10. Ossäre Komplikationen – Supportive Therapie

Unter skelettalen Komplikationen oder auch skeletal related events (SREs) werden die Komplikationen einer ossären Manifestation oder die durch sie notwendigen Interventionen verstanden. Sie beinhalten [1330]:

• pathologische Fraktur
• spinales Kompressionssyndrom
• Hyperkalzämie (nach Ausschluss anderer Ursachen wie einer Paraneoplasie)
• Notwendigkeit einer Bestrahlung
• Notwendigkeit einer chirurgischen Maßnahme

90 % aller Knochenmetastasen werden durch Krebserkrankungen der Mamma, der Prostata, der Lungen, der Nieren und durch das Multiple Myelom hervorgerufen. Innerhalb der jeweiligen Entität können biologisch definierte Risikofaktoren das Auftreten beeinflussen. Frühere Zahlen zu Inzidenz, Komplikationsrate und zur prognostischen Relevanz ossärer Manifestationen [1331][1332][1333] sind angesichts von Fortschritten in der prophylaktischen und interventionellen Systemtherapie nur noch eingeschränkt auf den aktuellen Versorgungskontext übertragbar.

Die Prophylaxe von ossären Manifestationen, also das Auftreten von ossären Manifestationen zu verhindern, ist Bestandteil der antitumorösen Therapie jeder Tumorentität und damit Bestandteil der jeweiligen organspezifischen Leitlinie. 

Die Prophylaxe von Komplikationen bei aufgetretenen ossären Manifestationen ist von ihrer Therapie nicht zu trennen, daher werden Prophylaxe und Therapie ossärer Manifestationen in einem Kapitel zusammengefasst besprochen.

Radiologie und Nuklearmedizin spielen in der Diagnostik und Therapieevaluation von Knochenmetastasen eine herausragende Rolle. Vorausgehen muss eine ausführliche Anamnese und klinische Untersuchung unter Beachtung möglicher neurologischer Ausfälle. Knochenschmerzen sind das häufigste und zumeist erste Zeichen einer Metastasierung.

Eine Übersicht über die verschiedene Morphologie der ossären Manifestationen, geeignete Messparameter sowie eine Gegenüberstellung der bildgebenden Verfahren in Bezug auf diese zeigt Tabelle Bildgebende Verfahren zur Messung relevanter Parameter der Skelettmetastasierung.

Auf die detaillierte Beschreibung der einzelnen Verfahrenstechniken wird verzichtet. Angaben zur Sensitivität und Spezifität der einzelnen Untersuchungsverfahren differieren stark in der Literatur [1333].

In der unten stehenden Abbildung ist das Vorgehen bei ossären Manifestationen symptom- und lokalisationsbezogen als Übersicht dargestellt. Die einzelnen Verfahren werden ab Kapitel 10.2 näher beschrieben.

Knochenschmerz beginnt zumeist unspezifisch und kann leicht mit degenerativen Gelenkbeschwerden verwechselt werden. Typischerweise ist die Schmerzstärke progredient und tritt unabhängig von Lageveränderungen und Tageszeit auf. In seltenen Fällen treten die ersten Schmerzen im Rahmen einer pathologischen Fraktur oder eines spinalen Kompressionssyndroms auf. Knochenschmerzen sind komplexe Schmerzsyndrome und können von mechanischen, entzündlichen und humoralen Komponenten geprägt sein. Daher ist die Behandlung von Knochenschmerzen in der Regel mehrschichtig und besteht aus unterschiedlichen Komponenten:

Bisphosphonate

In der ersten Fassung der Leitlinie wurden in einer de novo Recherche durch die Cochrane Haematological Malignancies Group Köln 31 Studien zum Vergleich Bisphosphonat versus Placebo und dem Endpunkt SRE gefunden. Die Mehrzahl der Studien berücksichtigte dabei Patient*innen mit Mammakarzinom, Prostatakarzinom oder Multiplem Myleom, während sich für andere Entitäten nur einzelne Studien fanden: Zwei Studien zu Lungenkarzinom und Bisphosphonaten [1365][1366], eine Studie zu Bisphosphonaten beim Nierenzellkarzinom [1369] sowie eine Studie bei Blasenkrebs [1367]. Oftmals wurden gemischte Populationen betrachtet, so enthält die Studie von Robertson et al. 1995 (n = 55) Patient*innen mit Brust-, Lungen- und Prostatakarzinom, Multiplen Myelom und anderen, nicht aufgeführten Grunderkrankungen. Insgesamt liegen damit zu 7.823 Patient*innen Daten zum Vergleich Bisphosphonat versus Kontrolle vor. Bisphosphonate reduzierten dabei die Anzahl der skeletal related events (RR 0,83; 95 % KI: 0,78 - 0,88). Auch der Endpunkt Schmerz wurde in der Mehrzahl der Studien berichtet. Bei 19 Studien wird eine signifikante Besserung der Knochenschmerzen beschrieben, 15 Studien konnten keinen signifikanten Gruppenunterschied zu Placebo zeigen, bei den übrigen wurde Schmerz nicht evaluiert. Allerdings wurde die Schmerzbeurteilung mit unterschiedlichen Skalen, zu verschiedenen Messzeitpunkten ermittelt, oder nur eingeschränkt berichtet, sodass keine Metaanalyse der Daten möglich ist. Auch eine vergleichende Bewertung der Nebenwirkungen konnte nur eingeschränkt erfolgen: So sind severe adverse events (SAE) in fünf Studien als solche berichtet, bei einem RR von 0,88 (95 % KI: 0,77 - 1,01) ist kein signifikanter Gruppenunterschied zwischen Bisphosphonaten und Kontrolle zu sehen. Auch bei Fatigue, Nausea und Fieber bestehen keine signifikanten Gruppenunterschiede, während das RR für Infusionsreaktionen unter Bisphosphonaten größer war, als für die Kontrolle (RR 2,61; 95 % KI: 1,54 - 4,42). Insgesamt überwiegt damit der Benefit der osteoprotektiven Therapie (weniger SREs, weniger Schmerzen) den möglichen Nebenwirkungen.

