9. Neurotoxizität – Supportive Therapie
Auror*innen: Dr. Pia Heußner, Michael Höckel, Prof. Dr. Berit Jordan, Prof. Dr. Karin Jordan, Dr. Petra Klose, Prof. Dr. Mirjam Renovanz, Prof. Dr. Oliver Rick, Prof. Dr. Roman Rolke, Dr. Tilman Schöning, PD Dr. Florian Strasser, Prof. Dr. Dorothee Wiewrodt, PD Dr. Stefan Wirz
9.1 Zentrale Neurotoxizität
Im Gegensatz zur peripheren Neurotoxizität sind die Daten zur zentralen Neurotoxizität spärlich. Neurotoxische Effekte am zentralen Nervensystem (ZNS) umfassen in erster Linie Schädigungen der Hirnnerven, insbesondere die Ototoxizität, aber auch die Myelopathie des Rückenmarks und Läsionen strategisch funktionell wichtiger Areale im Gehirn. Das Ausmaß der zentralen Neurotoxizität ist in erster Linie abhängig von der Dosis der antineoplastischen Substanzen und deren Verabreichungsmodus. Dabei werden akute zeitlich begrenzte Episoden von schweren chronischen Folgeerkrankungen unterschieden [1016]. Nachfolgend werden typische klinische Phänomene mit ihren wirkstoffspezifischen Auslösern, die klinischen Charakteristika im Zusammenhang zur Diagnostik, vordergründig jedoch Daten zur Inzidenz und Risikofaktoren sowie Maßnahmen zur Prävention und Therapie dargestellt. Das sogenannte "Oncobrain" oder "Chemobrain" als Symptomkomplex ist aufgrund mehrerer sich mitunter überlagernder und potenzierender Schädigungsmechanismen nicht Bestandteil dieser Leitlinie [1017][1018]
9.1.1 Ototoxizität
Die Ototoxizität kann auf die Schädigung cochleärer Neurone zurückgeführt werden. Cisplatin gilt als eine der am stärksten ototoxischen Substanzen, die von den basalen Anteilen beginnende irreversible Schäden an den äußeren Haarzellen der Cochlea sowie des vaskularisierten Epithels verursacht [1019]. Diese Schädigung kann zu einem beidseitigen sensorineuralen Hörverlust bei 20 % – 75 % (im Mittel 43 %) der behandelten Patient*innen führen [1020][1021][1022][1023][1024]. Typischerweise betrifft ein Cisplatin-induzierter Hörverlust somit insbesondere initial höhere Frequenzbereiche. Cisplatin kann aber auch apikalere Cochleaanteile und damit eher den niedrigen Frequenzbereich schädigen, was die Sprachwahrnehmung beeinträchtigen kann. Eine Arbeit einer südafrikanischen Arbeitsgruppe lokalisierte die Cisplatin-induzierte Schädigung deutlich über den hohen Grenzbereich der Frequenzen hinaus (11 - 20 kHz) [1025].
Die meisten Patient*innen berichten Tinnitus ähnliche Symptome während der Cisplatin-basierten Chemotherapie. Etwa 40 - 80 % der Patient*innen im Survivorship haben auch 4 - 10 Jahre nach der Behandlung weiterhin Beschwerden, 18 % sogar schwerwiegende bis hin zur Taubheit [1026][1027][1028]. Bei alleinig mit Carboplatin behandelten Patient*innen weisen etwa 5 - 13 % ototoxische Beschwerden auf [1023]. Vincaalkaloide sind in viel geringerem Maß ototoxisch, Oxaliplatin wie auch BCNU verursachen sehr selten eine Ototoxizität [1029][1030].
9.1.1.1 Risikofaktoren der Ototoxizität
Als Risikofaktoren der Ototoxizität gelten:
- eine hohe kumulative Cisplatin-Dosis [1028][1031],
- das Applikationsintervall (eine hohe Einzeldosis von Cisplatin 100 mg/m2 über fünf Tage ist weniger toxisch als über drei Tage) (ESMO Empfehlung I, A),
- junges Alter (insbesondere unter fünf Jahren) [1032][1033][1034][1035],
- die gleichzeitige Anwendung anderer ototoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside und Schleifendiuretika [1036] oder auch die Kombination von Vincristin und Cisplatin [1023][1034],
- eine vorausgegangene oder begleitende Strahlentherapie an der Cochlea oder dem N. vestibulocochlearis (Cave: differenzialdiagnostisch Otitis media bei paralleler Bestrahlung),
- eine vorbestehende Hörminderung,
- Niereninsuffizienz und
- spezifische genetische Varianten (z. B. Glutathion-S-Transferase-Genotypen und Varianten von WFS1) [1020][1027][1037][1038], z.B. TXNRD1 und WNT8A [1039]
9.1.1.2 Beurteilung/Diagnose
Zur Beurteilung einer möglichen Ototoxizität soll bei Patient*innen, die eine cisplatinbasierte Chemotherapie erhalten, vor Start der Therapie und bei Auftreten subjektiver Beschwerden eine Tonaudiometrie mit dem Frequenzspektrums 500 – 8.000 Hz erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1040] [1026] [1041] [1035]
Evidenztabellen (1)
FrisinaVor Therapiebeginn mit Cisplatin ist im Rahmen der ausführlichen Anamnese auch die berufliche Tätigkeit unter dem Aspekt der Hörfähigkeit zu beleuchten. Insbesondere wenn hierbei eine Gefährdung der Erwerbstätigkeit bei potentieller Hörschädigung anzunehmen ist, muss die weitere Behandlungsplanung besonders sorgfältig abgewogen werden. Während der Behandlung sind die Patient*innen für erste Anzeichen einer Hörminderung zu sensibilisieren, die häufig im Alltag, z.B. beim Telefonieren oder bei Störgeräuschen (Unterhaltung mehrerer Personen) bemerkt werden.
Neben der Baseline-Beurteilung vor der Therapie und im Verlauf ist die Durchführung einer Tonaudiometrie auch nach Abschluss der Therapie sinnvoll [1026][1035]. Diese Empfehlung basiert in erster Linie auf Patienten mit Hodenkarzinomen, da fast alle Studien in dieser Patientenpopulation durchgeführt wurden. Kontrollen bis zu fünf Jahren nach Abschluss der Behandlung sind im Rahmen der Survivorships sinnvoll [1042].
Es stehen mehrere Scores zur Bewertung der Ototoxizität zur Verfügung, wie z.B. das Brock [1043], ASHA (American Speech-Language-Hearing Association) [1044], Muenster [1045], Chang [1046], National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), SIOP Boston International Society of Pediatric Oncology/Boston Ototoxicity Scale und TUNE Grading System [1047][1032][1048]. Für Erwachsene wird häufig der TUNE-Score verwendet, aber auch der NCI-CTCAE. Die Graduierung der Ototoxizitäts-Skala weicht mitunter beträchtlich zwischen den Scores ab [1049]. Eine klare präferentielle Empfehlung kann nicht abgegeben werden; der ASHA-Score scheint das Hörproblem jedoch zu überschätzen und wird in Expert*innenkreisen eher nicht zur Beurteilung der Ototoxizität herangezogen [1027].
9.1.1.3 Prävention der Ototoxizität
Es besteht keine wirksame medikamentöse Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Ototoxizität bei Erwachsenen.
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1033] [1050] [1051] [1052] [1053] [1054] [1055] [1056] [1057] [1058] [1059] [1060] [1061] [1062] [1063] [1064] [1065] [1066] [1067] [1068] [1069] [1070] [1071] [1072] [1073] [1074] [1075]
Evidenztabellen (8)
Chen 2021; Freyer 2017; Komaki 2004; Marshak 2014; Moreno 2022; Sarafraz 2018; Villani 2016; Yoo 2014Es sind keine ausreichend validierten pharmakogenomischen Tests in der klinischen Routine zur Identifikation potentieller Risikopatient*innen für ototoxische Nebenwirkungen verfügbar.
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1076]
Standardisierte medikamentöse prophylaktische Maßnahmen stehen für die Ototoxizität bisher nicht zur Verfügung. Somit hat die Früherkennung höchste Priorität.
Die Tabelle Präventionsstudien zur Ototoxizität ohne Erfolg gibt einen Überblick über die untersuchten Substanzen, die sich in der Prävention der Ototoxizität als nicht effektiv herausgestellt haben.
Die Gabe von Natriumthiosulfat zu Cisplatin führte bei Kindern mit lokalisiertem Hepatoblastom zu einer geringeren Inzidenz von Cisplatin-induziertem Hörverlust ohne das Überleben dabei zu beeinträchtigen [1070]. Eine zweite Phase-III-Studie ebenfalls an Kindern bestätigte diesen präventiven Effekt [1071], bildete aber eine niedrigere Überlebensrate in der Subgruppe der Patient*innen mit disseminierter Erkrankung ab. Eine Metaanalyse der genannten Studien zeigte unter Einschluss einer dritten Studie mit Erwachsenen einen Effekt von Natriumthiosulfat ohne negative Auswirkungen auf die Tumorprognose, indizierte jedoch weitere umfangreichere Studien aufgrund eines zu breiten Konfidenzintervalls [1069]. In der ESMO-Leitlinie wird auch bei Erwachsenen Natriumthiosulfat derzeit als Standardprävention bei platinhaltiger Chemotherapie nicht empfohlen [1035].
Zur Prävention der Cisplatin-Ototoxizität wird keine der folgenden Substanzen empfohlen: Amifostin, Aspirin, Curcumin, D- oder L-Methionin, Glutathionethylester, Alpha-Liponsäure, Methylthiobenzoesäure, Tiopronin, Melatonin, N-Acetylcystein, intratympanale Dexamethason-Gabe, Pantoprazol, Resveratrol, Vitamin E, werden zur Vorbeugung der Cisplatin-Ototoxizität empfohlen. Die diesbezüglichen Studien zeigten keinen Effekt oder waren in der Konzeption qualitativ nicht ausreichend [1041].
Tabelle 62: Präventionsstudien zur Ototoxizität ohne Erfolg
|
Intervention |
Antineoplastische Therapie |
Literatur |
|
N-Acetylcystein intratympanal |
Cisplatin |
Riga, Chelis et al. 2013 [1062] Yoo, Hamilton et al. 2014 [1063] Sarafraz, Ahmadi et al. 2018 [1064] Wang, Chen et al. 2022 [1065] |
|
Kryotherapie |
Cisplatin |
Péus, Sellathurai et al. 2022 [1067] |
|
Dexamethason intratympanal |
Cisplatin |
Moreno and Belinchon 2022 [1072] |
|
Dexamethason intratympanal |
Cisplatin |
Marshak, Steiner et al. 2014 [1073] |
|
Anwendung von Bio-g Gallensäure basierten Bereitstellungsformen |
Review |
Foster, Ionescu et al. 2021 [1050] |
|
Amifostin |
Cisplatin |
Komaki, Lee et al. 2004 [1051] Marina, Chang et al. 2005 [1052] Gallegos-Castorena, Martínez-Avalos et al. 2007 [1053] Fouladi, Chintagumpala et al. 2008 [1054] Katzenstein, Chang et al. 2009 [1055] Gurney, Bass et al. 2014 [1056] van As, van den Berg et al. 2016 [1033] |
|
Vitamin E |
Cisplatin |
Villani, Zucchella et al. 2016 [1057] |
|
Diethyldithiocarbamat |
Cisplatin (+ 5-FU) |
Paredes, Hong et al. 1988 [1058] Gandara, Nahhas et al. 1995 [1061] |
|
Disulfiram |
Cisplatin |
Verma, Stewart et al. 1990 [1059] |
Tabelle 63: Präventionsstudien (Kinder) mit Natrium Thiosulfat
|
Intervention |
Antineoplastische Therapie |
Literatur |
|
Natrium Thiosulfat |
Cisplatin |
Orgel, Villaluna et al. 2022 [1068] |
|
Natrium Thiosulfat |
Cisplatin, Metaanalyse |
Chen, Huang et al. 2021 [1069] |
|
Natrium Thiosulfat |
Cisplatin |
Brock, Maibach et al. 2018 [1070] |
|
Natrium Thiosulfat |
Cisplatin |
Freyer, Chen et al. 2017 [1071] |
9.1.1.4 Behandlung der Ototoxizität
Eine kausale Behandlung nach ototoxischer Schädigung existiert nicht. Patient*innen können von Hörgeräten und weiteren Hilfsmitteln (z.B. Hörtrainer, Telefonverstärker) profitieren. Cochlea-Implantate bei Patient*innen mit hochgradigem Hörverlust, die nicht von Hörgeräten profitieren können, können hilfreich sein [1032].
Neben der Hörverminderung leiden Patient*innen häufig an einem kontinuierlichen Tinnitus, dessen Prognose individuell nicht vorhersehbar ist. Für Patient*innen mit Tinnitus können kognitive Verhaltensstrategien angeboten werden [1077]. Folgende Patient*inneninformationen können für Patient*innen hilfreich sein (Tabelle Patient*inneninformation: Tinnitus Prävention und Therapie)
Tabelle 64: Patient*inneninformation: Tinnitus Prävention und Therapie
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Patienteninformation: Tinnitus Prävention und Therapie |
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Absolute Stille führt leicht zur Konzentration auf den Tinnitus und verstärkt diesen damit subjektiv. |
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Vermeidung von lauter oder lärmintensiver Umgebung/Veranstaltungen, z. B. Konzerte, Sportveranstaltungen, Gedränge in Einkaufszentren und Bahnhöfen |
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Vermeidung lärmender Maschinen, z. B. Rasenmähern, Föhn |
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Benutzen von Ohrenschutz (Ohrenstöpsel, Kopfhörer, Ohrenschützer), um das Lärmniveau zu senken. |
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akustische Ablenkung (z. B. leise, rhythmische Musik hören) |
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Zum Einschlafen leise beruhigende Musik hören. |
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Entspannungstechniken einüben, Biofeedback, Muskelentspannung, sanfte Kopfmassage |
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Teilhabe an Tinnitus-Selbsthilfegruppen |
|
modifiziert nach Jordan et al. 2020 [1035] |
9.1.1.5 Sonstige Neurotoxizität an Hirnnerven
Neben der Ototoxizität kommt es insbesondere zu toxischen Optikusneuropathien in seltenen Fällen, die neben der platinbasierten (Cisplatin) Chemotherapie auch bei der Behandlung mit Crizotinib, Docetaxel, Paclitaxel, Imatinib und Vincristin (Beispiele) auftreten. Eine weitere Vertiefung ist nicht Inhalt dieser Leitlinie.
9.1.2 Enzephalopathie
Der Begriff der Enzephalopathie wird zur Beschreibung einer globalen zerebralen Funktionsstörung angewandt, die nicht einer primären strukturellen Hirnerkrankung zuzuschreiben ist. Dabei ist der Begriff der Enzephalopathie hinsichtlich der subsummierenden klinischen Merkmale und auslösenden Ätiologie breit und unspezifisch. Die vorliegende Leitlinie fokussiert sich primär auf die akute Enzephalopathie und lässt chronische Enzephalopathien, wie z. B. dementielle Entwicklungen, außer Acht.
9.1.2.1 Klinisches Erscheinungsbild und Diagnostik der akuten Enzephalopathie
Häufige Symptome einer Enzephalopathie sind die Bewusstseinsstörung, epileptische Anfälle und Kopfschmerzen. Zu den klinischen Merkmalen der akuten Enzephalopathie gehören qualitative Bewusstseinsstörungen (beginnend mit eingeschränkter Aufmerksamkeit, veränderter Wahrnehmung von Reizen bis hin zu einem Delir mit psychotischen Symptomen). Quantitative Bewusstseinsstörungen (von Schläfrigkeit bis zum Koma reichend) können neben Affektveränderungen (Apathie, Angst, Unruhe) vergesellschaftet sein. In der Regel klingen die Symptome innerhalb von Tagen bis Wochen vollständig ab.
Eine akute Enzephalopathie kann auch fokale Anzeichen wie Paresen, Sprachstörungen, Krampfanfälle und Hirnnervenfunktionsstörungen umfassen. Insbesondere das Vorhandensein fokaler neurologischer Defizite indiziert eine zerebrale Bildgebung zur differenzialdiagnostischen Frage nach Hirnblutungen oder Ischämien (insbesondere bei Risikopatient*innen mit anamnestischen thromboembolischen Ereignissen oder aktueller Antikoagulation) sowie Zeichen einer Meningeosis. Eine vorbestehende Leukenzephalopathie (z. B. im Rahmen einer Ganzhirnbestrahlung) kann enzephalopathische Symptome hervorrufen oder potenzieren [1078].
Differenzialdiagnostisch müssen bei einer akuten Enzephalopathie begleitende septische Erkrankungen, vorbestehende degenerative Hirnerkrankungen und metabolische Veränderungen (z. B. SIADH, Elektrolytentgleisungen) aber auch eine leptomeningeale Aussaat der Tumorerkrankung bedacht werden. Insbesondere unklares Fieber und meningeale Reizungszeichen indizieren eine Liquorpunktion zur Frage einer entzündlichen Ursache.
9.1.2.2 Inzidenz
In der Tumortherapie wird das Auftreten einer akuten Enzephalopathie primär mit klassischen Chemotherapeutika (insbesondere Cytarabin, Ifosfamid, Thiotepa) in Verbindung gebracht (siehe Tabelle Zentrale Neurotoxizität, substanzspezifische Häufigkeiten). Gleichzeitig können insbesondere Immuntherapeutika wie CAR-T-Zellen und Blinatomumab, aber auch Checkpoint-Inhibitoren eine akute Enzephalopathie auslösen, die im Abschnitt Immuntherapie dieser Leitlinie betrachtet werden [1079][1080][1081].
Die häufigste akute Tumortherapie-induzierte Enzephalopathie ist die unter Ifosfamid und wird daher ausführlicher diskutiert.
9.1.2.3 Ifosfamid-induzierte akute Enzephalopathie
Die Inzidenz der Ifosfamid-induzierten akuten Enzephalopathie wird bei 10 % bis zu 30 % der behandelten Patient*innen berichtet [1082][1083][1084][1085][1086]. Die Symptomatik beginnt Stunden bis Tage nach der Applikation und remittiert meist innerhalb weniger Tage komplett. Sie wird bedingt durch die Akkumulation von Chloracetaldehyd, einem Abbauprodukt von Ifosfamid.
Als Risikofaktoren für die Entwicklung einer akuten Enzephalopathie gelten: die Dosis von Ifosfamid (in Diskussion, https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ifosfamide-solutions-article-31-referral-assessment-report_en.pdf), vorliegende Arzneimittelwechselwirkungen (insbesondere CYP2B6-Hemmer), Nierenfunktionsstörung, erniedrigtes Serumalbumin, reduzierter Allgemeinzustand, bulky disease (Beckentumor) und die vorherige Behandlung mit Cisplatin [1085][1087]. Umstritten war wiederholt die Tatsache, dass die gleichzeitige Anwendung von Aprepitant die Auslösung einer Ifosfamid-induzierten Enzephalopathie begünstigen könne. Eine systematische Analyse mehrerer Studien konnte dies jedoch widerlegen [1085][1086][1088][1089][326].
9.1.2.3.1 Prophylaxe und Therapie der akuten Ifosfamid-induzierten Enzephalopathie
Methylenblau, Thiamin und Glukose 5 % sollten weder zur Prophylaxe noch zur Therapie der akuten Ifosfamid-induzierten akuten Enzephalopathie eingesetzt werden.
Die Behandlung der akuten Ifosfamid-induzierten Enzephalopathie sollte rein symptomatisch erfolgen und umfasst das Absetzen von Ifosfamid, bei Auftreten die Korrektur eines gestörten Elektrolythaushalts und eine Therapie von Symptomen.
- Konsens
- Starker Konsens
Kontrollierte randomisierte prospektive Studien zur Prävention einer akuten Ifosfamid-induzierten Enzephalopathie existieren nicht. Insbesondere muss bei Beurteilung der Therapieeffekte immer auch die durchaus häufige Spontanremission (mehrheitlich innerhalb von 48 - 72 Stunden) der meist nur passageren Erkrankung bedacht werden, was systematische Untersuchungen methodisch erschwert [1087][1035]. Als prophylaktische oder therapeutische Maßnahmen wurden Methylenblau, Thiamin und Glukose 5 % (jeweils alleinig oder in Kombination) in kleineren Studien eingesetzt [1090][1091][1092][1093][1094]. Einige Patient*innen schienen geringgradig von Methylenblau zu profitieren; mehrere retrospektive Studien zur prophylaktischen Verwendung von Methylenblau, einschließlich Thiamin zeigten jedoch keinen Effekt [1094][1095][1096][1097][1098][1099]. Die Gabe von Albumin hat sich ebenfalls als nicht effektiv herausgestellt in der Prophylaxe bzw. Therapie der akuten Ifosfamid-induzierten Enzephalopathie [1095].
Die Thematik der Ifosfamid-induzierten Enzephalopathie wird ausführlich in der EMA-Stellungnahme (https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ifosfamide-solutions-article-31-referral-assessment-report_en.pdf) dargelegt und inkludiert insbesondere die Möglichkeit des Einsatzes von Methylenblau im Einzelfall. Darüber hinaus kann Methylenblau ein Serotonin-Syndrom induzieren [1096].
Im Fall einer individuellen Entscheidung zur Anwendung von Methylenblau (Handelsname Methylthioniniumchlorid Proveblue® 5 mg/ml (OFF-LABEL-Einsatz)) ist die Kombination mit SSRI/SNRI und MAO Hemmer in den nächsten 14 Tagen nach Gabe zu vermeiden.
Meist remittiert die Enzephalopathie spontan [1100][1035]. Symptome der akuten Ifosfamid-induzierten Enzephalopathie können mit Benzodiazepinen behandelt werden.
9.1.2.4 Methotrexat-induzierte Neurotoxizität
Dazu gehört jede fokale neurologische Symptomatik innerhalb von 21 Tagen nach MTX-Gabe [1018]. Die akute MTX-Enzephalopathie tritt häufiger nach Hochdosisgabe der äußerst lipophilen Substanz auf, kann sich aber auch nach intrathekaler Gabe entwickeln und präsentiert sich typischerweise mit Schläfrigkeit, Verwirrtheit und Anfällen innerhalb der ersten 24 Stunden nach Behandlung. Meist tritt innerhalb von 48 Stunden eine komplette Spontanremission ein und lässt eine erneute MTX-Gabe zu [1101]. In einer Übersichtsarbeit zur Anwendung bei Kindern wurde ihre Häufigkeit mit 3 - 7 % angegeben [1018].
Die subakute MTX-Enzephalopathie manifestiert sich mit multifokalen neurologischen Defiziten einschließlich qualitativer Bewusstseinsstörung etwa drei bis 11 Tage nach Hochdosis-MTX oder intrathekaler MTX-Gabe, mehrheitlich einhergehend mit reversiblen Diffusionsstörungen der weißen Substanz und subkortikal in der MRT. Die Symptomatik kann somit mitunter einen Schlaganfall imitieren.
Als Risikofaktoren der ZNS-Toxizität gelten neben dem erreichten MTX-Spitzenspiegel v.a. ein Alter über zehn Jahre, erhöhte Leberwerte sowie die zeitgleiche Gabe von Cytarabin oder Cyclophosphamid [1101]. Mehrheitlich remittiert sie komplett innerhalb von 1 - 7 Tagen [1018][1101][1102][1103][1104].
In Kasuistiken bzw. in einer retrospektiven Fallserie (Dextromorphan, 18 Pat.) sind zur Prävention bzw. Therapie der MTX-Neurotoxizität Aminophyllin [1105][1106], Dextromorphan [1107][1108] bzw. Folinsäure [1018][1109][1110][1111][1112][1113] untersucht worden, ohne dass daraus eine Empfehlung abgeleitet werden konnte.
