 %; 41,0-80,8 %], p = 0,24) Incidence of enterocolitis (0 % vs. 8,7 %) |
Grant of Slovak Ministry of Education VEGA and Slovak Research and Development Agency |
2 Pilot study, Early termination of the study, only 46 from 220 planned patients “In conclusion … probiotics in the prevention of diarrhea inpatiens with metastatic colorectal cancer treated with irinotecan-based chemotherapy suggest that administration of probiotics are safe in this setting and might lead to a reduction in the incidence and severity of diarrhea and chemotherapy induced gastrointestinal toxicity.” |
Osterlund 2007
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Osterlund 2007 |
Monocentric. Open-label, prospective, randomized, phase III study Two arms N = 150 Finland 11/1997-08/2001 |
Colorectal and rectal cancer 60 (31-75 yrs) m/f 5-FU based regimens Rectal cacner pateints received locoregional radiotherapy (n = 8) |
N = 97 Lactobascillus rhamnosus (1-2 x 1010 per day) and fibre (11 g guar gum per day) during CTX on cycle days 7-14, for 8 days per month |
N = 51 No Placebo was given |
Primary Endpoint: Frequency of severe diarrhea |
Diarrhea Any Grade (76/97 [78 %] vs. 43/51 [84 %]; p = 0,39) Grade 0-2 (76797 [78 %] vs 32/57 [63 %]) Grade 3-4 (21/97 [22 %] vs. 19/51 [37 %]) Abdominal discomfort resulting from flatulence, borborygmia or abdominal tension Grade 2 or 3 (2 % vs. 12 %; p = 0,025) |
No Lactobacillus-related toxicity, Compliance excellent Hospital Care for bowel toxicity (8% vs. 22 %, p = 0,021) CTX-dose reductions due to bowel toxicity (21 % vs. 47 %, p = 0,0008) 9 (18 %) patients discontinued fibre supplementation due to a taste aversion Follow-up: 2-6 months post-treatment Patient- and medical staff- reported |
Cancer Society of Finland, Finnish Medical Association |
2 No blinding “We conclude that Lactobacillus GG supplementation is well tolerated and may reduce the frequency of severe diarrhea and abdominal discomfort related to 5-FU -based chemotherapy.” |
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