Da sich die Studienanzahl und damit Anzahl der untersuchten Patient*innen pro Erkrankung stark unterscheidet (Mammakarzinom n = 3.215; Blasenkarzinom n = 40) (siehe auch oben), wurde der Level of Evidence differenziert angegeben. 

Die detaillierten Ergebnisse des Vergleichs ossäre Komplikation, Endpunkt: skeletal related events (SREs), Bisphosphonat versus Kontrolle sind im Methodenreport aufgeführt.

Denosumab/Zoledronsäure

In der primären Recherche zu Denosumab im Vergleich zu Bisphosphonaten bei Patient*innen mit ossären Metastasen konnten fünf Studien identifiziert werden [1351][1371][1359][1373][1368]. Sie berücksichtigen vor allem Patient*innen mit Mammakarzinom (n = 2.300) und Prostatakarzinom (n = 1.901). Zwei weitere Studien (n = 1.887) untersuchten Patient*innen mit unterschiedlichen soliden Tumoren und Multiplem Myelom [1371][1368].

Denosumab zeigte sich effektiv in der Reduktion der SREs, es reduziert diese Ereignisse im Vergleich zu Bisphosphonaten ähnlich gut oder besser. (Lipton 2008: RR 0,58; 95 % KI: 0,26 - 1,29, Stopeck 2010: RR 0,84; 95 % KI: 0,75 - 0,95; Fizazi 2011: RR 0,88; 95 % KI: 0,79 - 0,99; Fizazi 2009: RR 0,48; 95 % KI: 0,171 - 1,38). In Henry 2011 wurde eine Nicht-Überlegenheit von Denosumab versus Zoledronsäure bezogen auf die Zeit bis zum Auftreten des ersten SREs beschrieben (Hazard Ratio 0,84; 95 % KI: 0,71 - 0,98).

Auch die Zeit bis zum Auftreten des SREs ist im Vergleich zu Bisphosphonaten signifikant länger [1374]. Nach wie vor sind die Daten zum Vergleich von Denosumab und Bisphosphonaten bei anderen soliden Tumoren in Bezug auf den Endpunkt SRE unzureichend.

2018 wurde die Studie zu Denosumab versus Zoledronsäure bei Patient*innen mit Multiplen Myelom (n = 1.718) veröffentlicht [1372]: In Raje et al. war Denosumab gegenüber Zoledronsäure hinsichtlich der Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis nicht unterlegen (HR 0,98; 95 % KI: 0,85 - 1,14). Günstig zeigte sich bei dieser Entität ein besseres Nieren-Sicherheitsprofil von Denosumab bezüglich der Nephrotoxizität insbesondere bei Patient*innen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 - 60 ml/min.

Bei den Outcomeparametern Schmerz und Lebensqualität ist bei Patientinnen mit Mammakarzinom ein positiver Effekt für Denosumab im Vergleich zu Bisphosphonaten beschrieben, bezüglich der Lebensqualität auch für Patienten mit Prostatakarzinom. Bei Parametern wie Rückenmarkkompression, Mortalität und Kieferosteonekrose besteht keine Evidenz für einen Unterschied.

Auch das Sicherheitsprofil von Denosumab und Zoledronsäure ist ähnlich, bei beiden treten mit einer geringen Inzidenz Hypokalzämien und Kieferosteonekrosen auf, bei Denosumab ist die Inzidenz schwerer Hypokalzämien etwas häufiger [1375]. Substanzspezifisch kommt es bei Bisphosphonaten zur Akut-Phase Reaktion.

Die detaillierte Darstellung nach GRADE für die Studien mit soliden Tumoren [1351][1371][1359][1373][1368] sind im Methodenreport zu finden.

Subgruppenanalysen der beschriebenen Studien wie Terpos et al. 2021 [1376] als Nachanalyse der Studie von Raje et al. 2018 beim Multiplen Myelom [1372] oder Scagliotti et al. 2012 [1377], die die Daten von Patient*innen mit Lungenkarzinom aus Henry et al. 2011 [1368] weiter untersuchten, diskutieren Auswirkungen von Denosumab auf das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben. Die Verwendung der Osteoprotektiva im multimodalen (neo-)adjuvanten Therapiekonzept der einzelnen Entitäten ist nicht Bestandteil dieser Leitlinie, hier sei auf die entsprechenden Organleitlinien verwiesen.