Umstritten ist, ob eine chronische ZNS-Toxizität in Folge alleiniger MTX-Gabe existiert, da diese durch die parallele Hirnbestrahlung maßgeblich begünstigt wird [1114][1115]. Insbesondere wird postuliert, dass die Bestrahlung zur Erhöhung der MTX-Toxizität vermutlich durch Zerstörung der Blut-Hirn-Schranke beitragen könnte, was letztlich eine persistierende Demyelinisierung herbeiführt [1116]. In einer 369 Kinder umfassenden Studie, die intrathekal als auch systemisch mit MTX behandelt und hirnbestrahlt wurden, kam es bei 23 % zu einer Leukenzephalopathie in der Bildgebung, wovon nur 3,5 % klinisch symptomatisch waren [1117]. Die Diagnose beruht bildgebend auf einer CT (konfluierende Hypodensitäten im Marklager) oder besser MRT, die eine zerebrale Atrophie und T2 hyperintense Veränderungen der weißen Substanz zeigen. Der klinische Verlauf ist sehr variabel. Meist stabilisieren oder verbessern sich die Patient*innen nach Absetzen des MTX, mitunter ist der Verlauf jedoch deutlich progredient. In seltenen Fällen sind die Veränderungen nekrotisierend, irreversibel und mitunter tödlich. Eine effektive Behandlung existiert nicht.
9.1.2.5 Sonstige Enzephalopathien
Das Alkylanz Thiotepa kann insbesondere bei intravenöser Hochdosistherapie akute Enzephalopathien hervorrufen (Tabelle Zentrale Neurotoxizität, substanzspezifische Häufigkeiten) [1035]. Unter Cytarabin ist eine Enzephalopathie sehr selten. Der Thematik, ob eine systemische Chemotherapie (unterschieden nach Substanzgruppen) in der Kombination mit gleichzeitiger Strahlentherapie bei zerebraler Metastasierung, die Neurotoxizität erhöhen kann, widmet sich ein Review von Verduin et al. [1118].
9.1.3 Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom
Charakteristika des posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndroms (PRES) sind akute neurologische Defizite, die insbesondere Bewusstseinsstörungen, Sehstörungen bis hin zur Blindheit, Kopfschmerzen und Krampfanfälle umfassen. Die Pathophysiologie dieser grundsätzlich seltenen Erkrankung ist noch nicht hinreichend verstanden. Es wird angenommen, dass sie ursächlich auf eine Störung der Blut-Hirn-Schranke durch eine Endothelverletzung zurückzuführen ist, die infolge einer abrupten Blutdruckänderung, aber auch in Folge zytotoxischer Substanzen entstehen kann. Es kommt dann zu einem vasogenen Ödem [1016][1119], wobei die „hinteren“ (parietalen und okzipitalen) Regionen des Gehirns aufgrund der verminderten sympathischen Innervation und der somit eingeschränkten Autoregulation des Blutdrucks besonders anfällig für Endothelschädigungen sind. Daher betrifft das in der T2-Wichtung der MRT sich hyperintens abbildende Ödem meist bilateral die Parietal- und Okzipitallappen und ist in der weißen Substanz (Marklager) deutlicher ausgeprägt als in der grauen Substanz; auch eine Kontrastmittelaufnahme kann bestehen. Differenzialdiagnostisch muss an eine hypertensive Enzephalopathie sowie ein reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom gedacht werden [1120][1121].
Als Risikofaktoren des PRES gelten eine arterielle Hypertonie, Nierenfunktionsstörungen, Autoimmunerkrankungen (insbesondere Vaskulitiden), hochdosierte antineoplastische Therapien (insbesondere Platinkomplexe, Bevazizumab), eine stattgehabte allogene Stammzelltransplantation, Organtransplantation sowie eine bestehende Immunsuppression (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus) [1122][1123]. Häufigkeiten sind der Tabelle Zentrale Neurotoxizität, substanzspezifische Häufigkeiten zu entnehmen.
9.1.3.1 Behandlung
Bei einem posterioren reversiblen Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES) sollten neben der symptomatischen Behandlung das Absetzen der antineoplastischen Therapie sowie die Blutdruckeinstellung erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Neben der Limitation der genannten obigen Risikofaktoren ist eine Kontrolle des Blutdrucks, insbesondere zur Therapie des PRES von entscheidender Bedeutung [1124]. Die Therapie mit tumorwirksamen Substanzen muss sofort abgesetzt und häufig assoziierte epileptische Anfälle behandelt werden. Ein PRES remittiert mehrheitlich bei optimaler symptomatischer Therapie innerhalb von zwei Wochen [1120]. Über die Fortführung der medikamentösen Tumortherapie muss individuell entschieden werden.
9.1.4 Akutes Kleinhirnsyndrom
Für ein Tumortherapie-induziertes akutes Kleinhirnsyndrom gelten Leber- und Nierenfunktionsstörungen, sehr hohe Dosierungen der antineoplastischen Substanzen (besonders Cytarabin Dosierungen ≥ 3 g/m² alle 12 Stunden) und ein Alter von mehr als 40 Jahren als Risikofaktoren.
Typische klinische Zeichen des akuten Kleinhirnsyndroms („acute cerebellar syndrome“) sind Ataxie und Dysarthrie, es können aber auch aufgrund der beeinträchtigten vestibulo-cochleären Regelkreise Augenbewegungsstörungen sowie Schwindel mit Übelkeit und Erbrechen sein. Diese manifestieren sich in der Regel 2 bis 5 Tage nach Behandlungsbeginn und treten insbesondere bei Cytarabin (gehäuft in der Kombination mit MTX) auf. Initial können auch enzephalopathische Zeichen (Schläfrigkeit, Anfälle) vorausgehen. Insbesondere bei Cytarabin spielt die Dosierung eine wichtige Rolle. Während übliche Dosierungen kaum neurotoxisch sind, führen Dosierungen ≥ 3 g/m² alle 12 Stunden bei 10 - 25 % der Patient*innen zu einem akuten cerebellären Syndrom [1125][1126][1127][1128].
Seltener findet man die Symptomatik als Nebenwirkung von 5-Fluorouracil, Bortezomib, Rituximab und Trastuzumab (Tabelle Zentrale Neurotoxizität, substanzspezifische Häufigkeiten). Zur Diagnostik gehört neben Anamnese und neurologischer Untersuchung eine T2-gewichtete MRT, die typische Hyperintensitäten cerebellärer Strukturen zeigt. Eine zusätzliche Liquorpunktion vermag insbesondere bei unklarer zeitlich anamnestischer Assoziation die Differenzialdiagnose einer Infektion zu beleuchten [1016].
9.1.4.1 Prävention und Behandlung
Es stehen keine spezifischen präventiven Maßnahmen oder gezielte Behandlungsmöglichkeiten des durch Tumortherapie hervorgerufenen akuten Kleinhirnsyndroms zur Verfügung. Das auslösende antineoplastische Agens ist sofort zu stoppen.
Bei der Behandlung mit Hochdosis-Cytarabin ist die Dosis insbesondere bei Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion zu reduzieren [1133]. Kumulativdosen von mehr als 30 g Cytarabin sind zu vermeiden. Der Verlauf ist variabel und kann häufig die Vollremission als auch persistierende neurologische Defizite wie ataktische Sitz- und Gangunsicherheit einschließen.
9.1.5 Myelopathie
Hohe Wirkspiegel antineoplastischer Substanzen im Liquor über mindestens 24 Stunden können zu einer ausgeprägten Myelonschädigung als sogenannte „transversale Myelopathie“ führen. Die Komplikation ist grundsätzlich selten, tritt aber bei intrathekaler Behandlung mit Cytarabin in mehr als 10 % und mit MTX in mehr als 1 % der Patient*innen auf [1134][1135][1136][1137][1138][1139]. Nach intrathekaler Gabe von Cisplatin, Carmustin und Thiotepa ist eine Myelopathie eine Rarität [1140][1141][1142].
Typische Symptome der toxischen Myelopathie sind Rücken- oder Beinschmerzen, gefolgt von einer Paraparese bis Paraplegie und letztlich in Abhängigkeit von der Lokalisation des spinalen Niveaus Zeichen einer Querschnittssymptomatik, die neben Lähmungen auch Sensibilitätsstörungen und Inkontinenz einschließen kann [1140]. Klassisch ist eine in der T2-gewichteten MRT hyperintens dargestellte ödematöse Aufquellung des Rückenmarks mit Betonung der lateralen und hinteren transversalen Anteile [1143]. Möglich sind auch Zeichen einer aseptischen Meningitis. Risikofaktoren der toxischen Myelopathie sind eine gleichzeitige kraniospinale Strahlentherapie und häufige lumbale Liquorpunktionen.
9.1.5.1 Prävention und Behandlung
Der Pathomechanismus der MTX-induzierten Myelopathie ist nicht hinreichend verstanden. Sie basieren sowohl auf dem Folinsäure-Antagonismus von MTX als auch auf dessen inhibitorischer Wirkung auf die Methionin-Synthese, die für den Erhalt der Myelinscheiden erforderlich ist. [1144][1143]. Die Empfehlungsstärke einer „kann“ Entscheidung basiert auf der pathophysiologischen Überlegung unter Nutzen und Risiko Abwägung bei letztlich begrenzter Evidenz des Therapieansatzes. Die Gabe von Glukokortikoiden verfolgt den antiödematösen und antiinflammatorischen Behandlungsaspekt mit Blick auf das Myelon.
Die klinischen Verläufe variieren, die Mehrzahl der Patient*innen bessern sich [1145]. Eine weitere MTX-Gabe ist kontraindiziert. Cave: Analog zur Myelopathie gibt es eine MTX-induzierte-nekrotisierende-Leukenzephalopathie, die über eine reine, häufig auch asymptomatische (=radiologische) Leukenzephalopathie hinausgeht, und schwere klinische bis vital bedrohliche Verläufe zeigt. Eine weitere MTX-Gabe ist auch hier kontraindiziert.
9.1.6 Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine sehr seltene und schwerwiegende demyelinisierende Erkrankung des ZNS, die primär bei immunsupprimierten Patient*innen mit erniedrigten CD4- und/oder CD8-Zellen (wie z. B. bei der HIV-Infektion) auftritt. Die Inzidenz der PML bei Patient*innen mit hämatologischen Grunderkrankungen beträgt etwa 0,07 %, wobei insbesondere Patient*innen unter „klassischer Chemotherapie“ und nach Organ- und Stammzelltransplantation betroffen sind. Unter immunmodulatorischen Substanzen oder Antikörpertherapien bei maligner hämatologischer Erkrankung wird die PML seltener berichtet [1146][1147][1148][1149].
Die Diagnose der PML basiert auf der meist subakuten neurologischen Symptomatik bei erhöhtem PML-Risiko vor dem Hintergrund typischer MRT-Befunde und dem Nachweis von John Cunningham Virus (JCV) - DNA im Liquor.
Hauptziel ist die Wiederherstellung der adaptiven Immunantwort der Patientin/ des Patienten, was das Ausmaß der Läsionslast und resultierender Behinderung minimieren kann und das Überleben zu verlängern scheint [1016][1146][1035].
9.1.6.1 Prävention und Therapie
Standardisierte Empfehlungen zu Prävention und Behandlung der PML (progressive multifokale Leukoenzephalopathie) existieren nicht. Kasuistisch wurde über einen positiven Effekt von Checkpoint-Inhibitoren (OFF-LABEL) berichtet; diese können eingesetzt werden.
Ebenso existieren Fallberichte zur erfolgreichen allogenen Transplantation BK-Virus spezifischer T-Zellen in der Behandlung der PML [1154].
9.1.7 Aseptische Meningitis
Um das Risiko einer aseptischen Meningitis durch intrathekale Tumortherapeutika zu mindern, ist die gleichzeitige Anwendung von intrathekalen Glukokortikoiden sinnvoll (die am häufigsten verwendete Dosis beträgt 4 mg intrathekales Dexamethason).
- Konsens
- Starker Konsens
Die aseptische Meningitis gehört zum Spektrum der mit der IT (intrathekal)-Verabreichung von Chemotherapeutika verbundenen Neurotoxizität und wird bei 10 - 50 % der mit MTX und insbesondere mit liposomalem Cytarabin behandelten Patient*innen berichtet (liposomales Cytarabin ist nicht weiter verfügbar) (Tabelle Zentrale Neurotoxizität, substanzspezifische Häufigkeiten) [1134][1139][1155][1156][1135][1157][1158][1159]. Typisch sind Zeichen einer meningealen Reizung (Kopfschmerzen, Nackensteifheit, Erbrechen, Fieber, Krankheitsgefühl) innerhalb von 2 - 4 Stunden nach der Injektion, die in der Regel etwa 12 - 72 Stunden andauern. Dies unterscheidet die Symptomatik von einer iatrogenen bakteriellen Infektion bei Punktion, die meist fieberhaft ist. Die Symptome einer aseptischen Meningitis remittieren spontan unter symptomatischer Therapie.
Die Liquoruntersuchung sollte bei klinischen Grenzfällen zur Abgrenzung einer bakteriellen Infektion durchgeführt werden. Bei der aseptischen Meningitis zeigt sich eine (Reiz-) Pleozytose aber ohne weitere Hinweise auf eine bakterielle Genese wie massive Zellzahlerhöhung > 1.000/µl, ein granulozytäres Zellbild oder deutliche Erhöhung des Liquorlaktates [1160].
9.1.8 Schlaganfall und Vaskulopathien
Ein erhöhtes Risiko für einen thromboembolischen Schlaganfall unter der Therapie mit antineoplastischen Substanzen besteht unter anderem bei platinbasierter Chemotherapie sowie seltener unter der Behandlung mit 5-FU [1161], Gemcitabin und Bleomycin (Tabelle Zentrale Neurotoxizität, substanzspezifische Häufigkeiten). Auch Angiogenesehemmer können ischämische Schlaganfälle induzieren [1162]. Risikofaktoren sind die durch Strahlentherapie induzierte Vaskulopathie sowie die prothrombotische Aktivität der Krebserkrankung selbst [1162][1163][1164].
Tabelle 65: Zentrale Neurotoxizität, substanzspezifische Häufigkeiten (Beispiele; kein Anspruch auf Vollständigkeit)
|
Wirkstoff (alphabetisch) |
Enzephalopathie(%) |
Epileptische Anfälle (%) |
Kopfschmerz (%) |
akutes Kleinhirnsyndrom (%) |
Vaskulopathie der Hirngefäße (%) |
PRES (%) |
|
5-Azacytidin |
≥ 1 a) |
≥ 0,1 |
≥ 10 |
|
|
|
|
5-Fluorouracil |
≥ 1 (a, c) |
≥ 0,1 |
≥ 0,1 |
> 10 |
|
|
|
Alemtuzumab |
≥ 1 c) |
≥ 1 |
|
|
|
|
|
Asparaginase |
≥ 1 |
≥ 1 |
≥ 0,1 |
|
≥ 10 (Koagulopathie) |
≥ 0,01 |
|
Bevacizumab |
|
|
≥ 10 |
|
≤ 0,001 – 2 Ischämie, 3,7 ICB spontan |
≥ 0,01 |
|
Blinatumomab |
≥ 1 a) |
≥ 1 |
≥ 10 |
gelegentlich |
|
|
|
Bortezomib |
≥ 0,1 |
|
≥ 1 |
≥ 0,1 |
≥ 0,01 |
≥ 0,1 |
|
Busulfan |
≥ 1 |
≥ 0,01 in HD |
≥ 10 |
|
|
|
|
Capecitabin |
gelegentlich |
|
< 10 |
gelegentlich |
|
|
|
CAR-T-Zellen (ICANS)* |
> 20 |
≥ 5 – 10 |
≥ 10 |
|
Störung der Blut-Hirn-Schranke, Erhöhung des ICP, vital bedrohliche Hirnödeme |
|
|
Carboplatin |
|
|
|
|
|
gelegentlich |
|
Cisplatin |
≥ 0,01 |
≥ 0,01 |
|
|
gelegentlich |
≥ 0,01 |
|
Cytarabin** |
≥ 10 (a, c) |
≥ 1 in HD höher |
≥ 10 |
≥ 1, in Kombination mit MTX höher (10 - 25 %) |
|
gelegentlich |
|
Dacarbazin |
≥ 0,01 |
≥ 0,01 |
≥ 0,01 |
|
|
|
|
Enzalutamid |
|
0,5 |
|
|
|
seltene Fälle |
|
Etoposid Teniposid |
≥ 1 a) |
≥ 0,01 |
|
gelegentlich |
|
|
|
Fludarabin |
≥ 0,01 ≥ 10 in HD |
≥ 0,01 |
≥ 0,1 |
|
|
gelegentlich |
|
Gemcitabin |
gelegentlich |
gelegentlich |
≥ 1 |
|
≥ 0,01 |
≤ 0,001 |
|
Ifosfamid |
≥ 10 - 30 (a) |
≥ 1 |
|
≥ 0,01 |
|
gelegentlich |
|
Imatinib |
|
≥ 0,01 |
≥ 10 |
|
≥ 0,1 Ischämie Fallberichte über Blutungen |
|
|
Interferone/ Interleukine 1,2,4 |
≤ 0,001 |
≤ 0,001 |
≥ 10 |
|
≤ 0,001 beide |
gelegentlich |
|
Methotrexat** |
≥ 0,01 (a) ≥ 1 in HD |
≥ 0,01 ≥ 1 in HD |
(IT) ≥ 1 |
|
gelegentlich |
gelegentlich |
|
Nelarabin |
≥ 1 a) |
≥ 1 |
≥ 10 |
|
|
|
|
Oxaliplatin |
|
|
≥ 10 |
|
|
≥ 0,01 |
|
Paclitaxel |
≤ 0,001 |
≤ 0,001 |
≥ 0,01 |
|
|
gelegentlich |
|
Procarbazin |
≥ 1 a) |
≤ 0,001 |
≥ 0,01 |
gelegentlich |
|
|
|
Rituximab |
|
|
≥ 10 |
gelegentlich |
|
gelegentlich |
|
Sorafenib |
gelegentlich |
|
≥ 10 |
|
Blutungsrisiko bei Hirnmetastasen erhöht |
≥ 0,1 |
|
Sunitinib |
gelegentlich |
|
≥ 10 |
|
≥ 0,01 (Ischämie und Blutungen) |
≥0,01 |
|
Temozolomid*** |
≥ 1 |
≥ 10 |
≥ 10 |
|
|
|
|
Thiotepa |
≥ 10 (a) (HD) |
|
+ (IT) |
|
|
|
|
Trastuzumab |
|
|
≥ 10 |
≥ 1 |
|
|
|
Vincristin |
≥ 0,1 |
möglich durch Vincristin-induzierte SIADH |
≥ 0,01 |
gelegentlich |
|
gelegentlich |
|
a, akut; BHS, Blut-Hirn-Schranke; c, chronisch; CAR-T-Zellen, chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle; HD, Hochdosis; ICANS, Immunzell-assoziiertes neurotoxisches Syndrom; ICB, intrakranielle Blutung; ICP, intrakranieller Druck; IT, intrathekal; MTX, Methotrexat; PRES, posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom; SIADH, Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion. * von allen Patient*innen mit ICANS ** Myelopathie wird bei IT-Cytarabin (≥ 10 %) und IT-MTX-Therapie (≥ 1 %) berichtet sowie bei Thiotepa, aseptische Meningitis bei IT-Cytarabin (≥ 5 %) und IT-MTX-Therapie (≥ 10 %), selten bei Thiotepa. *** Die Daten stammen ausschließlich von Patient*innen mit Glioblastom, die mit Temozolomid behandelt wurden. |
||||||
9.2 Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN)
Die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN) ist eine häufige, nicht selten dosislimitierende Nebenwirkung einer Tumorbehandlung mit neurotoxischen Tumortherapeutika, zu denen insbesondere Platin-Derivate, Taxane, Vincaalkaloide, Eribulin, Bortezomib und Thalidomid zählen. Da der Begriff CIPN mittlerweile ein feststehender Begriff ist, wird dieser in der S3-Leitlinie auch trotz des Wissens beibehalten, dass es sich z.B. bei Thalidomid oder auch den Checkpoint-Inhibitoren um keine klassischen Chemotherapeutika handelt.
9.2.1 Klinisches Erscheinungsbild
"Minus"-Symptome am motorischen System führen zu Paresen und Atrophien sowie zu einem Reflexverlust (letzteres klinisch am wenigsten relevant). Motorische "Plus"-Symptome stellen sich in erster Linie häufig als Krämpfe dar. Das klassische Ausfallsmuster der Polyneuropathie ist entsprechend des distalen „Dying back“ Mechanismus der Axone akral betont, das heißt, die Symptome breiten sich von den Fingerspitzen und Zehen handschuh- bzw. strumpfförmig symmetrisch nach proximal aus. Häufig kommt es aber auch zu Schädigungen des dorsalen Ganglions unmittelbar an der Nervenwurzel, was die fleckförmigen asymmetrischen sensiblen Ausfallsmuster erklären kann. Welcher Mechanismus überwiegt ist wirkstoffspezifisch. Diese Unterscheidung zu treffen ist klinisch z.B. für die Bewertung der Kryotherapie von Bedeutung.
Häufig addieren sich führende sensible Schädigungsmuster mit weniger ausgeprägten motorischen Symptomen, z.B. bei der Feinmotorikstörung der Hände oder der sensiblen ataktischen Gangstörung mit motorisch unzureichend kompensierbarer Fallneigung.
Seltener kommt es zur Schädigung des autonomen Nervensystems mit möglicher orthostatischer Hypotension, veränderter Schweißneigung, kardiovaskulären oder urogenitalen Störungen oder Veränderung der Magen-Darmmotilität im Sinne einer Gastroparese.
CTCAE-Graduierung
Das typische klinische Erscheinungsbild der durch die ausgewählten Substanzen verursachten CIPN ist in Tabelle klinische Charakterisierung der wirkstoffspezifischen toxischen Neuropathie antineoplastischer Substanzen aufgeführt.
9.2.2 Diagnostik
9.2.2.1 Zeitpunkt der Diagnostik
Vor jedem Zyklus soll eine genaue Anamnese unter besonderer Berücksichtigung möglicher Neurotoxizitäten, ggf. auch eine Erhebung der in diesem Zusammenhang wichtigen neurologischen Untersuchungsbefunde erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Eine Untersuchung des neurologischen Status soll vor Einleitung einer potentiell neurotoxischen Tumortherapie zur Erhebung des Ausgangsbefundes und Identifizierung von Risikopatienten erfolgen. Vor jedem Zyklus soll eine genaue Anamnese unter besonderer Berücksichtigung möglicher Neurotoxizitäten, ggf. auch eine Wiederholung des Neuro-Status, erfolgen.9.2.2.2 Art der Diagnostik (Outcome measures)
Durch die Erfassung der Patient-related Outcomes (PRO) in Ergänzung zur Anamnese und klinisch neurologischen Untersuchung vor Therapiestart kann die Detektionsrate der Chemotherapie-induzierten Polyneuropathie frühzeitig erhöht werden.
Um eine CIPN-Frühdiagnose zu gewährleisten, sind eine Information der Patientin/ des Patienten über mögliche Symptome, dessen Anleitung zur Dokumentation möglicher neurotoxischer Beschwerden und aussagefähige Methoden der CIPN-Erfassung erforderlich. In Tabelle Art der Diagnostik sind Aspekte der klinischen Untersuchung sowie die Einordung der erfassten Symptome im Gesamtbild abgebildet.
Neurotoxizitätsskalen erfassen eine semiquantitative Erfassung der CIPN-bedingten Beeinträchtigung unter dem Aspekt der möglichen betroffenen Funktionssysteme, wie z.B. durch den Total Neuropathy Score (TNS) [1172]. Die weltweit führende Skala zur quantitativen Beurteilung der peripheren Neurotoxizität basiert auf den National Cancer Institute-Common Terminology Criteria (NCI-CTC).
Insbesondere bei der Bewertung der Patient Reported Outcomes lassen im Patientenkontakt spürbare psychosoziale Auffälligkeiten (z.B. Niedergestimmtheit/Depression, Angst, Schlafstörungen, Affektverflachung und Affektinkontinenz) potentieller Einflussparameter erkennen und geben ggf. Anlass eine zusätzliche fachspezifische Beurteilung einzuholen.
Häufig verwendete validierte PRO-Instrumente sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt
Tabelle 66: Clinician Reported Outcome Measurements (CROMs) und Patient Reported (PROMs)
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Kommentare |
Literatur |
|
|
CROM-Tool |
||
|
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, Version 5) |
am häufigsten verwendetes Bewertungsinstrument; nicht spezifisch für CIPN |
[1166] |
|
Gesamt-Neuropathie-Score (TNS) |
quantitative Bestimmung der Vibrationsschwelle, Neurophysiologie an motorischem und sensorischem Beinnerv |
[1167] |
|
Total Neuropathy Score klinische Version (TNSc) |
Erfassung motorischer, sensorischer und autonomer Symptome, erfasst früheste Veränderungen im peripheren Nervensystem bei hoher Reliabilität rein klinisch, ohne Zusatzdiagnostik |
|
|
PROM-Tool |
||
|
(EORTC QLQ-C30) |
besteht aus 9 Multi-Item-Skalen: 5 Funktionsskalen (physisch, „role functioning“, kognitiv, emotional und sozial); 3 Symptomgraduierungen (Müdigkeit, Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen); globale Gesundheits- und QoL-Skala wird normalerweise in klinischen Studien verwendet |
[1169] |
|
(EORTC CIPN20) |
20-Punkte-Fragebogen zur gesundheitsbezogenen QoL, der die Symptome und funktionellen Einschränkungen im Zusammenhang mit CIPN abbildet. 3 Subskalen der Systeme: sensorisch, motorisch, autonom Die gekürzte Version (16 Items) ist valide und sensitiv für die klinische Praxis. |
[1173] |
|
(FACT/GOG-Ntx12) |
12-Fragen-Tool kann vom Patient*innen oder Betreuenden ausgefüllt werden Möglichkeit auch für Pflegekräfte zur Erfassung und Dokumentation von Beobachtungen |
|
|
Chemotherapie spezifisch |
||
|
FACT-Taxan |
Subskala der funktionellen Beurteilung (FACIT; https://www.facit.org/) soll Chemotherapie spezifische Charakteristika erfassen; z.B. Oxaliplatin, Cisplatin, Taxane |
[1176] |
|
Oxaliplatin-spezifische Skala (OSS) |
vom Anwender zu klassifizierende Punktzahl |
[1177] |
|
Beispiele; Aufzählung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit, modifiziert aus [1035] |
||
Tabelle 67: Art der Diagnostik
|
Art der Diagnostik |
|
|
klinische Untersuchung |
|
|
Anamnese: |
Frage nach Kribbeln, Missempfindungen, Taubheitsgefühl, Muskelkrämpfen, Feinmotorikstörung, Spontanschmerz in Ruhe, Bewegungsschmerz, Berührungsschmerz, Temperaturempfindlichkeit, Hautveränderungen, Erfassung affektiver Störungen (z.B. Depression), Angst und Schlafstörungen) |
|
Motorik: |
Schwäche (Fuß- und Zehenheber meist primär betroffen, dann Fingerspreizer), Atrophien (M. ext. dig. brevis, Fußsohlenrelief, kleine Handmuskeln) |
|
Reflexstatus: |
insbesondere abgeschwächter Achillessehnenreflex |
|
Sensibilität: |
Berührung (Q-Tip), Schmerz (Zahnstocher zur Frage mechanische Hyperalgesie „Pinprick“), Pallästhesie (Stimmgabeltest), Temperaturempfinden > Frage nach Plus- (Parästhesie, Dysästhesie, dynamische/Druck-/thermale Allodynie, mechanische/thermale Hyperalgesie) und Minus-Symptomen (Wahrnehmungsverlust der Qualität, primäre Hypästhesie) |
|
funktionale Beeinträchtigung: |
funktionale Beeinträchtigung der Koordination im Stand, Gang und/oder Blindgang (ggf. definierter Gehtest), Feinmotorik |
|
Patient Reported Outcome, z. B.: |
|
|
|
TNS |
|
|
QLQ-CIPN 20 |
|
besondere Fragestellungen, Studien |
|
|
|
Pain detect Fragebogen zum neuropathischen Schmerz, BPI Brief pain inventory |
|
|
McGill Pain Questionnaire zur Evaluierung der affektiven Begleitkomponente |
Elektrophysiologie:
In Ergänzung der klinischen Untersuchung kann die Elektroneurographie (ENG) diagnostisch unterfütternde Informationen zur diagnostischen Einordnung des Schädigungstyps der Neuropathie (axonal und/oder demyelinisierend) und dessen Ausmaß geben. Angemerkt sei an dieser Stelle, dass insbesondere die Methode der ENG durch Artefakte, z.B. Ödeme, Atrophien, Hauttemperatur und Versiertheit des Untersuchers beeinträchtigt sein kann. Daher sind klinische unerwartete (nicht plausible) Befunde kritisch zu hinterfragen und der Vergleich der Untersuchungen ist im Verlauf nur bedingt möglich. Gleichzeitig korrelieren die Beschwerden der Patient*innen häufig nicht mit den elektrophysiologischen Befunden oder hängen diesen zeitlich nach. Die Elektromyographie (EMG) ist ein sensibler Parameter des axonalen Schadens motorischer Neurone. Die EMG kann bereits im Initialstadium subklinische motorische axonale Schädigung nachweisen, Hyperexzitabilität stützen und bei schweren Neuropathien im Verlauf Auskunft zum Fortschreiten der Reinnervation geben. Im Zeitalter der ICI können diese Verfahren bei der differenzialdiagnostischen Zuordnung (medikamenteninduzierter) entzündlicher Neuropathien helfen.Die Durchführung einer Elektroneurographie (ENG) und gegebenenfalls auch einer Nadelelektromyographie ist bei klinischem Hinweis auf eine periphere Neuropathie vor Beginn einer neurotoxischen Chemotherapie bzw. im Rahmen der CIPN-Diagnostik zur differenzialdiagnostischem Einordnung sinnvoll, aber nicht zwingend. Zusätzlich ist sie bei asymmetrischen Beschwerde-Mustern oder unauffälligem klinischen Befund trotz subjektiver Beschwerden sinnvoll.
Sinnvoll ist die Untersuchung folgender Nerven:
- motorische Nervenleitgeschwindigkeit des N. peronaeus oder N. tibialis, N. medianus oder N. ulnaris
- sensible Nervenleitgeschwindigkeit des N. medianus oder N. ulnaris und N. suralis oder (selten) N. peronaeus superficialis/ N. radialis superficialis
- bei autonomen Störungen: sympathische Hautantwort, Herzratenvarianzanalyse
Bei small fibre Neuropathien wie z.B. unter Bortezomib sind die neurophysiologischen Befunde normal. Die Faserschädigung kann nur durch eine Haut-Biopsie mit Bestimmung der intraepidermalen Faserdichte erfolgen [1035]. Eine Notwendigkeit zu dieser bei klassischem klinischen Bild (Brennen, Stechen, Temperaturüberempfindlichkeit) nach Gabe einer Chemotherapie besteht nicht.
9.2.3 Inzidenz und Risikofaktoren
Das Risiko, eine periphere Neurotoxizität zu entwickeln, ist maßgeblich vom eingesetzten Wirkstoff abhängig. Die Inzidenzraten der CIPN bei verschiedenen Tumortherapeutika sind in der untenstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Zudem steigt je nach Tumortherapeutikum das Risiko einer Neurotoxizität mit Höhe der Einzeldosis und/oder der kumulativen Dosis.
9.2.3.1 Therapieassoziierte Risikofaktoren
Tabelle 68: Häufigkeit der Chemotherapie-induzierten Polyneuropathie (CIPN)
|
Wirkstoff (alphabetisch) |
CIPN-Inzidenz (%) |
Einzeldosis / Kumulativdosis |
Schwellendosis für erhöhtes CIPN-Risiko; Anmerkungen |
|
Bortezomib i.v. versus s.c. |
vorbehandelte Pat.: G 1 – 4: 53 % vs. 38 % G ≥ 2: 41 % vs. 24 % G ≥ 3: 16 % vs. 6 % naive Pat.: G 2: 9 % vs. 7 % G 3: 3 % vs. 1,4 % |
relevant/ relevant |
> 16 – 26 mg/m²; CIPN-Inzidenz bei wöchentlicher subkutaner Gabe deutlich geringer (Spitzenspiegel 10-fach geringer). Bis zu einer Plateau-Dosis von 40 - 45 mg/m2 führen höhere Kumulativdosen zu erhöhtem Neurotoxizitätsrisiko, danach keine Risikosteigerung durch Dosiserhöhung |
|
Brentuximab-Vedotin |
G 1 – 4: 22 % - 60 % G 3/4: 10 % |
- / relevant |
reduzierte Dosen oder verlängerte Applikationsintervalle führen zu milderer CIPN nach CTCAE-Kriterien, Remission bei ca. 80 % der Pat. |
|
Carboplatin |
G 1 – 4: 10 % – 27 % |
- / relevant |
400 mg/m² CIPN bei Standarddosen unwahrscheinlich |
|
Cisplatin |
G 1/2: 14 % – 63 % G 3/4: 7 % – 21 % |
relevant/ relevant |
300 mg/m², bei kumulativer Cisplatin-Dosis von 600 mg/m² CIPN bei allen Pat. |
|
Docetaxel |
G 3/4: ≈ 10 % |
relevant/ relevant |
400 mg/m2 CIPN-Häufigkeit bei wöchentlicher und 3-wöchiger Gabe ähnlich; ca. 10 % der Pat. entwickeln akutes Schmerzsyndrom bei Gabe |
|
Nab-Paclitaxel |
G 1 – 4: 51,0 % G 3 – 4: 12,4 % |
relevant/ relevant |
CIPN-Häufigkeit bei Gabe 100 mg/m² wöchentlich und 260 mg/m2 alle drei Wochen gleich |
|
Oxaliplatin |
chronisch: G 1/2: 18 % – 100 % G 3/4: 10 % – 20 % akut: alle G: 85 % |
relevant/ relevant |
550 mg/m² (chronische CIPN) schwere CIPN bei 10 % – 20 % der Pat. bei kumulativer Dosis von 750 – 850 mg/m² akute Neurotoxizität bei Dosen ≥130 mg/m² häufiger als ≤ 85 mg/m² |
|
Paclitaxel |
G 3/4: 20 % – 35 % (250 mg/m² alle 3 Wochen) 5 % – 12 % (≤ 200 mg/m² alle 3 Wochen) |
relevant/ relevant |
1.000 mg/m², Einzeldosis ≥250 mg/m² Einfluss wöchentlicher Gabe auf CIPN-Grad nicht bekannt, akutes Schmerzsyndrom bei 13 % |
|
Thalidomid |
G 1 – 2: ≈ 50 % G 3 – 4: ≈ 35 % bei ≥ 200 mg tgl. |
relevant/ relevant |
15 – 20 g ; schwere CIPN ≥ 100 g G 3 – 4: nur 10 % bei modernen Behandlungsschemata |
|
Vincristin Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin mit geringerer Neurotoxizität |
G 1 – 4: 35 % – 61 % |
relevant bei > 2 mg/ relevant |
4 – 10 mg/m², schwere CIPN bei Dosen von 15 – 20 mg/m²; Risikofaktor: CMT1A-Neuropathie; gleichzeitige Gabe von Azol-Antimykotika |
|
Beispiele; kein Anspruch auf Vollständigkeit, modifiziert aus [1035][1178][1179][1180][1181][1182] CIPN, Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie; CMT1A, Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung Typ 1A; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; G, CTCAE-Einstufung; i.v. intravenös; nab-Paclitaxel, albumingebundenes Paclitaxel; s.c., subkutan. |
|||
Nach Beendigung der neurotoxischen Chemotherapie klingen die CIPN-Beschwerden im Allgemeinen nach einer unterschiedlich langen Plateau-Phase allmählich über Monate ab. Im Anschluss an eine Platin-basierte Chemotherapie kann die neurologische Symptomatik allerdings durch Verbleib der aktiven Noxe im Nerven bis zu drei Monate weiter fortschreiten (Coasting-Phänomen).
9.2.3.2 Klinische Charakterisierung der wirkstoffspezifischen toxischen Neuropathie
In der nachfolgenden Tabelle ist die klinische Charakterisierung der wirkstoffspezifischen toxischen Neuropathie dargestellt.
Tabelle 69: Klinische Charakterisierung der wirkstoffspezifischen toxischen Neuropathie antineoplastischer Substanzen
|
Wirkstoff/ Häufigkeit Schädigungstyp |
besondere Merkmale, Kommentare |
Verlauf und Remission |
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Bortezomib i.v. S +++, P M++ A +++ |
sensorisch: schmerzhafte Parästhesien, kälteinduzierte Schmerzen, Allodynie, Taubheitsgefühl, Vibrationsempfinden lange erhalten motorisch: 5 % – 10 % Krämpfe, Faszikulationen, Schwäche autonom: orthostatische Hypotonie, HRV ↓, 10 % gastrointestinale Motilitätsstörung mit Durchfall und Gastroparese 50 % small fibre Beteiligung |
Remission bei 64 % - 85 % der Pat., 60 % Besserung innerhalb von 10 Tagen, 50 % - 85 % in 2 - 4 Monaten, aber anhaltende Restsymptome bei 25 % möglich |
|
Brentuximab Vedotin S ++ M++ C |
sensorisch: Parästhesien, Verlust Vibrationsempfinden motorisch: 9 % – 28 % akute Neurotoxizität als häufigstes Abbruchkriterium, sehr gelegentlich Myopathie |
Erholung in 50 % – 65 % der Fälle innerhalb von 10 – 13 Wochen, in 74 % nach 2 Jahren selten schwer, abgesehen von seltenen schweren motorischen Neuropathien |
|
Carboplatin S ++ M + A + |
siehe Cisplatin; Parästhesien, Ataxie, weniger Schmerzen, seltener und weniger schwerwiegend als bei Cisplatin, meist bei höheren Dosen auftretend |
möglich, ähnlich wie Cisplatin |
|
Cisplatin S +++ M + A + L, C (30 %) |
sensorisch: alle Modalitäten, vorherrschend Parästhesien und Taubheit, weniger Schmerzen, orthostatische Störungen, mitunter keine proximale oder distale Betonung, sensorische Ataxie bei > 600 mg/m² |
Remission dosisabhängig und meist unvollständig, Rückbildung über mehr als 1 Jahr, bei geringeren Dosen schneller ca. 80 % der Pat. auch nach 15 Jahren objektive CIPN, bei 20 % – 40 % symptomatisch, bei 6 % behindernd, Coasting hält in der Regel 3 – 6 Monate an (20 - 40 % der Pat. mit Hodentumoren mit CIPN) |
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Cytarabin |
geringe Neurotoxizität bei herkömmlichen Dosen, bei hohen Dosen: 1 % demyelinisierende Neuropathien (GBS-ähnlich), brachiale Plexopathie |
|
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Eribulin S, M |
sensorisch oder motorisch, Parästhesien häufigste Arzneimitteltoxizität, die zum Absetzen der Behandlung in 5 % der Fälle führt |
im Allgemeinen reversibel, bei ca. 5 % der Pat. CIPN länger als ein Jahr andauernd |
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Gemcitabin S ++, A + |
10 % Parästhesie, Myalgie mit grippeähnlichem Syndrom, fokale, multifokale Myositis bei zuvor bestrahlten Pat. |
häufig nach Absetzen des Medikaments |
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Ifosfamid S +++, P M++ |
sensorische Schädigung aller Qualitäten, Schmerzen und Parästhesien, Verlust Temperaturempfinden, mitunter Schwäche in fortgeschrittenen Stadien |
häufig nach Absetzen des Medikaments, über Jahre andauernd; unvollständige Rückbildung |
|
Ixabepilon S +++, P M++ A + |
sensorisch: schmerzhafte Parästhesien, Brennen; distale Sensibilitätsstörung motorisch: 10 % – 16 % Schwäche autonom: selten Auftreten bei 75 % der Pat. innerhalb der ersten 3 Zyklen |
verbessert sich in der Regel nach Therapieende innerhalb von 5 - 6 Wochen bis zur Remission |
|
Nelarabin S +, M + |
GBS-ähnliche Myelopathie möglich (selten), Beinschwäche, Parästhesie |
|
|
Oxaliplatin S +++ M + L, C |
sensorisch akut: 85 % – 95 % mit akuter "Übererregbarkeit", sehr seltene distale Schwäche chronisch: wie Cisplatin "Übererregbarkeit" in mehr als 90 % als distale kälteinduzierte Dys- und Parästhesien inklusive Mund, Rachen, Kiefer, Arme motorisch: mehr als 30 % Krämpfe/ Faszikulationen (> 30 %), selten Priapismus |
akute Toxizität: innerhalb von Stunden bis zu einer Woche chronische Toxizität: nach 3 Monaten bei 20 % – 50 % anhaltend, neurophysiologisch persistierend bei 80 % der Pat. |
|
Paclitaxel Docetaxel S ++, P M++ A + L, C |
mild sensorisch, schmerzhafte Parästhesien, Propriozeptionsstörung mit Ataxie 17 % proximale Schwäche mit sensorischer Neuropathie Paclitaxel (akut): Muskel-Skelett-Schmerza innerhalb von 72 h in bis zu 60 % der Pat. unter Einbezug der Gelenke Docetaxel: ausgeprägterer Gelenkschmerz, andere Symptome milder |
leichte Symptome verschwinden innerhalb von 9 Monaten, aber 41 % - 56 % der Pat. haben auch nach einem Jahr noch Beschwerden. Die proximale Schwäche wird innerhalb von 2 - 8 Wochen nach Therapieende deutlich besser, unabhängig von sensorischer Komponente |
|
Procarbazin |
milde Neuropathie bei herkömmlichen Dosen |
reversibel |
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Thalidomid Lenalidomid S +++, P M ++/+++ C |
Thalidomid: Sensorik: alle Modalitäten, schmerzhafte Parästhesien, Brennen, Taubheitsgefühl, akrales Kribbeln, durch Berührung provozierbar, auch perioral motorisch: Krämpfe, Faszikulationen, 1/3 Schwäche (proximal=distal) autonom: oft Obstipation, Impotenz, Bradykardie selten; selten Tremor Lenalidomid: subklinisch sensorisch, bei ca. 50 % der Myelompat. unter Langzeittherapie |
meist teilweise reversibel 90 % der Pat. 3 – 4 Monate nach Therapieende sensorisch deutlich gebessert, Verläufe über mehr als ein Jahr in älteren Thalidomid-Studien bei 75 % |
|
Vincristinb S +++ M ++ 5 % – 10 % A +++ C (30 %) Bein > Arme |
sensorisch: vorherrschend; primär Schmerz- und Temperaturempfindung gestört autonom: Obstipation > orthostatische Hypotonie, Störung Blase und Sexualfunktion, motorisch: Mononeuropathien (insbesondere Unterschenkel) mit Schwäche, selten GBS ähnliche fulminante Tetraplegie ohne Entzündung früheste Manifestation nach 3 Gaben, am schwersten unter Vincristin, Raynaud-Syndrom, |
sensorische Besserung nach 2 Wochen, (fast) vollständige Remission innerhalb von 2 – 3 Monaten persistierend bei 30 %, bei 14 % auch nach Jahren behindernd bei Vinorelbin mehrheitlich Remission nach Therapieende |
|
(Beispiele; Aufzählung ohne Anspruch auf Vollständigkeit), modifiziert nach [1166][1167][1035][1178][1183][1184][1185][1186] A, autonom; C, Coasting Phänomen; CIPN, Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie; DRG, dorsales Wurzelganglion; EMG, Elektromyographie; GBS, Guillain-Barré-Syndrom; HRV, Herzfrequenzvariabilität; L, Lhermitte-Zeichen; M, motorisch; P, Schmerz; S, sensorisch; Häufigkeit der Neuropathie: +++ häufig, ++ gelegentlich, + selten. a kein neuropathisches Korrelat, korreliert jedoch mit der Häufigkeit Taxan-induzierter CIPN b im Vergleich zu Vincristin: Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin sind weniger neurotoxisch. |
||
9.2.3.3 Individuelle Risikofaktoren
- Diabetes mellitus
- nutritiv toxische Substanzen insbesondere Alkohol
- Niereninsuffizienz
- Hypothyreose
- Kollagenosen/ Vaskulitiden
- Vitaminmangel (z.B. B1, B6, B12, E)
- HIV-Infektion
- hereditäre Neuropathien (CMT-Genmutationen)
Änderungshinweis
Zu den individuellen Risikofaktoren, die die Inzidenz und Ausprägung der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie erhöhen können, zählen: Diabetes mellitus Nutritiv toxische Substanzen insbesondere Alkohol Niereninsuffizienz Hypothyreose Kollagenosen/Vaskulitiden Vitaminmangel (z.B. B1, B6, B12) HIV- Infektion CMT- GenmutationPatient*innenindividuelle Risikofaktoren erhöhen das Risiko, eine CIPN zu entwickeln [1187]. Diese können zum einen ursächlich in der hämatologischen oder onkologischen Erkrankung der Patientin/ des Patienten liegen, zum anderen an Begleiterkrankungen, die selbst das Risiko einer assoziierten Neuropathie beinhalten, z.B. Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, ethyltoxische Vorschädigung [1193]. Ob letztlich auch das CIPN-Risiko durch Alkoholabusus erhöht ist, kann durch valide Studien aktuell noch nicht belegt werden, obgleich aber diese Annahme sehr naheliegend ist. Auch genetische Faktoren beeinflussen Manifestation und Schweregrad einer CIPN. So konnten Charcot-Marie-Tooth (CMT) Genmutationen identifiziert werden, die mit einer erhöhten CIPN-Suszeptibilität assoziiert sind und eine Kumulation der Schädigungsmuster verheerend sein kann [1194]. Ob das zunehmende Alter per se zu einem erhöhten Neurotoxizitätsrisiko führt, ist weiter umstritten [1195][1196][1182].
9.2.4 Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten peripheren Neuropathie (CIPN)
Zur Vermeidung einer CIPN, die aktuell oder im weiteren Verlauf funktionell relevante Einbußen verursacht, ist es erforderlich, vor Einleitung einer potenziell neurotoxischen Chemotherapie vorhandene neurologische Beschwerden oder Symptome zu erkennen. Bereits erste Anzeichen einer unter der Therapie entstehenden CIPN müssen zum Anlass genommen werden, entweder symptomatisch bei wahrscheinlichen temporären Beschwerden zu unterstützen oder den Modus der onkologischen bisherigen Behandlung zu verändern.
9.2.4.1 Nicht-medikamentöse Prophylaxe der CIPN
In Bezug auf den Stellenwert der Bewegungstherapie ist die folgende Passage solange gültig bis die S3-Leitlinie Bewegungstherapie in Kraft getreten ist.
Zur Vermeidung eines Funktionsverlustes infolge einer durch Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie kann bereits zu Beginn einer potentiell neurotoxischen Tumortherapie eine Anleitung zum regelmäßigen Funktionstraining erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1197] [1198]
Änderungshinweis
Zur Vermeidung eines Funktionsverlustes durch Chemotherapie induzierte Polyneuropathie kann bereits mit Beginn einer potentiell neurotoxischen Tumortherapie eine Anleitung zum regelmäßigen Funktionstraining erfolgenZur Prophylaxe von potentiellen Funktionsverlusten durch CIPN anhand nicht-medikamentöser Verfahren gibt es nur wenige Daten aus RCTs. Mit Blick auf präventive körperliche Bewegung zeigte eine randomisierte Studie von Kleckner, IR et al. [1197] an 355 Patientinnen, mehrheitlich mit Mammakarzinom, den Effekt eines zeitgleich zur Chemotherapie durchgeführten standardisierten individualisierten sechs Wochen umfassenden Lauf- und Widerstandstrainings (EXCAP cR), das die Patientinnen bei moderater Intensität zu Hause durchführen konnten. Insbesondere Symptome wie Taubheit, Parästhesien und Temperaturempfindlichkeit an den Händen waren im Vergleich zu Untrainierten gebessert, insbesondere profitierten auch ältere Patientinnen.
Bland, KA et al. [1198] untersuchten bei 27 mit Taxanen behandelten Patientinnen den Effekt einer während der Chemotherapie im Vergleich zu einer nach der Chemotherapie begonnen körperlichen Bewegungstherapie. Ein supervidiertes aerobes auf Muskelresistenz ausgerichtetes als auch das Gleichgewicht beübendes Training wurde 3-mal wöchentlich über einen Zeitraum von 8 - 12 Wochen angeboten. Outcomeparameter waren das EORTC QLQ-C30 Questionnaire und der CIPN20-Score. Zum Ende der 15-wöchigen Studie gab es keine Unterschiede in den sensiblen Ausfallssymptomen durch die toxische Neuropathie. Gleichzeitig konnte in der frühen Interventionsgruppe eine insgesamt höhere Kumulativdosis der Taxane appliziert werden. Dies ist argumentativ gut vorstellbar, da durch Funktionstraining das objektive Ausmaß der Schädigung nicht beeinflusst werden kann, wohl aber die dadurch bedingten funktionellen Einbußen.