Die Häufigkeitsrate der Antiresorptiva-assoziierten Osteonekrose des Kiefers ist abhängig von der Grunderkrankung, dem zur Anwendung kommenden Wirkstoff, der Applikationsform, -dauer und –frequenz sowie von den zusätzlich verabreichten Medikamenten. Ein hohes Risiko besitzen Patient*innen mit maligner Grunderkrankung und intravenöser Verabreichung eines hochpotenten, stickstoffhaltigen Bisphosphonats, das hochfrequent und über einen längeren Zeitraum verabreicht wurde. Andere Einflussfaktoren sind weitere, die Wundheilung kompromittierende Erkrankungen bzw. medikamentöse Therapien. Für Patient*innen mit Malignomen werden daher Prävalenzen für die Osteonekrose von 1 - 19 % beschrieben [1404][1405][1406][1407].

Die Lebensqualität (QoL) wird durch eine Osteonekrose auf Basis von Minderung der Kaufunktion, Schmerzen, Sensibilitäts- und Schluckstörung, die letztendlich das QoL-Merkmal "Essen in Gesellschaft" verschlechtern, deutlich reduziert und ist vergleichbar bzw. schlechter als für Patient*innen mit Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle [1408].

Die Nekroseentstehung wird meist durch Entzündungen in der Mundhöhle getriggert wie Zähne mit geschädigtem Zahnhalteapparat (Parodontitis), Prothesendruckstellen als Keimeintrittspforten und Zahnextraktionen ohne Sicherheitskautelen. Eine präventive Vorstellung bei der Zahnärztin bzw. dem Zahnarzt mit entsprechender zahnärztlicher Therapie wirkt dem entgegen und reduziertn die Rate an Neuerkrankungen deutlich.

Ziel der zahnärztlichen Anbindung ist eine Prophylaxe vor und eine Prävention unter bzw. nach Bisphosphonattherapie sowie die Früherkennung von Osteonekrosen der Kiefer [1401][1403]. Aus diesem Grund ist eine Absprache zwischen Bisphosphonatverordnung und der Zahnärztin bzw. dem Zahnarzt sehr zu empfehlen. Als Kommunikationsbasis kann der Laufzettel „Überweisung/ Konsil vor antiresorptiver Therapie des Knochens (Bisphosphonate, Denosumab)“ der AGSMO herangezogen werden (www.agsmo.de).

Für weitere Informationen, insbesondere zu Therapieoptionen, sei auf die S3-Leitlinie Antiresorptiva-assoziierte Kiefernekrosen oder die internationalen Leitlinien der MASCC/ISOO/ASCO verwiesen [1404][1409].

Das lokale Fortschreiten der Erkrankung zu verringern und damit das Risiko einer Prothesenverschiebung und Notwendigkeit einer Re-Operation zu reduzieren sind Gründe für eine lokale Bestrahlung nach jedem intraläsional und marginal durchgeführtem Verfahren [1412][1434]. Über die Frage des Beginns der adjuvanten Strahlentherapie existieren keine prospektiv-randomisierten Studien, sodass nur allgemeine Empfehlungen abgegeben werden können [1435]. Nach Abschluss der Wundheilung - in der Regel nicht vor Abschluss der ersten oder zweiten postoperativen Woche - ist der Beginn der Strahlentherapie möglich [1435]. Nach R0-Resektion einer Knochenmetastase ist die Notwendigkeit einer adjuvanten Strahlentherapie nicht belegt.
Bei einer schon präoperativ applizierten Strahlentherapie muss sowohl an den Extremitäten als auch an der Wirbelsäule eine erhöhte Rate an Wundheilungsstörungen in Kauf genommen werden. Eine präoperative Bestrahlung ist daher zu vermeiden [1436].

Effektivität der Strahlentherapie von Skelettmetastasen: Die Wirksamkeit der palliativen Strahlentherapie von Skelettmetastasen wurde mehrfach in Metaanalysen randomisierter Studien mit Vergleich unterschiedlicher Bestrahlungsprotokolle betrachtet, so von Chow et al. unter Erfassung von 25 randomisierten Studien mit insgesamt 5.617 Patient*innen [1437]. Eingeschlossen wurden Studien zur Strahlentherapie sog. unkomplizierter Skelettmetastasen (Ausschluss von bereits vorliegender pathologischer Fraktur oder Rückenmarkkompression). Dabei wurden folgende Endpunkte betrachtet: Gesamtschmerzansprechen, komplettes Schmerzansprechen, Re-Bestrahlungsrate, Rückenmarkkompression im Verlauf, Rate pathologischer Frakturen und Akutnebenwirkungen. Das Schmerzansprechen war in den einzelnen randomisierten Studien unterschiedlich definiert, für die Metaanalyse wurde die jeweilige Definition übernommen. Die üblichste Definition gemäß eines internationalen Konsens zu Endpunkten in der palliativen Strahlentherapie von Skelettmetastasen aus 2002 [1438] lautet: komplettes Schmerzansprechen: Schmerz-Score von 0 an bestrahlter Stelle auf visueller Analogskala von 0 bis 10 ohne gleichzeitige Steigerung der vorbestehenden Schmerzmedikation; partielles Schmerzansprechen: Reduktion des Schmerz-Scores an bestrahlter Stelle um mindestens 2 (Skala 0 bis 10) ohne Steigerung der Schmerzmedikation oder Reduktion der Schmerzmedikation um mindestens 25 % bei konstanter Schmerzsymptomatik an bestrahlter Stelle.

Das Gesamtschmerzansprechen umfasst somit das komplette sowie das partielle Schmerzansprechen und wurde durch die Bestrahlung der Skelettmetastasen in 60 % der untersuchten Patient*innen erreicht (Einzeitbestrahlung 1.696 von 2.818, 60 %, fraktionierter Bestrahlung bei 1.711 von 2.799, 61 %). Zehn Studien berichteten die Rate pathologischer Frakturen, die 3,3 % (71 von 2.120 mit Einzeitbestrahlung) bzw. 3,0 % (65 von 2.159 mit fraktionierter Bestrahlung) betrug. Auch die geringe Anzahl von Rückenmarkkompressionen nach abgeschlossener Bestrahlung, 41 von 1.443 (2,8 % bei Einzeitbestrahlung) bzw. 28 von 1.443 (1,9 % bei fraktionierter Bestrahlung), berichtet in sechs Studien, zeigt die Wirksamkeit von Strahlentherapie in diesem Setting.

Die aktualisierte systematische Übersichtsarbeit zu dieser Fragestellung von Rich et al. (2018) [1439] bestätigt diese Ergebnisse: Schmerzreduktion durch Bestrahlung der Skelettmetastasen 61 % (1867/3059) bei den Patient*innen in der Einzeitbestrahlung und 62 % (1890/3040) für die Patient*innen mit fraktionierter Bestrahlung.

In Einzelfällen kann eine intensivierte Strahlentherapie einer oder weniger ossärer Metastasen in Kombination mit einer Systemtherapie zum Langzeitüberleben beitragen (solitäre Skelettmetastase, Oligometastasierung). Die Indikation hierzu ist u. a. abhängig von der Tumorentität und nicht Gegenstand dieser Leitlinie.

Hintergrund, siehe Kapitel zu chirurgische Verfahren in Kombination mit Strahlentherapie

In der Metaanalyse von Chow et al. wurden 2.818 Patient*innen aus Therapiearmen mit Einzeitbestrahlung (ganz überwiegend 1 x 8 Gy, vereinzelt höhere Dosen) mit 2.799 Patient*innen aus Armen mit fraktionierter Bestrahlung (am häufigsten 10 x 3 Gy, 6 x 4 Gy und 5 x 4 Gy, in nur einer Studie 20 x 2 Gy) verglichen. Der Zeitpunkt der Auswertung des Schmerzansprechens lag in den meisten Studien zwischen vier Wochen und drei Monaten nach Ende der Radiotherapie. Ein Gesamtschmerzansprechen wurde nach Einzeitbestrahlung in 60 % der Fälle und nach fraktionierter Bestrahlung in 61 % der Fälle erreicht (gepoolte OR 0,98; 95 % KI: 0,95 - 1,02). Ein komplettes Schmerzansprechen wurde nach Einzeitbestrahlung in 23 % der Fälle und nach fraktionierter Bestrahlung in 24 % erreicht (OR 0,97; 95 % KI: 0,89 - 1,06). Nach erfolgter Einzeitbestrahlung wurde häufiger eine Re-Bestrahlung durchgeführt als nach fraktionierter Bestrahlung und zwar in 20 % vs. 8 % (p < 0,00001; OR 2,6; 95 % KI: 1,92 - 3,47). Die berichteten Raten im Verlauf aufgetretener pathologischer Frakturen waren mit beiden Strategien gleich (3,3 % nach Einzeit- und 3,0 % nach fraktionierter Bestrahlung, OR 1,10; 95 % KI: 0,65 - 1,86). Eine sekundäre Rückenmarkskompression wurde in 2,8 % nach Einzeitbestrahlung und 1,9 % nach fraktionierter Bestrahlung beobachtet (p = 0,13; OR 1,44; 95 % KI: 0,90 - 2,30). Bei Betrachtung nur von Patient*innen mit bestehender Wirbelkörpermetastasierung betrug das Risiko der Rückenmarkskompression 5,7 % (Einzeitbestrahlung) vs. 4,1 % (fraktioniert) (OR 1,40; 95 % KI: 0,73 - 2,67). Die Toxizitäten wurden nicht metaanalysiert, von den Autor*innen aber in Tabellenform dargestellt und als generell gleich zwischen beiden Strategien eingeschätzt [1437].

Auch hier werden die beschriebenen Daten im Update bestätigt: Rich et al. (2018) [1439] beschreiben keinen Unterschied im Ansprechen, es wurde kein signifikanter Unterschied im Risiko einer pathologischen Fraktur, in der Häufigkeit einer Rückenmarkkompression an der Indexstelle oder in akuten Toxizitäten festgestellt. Lediglich die Rate der Re-Bestrahlung war in der Gruppe mit nur einer Fraktion signifikant häufiger. 20 % erhielten eine zusätzliche Re-Bestrahlung nach Einzeitradiatio, gegenüber 8 % in der Gruppe mit mehreren Fraktionen (p < 0,01).

Zusammenfassend ist im Vergleich der Einzeitbestrahlung mit der fraktionierten Bestrahlung von Skelettmetastasen davon auszugehen, dass beide Ansätze äquivalent gute analgetische Effekte erzielen. Nach Einzeitbestrahlung tritt signifikant häufiger die Notwendigkeit einer Re-Bestrahlung auf, was - zusammen mit dem leicht aber nicht signifikant erhöhten Risiko einer sekundären Rückenmarkkompression - auf eine schlechtere lokale Tumorkontrolle im palliativ bestrahlten Skelettabschnitt hinweist. 