Basierend darauf wird ein regelmäßiges Bewegungstraining, insbesondere der Finger- und Zehenfunktionen empfohlen, da im Rahmen CIPN bedingter sensorischer Einschränkungen mit konsekutiv auftretenden, zusätzlichen motorischen Störungen zu rechnen ist. Inwiefern ein ergänzendes Training sensorischer Qualitäten (wie z.B. in der Ergotherapie durchgeführte Übungen im Bohnenbad) oder Elektrotherapie (wie z.B. im Rahmen der physikalischen Therapie durchgeführte Zwei- oder Vierzellenbäder) zusätzlich zur Prophylaxe dienlich sind, ist derzeit ungeklärt. Unter Beachtung der spezifischen Kontraindikationen und der ggf. vorhandenen dermatologischen Affektionen unter Chemotherapie ist ihr Einsatz grundsätzlich denkbar.
Im Rahmen der nicht medikamentösen Therapie der CIPN stellen das sensomotorische Training und eventuell auch das Vibrationstraining neue Optionen dar (siehe hierzu 9.2.5.1). Ob diese Maßnahmen auch prophylaktisch erfolgreich sind, ist zurzeit noch ungeklärt.
Akupunktur
Studien zur prophylaktischen Akupunkturbehandlung zur Vermeidung einer CIPN sind inkonsistent. Greenlee, H et al. [1199] sah an 63 mit Taxanen behandelten Patientinnen keinen Effekt, währenddessen Chan, YT et al. 2021 (Metaanalyse, 1.189 Pat., [1200]) zumindest einen möglichen adjuvanten Nutzen bei Patientinnen mit Mammakarzinom andeuten („suggest“). Das Sicherheitsprofil bei der Akupunktur ist ausgeprägt, eine placebokontrollierte Studie methodenbedingt sicher schwer durchführbar. Empfehlungen bzw. Statements zum Stellenwert der Akupunktur in der Prophylaxe sind in der S3-Leitlinie Komplementärmedizin hinterlegt.
9.2.4.1.1 Kryotherapie und mechanische Kompression
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1201] [1202] [1203] [1204] [1205] [1206] [1207] [1208] [1209] [1210] [1211] [1212]
Evidenztabellen (9)
Beijers 2020; Chitkumarn 2022; Coolbrandt 2022; Griffiths 2018; Hanai 2018; Kotani 2021; Shigematsu 2020; Sundar 2016; Tsuyuki 2016Kryotherapie ruft durch die zeitgleich zur Chemotherapie erfolgende Applikation von Kälte eine periphere Vasokonstriktion hervor und minimiert somit die Perfusion der Akren mit potentiell neurotoxischen Substanzen (siehe auch Kapitel 8.2: Tumortherapie-induzierte Hauttoxizität, Abschnitt Alopezie, Kopfhautkühlung). Ein Kontrollparameter dieses Ansatzes ist die häufig im Vergleich zur Gegenseite offensichtliche Temperaturdifferenz. Eingesetzt werden hierbei frozen gloves (FG) und socks (FS), die zuvor aufwendig vorbereitet und zum Erhalt der niederen Temperatur im Verlauf der Behandlung wiederholt ausgetauscht werden müssen. Zudem gibt es den Ansatz der mechanischen Kompression, der bedingt durch ein mechanisches Hindernis (meist chirurgische Handschuhe, die die eigentliche Handgröße leicht unterschreiten) ebenso die akrale Perfusion herabsetzen soll. Studien zu beiden Verfahren, entweder solitär oder kombiniert, mehrten sich in den letzten Jahren, wobei beide Methoden insbesondere in der Taxanbehandlung bei Mammakarzinom-Patientinnen intensiv untersucht wurden. Gleichzeitig muss eingeräumt werden, dass keines der Verfahren weder Kryotherapie noch Kompressionstherapie standardisiert wurde und somit keine interindividuelle Vergleichbarkeit der Ergebnisse möglich ist, noch ein standardisierter Algorithmus zur technischen Durchführung gegeben werden kann.
Es konnte gezeigt werden, dass der prophylaktische Einsatz der Kryotherapie höhere kumulative Dosen der Taxane ermöglicht [1210]. Basierend auf klinischen und PRO war die Inzidenz der CIPN unter präventiver Kryotherapie in prospektiven und randomisierten Phase-II-Studien geringer [1211][1211][1205]. Insbesondere relevant ist die Tatsache, dass duale Studienprotokolle beider Verfahren offenbahrten, dass der alleinige Effekt der Kompressionstherapie dem der Kryotherapie gleichkommt („just as effective as cryotherapy“). Aufgrund der limitierten Fallzahlen sind unter diesen Fragestellungen weitere multizentrische randomisierte Studien erforderlich.
Die ASCO-Leitlinie [1191] gibt für beide Verfahren keine Empfehlung ab, die Leitlinie der ESMO empfiehlt die Kryotherapie auf II, C Niveau und die Kompressionstherapie wird mit der Empfehlung III, C konsentiert.
Nachfolgend werden die Studien, die fast alle bei Taxantherapien durchgeführt wurden, in der Übersicht zusammengefasst (Tabelle Kryotherapie und mechanische Kompression Studien bei taxanhaltiger Chemotherapie). Ein Analogieschluss zur Wirksamkeit der Kryotherapie bzw. Kompressionstherapie bei anderen Chemotherapien ist nicht ohne weiteres möglich. Bei Cisplatin liegt z.B. die Neurotoxizität in einer Ganglionopathie begründet, sodass periphere Maßnahmen wenig erfolgversprechend sind.
Tabelle 70: Kryotherapie und mechanische Kompression Studien bei taxanhaltiger Chemotherapie
|
Studie/Referenz |
Anmerkungen |
| [1201] |
n = 180, Taxane, FG, 1/3 Abbruchrate, kein Effekt im CIPN 20 Score, aber deutliches Ansprechen der Plus-Symptomatik in den Händen und Besserung der Feinmotorik, Füße nicht einbezogen |
| [1202] |
n = 38 (43 eingeschlossen), Taxane (nab-Paclitaxel), FG versus SG, (doppelt an Gegenseite, somit intraindividuelle Vergleichsdaten), beide Methoden reduzieren vergleichbar gut CIPN Inzidenz (CTCAE ≥ 2, PNQ ≥ D), Füße ausgespart, keine Kontrollgruppe, Fazit: Behandlung effektiv, SG allein vermutlich in der Potenz ausreichend |
| [1203] |
n = 40 vs. 39 in Kontrollgruppe, Paclitaxel, FG 2x2 an Händen und Füßen; Eis alle 15 min erneuert in speziell gefertigten Stoffhandschuhen über komplette Infusionszeit, CIPN Inzidenz 100 % (Kontrollguppe) vs. 48 % (FG Gruppe) anhand FACT/GOG-Ntx. Kritik: Questionnaires, sehr subjektiv, nicht verblindet |
| [1204] |
n = 42, nab-Paclitaxel, 2 SG an dominanter Hand, gegenseitige Hand als Kontrollhand, parallele Thermographie mit signifikanter Temperaturdifferenz unter SG, deutlicher Effekt: sensorische Neuropathie (21 % versus 76 % an Kontrollhand); motorische Neuropathie (26 % versus 57 % an Kontrollhand), Kritik: nur CTCAE und PNQ Questionnaires |
| [1205] |
n = 40, Paclitaxel, Kumulativdosis 960 mg/m² als Kriterium, FG an dominanter Hand und Fuß, Vergleich intraindividuell mit der Gegenseite, dtl. geringere CIPN Inzidenz gemessen klinisch sensibel (taktile Berührung, Temperatursensibilität) und im PNQ Score an Händen und Füßen |
| [1206] |
n = 49, Paclitaxel, 2 SG an jeder Hand (Kontrolle), dazu an Interventionshand 2 engere zusätzliche SG; kein Effekt im Seitenvergleich (sensible CTCAE Grad ≥ 2 Neuropathie: 31 % versus 37 %, motorische Neuropathie: 4 % versus 6 %.), wenngleich Temperaturrückgang objektivierbar |
| [1207] |
n = 62, Paclitaxel und Docetaxel, Vgl. Hilotherapieversus FG jeweils an Hand und Fuß einseitig intraindividuell, unter Hilotherapie weniger CTCAE ≥ 2 Neuropathie (44 % versus 61 %) und Nail Toxicity, auch bessere Verträglichkeit der Hilotherapie gegenüber FG |
| [1208] |
Pilotstudie Kryotherapie, n = 20, Paclitaxel, Kühlung eines Armes, Gegenseite als Kontrolle, Erhalt der Amplitude und Nervenleitgeschwindigkeit bei sensibler Stimulation, tendenziell weniger subjektive CIPN, aufgrund der geringen Fallzahl nicht aussagekräftig |
| [1209] |
n = 29, Paclitaxel, hoher drop out bis auf restliche 7 Studienteilnehmende, Kryotherapie mit FG/FS einseitig, intraindividueller Vergleich, kein Unterschied CIPN Inzidenz in Neuropathic Pain inventory, BPI, QST, Testung von Vibration und Pinprick |
| [1210] |
n = 119 Pat. (bei Eintritt CIPN behandelt) vs. 96 Pat. (prophylaktisch behandelt), Paclitaxel, FG/FS, Fazit: unter prophylaktischer Kryotherapie hat sich der Anteil der Pat.mit erreichter Kumulativdosis (720 mg/m²) erhöht (77 % versus 64 %) |
| [1211] |
n = 22 versus n = 22 Kontrollen, Paclitaxel, FG und FS signifikant deutlich geringere CIPN-Inzidenz (FACT-NTX score (41 vs. 73 %), CTCAE ≥ 2 sensorische und motorische Neuropathie, PNQ ≥D) |
|
SG: Surgical gloves, FG: Frozen gloves |
|
9.2.4.2 Medikamentöse Prophylaxe der CIPN
Es besteht keine wirksame medikamentöse Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Polyneuropathie.
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1213] [1214] [1215] [1216] [1217] [1218] [1219] [1220] [1221] [1222] [1223] [1224] [1225] [1226] [1227] [1228] [1229] [1230] [1231] [1232] [1233] [1234] [1235] [1236] [1237] [1238] [1239] [1240] [1241] [1242] [1243] [1244] [1245] [1246] [1247] [1248] [1249] [1250] [1251] [1252] [1253] [1254] [1255] [1256] [1257] [1258] [1259] [1260] [1261] [1262] [1263] [1264] [1265] [1266] [1267] [1268] [1269]
Evidenztabellen (34)
Van Gerven 1994; Hovestadt 1992; Van der Hoop 1990; Kemp 1996; Schmidinger 2000; Smyth 1997; Bogliun 1996; Cascinu 1995; Pace 2003; Grothey 2011; Ishibashi 2010; Zhu 2013; Kottschade 2011; Koeppen 2004; Van Kooten 1992; Lin 2006; Aghili 2022; Campone 2013; Chen 2021; de Andrade 2017; El_Fatatry 2018; Glimelius 2017; Guo 2014; Han 2013; Hershman 2018; Huang 2016; Jordan 2016; Miao 2021; Pachman 2017; Shinde 2016; Wang 2019; Wang 2020; Yehia 2019; Zimmermann 2016Standardisierte prophylaktische Maßnahmen oder kausale Therapieansätze stehen für die CIPN bisher nicht zur Verfügung. Somit haben Prävention und Früherkennung der CIPN höchste Priorität [1247][1270][1192][1178][1035].
In der initialen Version der Leitlinie wurden die in Studien geprüften Substanzen alphabetisch diskutiert. Für alle genannten Substanzen in diesem Kapitel erfolgte erneut eine de novo Recherche.
Die nachfolgende Tabelle gibt dazu einen Überblick und verweist zur genaueren Datendarstellung bei Notwendigkeit auf die Evidenztabelle. Für weitere genauere Ausführungen wird auf die Vorversion der S3-Leitlinie Supportive Therapie verwiesen.
Tabelle 71: Studien zur medikamentösen Prophylaxe der CIPN
|
CIPN-Prophylaxe |
Neutoxische Substanz |
Literatur |
Statement |
|
Acetyl-L-Carnitin |
Taxane |
[1245] |
keine wirksame medikamentöse Prophylaxe der CIPN |
|
Sagopilone |
[1268] | ||
|
Alpha-Liponsäure |
Cisplatin/Oxaliplatin |
[1246] | |
|
Acetylcystein |
Oxaliplatin |
[1247] | |
|
Calcium und Magnesium |
Oxaliplatin |
[1248] | |
|
Oxaliplatin |
[1249] | ||
|
Calmangafodipir |
Oxaliplatin |
[1250] | |
|
Duloxetin |
Oxaliplatin |
[1251] | |
|
Oxaliplatin |
[1252] | ||
|
L-Carnosin |
Oxaliplatin |
[1253] | |
|
GM1 |
Oxaliplatin |
[1254] | |
|
Taxanes |
[1255] | ||
|
Oxaliplatin |
[1256] | ||
|
Goshajinkkigan |
Platin und Taxan |
[1257] | |
|
Metformin |
Oxaliplatin |
[1258] | |
|
Pregabalin |
Oxaliplatin |
[1259] | |
|
Pregabalin |
Paclitaxel |
[1269] | |
|
Gabapentin |
Paclitaxel |
[1260] | |
|
Topiramat |
Oxaliplatin |
[1261] | |
|
Venlafaxin |
Oxaliplatin |
[1262] | |
|
Vitamin B |
Taxane, Oxaliplatin, Vincristin |
[1271] | |
|
Vitamin E |
verschiedene, u.a. Platin, Paclitaxel |
[1263], [1264], [1265] | |
|
Minocyclin |
Oxaliplatin |
[1266] | |
|
Paclitaxel |
[1268] |
9.2.5 Therapie von bestehender Chemotherapie-induzierter peripherer Neuropathie
9.2.5.1 Nicht-medikamentöse Interventionen
9.2.5.1.1 Bewegung und Funktionstraining
In Bezug auf den Stellenwert der Bewegungstherapie ist die folgende Passage solange gültig bis die S3-Leitlinie Bewegungstherapie in Kraft getreten ist.
Bei manifester Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie sollte zur Verbesserung der Funktionalität eine Bewegungstherapie erfolgen:
Dies kann enthalten:
- Balanceübungen
- sensomotorisches Training
- Koordinationstraining
- Vibrationstraining
- (Feinmotoriktraining)
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1246] [1272] [1273] [1274] [1275] [1276] [1277]
Änderungshinweis
Bei manifester Chemotherapie induzierter Polyneuropathie sollte zur Verbesserung der Funktionalität eine Bewegungstherapie erfolgen: Balanceübungen sensomotorisches Training Koordinationstraining Vibrationstraining FeinmotoriktrainingEvidenztabellen (1)
Guo 2014Guo, S et al. (2022, [1278]) stellten in einer aus 1.309 recherchierten Studien eine 16 Arbeiten umfassenden Metaanalyse zusammen. Diese bildet einen nachweislichen Effekt der körperlichen Intervention sowohl auf die Lebensqualität als auch die Verbesserung neuropathischer Schmerzen als auch der Muskelfunktion der Extremitäten und des Gleichgewichts ab. Beispielhaft seien hierfür Studien von Kneis, S et al. 2019 [1272], Zimmer, P et al. 2018 [1273], Dhawan, S et al. 2020 [1274] und Streckman, F et al. 2019, [1275] mit klarem Votum für Ausdauertraining, sensomotorisches Training und Gleichgewichtstraining in dieser Patient*innengruppe genannt. Limitierend sind weiterhin uneinheitlich definierte und inkonsistent genutzte Outcome-Parameter der Studienprotokolle, die einerseits jeweils objektive und (persönlichkeitsgefärbte) subjektive Parameter umfassen als auch häufig für die Fragestellung nicht aussichtsreich aussagekräftige neurologische Untersuchungsbefunde (Reflextatus, Nervenleitgeschwindigkeiten) inkludieren [1276].
Zur Testung und zum Training der Feinmotorik der oberen Extremität existieren im Hinblick auf die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie keine Daten. Einzig in einer Studie [1277] wurde die manuelle Geschicklichkeit der oberen Extremitäten mit dem Purdue Pegboard untersucht. Die Proband*innen saßen an einem Schreibtisch und das Purdue Pegboard wurde vor ihnen platziert. Jede obere Extremität wurde separat getestet. Die Proband*innen wurden angewiesen, so viele Stifte in die Spalten der Stecktafel zu stecken, bis sie aufgefordert wurden, aufzuhören. Die Anzahl der Stifte, die in 30 Sekunden gesetzt wurden, wurde aufgezeichnet. Jede obere Extremität wurde zweimal getestet und ein Mittelwert wurde für jede Extremität berechnet.
Ein Feinmotoriktraining wird aufgrund der einfachen Durchführbarkeit und der nebenwirkungsfreien Anwendung eingesetzt. Ob das Training eine positive Effektivität auf die periphere Neuropathie hat, ist unklar.
9.2.5.1.2 Akupunktur
9.2.5.2 Medikamentöse Therapie
Die medikamentöse Therapie der CIPN ist auf die Reduktion der Plus-Symptomatik gerichtet, limitiert also neuropathisch bedingte Schmerzen und damit störende sensible Symptome (wie Brennen, Stechen, Missempfindungen, Temperaturempfindlichkeit). Bei Einleitung einer symptomatischen Therapie sind für die Auswahl des Wirkstoffes der Schmerzcharakter, bestehende Komorbiditäten und die Relevanz potentieller Nebenwirkungen (hierbei insbesondere die Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit durch Sedierung oder hierdurch bedingte Fallneigung bei ataktischen Patient*innen) ausschlaggebend. Hierbei spielen individuelle Begleitumstände der Patient*innen wie Ängstlichkeit, Verstimmung, Schlafstörungen und Zentralisierung des Schmerzes (insbesondere relevant bei Hyperalgesie und Allodynie) eine erhebliche Rolle [1279]. Diese bedingen zum einen eine Senkung der individuellen Schmerzschwelle der Patient*innen und bieten somit gleichzeitig einen aussichtsreichen zusätzlichen Ausgangspunkt für eine erfolgreiche medikamentöse Therapie. Wichtig ist hierbei, zur Verhinderung der Chronifizierung des (neuropathischen) Schmerzes möglichst frühzeitig medikamentös zu intervenieren. Insbesondere SSNRI aber auch Membranstabilisatoren und Opioide greifen hier in Prozesse der zentralen Sensitivierung ein und aktivieren gestörte descendierende Bahnen, die den Schmerz inhibieren [1165][1192].
9.2.5.2.1 Antidepressiva vom SSNRI Typ
Duloxetin
Eine Therapie der neuropathischen Schmerzen* bei Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie mit Duloxetin sollte angeboten werden. (OFF-LABEL)
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1280] [1281] [1282] [1283] [1284] [1285]
Änderungshinweis
Eine Therapie der Schmerzen bei Chemotherapie induzierten Polyneuropathie mit Duloxetin sollte erwogen werden. (Off-Label-Use)Die initiale Cross-over-Studie von Smith, DC et al. mit 231 Patienten untersuchte placebokontrolliert den Effekt von Duloxetin über 35 Tage in der Therapie der CIPN (Tagesdosis Duloxetin 30 mg/d 1 - 14, dann 60 mg/d 15 - 35) [374]. Einschlusskriterien waren mit Platinderivaten oder Taxanen behandelte Patienten und einer Neuropathie nach NCI-CTCAE Skala und mindestens 4/10 Punkten auf einer visuellen Neuropathie-Schmerzskala. Patienten in der Duloxetin-Kohorte (vor Cross-over) berichteten über eine signifikante Abnahme des neuropathischen Schmerzes im brief pain inventory (BPI), wobei auch in der Placebogruppe ein beachtlicher Placeboeffekt bestand (59 % vs. 38 %). Der Effekt war in der mit Platinderivaten behandelten Gruppe deutlich ausgeprägter. Eine höhere emotionale Stabilität (erfasst anhand der EORTC QLQ-C30 subscale) sagte ein vierfach wahrscheinlicheres Ansprechen auf Duloxetin voraus.
Nachfolgende Untersuchungen von Hirayama, Y et al. [1284] (2015, n = 34, Vergleich 40 mg Duloxetin versus 1,5 mg Vitamin B12, jeweils vier Wochen im cross-over; [1284]) als auch Matsuoka, H et al. [1285] (2019, n = 70 (jeweils therapieresistent auf eine Kombination aus Pregabalin und Opioiden), 20 oder 40 mg Duloxetin versus Placebo, allerdings nur über zehn Tage)) zeigten einen klinischen Effekt (unter anderem auf Taubheit und Schmerz).
Die Zulassung von Duloxetin besteht in Deutschland zur Behandlung der schmerzhaften diabetischen Neuropathie. Die ASCO-Leitlinie [1190] spricht eine moderate Empfehlung zum Einsatz der Substanz aus, die ESMO-Leitlinie [1035] empfiehlt sie auf dem I, B Level.
Venlafaxin
Eine Therapie der neuropathischen Schmerzen* bei Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie mit Venlafaxin kann erwogen werden1 (OFF-LABEL).
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1286] [1283]
Änderungshinweis
Eine Behandlung der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie mit Venlafaxin kann erwogen werden. (Off-Label-Use)1 Laut GBA-Beschluss (basierend auf der Bewertung der Kommission des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Expertengruppe Off-Label im Fachbereich Neurologie/Psychiatrie nach § 35c Abs. 1 SGB V zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zur Anwendung von Venlafaxin im Anwendungsgebiet „neuropathischer Schmerz“ zur Umsetzung in der Arzneimittel-Richtlinie vom 9. Oktober 2013) ist "der Off-Label Einsatz von Venlafaxin nicht gerechtfertigt“. Die dortige Formulierung lautet: „Die Daten zur Prophylaxe der schmerzhaften Neuropathie nach oxaliplatinhaltiger Chemotherapie sind interessant, jedoch ist eine einzige Studie mit 42 Teilnehmern nicht ausreichend, darauf einen Off-Label Einsatz zu begründen. Weitere Studien sind nötig, um diesen Effekt zu bestätigen...."
Farshchian, N et al. [1283] zeigten in drei Gruppen mit jeweils 52 Patient*innen, dass die SSNRI gegenüber einem Placebo einen signifikanten Effekt auf sensorische, motorische und die Hirnnerven umfassende Neuropathie besitzen und dass der Anteil gebesserter Patient*innen unter Duloxetin gegenüber Venlafaxin überwiegt. Gleichzeitig sei angemerkt, dass es in dieser Studie keine klare klinische oder PRO basierte Definition der Neuropathie gibt. In der aktuellen ASCO-Leitlinie zur CIPN ist Venlafaxin nicht enthalten, in der ESMO-Leitlinie gibt es dazu eine II, C Empfehlung.
Häufigere, aber eher mild ausgeprägte Nebenwirkungen der SSNRI beinhalten Übelkeit, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Schwindel, Kopfschmerz und Ängstlichkeit, Verstopfung und Sexualfunktionsstörungen, bei Venlafaxin auch eine Neigung zur arteriellen Hypertonie. Auch wenn Laborkontrollen nicht vorgeschrieben sind, kann eine Erhöhung der Transaminasen eintreten. Vorsicht ist ebenso bei Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance < 30 ml/min) geboten. SNRI können den hepatischen Metabolismus von Tamoxifen beeinflussen und somit dessen Umwandlung in aktive Metabolite verlangsamen.