Die Rekalzifizierung und konsekutive Stabilisierung nach palliativer Strahlentherapie von Skelettmetastasen wurde in der Metaanalyse von Chow et al. nicht betrachtet. Einzelne randomisierte Studien zum Vergleich Einzeitbestrahlung vs. fraktionierte Bestrahlung betrachten aber diesen Endpunkt. So zeigte sich in einer deutschen randomisierten Studie nach Bestrahlung mit 10 x 3 Gy im Vergleich zur Einzeitbestrahlung mit 8 Gy in der CT-basierten Nachuntersuchung eine signifikant verbesserte Rekalzifizierung [1440]. Aus systematischen radiologischen Verlaufsbeobachtungen instabiler osteolytischer Metastasen ist bekannt, dass eine Stabilisierung erst in den ersten drei bis sechs Monaten nach Ende der Strahlentherapie zu erwarten ist 

Somit stellt die Einzeitbestrahlung bei Patient*innen mit sehr kurzer Überlebensprognose und dem primären Ziel der Schmerzkontrolle eine sinnvolle Option dar. Ein systematischer Review der Einzeitbestrahlungsarme randomisierter Studien kam zu dem Schluss, dass 8 Gy die optimale Dosis der Einzeitbestrahlung darstellt [1441]. Diese Daten wurden mittlerweile in weiteren Studien bestätigt, so im SCORAD Trial [1442]: Verglichen wurde randomisiert eine einmalige Strahlentherapie mit 8 Gy (n = 345) mit einer fraktionierten Strahlentherapie 5 x 4 Gy (n = 341) bei Patient*innen mit ossären Metastasen mit Kompression des Spinalkanals oder Cauda-equina-Syndrom und kurzer Überlebensprognose. Die Einzeitbestrahlung zeigte keinen Unterschied in Bezug auf den primären Endpunkt, den ambulanten Status in Woche 8 oder das Overall Survival.

In einer prospektiven, nicht randomisierten Studie an 265 Patient*innen zum Einsatz verschiedener Dosierungs- und Fraktionierungsschemata bei metastatischer Rückenmarkkompression ohne Operation zeigte sich, dass längere und höher dosierte Bestrahlungsschemata (10 x 3 Gy bis 20 x 2 Gy) im Vergleich zu kurzen Schemata (1 x 8 Gy oder 5 x 4 Gy) höhere Raten der langfristigen Lokalkontrolle erreichten (nach einem Jahr 81 % vs. 61 %, p = 0,005) erreichten, bei vergleichbarer Effektivität bezüglich der Verbesserung der motorischen Funktion (29 % vs. 28 %, p = 0,95) [1443].

Bei Patient*innen mit etwas besserer Prognose treten die mittelfristigen Ziele der Stabilisierung bzw. des Stabilitätserhalts und die Vermeidung von Komplikationen (Rückenmarkkompression, Fraktur) sowie Vermeidung einer nochmaligen Bestrahlung in den Vordergrund. Hier ist die fraktionierte Strahlentherapie (Standardschemata 10 x 3 Gy und 5 x 4 Gy) besser als die Einzeitbestrahlung.

Eine Re-Bestrahlung von Skelettmetastasen nach Vorbestrahlung bei rezidivierender Schmerzsymptomatik ist möglich. Hierzu wurde 2014 eine randomisierte Studie publiziert [1444]. Dabei wurden 850 Patient*innen (jeweils ca. 25 % Prostata-, Lungen- und Mammakarzinom) mit weiterhin unkomplizierter Skelettmetastase (keine Fraktur, keine Rückenmarkkompression) eingeschlossen. Das Zeitintervall ab Erstbestrahlung musste mindestens vier Wochen betragen, Patient*innen durften an Rippen, Extremitäten oder dem Hüftgelenk mit typischen Dosiskonzepten von 1 x 8 Gy bis 10 x 3 Gy vorbehandelt sein, im Becken oder an der Wirbelsäule jedoch nur mit 1 x 8 Gy oder 5 x 4 Gy (nicht mit 10 x 3 Gy, im Hinblick auf potentielle Darm- oder Rückenmarktoxizität). Patient*innen wurden auf zwei verschiedene Konzepte der Re-Bestrahlung randomisiert: Einzeitbestrahlung mit 8 Gy oder fraktionierte Bestrahlung mit Gesamtdosis 20 Gy (Standard 5 x 4 Gy, bei Vorbestrahlung an Wirbelsäule oder Becken jedoch 8 x 2,5 Gy). Primärer Endpunkt war das Schmerzansprechen nach zwei Monaten, zu diesem Zeitpunkt waren nur noch 61 % der Patient*innen auswertbar (Per-Protokoll-Analyse). Von den auswertbaren Patient*innen hatten 45 % (Arm 1 x 8 Gy) bzw. 51 % (Arm 20 Gy fraktioniert) ein Schmerzansprechen nach zwei Monaten (p = 0,17). Die Akuttoxizität nach 14 Tagen, insbesondere Appetitverlust, war höher im fraktionierten Arm (p = 0,011). Spätschäden am Rückenmark (Myelopathien) wurden in keinem Fall beobachtet. Frakturen traten in 7 % vs. 5 % auf (OR 1,54; p = 0,15), Rückenmarkkompression in 2 % vs. < 1 % (OR 3,54 vs. 0,094). Das Gesamtüberleben war in beiden Armen gleich, mit 9,3 vs. 9,7 Monaten im Median. Formal wurde in der Studie keine Nicht-Unterlegenheit der Einzeitbestrahlung bezüglich der Schmerzkontrolle nachgewiesen, sodass die fraktionierte Re-Bestrahlung mit 20 Gy als leicht überlegen angesehen werden muss.

Bei Vorbestrahlung von Skelettmetastasen, deren Gesamtdosis oberhalb der in der randomisierten Studie betrachteten lag, ist bei einer Re-Bestrahlung der Einsatz hochkonformaler Bestrahlungstechniken mit selektiver Schonung von Risikoorganen zu prüfen (z. B. intensitätsmodulierte Radiotherapie, IMRT, oder stereotaktische Techniken, jeweils mit Rückenmarksentlastung).

Sowohl die lokale Strahlentherapie schmerzhafter ossärer Metastasen als auch die systemische Therapie mit osteoprotektiven Substanzen, z. B. Bisphosphonaten oder RANK-Ligand-Inhibitoren Antikörper, können ein Schmerzansprechen erreichen. Die Effektivität der beiden einzelnen Modalitäten scheint dabei vergleichbar zu sein, bei leichten Vorteilen für die Radiotherapie: In einer randomisierten Studie an 470 Patient*innen mit schmerzhaften Skelettmetastasen wurden im Arm mit Einzeitbestrahlung mit 8 Gy bzw. im Arm mit Infusion von Ibandronat 6 mg Schmerzansprechraten nach vier Wochen von 53,1 % vs. 49,5 % (WHO-Score; p = 0,49) bzw. 60,2 % vs. 52,7 % (Effective Analgesic Score; p = 0,14) beobachtet [1445]. Inwiefern bei Kombination von Strahlentherapie und osteoprotektiven Substanzen beide Modalitäten synergistisch wirken, ist aus der derzeitigen Studienlage nicht ableitbar. Retrospektive Studien beschreiben eine hohe Effektivität der Kombination aus Strahlentherapie und Bisphosphonaten (Schmerzkontrolle 90 - 100 %) [1446], die oberhalb der Effektivität der Einzelmodalitäten [1445] zu liegen scheint. Somit kann ein Verzicht auf eine indizierte Radiotherapie bei gleichzeitigem Einsatz osteoprotektiver Substanzen derzeit nicht empfohlen werden (siehe auch Kapitel zur medikamentösen Schmerztherapie bei ossären Komplikationen).

Die Inzidenz der Therapie-assoziierten Osteoporose lässt sich indirekt ableiten aus der erhöhten Inzidenz der Manifestation von Folgeerkrankungen bei Patient*innen, die eine Tumorerkrankung überlebt haben. Die Inzidenz der Osteoporose, ausgedrückt als Hazard Ratio bei 26.213 Menschen, die eine Krebserkrankung fünf Jahre und mehr überlebten, wurde mit 1,26 für Patientinnen mit Brustkrebs, 1,41 für Patient*innen mit kolorektalen Karzinomen und 2,49 für Patienten mit Prostatakarzinomen angegeben [1453]. 

Die Prävalenz von Knochenverlust und Frakturen bei Aromatasehemmer-Therapie wurde aus einer Kohorte von 12.368 Brustkrebspatientinnen untersucht. Hier identifizierte man 1.354 Patientinnen ohne prävalente Osteoporose und ohne Knochenmetastasen, deren relatives Risiko für Knochenverlust verglichen mit einer Kontrollgruppe 1,3 betrug, das Risiko für Frakturen war um 1,4 erhöht [1454]. Goldvaser et al. (2018) konnten in einer Metaanalyse eine ähnliche Risikosteigerung für Frakturen unter Aromatase-Inhibitoren von 1,34 (95 % KI: 1,16 - 1,55) zeigen [1455]. Eine Verlängerung der Therapie erhöht das Risiko für Frakturen (Relatives Risiko: 1,59) [1456].

Von 50.613 Männern mit Prostatakarzinom, die fünf Jahre und länger überlebten, hatten 19,4 % derjenigen mit Androgendeprivationstherapie (ADT) Frakturen erlitten, hingegen nur 12,6 % derjenigen ohne ADT. Das Risiko stieg mit der Dauer und Dosis der ADT und war am höchsten bei Orchiektomie mit einer OR von 1,54, bei Langzeittherapie mit GnRH-Agonisten 1,45 [1457][1458][1459]. In einer Langzeitstudie wurde beobachtet, dass die Diagnose Osteoporose – hier ausschließlich gestellt durch eine Knochendichte (bone marrow density = BMD) < -2,5 – im Laufe der Therapie drastisch anstieg. Die Inzidenz betrug 35,4 % in hormonnaiven Patienten, 42,9 % nach zwei Jahren ADT, 49,2 % nach vier Jahren ADT, 59,5 % nach sechs Jahren ADT, 65,7 % nach acht Jahren und 80,6 % nach zehn oder mehr Jahren ADT [1460]. Der Knochenverlust unter ADT tritt schnell ein und beträgt bereits bis zu 4,6 % innerhalb des ersten Jahres. Insgesamt wird konstatiert, dass Männer unter ADT ein 2- bis 5-fach erhöhtes Frakturrisiko haben und einer entsprechenden Diagnostik, Prävention und Therapie zugeführt werden sollten [1461][1462][1458][1459][1463][1464]. Auch hier gilt, dass ein prävalentes Risiko für die Osteoporose das Risiko einer Therapie-assoziierten Osteoporose weiter erhöht [1465]. 