9.2.5.2.2 Trizyklische Antidepressiva
Amitriptylin
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1287]
Änderungshinweis
Eine Behandlung der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie mit Amitriptylin kann erwogen werden.Evidenztabellen (1)
Kautio 2008Lediglich eine randomisierte Studie untersuchte die therapeutische Wirksamkeit von Amitriptylin auf die CIPN bei 44 Patient*innen über acht Wochen placebokontrolliert [1287]. Amitriptylin wurde in einer Dosis von jeweils 10 oder 25 mg begonnen und schrittweise bis auf 50 mg pro Tag bei Verträglichkeit erhöht. Erfasst wurden Parameter der Schmerzintensität, Taubheit und Parästhesien gepaart mit einer neurologischen Untersuchung. Wesentliche modulierende Parameter wie Angst und Depression sowie Lebensqualität wurden erfasst. Insgesamt war das klinische Ausmaß der Neuropathie sehr gering (20 Pat. mit sensibler Neuropathie Grad 1, 11 Pat. Grad 2; 19 Pat. mit Schmerz, 15 Pat. mit Jucken). Das Ausmaß durch Intervention zu bessernder Symptome war somit gering. Insgesamt konnten Kautio et al. eine geringe nicht signifikante Verbesserung der CIPN unter Amitriptylin nachweisen, die sich primär in der Lebensqualität abbilden ließ. Bei guter Methodik kann aufgrund der genannten Limitationen und zu geringen Zahl der Studienteilnehmer ein verpasster Therapieeffekt zumindest nicht ausgeschlossen werden. Bemerkenswert sind ausbleibende Nebenwirkungen auch unter der 50 mg Tagesdosis.
Die ASCO-Leitlinie positioniert sich moderat gegen die Einnahme von Amitriptylin, die ESMO-Leitlinie konsentiert hierfür eine II, C Empfehlung. Bei den fehlenden alternativen Behandlungsoptionen der CIPN insgesamt kann bei ausgewählten Patient*innen mit (sensiblen) Plus-Symptomen unter Risiko-Nutzen-Abwägung Amitriptylin eingesetzt werden. Insbesondere Vigilanz gilt hierbei älteren Patient*innen, die durch Müdigkeit, ungerichteten Schwindel und Hypotonie insbesondere bei vorbestehender Gangstörung und sensibler Ataxie einer deutlichen Sturzgefahr ausgesetzt sind.
Für Nortriptyline gibt es basierend auf einer Studie von Hammack, JE et al. [1288] (n = 51, maximale Dosis 100 mg tgl.), keine Empfehlung zur Einnahme bei CIPN (ESMO II, D).
9.2.5.2.3 Antiepileptika
Calcium-Kanal-Blocker
Gabapentin und Pregabalin gehören durch ihre Bindung an spannungsabhängige Calciumkanäle nociceptiver Neurone ebenso zu membranstabilisierenden Substanzen, die am peripheren aber auch zentralen Nervensystem wirken. Beide Substanzen sind in Deutschland zur Behandlung des peripheren neuropathischen Schmerzes zugelassen, Pregabalin auch gegen zentralen Schmerz [1192]. Sie haben ihre Berechtigung in der Behandlung des neuropathischen Tumorschmerzes [1270]. Das Nebenwirkungsprofil beider Substanzen umfasst eine gewisse Müdigkeit und ungerichteten Schwindel insbesondere bei zu rascher Eindosierung, unter Pregabalin treten mitunter periphere Ödeme, eine Gewichtszunahme und Reizbarkeit bis Aggressivität auf, die den Abbruch der Behandlung erfordern.
Gabapentin
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1289] [1290]
Änderungshinweis
Eine Behandlung der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie mit Gabapentin kann erwogen werden.Evidenztabellen (1)
Rao 2007Der therapeutische Effekt von Gabapentin wurde in einer multizentrischen, doppelblinden Cross-over-Studie untersucht [1289]. Eingeschlossen wurden 115 Patient*innen nach oder während Chemotherapie mit mindestens seit einem Monat bestehender CIPN (neuropathischer Schmerz ≥ 4 der Numerischen Analogskala (NRS) oder ≥ Stufe 1 der ECOG Neuropathie Skala (ENS). Nach 6-wöchiger Gabapentin-Gabe (schrittweise steigernd bis zu einer Dosis von 2400 mg/d) folgte eine 2-wöchige Auswaschperiode mit anschließendem Cross-over. Ein signifikanter Benefit der mit Gabapentin behandelten Patient*innen konnte nicht gezeigt werden, wenngleich das Ausmaß des Schmerzes auf der numerischen Skala relativ gering war (Baseline 4,3/10) und unter anderem eine Neuropathie entsprechend der ENS-Skala mit 1.9 Baseline Score relativ unerheblich sein dürfte. Eine spürbare Besserung in einer solchen Kohorte ist sicher schwer zu erfassen, zumal auch Patient*innen mit „bloßer Taubheit“ von Medikation grundsätzlich nicht profitieren und die Aussage methodisch somit erheblich schwächen.
Neuere Studien zum Gabapentin wurden von Magnowska, M et al. [1290] durchgeführt. Von 61 mit Paclitaxel und Carboplatin behandelten Frauen entwickelten 48 eine CIPN, die sowohl in PRO als auch klinisch neurologischer Untersuchung hinsichtlich charakteristischer neuropathischer Symptome (Parästhesien, Schmerz, Krämpfe, klassische Provokationsfaktoren) erhoben wurden. 20/61 Patientinnen qualifizierten sich für eine Gabapentin Therapie (Tagesdosis 900 mg tgl.), was zu einer signifikanten Besserung der neuropathischen Symptomatik, insbesondere auch des Schmerzes, führte. Trotz sicher berechtigter Kritik an kleiner Fallzahl, fehlender Placebogruppe und sogar relativ niedriger Gabapentin Dosis zeigen diese Daten einen klaren und dem Wirkmechanismus des Medikamentes entsprechenden klinischen Effekt, der durch eine sorgsame Identifikation geeigneter Patientinnen herausgearbeitet werden konnte.
Zusammenfassend kann trotz begrenzter und heterogener Datenlage unter Beachtung der häufig störenden sedierenden Nebenwirkung sowie häufigen Schwindels bei Patient*innen mit klassischer Plus-Symptomatik Gabapentin eingesetzt werden, insbesondere wenn therapeutische Alternativen limitiert sind. Eine vorsichtige Eindosierung sollte neben der Vermeidung von Nebenwirkungen gleichzeitig die Möglichkeit geben, einen potentiell erst im Verlauf einsetzenden Therapieeffekt zu erkennen und weitere Dosissteigerungen vermeidbar machen. Gabapentin wird von in der ASCO-Leitlinie zur CIPN nicht empfohlen, die ESMO-Leitlinie empfiehlt es ebenfalls nicht (II, D Level).
Pregabalin
Eine Therapie der neuropathischen Schmerzen* bei Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie mit Pregabalin sollte angeboten werden.
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1291] [1282] [1292]
Änderungshinweis
Eine Behandlung der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie mit Pregabalin kann erwogen werden.Eine Studie von Salehifar, E et al. [1282] untersuchte Patient*innen mit Paclitaxel induzierter CIPN, indem 40 Patient*innen mit 150 mg Pregabalin und 42 Patient*innen mit 60 mg Duloxetin über sechs Wochen untersucht wurden. Beide Gruppen profitierten hinsichtlich der PRO (VAS, CTCAE-Scale und PNQ-Score) von der Behandlung, wobei der Effekt in der Pregabalin-Gruppe deutlich ausgeprägter war. Hincker, A et al. 2019, [1292] zeigten in einer mit Oxaliplatin behandelten Subgruppe von 18 Patient*innen einen signifikanten Effekt von Pregabalin (maximale Dosis 600 mg tgl.) auf den neuropathischen Schmerz der CIPN.
Zusammenfassend verbleibt bei Pregabalin in Anlehnung an Gabapentin trotz limitierter und häufig methodisch begründeter heterogener unzureichender Datenlage die Empfehlung, Pregabalin unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsspektrums (siehe oben) bei neuropathischen Plus-Symptomen einzusetzen, insbesondere auch dann, wenn zentrale schmerzverarbeitende Mechanismen eine maßgebliche Rolle spielen. Die ASCO-Leitlinie spricht sich wie beim Gabapentin gegen eine Einnahme aus, die ESMO-Leitlinie empfiehlt es im II, C Level.
Lamotrigin
Lamotrigin sollte nicht zur Therapie der neuropathischen Schmerzen* bei Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie eingesetzt werden.
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1293]
Änderungshinweis
Lamotrigin sollte nicht zur Therapie der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie eingesetzt werden.Primärer Endpunkt: Nach der Interventionszeit konnte keine signifikante Veränderung des neuropathischen Schmerzes anhand der numerischen Punkteskala oder der ECOG-Neuropathie Skala gemessen werden. Zudem bestand ein hoher Drop-out, insbesondere im Lamotrigin Arm. Nach den geplanten zehn Wochen standen nur noch 34 von 63 Teilnehmer*innen (56 %) der Lamotrigin und 46 der 62 Patient*innen (74 %) der Placebogruppe für die Auswertung zur Verfügung. Sekundäre Endpunkte: Auch bei den sekundären Endpunkten traten keine signifikanten Gruppenunterschiede auf. So zeigte sich im Therapiearm keine Verbesserung der Lebensqualität, allerdings auch kein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen.
Sonstige Membranstabilisatoren:
Carbamazepin als Stabilisator spannungsabhängiger Natrium-Kanäle im zentralen und peripheren Nervensystem wurde in Bezug auf die CIPN Behandlung nicht untersucht. Aufgrund seines Cytochrom p450 Metabolismus wird es in der Behandlung onkologischer Patient*innen gemieden. Gleichzeitig besitzt es eine Zulassung für die schmerzhafte diabetische Neuropathie. Hier kann es unter anderem durch Stabilisierung spontaner Entladung der Motoneurone bei Muskelkrämpfen eingesetzt werden, die durchaus im Rahmen einer motorischen Neuropathie zu ausgeprägter Symptomatik führen können. Sofern medikamentöse Interaktionen nicht berücksichtigt werden müssen, ist der Einsatz von Carbamazepin in niedriger Dosis von 200 mg retard zur Nacht beschrieben. Einem ähnlichen Mechanismus unterliegt der Wirkstoff Oxcarbazepin, der häufiger und insbesondere bei älteren Patient*innen zu ausgeprägten Hyponatriämien führt [1294]. Der Einsatz von Lacosamid ist in Einzelfällen beschrieben.
9.2.5.2.4 Opioide
Opioide sind wirksame Medikamente in der Therapie der neuropathischen Schmerzen* bei Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie und stellen eine ergänzende Option dar.
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1295] [1296] [1270] [1192] [1297] [1298] [1299] [1300] [1301] [1302] [1303] [1304] [1305]
Änderungshinweis
Opioide sind wirksame Medikamente in der Therapie des neuropathischen Schmerzes. Nebenwirkungen und Toleranzentwicklung können die Anwendung limitieren.Sonstiges
Nicht-Opioid-Analgetika (NSAID), Paracetamol und Metamizol) weisen bei neuropathischen Schmerzen nur eine geringe Effektivität auf und sind aufgrund der potentiellen Nebenwirkungen (z.B. gastrointestinale Ulzera, Niereninsuffizienz, kardiovaskuläre Nebenwirkungen, sehr selten Agranulozytose bei Metamizol) in ihrem Einsatz kritisch zu hinterfragen. Gleichzeitig können sie bei peripheren Neuropathien und insbesondere mechanisch bedingten neuropathischen Schmerzen (Druck z.B. durch Gewebsschwellung, venöse Insuffizienz) hilfreich sein [1192].
Cannabinoide: Cannabinoid Rezeptoren sind ubiquitär im Gehirn, Rückenmark und an peripheren Neuronen präsent. Die über das Cannabinoid System vermittelte Analgesie bezieht somit hochgradig vernetzte komplexe Strukturen, Rezeptoren und Neurotransmitter-Systeme ein. Einige Cannabinoide haben psychomotorisch steigernde Effekte und können Psychosen auslösen. Eine Übersicht von Blanton, HL et al. 2019 [1312], bildet den Wirkmechanismus dieser Substanzklasse bei CIPN ausführlich ab. Cannabinoide werden in der Leitlinie zum neuropathischen Schmerz der DGN nur im Rahmen des multimodalen Schmerzkonzeptes diskutiert [1311][1192].
9.2.5.3 Medikamentöse Interventionen-topische Therapie
9.2.5.3.1 Gel aus Baclofen/ Amitriptylin/ Ketamin
Das primäre Outcome bildete eine tendenzielle Verbesserung der EORTC CIPN 20, insbesondere mit Blick auf die sensible Neuropathie (Rückgang von einschießenden Dysästhesien, Brennschmerz, Parästhesien), aber auch die Besserung motorischer Symptome wie Krämpfe und der Feinmotorik der Hand nach vier Wochen.
Gewandter, JS et al. [1314] untersuchte 2014 in einer Phase-III placebokontrollierten doppelblinden Studie an 462 Patient*innen den Effekt von topischem Gel aus 4 % Amitriptylin und 2 % Ketamin. Bei der Beurteilung der CIPN assoziierten sensorischen Symptome wie Schmerz, Taubheit und Parästhesien auf der patient reported visuellen Analogskala konnte kein Effekt der Lokaltherapie gezeigt werden.
Sowohl die ASCO-Leitlinie als auch die ESMO-Leitlinie sprechen für diese topische Applikationsform keine Empfehlung aus, die ESMO-Leitline konsentiert für die 3fach Kombination mit Baclofen eine II, C Empfehlung.
9.2.5.3.2 Pflaster mit Capsaicin oder Lidocain
Die topische Applikation von Capsaicin in niedriger Konzentration (< 1 %) kann nicht empfohlen werden.
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1315]
Änderungshinweis
Die topische Therapie der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie in Form einer Pflastertherapie von Capsaicin 8 %ig oder Lidocain (5 %) kann als Salvageoption erwogen werden. Die topische Applikation von Capsaicin in niedriger Konzentration (< 1 %) kann nicht empfohlen werden.9.2.5.3.3 Menthol (topisch)
Eine topische Therapie der neuropathischen Schmerzen* bei Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie mit 1%igem Menthol kann erwogen werden.
*Unter neuropathischen Schmerzen sind alle unangenehmen sensiblen Plus-Symptome zu verstehen wie Brennen, Ziehen, Drücken, Bohren oder Reißen, die infolge einer Schädigung am somatosensiblen Nervensystem entstehen. Ein Taubheitsgefühl oder schmerzloses Kribbeln gehört nicht dazu und ist medikamentös kaum zu beeinflussen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1329]
Änderungshinweis
Eine topische Therapie der Chemotherapie induzierten Polyneuropathie mit 1% igem Menthol kann erwogen werden.Menthol aktivitiert selektiv den TRPM8 Ionenkanal TRP (transient receptor potential), der als Kälterezeptor insbesondere nach sensibler Nervenschädigung exprimiert wird. Eine Pilotstudie von Fallon et al. an umfasste 51 Patient*innen mit neuropathischen Schmerzen, davon 31 mit CIPN, die 2-mal täglich die betroffenen Areale mit 1%iger Mentholcreme behandelten [1329]. 31 von 38 auswertbaren Patient*innen schilderten nach 4 - 6 Wochen eine signifikante Reduktion der Schmerzsymptomatik im BPI (median 47/ 34; p < 0,001), dazu kamen unter anderem eine Verbesserung der Funktionalität und Sensibilität (Quantitative Sensory Testing (QST)). Sicher ist hier eine umfassendere randomisierte und verblindete Studie wünschenswert, gleichzeitig kann mit Blick auf die gute Verträglichkeit, die geringen Kosten, den in klinischen Alltag häufig gespiegelten positiven Effekt zu einer topischen Menthol-Anwendung in betroffenen Gebieten bei der CIPN geraten werden.
Mögliche Rezeptur: 1%ige Mentholcreme lässt sich z.B. aus 1,0 g Menthol in 100 g Basiscreme nach DAC (Deutscher Arzneimittel Codex) herstellen.
Evidenztabellen
Frisina
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Frisina
JCO
2016 |
Multicenter
n = 488
8 center
USA/ Canada |
Male germ cell tumor (GCT) survivors
88% received either three to four cycle of bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP), or four cycles of etoposide and cisplatin (EP) at currently recommended standard doses
Age at GCT diagnosis, years Median (range): 31 (15-49)
Age at audiometry, years Median (range). 38 (20-68)
|
audiograms (0.25 to 12 kHz)
tests of middle ear function
tinnitus |
|
Overall Hearing Loss (American Speech-Language-Hearing Association criteria)
Cumulative Cisplatin Dose - hearing thresholds (dB)
Comparisons to Normative Population
Noise-Induced Hearing Loss
Conductive Hearing Loss (middle ear deficit)
Other Risk Factors
Associations With Patient-Reported Outcomes
|
Increasing cumulative cisplatin dose (median, 400 mg/m2; range, 200 to 800 mg/m2) was significantly related to hearing loss at 4, 6, 8, 10, and 12 kHz (P trends, .021 to, .001): every 100 mg/m2 increase resulted in a 3.2-dB impairment in age-adjusted overall hearing threshold (4 to 12 kHz; P , .001). Cumulative cisplatin doses > 300 mg/m2 were associated with greater American Speech-Language-Hearing Association–defined hearing loss severity (odds ratio, 1.59; P = .0066) and worse normative-matched quartiles (odds ratio, 1.33; P = .093) compared with smaller doses. Almost one in five (18%) patients had severe to profound hearing loss. Tinnitus (40% patients) was significantly correlated with reduced hearing at each frequency (P < .001). Noise-induced damage (10% patients) was unaffected by cisplatin dose (P = .59). Hypertension was significantly related (P = .0066) to overall hearing threshold (4 to 12 kHz) in age- and cisplatin dose–adjusted analyses. Middle ear deficits occurred in 22.3% of patients but, as expected, were not related to cytotoxic drug dosage |
|
Financial support: Lois B. Travis |
3
"Follow-up of adult-onset cancer survivors given cisplatin should include routine inquiry for hearing status |
Chen 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Chen
2021
JAMA Network Open
1. Brock et al. 2018 (<18 years)
2. Freyer et al. 2017 (<18 years)
3. Rolland et al. 2019 (>18 year)
4. Doolittle et al. 2001 (>18 years) |
Systematic Review and Meta-analysis
3 RCT and 1 controlled study
Taiwan
inception through November 7, 2020 |
platinum-based chemotherapy
|
n = 278
experimental group
platinum-based chemotherapy plus Sodium thiosulfate (STS) |
n = 133
Control groupe
chemotherapy |
primary endpoint:
Relative risks (RRs) for ototoxic effects development and hemopoietic event development
secondary outcomes:
hazard ratios (HRs) for event-free survival and overall survival.
|
patients who received STS: decreased risk of ototoxic effects during the course of platinum-based chemotherapy (RR, 0.61; 95% CI, 0.49-0.77; P < .001; I2 = 5.0%) [1,2,3,4]
there were statistically nonsignificant differences in the risk of development of neutropenia (RR, 1.00; 95% CI, 0.78 to 1.29; P = .97; I2 = 0%), thrombocytopenia (RR, 0.94; 95% CI, 0.63 to 1.42; P = .78; I2 = 0%), and anemia (RR, 0.88; 95% CI, 0.54 to 1.44; P = .61; I2 = 6.0%) [1,2] |
patients who received STS: without a statistically significant increase in the risk of poor event-free survival (HR, 1.13; 95% CI, 0.70-1.82; P = .61; I2 = 0%) or overall survival (HR, 1.90; 95% CI, 0.90-4.03; P = .09; I2 = 0%).[1,2] |
This work was supported by grants V108C-125, V109C-135, and V109D49-004-MY2-1 from Taipei Veterans General Hospital. |
1-2
3 RCTs + 1 controlled trail
"This meta-analysis found that concurrent STS delivery was associated with a decreased risk of platinum-induced ototoxic effects among patients treated with platinum-induced chemotherapy. These findings suggest that concurrent STS for protection against ototoxic effects should be considered for patients indicated for platinum-based chemotherapy." |
Freyer 2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Freyer
2017
The Lancet. Oncology |
multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial
38 center
N = 125
USA / Canada
June 23, 2008, and Sept 28, 2012 |
newly diagnosed cancer and normal audiometry
age 1-18
Control (n=64) Male 41 (64%) Female 23 (36%) Sodium thiosulfate (n=61) male 35 (57%) Feamale 26 (43%) |
n = 49 sodium thiosulfate in addition to their planned cisplatin-containing chemotherapy regimen
sodium thiosulfate 16 g/m² intravenously 6 h after each cisplatin dose
|
n = 55 control group observation in addition to cisplatin-containing chemotherapy regimen
observation |
primary endpoint: Incidence of hearing loss 4 weeks after final cisplatin dose.
Secondary endpoints: frequency-specific hearing loss at 4 weeks (for 500 Hz, 1000 Hz, 2000 Hz, 4000 Hz, and 8000 Hz) haematological and renal toxicity event-free survival overall survival
|
Hearing loss was identifi ed in 14 (28·6%; 95% CI 16·6–43·3) participants in the sodium thiosulfate group compared with 31 (56·4%; 42·3–69·7) in the control group (p=0·00022). |
For the sodium thiosulfate group, the change in hearing threshold from baseline to 4 weeks after cisplatin treatment was smaller than in the control group, although there was no significant difference between the groups.