In der besonderen Situation einer externen Bestrahlungstherapie (allerdings mit älteren Bestrahlungstechniken retrospektiv erhoben) der Region erhöht sich das Risiko für eine hüftnahe Fraktur um 76 %, in Kombination aus Radiatio und ADT um 145 %. Neuere Bestrahlungstechniken haben das Risiko substantiell verringert, es bleibt aber noch immer relevant [1466][1458] [1459]. Auch bei Patient*innen mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom und TSH-Suppression ist, insbesondere bei Frauen in der Menopause, das erhöhte Risiko für eine Therapie-assoziierten Osteoporose belegt [1432][1467][1445].

Allgemeine Risikofaktoren

Die allgemeinen Risikofaktoren, wie sie in der DVO-Leitlinie für die Altersgruppe > 50 dargestellt sind, sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt [1388].

Eine spezifische Frakturrisikoschwelle zur Basisdiagnostik wird in der aktualisierten Fassung nicht festgelegt, eine Zusammenschau der Risikofaktoren unter Einbezug des Alters und der klinischen Gesamtsituation gibt den Ausschlag zur Initiierung einer Osteoporose Diagnostik.

Tumortherapie-spezifische Risikofaktoren, Risikoindikatoren

Eine Therapie mit Aromatasehemmern erhöht das Risiko einer Osteoporose [1388]. Neuere Untersuchungen ergeben, dass das Risiko eine Fraktur zu erleiden, nach Diagnose und Therapiebeginn sehr schnell einsetzt. Die Frakturen ereignen sich bereits bei noch relativ hoher Knochendichte, eine positive Familienanamnese und prävalente Frakturen erhöhen das Risiko deutlich [1455][1456].

Tumortherapie-spezifische Risikofaktoren, die darüber hinaus zum Tragen kommen können, sind das frühe Eintreten der Menopause durch Chemotherapie oder antihormonelle Maßnahmen im Konzept der Tumorbehandlung, die in der Hauptsache bei Frauen mit Brustkrebs und bei Männern mit Prostatakrebs zum Einsatz kommen, Reduktion der körperlichen Aktivität bis hin zur relativen Immobilisierung und in Einzelfällen eine Tumor-assoziierte Kachexie mit Sarkopenie. 

Sofern die tumorspezifischen Therapieregimes den Einsatz von Glukokortikoiden beinhalten, ist auch das als Risiko zu interpretieren. 

Zu weiteren Risikofaktoren kann im Rahmen eines Tumorleidens die Tumor-assoziierte Kachexie mit Muskelsubstanzverlust gezählt werden. Eine solche Kachexie in Zusammenwirken mit einem niedrigen Karnofsky-Index führt in der Regel zu einer relativen Immobilisation, die ein begünstigender Faktor für die Ausprägung einer Osteoporose ist [1469]. Ein BMI unter 20, der häufig daraus resultiert, ist im Sinne des Untergewichts ein weiterer Risikofaktor für die Osteoporose.

Männlicher Hypogonadismus durch hormonablative Therapie und Aromatasehemmer mit Beginn der Therapie werden in der aktuellen DVO-Leitlinie als Risikoindikatoren gewertet, damit besteht, auch ohne weitere Risikofaktoren, die Indikation zur Durchführung der Basisdiagnostik [1388]. Weitere Indikatoren sind z.B. BII Magenresektion, Gastrektomie oder bariatrische Operation, männlicher Hypogonadismus anderer Ursache, Cushing-Syndrom und subklinischer Hyperkortisolismus, Wachstumshormonmangel bei Hypophyseninsuffizienz, Zöliakie, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischer Lupus erythematodes oder HIV.

Risikofaktoren für Frakturen

Risikofaktoren für Frakturen sind zum Beispiel prävalente frühere Frakturen, niedrige Knochendichte, das Alter, erniedrigter Body-Mass-Index, eine positive Familiengeschichte, häufige Stürze, Rauchen und bestimmte Medikamente. Die Reduktion endogener Östrogene im Gefolge einer intensiven Chemotherapie (frühe Menopause), GnRH-Analoga und Aromatasehemmer erhöht das Frakturrisiko vor diesem Hintergrund zusätzlich [1470]. Der Knochenverlust durch Aromatase-Inhibitoren ist beispielsweise mit einem zwei- bis dreifach erhöhten Risiko verbunden im Vergleich mit gleichaltrigen postmenopausalen Frauen. 

Regelmäßige körperliche/ sportliche Aktivität 

Empfehlenswert ist eine regelmäßige körperliche Aktivität mit der Zielsetzung, Muskelkraft und Koordination zu fördern [1484]. Im höheren Lebensalter findet sich eine inverse Assoziation zwischen einer körperlichen Betätigung und der Inzidenz von Hüftfrakturen. Diverse Metaanalysen von kontrollierten Studien legen einen günstigen Effekt von kontrollierten Trainingsprogrammen auf das Frakturrisiko nahe [1485][1486]. Sportliche Aktivitäten haben allerdings dem funktionellen Zustand angemessen und risikobewusst zu erfolgen. 

Körperliche Aktivität reduziert bei vielen Tumorarten die Tumor-assoziierte Fatigue [1487] und verbessert die Lebensqualität bei Männern unter ADT [1488] und bei Frauen mit Brustkrebs [1489]. Die Studien bestätigen grundsätzlich die Durchführbarkeit und Sicherheit der beschriebenen Aktivitätsprogramme, wobei allerdings kritische Metaanalysen die Notwendigkeit weiterer kontrollierter Studien bescheinigen [1490]. In den meisten Studien sind durch entsprechende Trainingsprogramme Zuwächse an Muskelmasse und Muskelkraft zu erreichen gewesen, die Verbesserungen bei alltäglichen Aktivitäten und in der Selbständigkeit generieren. Deren Auswirkungen sind jedoch diesbezüglich nicht quantifiziert. So gibt es Daten darüber, dass bei Patient*innen, die ein Multiples Myelom überlebt haben, ein Muskelkraftzuwachs durch entsprechende Trainingsprogramme zu erreichen ist [1491]. Eine direkte Verbesserung der Knochendichte durch Trainingsprogramme ist aktuell noch nicht eindeutig belegt, die Daten beziehen sich vor allem auf Frauen mit Mammakarzinom [1492][1493][1494][1495][1496].   

Vermeidung von Immobilisation

Körperliche Immobilität führt zum Abbau von Muskulatur; verringerte Muskelkraft sowie ungenügende Gangkoordination erhöhen das Risiko für Stürze und die Art des Falles [1497]. Immobilisation gilt es zu vermeiden. Sportliche Aktivitäten sind an den klinischen funktionellen Zustand und an das Risiko in der jeweiligen individuellen Situation anzupassen. Eine Metaanalyse kontrollierter Studien und überzeugende Originaldaten legen bei Nicht-Tumorpatient*innen einen günstigen Effekt von kontrollierten Trainingsprogrammen auf Frakturen nahe [1485][1498].

Untergewicht und Kachexie

Untergewicht (BMI < 20 kg/m²) wird als ein Risikofaktor für osteoporotische Frakturen gewertet [1481][1480]. Eine ausreichende kalorische Ernährung mit dem vorrangigen Ziel, Muskelmasse zu erhalten, wird daher empfohlen. Diese Empfehlung wird in der Population von Krebspatient*innen unter Therapie noch verstärkt auszusprechen sein, da Tumorkachexie und Tumortherapie-assoziierter Muskelverlust diesen Risikofaktor wesentlich verstärken.

Nikotinkonsum

Nikotinkonsum ist ein unabhängiger Risikofaktor für Frakturen [1477][1476]. Diese Aussage muss auch für die Population der Krebspatient*innen aufrechterhalten werden. Sie erfährt durch die Tatsache, dass Nikotinkonsum als Krebsrisikofaktor gilt, noch eine Aufwertung.

Sturz- bzw. Osteoporose-fördernde Medikamente

Medikamente, die eine Osteoporose und/oder Stürze begünstigen können, sind in der DVO-Leitlinie aufgelistet [1388]. Für die Population der Krebspatient*innen gilt, auch mit Blick auf Glukokortikoide und psychotrope Medikamente, eine kritische Überprüfung der Medikamentenliste durchzuführen. Auch der Gebrauch von Protonenpumpen-Inhibitoren, vor allem in der Dauertherapie, sollte kritisch hinterfragt werden. Opiate und Opioide, die für die Schmerzmedikation verwendet werden, fördern zum Teil und je nach Dosierung die Fallneigung und müssen daher mit Augenmaß für die unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden.

Der Beginn der Therapie wird bei vielen internationalen Empfehlungen mit Leitliniencharakter mit dem Beginn der antihormonellen Therapie gleichgesetzt. Die DVO-Leitlinie wertet das Vorliegen einer antihormonellen Therapie als Basisindikator, der eine Basisdiagnostik inklusive Messung der Knochendichte impliziert [1388].

Östrogen- und androgensuppressive Therapien bei bestehender reduzierter Knochendichte gelten dann als Indikator für eine medikamentöse Osteoporosetherapie, ähnlich der Therapie mit Glukokortikoiden ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich länger als drei Monate, bei gleichzeitig reduziertem T-Score < -1,5 an der LWS oder dem Schenkelhals oder dem Gesamtfemur individuell auch bei einem T-Score > -1,5 oder bei bereits aufgetretenen niedrigtraumatischen Wirbelkörperfrakturen oder multiplen peripheren Frakturen.

In Tabelle Indikation für eine medikamentöse Osteoporosetherapie sind die generellen Indikationen für eine medikamentöse Osteoporosetherapie nach DVO-Leitlinie aufgeführt.

Die prävalente Risikosituation addiert sich zu den Risikofaktoren bei Tumorerkrankung, mögliche Risikofaktoren und ihre Wichtung sind im Kapitel 10.6.2 aufgeführt. So ist bei bestehenden Risikofaktoren ggf. auch bei höherem BMD eine Osteoporosetherapie indiziert [1330][1519].

Am Ende der antihormonellen Therapie bleibt das Gesamtrisiko neu zu überprüfen, da ein wichtiger Risikofaktor neutralisiert ist.