Haematological toxicity: 137 (77%) of 177 participant cycles in the sodium thiosulfate group and 172 (77%) of 223 participant cycles in the control group (p=0·95)
Aggregate nephrotoxicity: was more common in the sodium thiosulfate group, in which 37 (25%) of 147 participant cycles were affected versus 25 (13%) of 187 controls (p=0·0059)
Median follow-up was 3·5 years (IQR 1·4–4·5) for event-free survival (median follow-up 3·4 years [IQR 2·9–4·3] for the sodium thiosulfate group, and 3·8 years [3·1–4·5] for the control group) and 3·5 years (1·5–4·5) for overall survival (median follow-up 3·4 years [2·9–4·3] for the sodium thiosulfate group, and 3·8 years [3·1–4·7] for the control group).
|
DRF, LC, BB, and KK received grant funding from the National Cancer Institute. DRF serves without compensation as a scientifi c adviser for Otonomy. EAN reports support from National Institutes of Health grants R01-CA137488 and R01-NS044687, the Veterans Administration Merit Review Grant, and the Walter S and Lucienne Driskill Foundation. The Portland Veterans Aff airs Medical Center (PVAMC) and the Oregon Health & Science University (OHSU) Department of Veterans Aff airs have a signifi cant fi nancial interest in Fennec, a company that might have a commercial interest in the results of this research and technology. EAN is an inventor of technology licensed to Fennec and has divested himself of all potential earnings. These potential confl icts of interest were reviewed and managed by the OHSU Integrity Program Oversight Council and the OHSU and PVAMC Confl ict of Interest in Research Committees. All other authors declare no competing interests. |
2 open-label - no blinding
"Sodium thiosulfate protects against cisplatin-induced hearing loss in children and is not associated with serious adverse events attributed to its use. Further research is needed to defi ne the appropriate role for sodium thiosulfate among emerging otoprotection strategies." |
Komaki 2004
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Komaki
2004
Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. |
randomized comparative trail
n = 62
November 1998 and January 2001 |
inoperable, nonmetastatic non–small-cell lung cancer
Age median (Range) Arm 1: 64 (43–80) Arm2:63 (37–77)
Gender Arm1: Male: 16 Female: 15 Arm 2: Male: 17 Female: 14
|
n = 31
Arm 1 patients received thoracic RT + oral etoposide (50 mg b.i.d. 30 min before thoracic RT for 10 days, repeated on Day 29) and cisplatin (50 mg/m2 i.v. on Days 1, 8, 29, and 36).
|
n = 31
Arm 2 patients received the same treatment plus amifostine (500 mg i.v. 20–30 min before any treatment the first 2 days of each week).
|
primary end point
toxicity
secondary end points:
potential of amifostine to interfere with the effects of the cancer therapy, were survival, local failure, and distant metastasis |
The maximal esophageal toxicity was mild (Grade 1) in 23%, moderate (Grade 2) in 42%, and severe (Grade 3-4) in 35% of patients in Arm 1; the corresponding rates for the Arm 2 patients were 48%, 35%, and 16% (p = 0.021). Severe pneumonitis occurred in 16% of the Arm 1 and none of the Arm 2 patients (p =0.020, chi-square test). Neutropenic fever occurred in 39% of Arm 1 and 16% of Arm 2 patients (p = 0.046, chi-square test). Mild hypotension, dysgeusia, and sneezing were significantly more frequent among the patients in Arm 2. |
No statistically significant differences were observed between the two arms with respect to any of these end points. |
- |
2b
"Amifostine reduced the severity and incidence of acute esophageal, pulmonary, and hematologic toxicity resulting from concurrent cisplatin-based chemotherapy and RT. Amifostine had no apparent effect on survival in these patients with unresectable non–small-cell lung cancer, suggesting that it does not have a tumor-protective effect." |
Marshak 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Marshak
2014
Otolaryngology - Head and Neck Surgery |
Prospective randomized controlled clinical Trial
n = 26
|
neoplastic disease treatment protocol includes Cisplatin
n = 15
gender: 9 women and 6 men have completed the study.
average age 61.5 ± 9.8 years (range, 38-80 years). I
TD was injected to the right and left ears in 8 and 7 subjects, respectively.
|
study ear
n = 8 right ear
n = 7 left ear
intratympanic Dexamethasone (ITD) prior to each Cisplatin treatment |
control ear
n = 7 left ear
n = 8 right ear
|
study vs. control ears
at baseline and follow-up
Audiometry and Distortion Product Otoacoustic Emissions (DPOAEs) test |
The pure tone threshold at 8000 Hz and pure tone average threshold at 4000 to 8000 Hz significantly increased in both the study (P <.005, P <.03, respectively) and control ears (P <.01, P < .005, respectively). Significant increase in the pure tone threshold for 6000 Hz was observed in the control (P <.02) but not in the study group. Within the groups comparison also revealed significant decrease in the DPOAE average signal-to-noise ratio (SNR) for the f2 frequencies 7031 (P <.04) and 8391 Hz (P <.04) and SNR average for 4000 to 8000 Hz in the control (P < .04) but not in the study ears. |
|
- |
2b
"ITD significantly attenuated hearing loss at 6000 Hz and decreased the outer hair dysfunction in the DPOAE f2 range of 4000 to 8000 Hz. ITD might have potential in the reduction of Cisplatin-induced hearing loss." |
Moreno 2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Moreno
2022
Ear & Hearing |
randomized controlled phase IIIB clinical trial
single center
n = 34
Spain
May 2016 and April 2018
|
neoplastic disease - treatment protocol included cisplatin (average dose of cisplatin 444.87mg (SD 235.2mg).)
mean age:60 years (SD 7.5 years; range 44.2 to 74.8 years)
sex: men 18 (78.3%); women 5 (21.7%). |
n = 23
Treatment ear
intratympanically administering dexamethasone via a passive diffusion device called Microwick (8mg/24h dose) from the start of treatment with cisplatin to 3 weeks after the last cycle |
n = 23
Control ear |
efficacy of long-term high-dose intratympanic dexamethasone in protecting the hearing capacity of cancer patients undergoing cisplatin-based ototoxic treatment |
audiometric analysis showed a higher hearing threshold in the study group than in the control group. Differences were statistically significant at frequencies of 500, 1000, and 6000 Hz: 4.9 dB (1.1 to 8.7), 5.5 dB (0.8 to 10.3), and 16 dB (3.2 to 28.7), respectively, (p < 0.05, 95% confidence interval), but were not clinically significant according to the ASHA hearing loss criteria. Both 8.69% infection complications during treatment and 34.8% permanent perforation at 6 mo were detected after device removal. |
|
This study was mostly financed exclusively by the principle investigator and by the center’s research committee. Neither the researchers nor the participants in the clinical trials were paid. |
2
"Long-term high-dose intratympanic dexamethasone treatment did not prevent cisplatin-induced hearing loss." |
Sarafraz 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Sarafraz
2018
Int Tinnitus J. |
double blind randomised clinical trial study
singele center
n = 60
Iran
2016-2017 |
cisplatin-treated patients |
n = 57 Transtympanic injection of N-acetylcysteine (10%) |
n = 57 Transtympanic injection of dexamethasone |
Hearing acuity was evaluated by an audiologist blinded to the treated ears before each cycle with pure tone audiometry (PTA) and six months later. |
In the ears with N-acetylcysteine, no significant changes in auditory thresholds were recorded. In the ears with dexamethasone, cisplatin induced a significant decrease of auditory thresholds at the 8000 Hz frequency band (P = 0.001). |
|
|
2
"Transtympanic injections of N-acetylcysteineas a safe and inexpensive antioxidant agent seem to be an effective otoprotective strategy for the prevention of cisplatin-induced ototoxicity and for increasing the quality of life, especially in children." |
Villani 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Villani
2016
Head Neck |
randomized, placebo-controlled trial
n = 108
Italy
August 2004 and June 2007 |
solid malignancies
cisplatin (CDDP)-induced ototoxicity
mean age: 59 ± 6 years
sex: women: 12 men: 11
|
group 1
n = 13
vitamin E supplementation at 400 mg per day
|
group 2:
n = 10
placebo |
primary endpoint:
neurotoxicity incidence
Audiograms and evoked brainstem at baseline, and after 1, 2, and 3 months |
At 1 month, a significant hearing loss in group 2 at both 2000 HZ (right ear: p = 0.05; left ear: p = 0.04) and 8000 HZ (right ear: p = 0.04; left ear: p = 0.03) was detected when compared to baseline values. Audiograms did not show significant changes. At 1 month, evoked brainstem responses remained unchanged in both arms without significant differences between groups.
Data on the 2-month and 3-month follow-up evaluations were not available because 8 patients for each group were lost (10 died, and 6 were unable to return for the protocol). |
|
- |
2
"These preliminary findings confirm the neuroprotective properties of vitamin E against the CDDP-induced ototoxicity." |
Yoo 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Yoo
2014
The Laryngoscope |
Prospective randomized nonblinded open-label clinical trial
n =13
Canada
January to November 2008
|
advanced stage head and neck cancer patients receiving cisplatin concurrent with radiation
age (average): 53,4
sex male 12 female 1 |
Transtympanic 2% L-NAC was administered to one randomly selected ear |
the other ear served as control in each patient. |
Primary outcome: the difference in the loss of pure tone averages (PTA) at 2, 4, and 8 kHz between the L-NAC and control ear at 1 to 2 months following chemotherapy.
Secondary outcomes: change in sensorineural hearing thresholds (dB) at other frequencies (500, 100, 12000, 16000, and 20000 Hz) presence of tinnitus word discrimination score treatment interruption and treatment outcome. |
for the entire cohort of 11 patients, there was no significant difference in hearing loss between the L-NAC ear and the control ear. |
No significant difference found in word discrimination score, or tinnitus between the L-NAC and the control ears at 1 to 2 months.
There was no incidence of local toxicity or pain associated with 2% L-NAC infusion, and there were no cases where the L-NAC treated ear showed significantly worse hearing compared to the control ear. |
- |
2b the injections were not performed by an otology specialist.
"Although the study did not demonstrate a significant benefit overall, transtympanic L-NAC was associated with significantly better hearing in two patients. Better delivery methods may improve the efficacy of this treatment. L-NAC remains a promising drug in preventing cisplatin-induced ototoxicity." |
Abahssain 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Abahssain
2021
J Oncol Pharm Practice |
reviewed medical records
n = 88
Morocco
September 2016 and September 2017
Literature review
n = 16 articles |
ifosfamide ranged from 5 g/m2 to 9 g/m2 |
n = 4
Ifosfamide-induced encephalopathy (IIE)
50 mg methylene blue MB every 4 hours until symptom resolution.
|
literature review
n = 34 articles were reviewed
n = 16 items were included
n = 38 (65.5%) patients received MB infusion and |
determine the role of MB in IIE |
Pat. 2 + 3 had MB infusion immediately after IIE onset Pat. 1+ 4 had MB infusion 12 and 24 hours later.
Patients 1, 2, and 4 received 4, 2, and 3 MB doses, respectively, until partial or total neurological recovery.
Pat. 3: MB infusion was discontinued as no neurological improvement was noted after 3 doses, and the patient died after 2 days due to malignancy progression. |
literature review
28 (75.6%) patients responded favorably to the treatment |
The author(s) received no financial support for the research, authorship, and/or publication of this article |
4
"Methylene blue can be used as a treatment for IIE owing to the severity of the IIE as well as absence of standard medication. Nonetheless, side effects such as serotonergic syndrome should be investigated. More broadly, prospective studies and controlled trials are needed to explore the contribution of MB in IIE management and encourage its use." |
Kettle 2010
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Kettle
2010
PHARMACOTHERAPY |
Retrospective analysis
N = 41 (93 chemotherapy cycle)
November 2007 and November 2008 |
hematologic or solid tumor, treatment included ifosfamide (2.0g/m2)
Albumin Group Median age: 48 years Male:15 (47)
No Albumin Group Median age: 49 years Male: 38 (62) |
albumin group (32 cycles) |
no albumin group (61 cycles). |
primary outcome: Overall occurrence of neurotoxicity during therapy
Secondary Outcome: requirement of methylene blue rescue therapy for IIE and length of stay for inpatient therapy.
Risk factors associated with IIE, including advanced age, albumin level, renal dysfunction and hepatic dysfunction were assessed by comparing patients who experienced IIE with those who did not experience this adverse effect. |
6 cases of IIE were identified in 4 distinct patients during the analysis (6.5% of all treatments, 9.8% of all patients).
Five of these events occurred among patients receiving albumin prophylaxis compared with one event in the no albumin group (p=0.01). |
No significant differences were noted when the two groups were compared in terms of secondary outcome measures.
Patients demonstrating IIE had significantly lower baseline albumin levels compared with patients not exhibiting symptoms of IIE (2.88 vs 3.42 g/dl, p=0.01). serum creatinine concentration (but not estimated creatinine clearance), AST level, ALT level, and the total number of risk factors were significantly higher in the IIE population
All cases of IIE occurred among patients identified as high risk according to the riskstratification model (p=0.01).
|
- |
3b
"Prophylactic therapy with exogenous albumin is not an effective strategy for the prevention of IIE. The novel risk-stratification model appears to be an effective method for predicting patients with the greatest potential for developing this adverse effect." |
Richards 2011
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Richards
2011
J Oncol Pharm Pract
|
Case-control study
n = 63 patients, 166 cycles of ifosfamide chemotherapy
9/30/2006–2008. |
high-dose ifosfamide-containing regimen to treat sarcoma |
Patients who received methylene blue, thiamine, and/or albumin |
Non prophylactic agents |
primary endpoint: evaluate if prophylaxis is associated with a reduced incidence of IIE.
secondary objective: Identifying risk factors associated with IIE
The cost of using prophylaxis with ifosfamide administration was reviewed. |
more cycles in the prophylaxis group had patients with symptoms of IIE (21.1% in the prophylaxis group vs. 8.4% in the nonprophylaxis group); p =0.026
|
The average number of risk factors per cycle was the same in each group; however, the type of risk factors differed.
|
- |
3b
"Prophylaxis was not associated with a reduced incidence of IIE, and it does not appear to delay time to onset of symptoms at our institution." |
Lambert 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Lambert
2021
Eur J Neurol. |
systematic PubMed search
20 articles (14 case reports and six case series)
search till 27 May 2021 |
immunocompromising etiology:
n = 19 hematological malignancy n = 4 HIV (including one patient with both HIV and T-cell lymphoma) n = 4 idiopathic lymphopenia n = 3 kidney transplant under immunosuppressive therapy n = 1 late-onset combined immunodeficiency n = 2 common variable immunodeficiency n = 1 multiple sclerosis treated with ocrelizumab for one n = 2 unknown
Age (average) 61.21 years (58.45 for RP [range: 31–78] and 64.15 for NRP [range: 38–81])
n = 25 pembrolizumab n = 10 nivolumab
|
n = 21
responding patients (RP) - Patients who showed a favorable clinical response to the treatment |
n = 14
non-responding patients (NRP) - patients who showed no response to ICI administration |
Age Gender underlying immune deficiency history of iatrogenic immune suppression blood CD4+ lymphocytes count at PML diagnosis type of ICI used to treat PML presence of immunosuppressive treatments at ICI initiation delay between first PML symptoms and ICI initiation occurrence of immune-related adverse events (irAEs) JCV load in the CSF before treatment initiation PML lesions localization evolution of both JCV load in the CSF and lesions visualized on magnetic resonance imaging (MRI) following ICI administration |
Age, blood CD4+ cells count, pretreatment viral load in the cerebrospinal fluid (CSF), PML lesions localization, treatment delay since first PML symptoms, type of ICI used and immune-related adverse events (irAEs) occurrence did not significantly differ between RP and NRP. By contrast, a history of therapeutic immune suppression and the use of an immunosuppressive therapy at treatment initiation were significantly associated with a poor response. Besides, reaching an undetectable viral load in the CSF and reduction of the lesion load on magnetic resonance imaging after ICI administration was associated with a good clinical response. |
|
None of the authors report any conflict of interest. |
4 observational study
"Current data suggest that patients with PML under immunosuppressive therapy are less likely to respond to ICIs and raises the issue of the optimal management of irAEs during ICI treatment in this setting." |
Roos-Weil 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Fallbeschreibung |
Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Roos-Weil
2021
Journal of Neurology |
case reports
n = 6
France
2017 and 2019 |
PML patients treated by either pembrolizumab or nivolumab
median age of 61 years (42–75)
sex 4 male 2 fenale |
causes of immunosuppression: hematologic malignancies (n=4, including #Patient 3 with concomitant HIV infection and #Patients 1/2/4), primary immune defciency (n=1, #Patient 6) and myasthenia gravis (n=1, #Patient 5).
median delay between the onset of neurological signs and PML diagnosis was 1.5 months (0.5–5)
most frequent neurological signs included motor weakness (n=3) and visual impairment (n=2).
All patients had positive JCV PCR in the CSF (median viral load, 393 copies/mL; 154–125,719) except #Patient 2 for whom a cerebral biopsy confrmed PML diagnosis
All patients received at least one infusion of ICI (median 3; 1–4) |
Three patients were alive with a mean follow-up of 21 months (14–33) after frst ICI infusion, including one patient with frank clinical response, one with stabilization, and one with initial worsening and further stabilization of PML.
The three other patients rapidly died from PML |
none |
4 case reports
"Our data suggest that ICI may be efective for PML treatment but were less impressive than the ones previously reported. Larger studies are thus warranted to confrm this efcacy and to identify the predictive factors of response." |
Volk 2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Fallbeschreibung |
Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Volk
2022
Journal of Neurology |
5 case reports
Data retrospectively collected.
Germany |
Patient 1 Male, 21 years CD40-ligand defciency
Patient 2 Female, 45 years CVID
Patient 2 Female, 45 years CVID
Patient 4 Male, 45 years CID due to DOCK8 deficiency
Patient 5 Male, 49 years CVID, DLBCL |
JCV PCR in CSF at diagnosis [cop- ies/ml]
Patient 1 471
Patient 2 Negative in CSF, PCR from brain biopsy positive
Patient 3 Positive (< 500)
Patient 4 500
Patient 5 1150
Patients received pembrolizumab at a dose of 2 mg per kilogram body weight (unless otherwise stated) on a com- passionate-use basis after informed consent was obtained. |
Patient 1 JCV PCR in CSF during treatment: Negative after 2 infusions 8 weeks after first infusion Outcome: Stable, significant sequelae (cortical blindness)
Patient 2 JCV PCR in CSF during treatment: Not applicable (negative in CSF at diagnosis) Outcome: Death, possibly due to autoimmune com- plications (bleeding, severe thrombocy- topenia), initially improved regarding PML symptoms
Patient 3 JCV PCR in CSF during treatment: Negative after 1 infusion 4 weeks after first infusion Outcome: Death, due to unrelated disease, stable regarding PML symptoms
Patient 4 JCV PCR in CSF during treatment: Rising to 68.500 after 2 infusions, 6 weeks after first infusion Outcome: Death due to rapidly worsening PML
Patient 5 JCV PCR in CSF during treatment: Rising to 252.500 after first infusion Negative after 5 infusions 9 weeks after first infusion Subsequently Tran- siently positive with low copy numbers Outcome: Stable, initial improve-ment of attention and speech, severe sequelae |
Open Access funding enabled and organized by Projekt DEAL. B.G. receives support by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (GR1617/14-1/iPAD; SFB1160/2_B5; RESIST–EXC 2155–Project ID 390874280; and CIBSS–EXC-2189–Project ID 390939984) and the BMBF (GAIN 01GM1910A). He declares no confict of interest wrt the content of this manuscript. V.S. is funded by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (grant to K.W. SFB1160 TP A04). T.V., R.M., H.U., G.S., J.R.-R. and S.R. received no funding for this study. |
4 case reports
"We conclude that pembrolizumab can control PML symptoms long term in a subgroup of patients with PID, in our cases for 21 and 36 months. However, therapy must be started early because symptoms are only partially reversible. In light of severe adverse events, application of pembrolizumab is only justifed if the prognosis for the individual patient is very poor." |
Bland 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Bland et al.
2019
Clin Breast Cancer |
Randomized Controlled Trial
2-arm
n = 27
1 center
2-year recruitment period
Canada
|
Breast Cancer Taxane Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy
50.2 ± 10.2 years
♀: 27 Pat. |
n = 12
immediate exercise (IE, during taxane chemotherapy) + supervised aerobic, resistance, and balance training was offered 3 days a week for 8-12 weeks.
Assessments at: baseline (before taxane chemotherapy)
pre-cycle 4 (before the final taxane cycle)
the end of chemotherapy, and follow-up (10-15 weeks after chemotherapy) |
n = 15
delayed exercise (DE, after chemotherapy) + supervised aerobic, resistance, and balance training was offered 3 days a week for 8-12 weeks. |
Measures:
Patient-Reported CIPN Symptoms (EORTC QLQ CIPN20)
Non-automated Quantitative Sensory Testing (vibration sensation and temporal summation of pain (pinprick) performed at the lower limb)
quality of life Chemotherapy Completion Rate (EORTC QLQ-C30) |
No differences in the EORTC QLQ CIPN20 symptom scores were detected between groups at any time point. |
pre-cycle 4 patient-reported moderate to severe numbness in the toes or feet: IE: n = 1,9%, DE: n = 7,50%, P = 0.04
impaired vibration sense in the feet: IE: n = 2,18%, DE: n = 10,83%, P < 0.01)
end of chemotherapy: overall QoL was higher in the IE group relative to the DE group (mean difference = 11.9, P = 0 .05)
no differences between groups for moderate to severe numbness in the toes or feet (P = 1.0) or impaired vibration sense in the feet (P = .71).
More IE participants received ≥ 85% relative dose intensity (IE: n = 12, 100%, DE: n = 10, 67%, P < 0.05). |
- |
2 control for differences in individual effects of each intervention component
„Exercise may attenuate CIPN over the course of taxane chemotherapy and possibly improve taxane adherence in women with breast cancer.“
|
Kleckner 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Kleckner
2018
Supportive Care in Cancer |
multicenter, randomized controlled trial
n = 355
20 community oncology practices
USA
2009 to 2016 |
Cancer type: · Breast · Lymphoma · Colon · Lung · Other
56 ± 11 years
♂: 26 Pat.
♀: 329 Pat. |
n = 170 6 weeks chemotherapy plus Exercise for Cancer Patients (EXCAP® - EXCAP is a standardized, individualized, moderate-intensity, home-based, six-week progressive walking and resistance exercise program) |
n = 185 6 weeks taxane-, platinum-, or vinca alkaloid-based chemotherapy |
effect of exercise on chemotherapy-induced peripheral neuropathy · Numbness and tingling · Hot/coldness in hands/feet
|
Exercise reduced CIPN symptoms of hot/coldness in hands/feet (−0.46 units, p = 0.045)
numbness and tingling (−0.42 units, p = 0.061) was not significantly reduced compared to the control |
Exercise reduced CIPN symptoms more for patients who were older (p = 0.086), male (p = 0.028), or had breast cancer (p = 0.076) |
Funding was provided by the National Cancer Institute, including funds from NCORP (formerly CCOP) parent grant U10 CA037420, NCORP (formerly CCOP) supplement U10 CA037420, and R25 CA102618 |
2 no blinding possible
„Exercise appears to reduce CIPN symptoms in patients receiving taxane-, platinum-, or vinca alkaloid-based chemotherapy. Clinicians should consider prescribing exercise for these patients“ |
Beijers 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Beijers 2020 Ann Oncol |
Multicenter randomized controlled trial Feb. 2013 - May 2016 3 centers 2 arms N = 180 The Netherlands |
colorectal breast prostate ovary and other cancers treatment with oxaliplatin, docetaxel or paclitaxel mean age = 60 years ♂: 78 Pat. ♀: 102 Pat. |
n = 90 wearing frozen gloves (FGs) on both hands during treatment |
n = 90 not wearing FGs during treatment |
primary endpoint: CIPN (EORTC QLQ-CIPN20 subscales) Secondary endpoints: QoL Tolerance and dose reduction |
ITT: FG vs. no FG no important differences in reported EORTC QLQ CIPN20 subscales reduced tingling in fingers/hands [ß = -10.20, 95% CI = -3.94 to -3.14, P = 0.005] less trouble opening a jar or bottle due to loss of strength in hands (ß = -6.97, 95% CI = -13.53 to -0.40, P = 0.04) |
ITT and PP FG vs. Non-FG QoL (ß = 4.79, 95% CI = 0.37 to 9.22, P = 0.03) physical functioning (ß = 5.66, 95% CI = 1.59 to 9.73, P = 0.007) Tolerance 34% (n = 31) of patients discontinued the FGs before the end of treatment. Dose reductions No substantial differences in applied dose reductions (72% (n = 65) compared with 71% (n = 63), P = 0.74) |
grant from the Máxima Foundation from the Máxima Medical Center for purchasing FGs |
2 High drop-out rate EORTC QLQ CIPN20 subscales include data on lower extremities which were not cooled in the trial „Future studies should focus on the method of limb hypothermia to prevent CIPN.“ |
Chitkumarn 2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Chitkumarn
2022
Supportive Care in Cancer |
randomized controlled trial
n = 79
1 center
Thailand
05/2019 – 11/2020 |
gynecological cancer patients
≥ 18 Years
CTX included paclitaxel (175 mg/m2 every 3 weeks
♀: 79 Pat.
Age (year) controll: 55.45±13.21 cold therapy: 57.59±11.23 |
n = 39
frozen gloves with 2 pieces of gel pack inside changed every 15 min
evaluation CIPN symptoms up to 6 CTX cycles and 1 month after the course finished |
n = 40
control |
primary objective
efficacy of cold therapy in reducing paclitaxel-based, chemotherapy-induced, peripheral neuropathy (CIPN)
secondary objective:
incidence of CIPN resulting from paclitaxel administration
FACT/GOG-Ntx; version 4 |
CIPN incidences control group: 100% vs. cold-therapy group: 48.7% (P<0.001)
1-month follow-up CIPN incidence cold-therapy group (25.6%) the control group: 100%; (P<0.001) |
After completing the chemotherapy, at the 1-month review, the quality of life of the cold-therapy patients was still far superior to that of the control group (40.64±5.70, versus 30.13±5.13; P<0.001) |
This study was funded by the Siriraj Research Development Fund, managed by Routine-to-Research (19OG00035/023/19) |
2 method of CIPN assessment - subjektive report
no blinding
„The Siriraj, in-house-developed, frozen gloves can reduce CIPN effectively as part of cold therapy for paclitaxel-based chemotherapy. The benefts are apparent from the first chemotherapy cycle to the 1-month, post-treatment follow-up assessment“
|
Coolbrandt 2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Coolbrandt
2022
Breast Cancer Research and Treatment |
prospective self‑controlled trial
n = 62
1 center
Belgium
06/2019 11/2020 |
early breast cancer weekly paclitaxel 80 mg/m2 or three-weekly docetaxel 75 mg/m2
53.1 (11.3)
♀: 62 Pat.
|
n = 62
hilotherapy at the right hand and foot |
n = 62
frozen gloves at the left side |
Primary endpoint
incidence of any-grade and ≥ grade 2 side-effects (peripheral neuropathy, pain and nail toxicities),
secondary endpoint
perceived comfort of both interventions. |
incidence of ≥ G2 side-effects hilotherapy vs. FG 43.6% vs. 61.3% (p = 0.013)
|
Perceived comfort was significantly better for hilotherapy than for frozen gloves (p < 0.0001). |
Estée Lauder University Fund.
Hilotherm and High Tech Laser providing hilotherapy devices for the duration of the study. |
3
„From a clinical and patient perspective, hilotherapy is a better alternative for preventing clinically significant taxane-related side-effects.“ |
Griffiths 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Griffiths
2018
Support Care Cancer |
Randomized case-control study
n = 29 |
Breast cancer
paclitaxel
♀: 29 Pat. |
cooled glove/sock for 15 min prior to, during, and 15 min after completion of the paclitaxel infusion
· baseline · post-treatment · at the first · fifth · ninth · final weekly paclitaxel treatments. |
non-dominant hand/foot of the same patient
|
efficacy of cryotherapy to prevent paclitaxel-induced painful peripheral neuropathy
Neuropathic Pain Symptom Inventory
Brief Pain Inventory
quantitative sensory testing.
|
n = 7
no significant differences in measures of neuropathy or pain between treated and untreated hands or feet. |
|
|
4 small sample size Abstract only
„In this current trial, dropout due to discomfort precluded adequate power to fully understand the potential benefits of cryotherapy.“ |
Hanai 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Hanai
2018
JNCI J Natl Cancer Inst |
Prospective Self-Controlled Trial
n = 40
1 center
Japan
05/2014 –08/2015 |
breast cancer patients weekly with paclitaxel (80 mg/m2 for one hour)
cumulative dose of 960 mg/m2
Mean age (SD), y 56.0 (13.8)
|
n = 40
on the dominant hand and foot: frozen flexible gloves and socks 15 minutes before paclitaxel administration to 15 minutes after the infusion (90 minutes in total). |
n = 40
untreated (non-dominant) side |
primary endpoint:
CIPN incidence
secondary endpoints:
thermosensory deficits subjective symptoms
(Patient Neuropathy Questionnaire [PNQ])
|
tactile deterioration were clinically and statistically significantly lower for the intervention side than the control side
hand: 27.8% vs 80.6%, OR = 20.00, 95% CI = 3.20 to 828.96, P < 0.001;
foot: 25.0% vs 63.9%, OR = infinite 95% CI = 3.32 to infinite, P < 0.001 |
thermosensory deficits
incidence of a reduced perception of warmth
hand: 8.8% vs 32.4%, OR = 9.00, 95% CI = 1.25 to 394.48, P = 0.02;
foot: 33.4% vs 57.6%, OR = 5.00, 95% CI = 1.07 to 46.93 P = 0.04)
|
Japan Society for the Promotion of Science (grant No. DC1-6751 to AH)
Promotion Plan for the Platform of Human Resource Development for Cancer administered by the Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology in Japan (grant No. 12 to TT) |
2 self-controlled design
„Cryotherapy is useful for preventing both the objective and subjective symptoms of CIPN and resultant Dysfunction.“ |
Kotani 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Kotani
2021
BMC Cancer |
double-blind phase 2 trial
2 arms
n = 49
1 center
Japan
07/2017 - 11/ 2018 |
early and recurrent breast cancer
no prior Paclitaxel (PTX) exposure
weekly CTX PTX 80 mg/m2
Median age 52.5 (23–74)
♀: 49 Pat.
|
two gloves on each hand at every PTX infusion.
n= 49
90 min -30 min before the infusion to 30 min after the end of the infusion
study side: Two one-size-smaller gloves on one hand |
control side: two normal-size gloves on the other hand |
Primary outcome difference in the frequency of CIPN (motor/ sensory)
Secondary outcome
grade of numbness
effect on activities of daily living
Temperature changes |
study vs. control side
Grade ≥ 2 PN (sensory) 30.6 vs. 36.7% p =0.25
PN (motor) 4.1 vs. 6.1% p = 1.0 |
study vs. control side
no difference grade of numbness (McNemar p = 1.0) effect on activities of daily living (McNemar, p = 1.0).
study side: temperature of all fingertips was decreased (1.1–2.7 °C).
control side: temperature change was relatively small (− 0.23 − + 0.99 °C). |
no financial support |
2 CIPN is largely subjective
„Surgical glove compression therapy showed no statistically significant effect on the incidence of PTX induced PN.“ |
Shigematsu 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Shigematsu
2020
Supportive Care in Cancer |
randomized phase II study
2 arms
n = 44
02/2017 – 09/2018
Japan |
breast cancer 12 weekly doses of paclitaxel for |
cryotherapy
n = 22
cryotherapy, frozen gloves/socks (− 20 °C) on both hands and feet 15 min before paclitaxel infusion until 15 min after infusion (total 90 min) |
control group
n = 22 |
primary endpoint
percentage of patients with a marked decrease in FACT-NTX score
secondary endpoints: · PNQ · CTCAE · FACT-Taxane score
|
FACT-NTX 41 vs. 73%, p = 0.03)
|
Incidence of CTCAE grade ≥ 2 or higher
peripheral sensory neuropathy 9 vs. 54%; p = 0.001
motor peripheral neuropathy 5 vs. 32% p = 0.01
PNQ Grade D or higher:
peripheral sensory neuropathy 14 vs. 42% p = 0.02
peripheral motor neuropathy
14 vs. 23% p = 0.4
average FACT-Taxane score 2.0 vs. 4.6 pts (95% CI, 0.4 to 4.8; p = 0.02)
|
- |
2 small size
„Cryotherapy is an effective approach for prevention of peripheral neuropathy and dermatological adverse events in breast cancer patients treated with weekly paclitaxel.“ |
Sundar 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Sundar
2016
Frontiers in Oncology
Singapore |
internally controlled pilot trial
n = 20 (safety and tolerability analysis)
n = 18 (analysis of nerve conduction changes and assessment of clinical neuropathy) |
breast cancer patients
weekly paclitaxel CTX for 12 cycles following standard anthracycline-based chemotherapy (doxorubicin and cyclophosphamide).
Median age:53 (32–67)
♀: 20 Pat.
|
limb hypothermia of one limb (3 h with every paclitaxel infusion)
pre-cooling period (1 h), continued with paclitaxel infusion and a post-cooling period (on average 30 min after the end of paclitaxel infusion)
|
contralateral limb used as control.
|
primary endpoint: Nerve Conduction Changes
secondary endpoint:
Peripheral neuropathy (PN) before CTX and after 1, 3, and 6 months
Skin temperature
tolerability to hypothermia
|
While the sural nerve showed more preservation of SNAP amplitude in the cooled than in the control limb at NCS3m, the difference was not significant [−19.9 ± 23.7% (cooled) vs. −25.8 ± 21.8% (control), p = 0.16]. Sensory velocities between the limbs showed no significant difference (0.09 < p < 0.89)
|
PN grade 3: 2 Pat. (10%) grade 2: 2 pat. (10%) grade 1: 12 Pat.(60%) grade 0: 4 Pat. (20%)
Continuous-flow limb hypothermia achieved mean skin temperature reduction of 1.5 ± 0.7°C and was well tolerated
Significant correlation was observed between amount of skin cooling and motor nerve amplitude preservation at 6 months (p < 0.0005)
Sensory velocity and amplitude in the cooled limbs were less preserved |
National Research Foundation, Singapore (NRF2013NRF-POC002-027) and the National Health Innovation Centre, Singapore (NHIC-I2D-1409031) |
3 prospective study
small sample size "While our results revealed some interesting findings, it must only be regarded as a pilot study and larger studies achieving well tolerated and greater limb cooling are now needed." |
Tsuyuki 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Tsuyuki
2016
Breast Cancer Res Treat |
phase II, multicenter, self-controlled clinical trial
n = 42
6 center
Japan
08/2013 – 01/2016 |
primary and recurrent breast cancer
260 mg/m2 of nab-PTX
Median age 60 (35–74)
♀: 42 Pat.
|
n = 42
two SGs of the same size, i.e., one size smaller than the size that fit their dominant hand, for only 90 min.
temperature of each fingertip measured using thermography |
n = 42
non-dominant hand as control hand.
temperature of each fingertip measured using thermography |
primary endpoint: incidence of nab-PTX-induced PN grade 2 or higher between the compression SGprotected hands and control hands using the CTCAE version 4.0.
Secondary endpoints: nab-PTX-induced PN (PNQ and changes in the temperature of the tip of each finger using thermography Changes in the temperature of each fingertip |
SG-protected hands maintained significantly lower incidences of grade 2 or higher PN over time, despite the increase in nab-PTX treatment cycles (p<0.0001).
CTCAE grade ≥2 sensory neuropathy 21.4 vs.76.1 % control hand
motor neuropathy 26.2 vs. 57.1 control hand%
|
sensory and motor incidences of grade 4 or higher PNQ responses were significantly higher (i.e. indicate interference with activities of daily living) for control hands than for SG-protected hands (sensory 38.1 vs. 7.1 %; motor 23.8 vs. 2.4 %).
SG compression therapy significantly decreased the temperature of each fingertip by 1.6–2.2 ºC as compared with the temperature before chemotherapy (p<0.0001) CTCAE und PNQ Questionnaires |
- |
3
"SG compression therapy is effective for reducing nab-PTX-induced peripheral neuropathy. The nab-PTX exposure to the peripheral nerve may be decreased because the SG decreases microvascular flow to the fingertip." |
Van Gerven 1994
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Van Gerven 1994 (aus Albers 2011) |
RCT Single-center 2 arms n=42 Netherlands
|
Testicular + Adeno-carcinoma
Sex m/f: 100/0%
CTX: Cisplatin (100mg/m2 , at least 4 cycles) + different combinations of etoposide, bleomycin + ifosphamide . |
Arm A: Org 2766 (2mg/d x 5 days) n=19
Arm B: placebo n=23
|
Primary outcome:
Semi-quantitative testings: Vibration Perception Treshold (VPT)
Secondary outcome:
Clinical assessments: Usage of non validated neuro-logical scales, no statistical com-parison performed. |
Vibration Perception Treshold: Arm A: 1.85 ±1.87 vs. 4.03 ± 5.06
Risk Ratio 3-5 month after treatment: RR: 0.67; 95% CI:0.31-1.43
|
No data for OS, PFS, DFS, TR.
Total cumulative amount of cisplatin (mg/m2):
Arm A: 436 (SD 101) Arm B: 474 (SD 151)
|
Study drug pro- vided by Organon International, Oss, The Nether-lands, no other finanial source reported. |
2B- 1- Randomization:method unclear
Blinding: unclear
ITT: no
Notes: Very small numer of participants.
|
Hovestadt 1992
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Hovestadt 1992 (aus Albers 2011) |
RCT 2 arms n=18 Netherlands |
Ovarian cancer
Sex m/f: 0/100%
CTX: Cisplatin (75 mg/m2) + Cyclo-phosphamide (750mg/m2) up to 9 cycles. |
Arm A1: Org 2267 (1mg/m2s.c. 24 h before and after cisplatin)
Arm A2: Org 2766 (0.25 mg/kg)
n=7
Arm B: placebo n=11
|
Primary outcome:
Semi-quantitative testing: Vibration Perception Treshold (VPT)
Secondary outcome:
Clinical assessments: Usage of non validated neurological scales, no statistical comparison was performed.
|
Vibration Perception Treshold:
Mean after 1 month: Arm A1: 1.1 Arm A2: 2.9 Arm B: 3.7 Mean after 4 months: Arm A1: 2.5 Arm A2: 14.6 Arm B:: 8.1 Mean after 4-12 months: Arm A1: 2.0 Arm A2: 3.6 Arm B: 4.8 Mean after 12-24 months: Arm A1: 0.8 Arm A2: 0.6 Arm B: 2.9
No CI or p-value reported.
Drop outs: 9/18 (50%) No reasons stated.
|
No data for OS, PFS, DFS, TR.
|
No financial source reported. |
2B- 1- Randomization: method unclear Blinding: yes, but observer blinding unclear Notes: Very small number of participants. Dropout 50% |
Van der Hoop 1990
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Van der Hoop 1990. NEJM (aus Albers 2011) |
RCT Single- center 2 arms n= 55 Netherlands
|
Ovarian cancer
Sex m/f: 0/100%
CTX: Cisplatin (75 mg/m2)+ Cyclo-phosphamide (750mg/m2) up to 9 cycles. |
Arm A1: Org 2267 (1mg/m2 s.c., 24 h before and after cisplatin n= 16
Arm A2: Org 2267 (0.25 mg/m2 s.c., 24 h before and after cisplatin n= 17
Arm B: placebo n=22
|
Primary outcome:
Semi-quantitative testing: Vibration Perception Treshold (VPT)
Secondary outcome:
Clinical assessments: Neurological examination evaluated after 4+ 6 CTX courses, resulting in a “sumscore.” |
Vibration Perception Treshold: Mean after 4th cycle: Arm A1: 0.50 Arm B: 1.61 (p<0.005)
Mean after 6th cycle: Arm A1: 0.66 Arm B: 5.87 (p<0.005)
Administration of low-dose Org 2267 had no effect.
|
No data for OS, PFS, DFS, TR. |
|
2B- 1- Randomization: yes
Blinding: yes
ITT:
Notes: Very small number of participants. Adequacy of analyses inadequate |
|
Amifostine |
||||||||
Kemp 1996
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Kemp 1996 (aus Albers 2011)
|
RCT Single- centre 2 arms n=242 USA |
Ovarian cancer
Sex m/f: 0/100%
CTX: Cisplatin (100 mg/m2) + Cyclo-phosphamide (1000 mg/m2) every 3 weeks x 6 cycles.
|
Arm A: Amifostine (910 mg/m2 pretreatment) n=122
Arm B: No treatment n=120
|
Primary outcome: None reported.
Secondary outcome:
Patient assessments: NCI-CTC |
Neurotoxicity (NCI-CTC): Grade 1,2,3: Arm A: 67/122 (55%) Arm B: 81/120 (68%), p=0.029 RR: 0.81; 95%CI (0.66-1.00) (p=0.047)
Discontinuation of treatment due to neurologic toxicity: 1/122 (0.8%) vs. 2/120 (1.7%)
Adverse effects: Transient hypotension: Arm A: 75/122 (62%)
Emesis: 96% vs. 88% |
No data for OS, PFS, DFS, TR.
No reduction of the antitumor-efficacy of cisplatin.
|
No financial source reported. |
1B- 1- Randomization: method unclear
Blinding: no
|
|
Diethyldithiocarbamate (DDTC) |
||||||||
Schmidinger 2000
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Schmidinger 2000 (aus Albers 2011)
|
RCT single- centre, 2 arms n=20 Austria |
Non-small cell lung cancer or head- and neck cancer
Sex: either sex
CTX: 5-fluorouracil |
Arm A: GSH (5g/m2 before CTX) n=11
Arm B: Placebo n=9 |
Primary outcome: None reported.
Secondary outcome:
Patient assessment: WHO- toxitcity grade criteria
|
Neurotoxicity (WHO): No change in WHO- neurotoxicity was noted.
|
Median OS: 13.1 vs.10.5 months
Median PFS: 66. Vs. 7.2 months
Response: 6/11 (54%) vs. 4/8 (50%) |
Not reported. |
2B 1- Randomization: method unclear
Blinding: out-come blinding unclear
Notes: Very small sample size |
Smyth 1997
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Smyth 1997 (aus Albers 2011)
|
RCT single- centre 2 arms n=151 UK |
Ovarian cancer
Sex m/f: 0/100%
CTX: Cisplatin (100 mg/m2) for 6 cycles |
Arm A: GSH (3g/m2 before CTX) n=74
Arm B: Placebo n=77
|
Primary oucome: None reported.
Secondary outcome:
Patient assessments: NCI-CTC QoL- Quality of Life. Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD). Rotterdam Scales.
|
Neurotoxicity (NCI-CTC): All Grades: Arm A: 39% Arm B: 49% Grade 1: Arm A: 24/74 (32%) Arm B: 32/77 (42%) Grade 2: Arm A: 5/74 (7%) Arm B: 4/77 (5%) Grade 3: Arm A: 0 Arm B: 2/77 (3%) No CI or p-value reported.
Proportion of patients receiving Cisplatin (100 mg/m2) for 6 cycles: 17/74 (23%) vs. 12/77 (15%),p 0,04
Hospital Anxiety +Depression Score: mean maximum increase 0.8 vs. 2.5 in favor for GSH
Rotterdam scores: Arm A: 45/47 (96%) had better scores |
Response: 30/41 (73%) vs. 24/39 (62%)
No data for OS, PFS, DFS, TR. |
Boehringer Mann-heim UK + Boehringer Mann-heim Italy |
1B- 1-
Randomization: method deemed secure
Blinding: unclear
Notes: Adequacy of analyses deemed adequate. |
Bogliun 1996
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Bogliun 1996 (aus Albers 2011) |
RCT single centre 2 arms n=54 Italy
|
Ovarian cancer
Sex m/f: 07100%
CTX: Cisplatin (50 mg/m2 or 75 mg/m2 )
|
Arm A: GSH (2.5 g before CTX) n=27
Arm B: Placebo n=27
|
Primary outcome:
Semi-quantitative assessments: VPT
Secondary outcome:
Neuro-physiological assessments: SNAP Clinical assessments: Neurological Disability Score (NDS) Neuropathy symptoms (NSS) |
NDS change >12 points: Arm A: 5/19 (26%) Arm B: 8/16 (50%) RR: 0.53; 95%CI (0.21-1.29)
NSS: Arm A: 14/19 (74%) Arm B; 16/16 (100%) RR: 0.75, CI95% (0.56 to 0.99)
Vibration Perception Threshold: Arm A: 2-3 fold increase Arm B: 7-1 fold increase
SNAP decrease compared to base line: Arm A: 58 to 68% Arm B: 12 to 35% No statistics used.
|
No data for OS, PFS, DFS, TR. |
Not reported. |
2B 1- Randomization:Method unclear
Blinding: unclear
Notes: Adequacy of analyses deemed adequate. Small number of participants.
|
Cascinu 1995
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Cascinu 1995 (aus Albers 2011)
|
RCT Single- centre 2 arms n=50 Italy |
Gastric cancer
Sex: either sex
CTX: Cisplatin (40 mg/m2 9 cycles)
|
Arm A: GSH (1.5 g/m2 before CTX) n=25
Arm B: Placebo n=25
|
Primary outcome: None reported.
Secondary outcome:
Neuro-physiological assessments: SNAP
Patient assessments: WHO- toxitcity grade criteria |
SNAP: Sural SNAP decrease: Arm A: 10.78 ± 5.84µv to 8.95 ±6.48 µv Arm B: 13.26± 4.1 µv to 7.92 ±1.68µv
Neurotoxicity (WHO criteria): All Grades: Arm A: 4/24 (16%) Arm B: 16/18 (88%) Grade 1: Arm A: 3/24 (13%) Arm B: 3/18 (16%) Grade 2: Arm A: 1/24 (4%) Arm B: 10/18 (55%) Grade 3: Arm A: 0/24 Arm B: 2/18 (11%) RR: 0.13, CI 95% (0.02-0.47) |
No data for OS, PFS, DFS, TR. |
Not reported. |
2B 1- Randomization: method deemed secure
Blinding: yes
Notes:Small number of participants Adequacy of anayses deemed adequate. |
Pace 2003
|
Referenz
|
Studientyp
mono vs. multizentrisch, Arme, N=, Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale
Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention: (supportive Th.: Arm A)
Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis Toxizität
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis: Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)
Angabe von Gründen bei Abwertung |
|
Pace 2003, JCO (aus Albers 2011) |
RCT single centre 2 arms n=47 Italy 04/99-10/02
|
Various solid tumors
Sex: either sex
CTX: Cisplatin (cumulative dose > 300 mg/m2).
|
Arm A: Vitamin E (300 mg/day) n=13
Arm B: No treatment n=14
|
Primary outcome: Not reported.
Secondary outcome: Neuro-physiological assessments: Sensory reponse amplitudes (SNAP)
Patient assessments: Modified Total Neuropathy Score (TNS)
Clinical assessments: Clinical impairment (no validated scale). |
SNAP Median SNAP: Arm A: Baseline: 15.5 ± 6.3 µv 6 months later : 13.7 ± 5.5 µv Arm B: Baseline: 14.5 ± 8.5 µv 6 months later: 13.6 ± 9.2 µv Sural SNAP Arm A vs. Arm B not significant.
TNS (modified): Arm A: 4/13 (31%) Arm B: 12/14 (86%) RR:0.36; 95%CI (0.15-0.83)
Severity of neuropathy was higher in Arm B than in Arm A, clinical assessment oder wie beurteilt (4.7 vs. 2.0, p<0.01)
20 dropouts due to disease progression. 43%
|
CR+ PR: 61.5% vs. 72.7%
|
Not reported. |
2B- 1- Randomization:Method unclear
Blinding: no Small number of participants, analysis is restricted to patients who received a cumulative dose of cisplatin >300mg/m2
Drop outs: 43% |
Grothey 2011
|
Referenz
|
Studientyp (mono vs. Multizentrisch, Arme, n=), Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale ( Indikation, Alter, Geschlecht (m/f), CTX) |
Intervention: (supportive Th.: Arm A) Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis: Toxizität Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis : Wirksamkeit Angaben jeweils für Intervention (Arm A) vs. Kontrolle (Arm B) |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Grothey 2011
In detail Full text
Journal of Clinical Oncology |
RCT Phase III
Single-center
2 arms
n=102
USA 01/06-06/07
|
Colon cancer
Age:<65yrs 65%
Sex m/f: 53/47%
CTX: adjuvant Oxaliplatin-based FOLFOX (4 or 6, 85mg/m2) |
Arm A: Calcium/ Magnesium (1 mg each before + after CTX) n=50
Arm B: Placebo n=52 |
Patient assessments: NCI-CTC
Oxaliplatin-specific-score
Meaning of neuropathy for patient on a 0-10 numeric score |
Neurotoxicity (NCI-CTC): Grade 0-1: Arm A: 39/50 (78%) Arm B: 30/52 (58%) ≥Grade 2: Arm A: 11/50 (22%) Arm B: 21/52 (41%) (p=0.038)
Oxaliplatin-specific scale: Grade 0-1: Arm A: 36/50 (72%) Arm B: 25/52 (49%) ≥Grade 2: Arm A: 14/50 (28%) Arm B: 26/52 (51%) (p=0.018) No differences in toxicities between the treatment arms (hypercalcaemia, hypermagnesemia).
Drop outs: Patient refusal: 5 vs.3 Adverse effects: 8 vs.7 Other: 6 vs. 11 |
No data for OS, PFS, DFS, TR
|
Axel Grothey, Sanofi-Aventis
Steven R. Alberts, Bristol-Meyers-Squibb
Charles L.Loprinzi, Sanofi-aventis |
1B 1+ Randomization yes
Blinding: yes
ITT: yes
Notes: Decreased statistical power.Early termination short of the original accrual date due to the publication of the CONCEPT trial (Grothey 2008). |
Ishibashi 2010
|
Referenz
|
Studientyp (mono vs. Multizentrisch, Arme, n=), Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale ( Indikation, Alter, Geschlecht (m/f), CTX) |
Intervention: (supportive Th.: Arm A) Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis: Toxizität Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis : Wirksamkeit Angaben jeweils für Intervention (Arm A) vs. Kontrolle (Arm B) |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Ishibashi 2010 Inter-national Journal of Clinical Oncology |
prospective randomized study |
Colorectal cancer
Age:
Sex m/f:
CTX: palliative. Oxaliplatin-based, modified FOLFOX 6 (85mg/m2) |
Arm A: Calcium/ Magnesium (1 mg each before + after CTX) n=17
Arm B: Placebo n=16 |
primary endpoint of the study was the incidence and |
No significant differences in these incidences were observed between the two groups (grade 1: P = 0.48, grade2: P = 0.48, grade 3: P > 0.99) |
Ca/ Mg group vs. control group |
- |
2b "These data are insufficient to conclude with |
Zhu 2013
|
Referenz
|
Studientyp (mono vs. Multizentrisch, Arme, n=), Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale ( Indikation, Alter, Geschlecht (m/f), CTX) |
Intervention: (supportive Th.: Arm A) Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis: Toxizität Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis : Wirksamkeit Angaben jeweils für Intervention (Arm A) vs. Kontrolle (Arm B) |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Ganglioside-monosialic acid |
||||||||
|
Zhu 2013
Full text |
RCT Single-center
2 arms
n=120
China 12/10-12/11 |
Gastric or Colorectal cancer
Sexm/f: 78/23%
Age:55(21-74) Arm A/B: 55.10/ 54.83
CTX: Curative.NaiveOxaliplatin-based XELOX (oxaliplatin 130mg/m2 + capecitabine) FOLFOX4 (oxaliplatin 85mg/m2 + leukovolin+ 5-FU |
Arm A: GM1 (First day of CTX: 100 mg once daily, before CTX administration for 3 days)
n=60 Arm B: No GM1. n=60 |
Patient assessments: NCI-Sanofi-Criteria |
Neurotoxicity: Arm A/Arm B: 68/78% Grade 0: 19/60 (32%) vs.13/60 (22%) Grade 1: 20/60 (33%) vs.16/60 (27%) Grade 2: 16/60 (27%) vs.14/60 (23%) Grade 3: 5/60 (8%) vs.17/60 (28%) (p=0.021)
4 cases of severe allergy (3 Arm A, 1 Arm B). 2 patients underwent surgery and exhibited severe neurotoxic symptoms after surgery. 25% decreased visual acuity/hypogeusia (both groups) |
Median number of cycles: Arm A: 5.88 (2-12) Arm B: 6.63 (3-12) (p=0.894, Cave bezieht sich nur auf die Zyklenanzahl)
No data for OS, PFS, DFS, TR.
|
Not reported. |
1B 1+
Randomization Yes
Blinding: no
ITT: no data
|
Kottschade 2011
|
Referenz
|
Studientyp (mono vs. Multizentrisch, Arme, n=), Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale ( Indikation, Alter, Geschlecht (m/f), CTX) |
Intervention: (supportive Th.: Arm A) Kontrolle (Arm B) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis: Toxizität Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis : Wirksamkeit Angaben jeweils für Intervention (Arm A) vs. Kontrolle (Arm B) |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Kottschade 2011
Full text |
RCT Phase III Single- center 2 arms n= 207 USA 12/06- 12/07
|
Patients undergoing therapy with neurotoxic CTX
Cancer: Breast, Lung or other
Age: ≥50:61% ≤50: 39%
Sex m/f: 18/82%
CTX: Curative. Naïve. Oxaliplatin (26%), Cisplatin, Carboplatin, Taxane (58%)or combination |
Arm A: Vitamine E (300mg 2/daily orally) n= 96
Arm B: Placebo n= 93 |
Primary outcome: NCI- CTC
Secondary outcome: Time to onset of grade 2+ sensory neuropathy (SN). Duration of SN. Dose reduction or omissions.
|
Neurotoxicity (NCI-CTC): Oxaliplatin only ≥Grade 2: 32%
Neurotoxicity (NCI-CTC): Over-all ≥Grade 2: Arm A: 33/96 (34%, 95% CI 25-44.8) vs. 32/93 ( 29%, 95%CI 20.1-39.4), p=0.43
Time to onset of ≥Grade 2 SN: 58 days, 95%CI (43.0-97.0) vs. 69 days, 95%CI (49.0-105.0) p=0.58
|
No data for OS, PFS, DFS, TR.
|
North Central Cancer Treatment Group supported by Public Health Service grants |
1B 1+
Randomizationyes Blinding: yes ITT: yes Notes: inadequate dose of vit E
|
Koeppen 2004
|
Referenz
|
Studientyp (mono vs. Multizentrisch, Arme, N=), Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale (Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX) |
Intervention: (supportive Therapie) Kontrolle (supportive Therapie) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis: Toxizität
Angaben jeweils für Intervention (Arm A) vs. Kontrolle (Arm B) |
Hauptergebnis : Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention (Arm A) vs. Kontrolle (Arm B) |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Org 2766 |
||||||||
|
Koeppen 2004
Full text |
RCT Multi-center 2 arms n=150 Germany/ Netherlands
11/91-10/94
|
Hodgkin and Non-Hodgkin-Lymphoma
Age: Essen: Arm A: 42.9(18-68) Arm B: 41.5(19-79)
Amsterdam: Arm A: 52 (18-76) Arm B: 52.4(20-76)
Sex m/f: 62/28%
CTX: Naïve. Vincristine (8-32mg) based schemes. CEBOPP-protocol (Essen) or scheme adapted to histologic diagnosis (Amsterdam) |
Arm A: Org2766 (2mg s.c. before and after VCR) n=75
Arm B: Placebo n=75 |
Primary outcome: Neuropathy-free interval
Secondary outcomes:
Clinical evaluation: 10-point score for neuropathic symptoms . Tendon reflex activities. VPT VDT Quantitative evaluations: Muscle strength.
Toxicity Rating: Quality of Life: questionnaire for QoL
|
Neurotoxicity: Feeling of numbness: Essen: 86.1% Amsterdam: 41.2% No signifiant difference between the study groups (p=0.17, p=0.13)
No secondary endpoint showed statistically relevant differences between the study groups.
. |
Response Rate: 61/73 (84%) vs. 64/74 (86%) |
Organon International |
1B- 1+
Randomization:y Blinding: y ITT: no, per -protocol Notes: missing effect measures for neurotoxocity |
Van Kooten 1992
|
Referenz
|
Studientyp (mono vs. Multi-zentrisch, Arme, N=), Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale (Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX) |
Intervention: (supportive Therapie) Kontrolle (supportive Therapie) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis: Toxizität
Angaben jeweils für Intervention (Arm A) vs. Kontrolle (Arm B) |
Hauptergebnis : Wirksamkeit
Angaben jeweils für Intervention (Arm A) vs. Kontrolle (Arm B) |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Van Kooten 1992
Full text |
RCT Single-center 2 arms n=30 Netherlands
|
Hodgkin (8) and Non-Hodgkin-Lymphoma (20)
Age: Arm A: 44.7 Arm B: 54.7
Sex m/f: 61/39%
CTX: Naïve. Vincristine Sulfate (max.2mg) based schemes
|
Arm A: Org 2766 (s.c. Hodgkin: max.16mg NHL: 12mg) n=13
Arm B: Placebo n=15 |
Clinical evaluation: Questionnaire (Pain, parasthesia, numbness). Strength using Medical Research Scale. Sensory function. Tendon Reflex actvities. VPT. Thermal discrimination treshold.
|
Neurotoxicity Sensory complaints questionnaire: Total: 8/13 (62%) vs. 12/15 (80%), p>0.05
Numbness: 6/13 (46%) vs. 11/15 (73%), p<0.05
Neurologic signs: Paresis hand/foot muscles: 1/13 (8%) vs. 5/15 (33%) Sensory disturbance: 2/13 (15%) vs. 8/15 (53%), p<0.05
VPT showed no significant difference. (p=0.25)
|
Complete Tumor Response: Arm A: 9/13 (69%) Arm B: 7/15 (47%) No data for CI or p-value.
|
Organon International BV |
2B 1-
Randomization:y Blinding: y ITT: yes Notes: median ages differ significantly Small sample size
|
Lin 2006
|
Autor, Journal, Jahr |
Studientyp Prophylaxe/Therapie |
Fragestellung |
Untersuchte Substanz / Intervention |
Design |
Population |
Kontrollgruppe |
Endpunkte |
Ergebnis |
Kommentar / Fazit |
LoE
|
|
Lin, 2006
Int J Radiat Oncol Biol Phys |
Phase II placebo, randomisiert doppelblind
|
to show if zinc assists in the healing of mucositis and RD |
Zink per os |
Zink 3x 25 mg/die per os vs Placebo (Sojaöl in Kapsel) Tag 1 bis Ende der RT |
100 Pat. Kopf-Hals-RT |
randomisiert, doppelblind placebokontrolliert |
- Häufigkeit Mukositis G2 (RTOG) 8 Wochen nach RT - Häufigkeit RD G2 (RTOG) 8 Wochen nach RT
|
- verzögerter Eintritt und weniger ausgeprägte RD G2 und 3 p<0,03 (ohne Bonferroni-Korrektur) |
- Untersucherzahl auf 1 beschränkt - keine Imbalancen in Gruppen, Tendenz weniger Risikofaktoren in Kontrollgruppe - möglicherweise Prophylaxe mit Zink möglich, falls ausreichend lang gegeben - in Subgruppenanalyse Lokalrezidivrate reduziert - keine Unverträglichkeit des Zink |
2b |
Aghili 2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Aghili
2022
J Gastrointest Cancer |
Randomized, Placebo-Controlled, Double-blind
2 arms
n = 32 |
Cancer patients receiving oxaliplatin based chemotherapy
age (median): - gender: ♂: - ♀: - |
Duloxetine 60 mg capsule first 14 days of each chemotherapy cycle |
placebo |
incidence of neuropathy (CTCAE)
results of the nerve conduction study (NCS)
|
Highest grade of neuropathy in each cycle was not significantly different between the two groups.
Six weeks after treatment incidence of neuropathy of any grade was 52.9 in duloxetine arm compared to 76.9% in placebo arm (P: 0.26).
Patients in the duloxetine arm had a lower percentage of chemotherapy cycles (mean) in which they reported distal paraesthesia (51% vs. 84%, P = 0.01) and throat discomfort (37% vs. 69%, P = 0.01).
Results of NCS were mostly comparable between the two arms except for the velocity in two of the examined nerves which was significantly higher in duloxetine group.
|
|
k.A. |
2 Abstract only
„Although a definite conclusion might be difficult to draw but administering duloxetine for 14 days in each chemotherapy cycle could not decrease the incidence of acute CIPN based on CTCAE grading system.“ |
Campone 2013
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Campone
2013
The Oncologist |
Double-Blind, Randomized Phase II Study
N = 150 (98 OC patients, 52 CRPC patients) |
ovarian cancer (OC) or castration-resistant prostate cancer (CRPC) and no evidence of neuropathy
SAG (16 mg/m2 iv over 3 h every 3 weeks) |
n = 53
ALC (1,000 mg every 3 days) |
n = 58
placebo (PBO) |
primary endpoint: incidence of Sagopilone-Induced Peripheral Neuropathy within six or fewer cycles in both treatment groups. |
No significant difference in overall PN incidence was observed between treatment arms. The incidence of grade ≥3 PN was significantly lower in the ALC arm in OC patients. Median duration of neuropathy was similar between treatment arms. |
|
Bayer HealthCare Pharmaceuticals |
2b
Administration of ALC with SAG did not result in a significant difference in overall PN incidence compared with a PBO. OC patients in the SAG/ALC arm had a significantly lower incidence of grade 3 or 4 PN compared with OC patients in the SAG/PBO arm. |
Chen 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Chen
2021
Frontiers in Pharmacology
9 RCTs Pace et al., 2003; Argyriou et al., 2005; Argyriou et al., 2006a; Argyriou et al., 2006b; Pace et al., 2010; Kottschade et al., 2011; Afonseca et al., 2013; Salehi and Roayaei, 2015; Anoushirvani et al., 2018 |
metaanalysis of 9 randomized controlled trials (RCTs)
n = 489
inception to 12/2020 |
cancer patients |
vitamin E group
Dosage 300 mg/d 400 mg/d 600 mg/d
|
control group |
incidence of all-grade CIPN
incidence of severe CIPN
total neuropathy scores (TNS) |
8 RCTs
Vitamin E reduced the incidence of all-grade CIPN (overall RR = 0.55, 95% CI: 0.36, 0.85, I2 = 77.3%, p = 0.007),
subgroup analysis,(only double-blind RCTs) incidence of all-grade CIPN (overall RR = 0.52, 95% CI: 0.07, 4.06 I2 = 77.5% p = 0.531
3 RCTs no significant difference in the incidence of severe CIPN between these two arms (overall RR = 0.60, 95% CI: 0.16, 2.20, I2 = 46.2%, p = 0.440).
5 RCTs TNS (overall) (SMD) = −0.64 95% CI: −1.03, −0.25, I2 = 42.7%, p = 0.001
|
|
Joint Fund of Zhejiang ProvincialNatural Science Foundation, China (Grant number LYY21H310005), and National Major Scientific and Technological Special Project for Significant New Drugs Development during the Thirteenth Fiveyear Plan Period 2020ZX 09201-003. |
1 no explanation why only RCTs
"The results of our meta-analysis suggests that vitamin E has a beneficial effect on the incidence and symptoms of CIPN. However, routine prophylactic use of vitamin E is still not recommended. Moreover, more high-quality double-blind RCTs are needed to further validate the effects of vitamin E in prevention of CIPN.“ |
de Andrade 2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
de Andrade
2017
TheOncologist |
Randomized, Double-Blind
2 arms
n = 199
Brazil
|
CRC (stage III/IV) least one complete cycle (e.g., three oxaliplatin infusions) of modified-FLOX
age: 57.0±10.7 y
♀: 98 ♂: 101
|
n = 78
pregabalin (150–600 mg p.o. q.d. milligrams (mg) per flat dose) for 3 d before and 3 d after each OXA infusion
follow-up to 6 months. |
n = 65
placebo |
main outcome: average pain at the last visit (BPI).
Secondary endpoints: Safety QoL Cummulative mFLOX dose NPSI score Presence of neuropathic pain CTC-neuropathy |
pain intensity in the pregabalin group was 1.03 (95% CI = 0.79–1.26), and 0.85 (95% CI = 0.64–1.06) in the placebo group, which did not reach significance. |
Scores from the BPI, MPQ, DN-4, NPSI, and NCS and side effect profiles and incidence of death did not differ between groups.
QoL score did not differ between groups (placebo = 76.9±23.1, pregabalin group 79.4±20.6).
|
partially funded by an investigator-initiated research grant from Pfizer (WS55072), the Pain Center Department of Neurology (USP), and Fundac¸~ao de Amparo a Pesquisa do Estado de Sao Paulo. |
2 no information about the method of randomisation and allocation concealment
„The preemptive use of pregabalin during OXA infusions was safe, but did not decrease the incidence of chronic pain related to OXAIPN.“ |
El_Fatatry 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
El-Fatatry
2018
Support Care Cancer |
randomized, controlled study
n = 40
1 center
Egypt
11/2014 – 05/2016 |
stage III colorectal cancer completed 12 cycles of FOLFOX-4 regimen |
n = 20 metformin 500 mg three times daily |
n = 20 |
Primary endpoints:
NCI-CTCAE version 4.0
Ntx-12
secondary endpoints: BPI-SF
neurotensin, malondial-dehyde and interleukin-6 serum levels assessment |
At the end of the 12th cycle, there were less patients with grade 2 and 3 neuropathy in metformin arm as compared to control arm. (60 versus 95%, P = 0.009)
Metformin arm showed significantly higher total scores of Ntx-12 questionnaire than control arm (24.0 versus 19.2, P < 0.001).
|
pain scores metformin group showed significantly lower mean than that reported with control group
end of 11th cycles: 6.4 vs. 6.9, P = 0.01
end of 12th cycles: 6.7 vs. 7.3, P = 0.001
Mean serum levels of malondialdehyde and neuro-tensin were significantly lower in metformin arm after the 6th and the 12th cycles. |
- |
2 small sample size
„Metformin may be a promising drug in protecting colorectal cancer patients against oxaliplatin-induced chronic peripheral sensory neuropathy.“
|
Glimelius 2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Glimelius
2017
Acta Oncologica |
placebo-controlled randomised phase II study
n = 173
3-arm
32 hospitals in eight countries
12/2013 – 10/2014
|
mCRC patients treated with modified FOLFOX-6 8 cycles first or second line
Placebo/ 2 mmol/kg/ 5 + 10 mmol/kg
age (median): 63/ 65/ 63 y
gender: ♂: 46/ 41/ 29 ♀: 14/ 16/ 27 |
Calmangafo-dipir n = 57 2 mmol/kg
n = 45 5 mmol/kg
n = 11 10 mmol/kg
2 or 5(+10) mmol/kg 5-min infusion 10 min prior to oxaliplatin.
|
n = 60
placebo |
primary endpoint: presence of neuropathy grade ≥ 2 Oxaliplatin Sanofi Specific grade 0–4 Scale (OSSS) after eight cycles of mFOLFOX6
Secondary endpoints:
ORR PFS OS neurotoxicity (cold allodynia test) LSQ other toxicity, (neutropenia and pharmacokinetics) |
Calmangafo-dipir-treated patients (all three doses pooled) had less physician graded neurotoxicity (odds ratio (90% CI one-sided upper level) 0.62 (1.15), p = 0.16)
|
significantly less problems with cold allodynia (mean 1.6 versus 2.3, p < .005)
significantly fewer sensory symptoms in the Leonard scale (cycle 1–8 mean 1.9 versus 3.0, p < 0.05 and during follow-up after 3 and 6 months, mean 3.5 versus 7.3, p < .01).
RR, PFS and OS did not differ among groups |
supported by PledPharma AB, Stockholm, Sweden. |
2 industry funding
„Calmangafo-dipir at a dose of 5 mmol/kg appears to prevent the development of oxaliplatin-induced acute and delayed CIPN without apparent influence on tumour outcomes.“ |
Guo 2014
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Guo
2014
Support Care Cancer |
Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Trial
n = 243
|
patients with platinum-based chemotherapy
age ≥ 18 y
Mean age (years) ± SD ALA: 55±11 Placebo: 57±12
ALA: ♂: 54 Pat. ♀: 68 Pat. placebo: ♂: 52 Pat. ♀: 69 Pat. |
n = 122
completed 24 weeks
n = 34
600 mg alpha-lipoic acid (ALA)
three times a day orally for 24 weeks |
n = 121
completed 24 weeks
n = 36
placebo |
Primary endpoint: Neuropathy FACT/GOG-Ntx) scale NCI-CTC
secondary endpoints: timed functional tests Brief Pain Inventory (BPI)
|
No statistically significant differences were found between the ALA and the placebo groups for FACT/GOG-Ntx scores.
(P > 0.05). |
No statistically significant differences were found between the ALA and the placebo groups for BPI scores (pain scores, all P > 0.05.) and patients’ functional outcomes (all P > 0.05) |
supported in part by NCI grant U10CA045809. MD Anderson is supported in part by the National Institutes of Health through a Cancer Center Support Grant, CA016672.
The ALA and placebo were provided by Jarrow Formulas, Inc., without charge. |
2b high drop-out rate
„This strategy of oral ALA administration was ineffective at preventing neurotoxicity caused by oxaliplatin or cisplatin.“ |
Han 2013
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Han
2013
BMC Cancer |
Phase 1 double blind crossover study prospective, randomised, double-blind, placebo
n = 20
New Zealand
06/2011 - 07/2012 |
colorectal cancer patients undergoing oxaliplatin-based chemotherapy
Age (median) 62 (31-77) y
♂: 12 ♀: 8.
|
Cycle 1: Ca/Mg (1g Ca Gluconate plus 1g MgSO4) n = 10
Cycle 2: placebo (vehicle alone) n = 9 |
Cycle 1: placebo (vehicle alone n = 10
Cycle 2: Ca/Mg (1g Ca Gluconate plus 1g MgSO4) n = 10 |
primary endpoint: plasma pharmaco-kinetic parameters of intact oxaliplatin
secondary endpoints: free platinum pharmaco-kinetic parameters
EMG detected abnormal spontaneous high-frequency motor unit action potentials
patient-reported neurotoxicity symptoms study treatment preference for reducing neurotoxicity symptoms at the end of cycle 2.
|
Plasma pharmaco-kinetics of intact oxaliplatin and free platinum were similar when oxaliplatin was given with Ca/Mg or placebo (ratio of geometric means of AUC0-t with Ca/Mg or placebo: intact oxaliplatin, 0.95 (90% CI, 0.90 – 1.01); free platinum, 0.99 (90% CI, 0.94 – 1.05)) |
EMG motor nerve hyper-excitability scores were similar with Ca/Mg and placebo (mean difference in EMG score between Ca/Mg and placebo: -0.3 (95% CI, -2.2 – 1.6)).
Patient-reported acute neurotoxicity symptoms were similar in frequency with Ca/Mg and placebo. For reducing neurotoxic symptoms, fewer patients preferred Ca/Mg than placebo or neither treatment (26% versus 74%; P<0.01) |
The authors declare that they have no competing interests |
2b
„Ca/Mg infusions do not alter the clinical pharmaco-kinetics of oxaliplatin and do not seem to reduce its acute neurotoxicity“ |
Hershman 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Hershman
2018
JNCI J Natl Cancer Inst |
randomized, double-blind, multicenter trial
2 arms
N = 409
USA
09/2009 – 02/2011 |
breast cancer with adjuvant taxane-based chemotherapy
Age, mean ALC: 53.3 y placebo:51.9 y
♀: 409 Pat. |
n = 208
Acetyl-L Carnitine ALC (1000 mg three times a day) for 24 weeks |
N = 201
placebo |
CIPN was measured by NTX score of the FACT-Taxane scale at weeks 12, 24, 36, 52, and 104
secondary objectives: functional status - FACT-Taxane Trial Outcome Index (TOI) score
Fatigue - Functional Asessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)–Fatigue scale |
ALC vs. placebo NTX scores (worse CIPN) –1.39 points (95% CI = –2.48 to –0.30) (P = 0.01) |
FACT-TOI Coefficient (95% CI) –1.89 (–4.36 to 0.57) P = 0.13
FACIT-Fatigue Coefficient (95% CI) –0.05 (–1.51 to 1.42)
P = 0.95 |
Conquer Cancer Foundation/ Breast Cancer Research Foundation (DLH); Susan Komen Foundation (DLH); National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention, grant CA037429 (SWOG). |
2 unclear randomisation
„For both groups, NTX scores were reduced from baseline and remained persistently low. Twenty-four weeks of ALC therapy resulted in statistically significantly worse CIPN over two years“ |
Huang 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Huang
2016
Contemp Oncol
|
meta-analysis study
n = 353
search: inception to December 31, 2013
6 RCTs
Afonesca et al. 2013 Argyriou et al. 2006 Argyriou et al. 2006 Kottschade et al. 2011 Pace et al. 2003 Pace et al. 2010 |
Cancer patients, no detailled information given |
The dosage of vitamin E in one study was 300 mg daily; three studies were 300 mg twice daily, and in one study was 400 mg daily |
Control – no detailed information given |
The effects of vitamin E on incidence of CIPN
safety of oral vitamin E |
incidence of neurotoxicity in the vitamin E group was lower than in the placebo group (RR = 0.55; 95% CI: 0.29–1.05; p = 0.07)
one pooled result showed that vitamin E administration could significantly decrease the incidence of cisplatin-related neurotoxicity (RR = 0.31; 95% CI: 0.17–0.58; p = 0.0002), with low heterogeneity (I2 = 0%) |
4 RCTs
Four of the six included studies assessed the safety of vitamin E during chemotherapy and no adverse events were observed. |
supported by a grant from Mianyang Central Hospital |
1 small sample size
„Vitamin E administration dose not decrease the incidence of CIPN. However, additional randomised controlled trials using large samples are needed to confirm the role of vitamin E supplementation.“ |
Jordan 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Jordan
2016
Oncology
Folgende ausgewertet: Hochster 2014 Loprinzi 2014 Grothey 2011 Chay 2010 Ishibashi 2010 |
systematic search prospective randomized controlled trials
search: 01/1990 – 01/2016
|
CRC treated with oxaliplatinbased regimens.
|
Ca gluconate (850–1,000 mg) and Mg sulfate (720–1,500 mg) before and after the administration of oxaliplatin
N = 407 |
placebo
N = 252 |
incidence of CIPN, NCI-CTCAE and OSS
|
no differences were detected for the incidence of grade ≥ 2 neuropathy between those receiving CaMg infusions (n = 397) and controls (n = 243) [relative risk (RR) 0.81, 95% confidence interval (CI) 0.60–1.11]
CaMg (n = 26) Control (n = 26) Incidence of chronic neurotoxicity for all grades (with a pooled RR of 0.95 and 95% CI 0.69–1.32), |
|
- |
1 no information about grey literature
„The results of our systematic review demonstrated the nonbeneficial effect of CaMg infusions for the prevention of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy.“ |
Miao 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Miao
2021
Ann Nutr Metab
8 RCTs Pace et al. 2003 Argyriou et al. 2006 (Paclitaxel) Argyriou et al. 2006 (Cisplatin) Pace et al. 2010 Kottschade et al. 2011 Afonseca et al. 2013 Zeinab et al. 2015 Gholamreza et al. 2017
|
Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
8 RCTs N = 488
China
PubMed, EMBASE, Cochrane, and other databases from the inception dates to December 31, 2019 |
age (median): - gender: ♂: - ♀: - |
vitamin E : 5 trials (n = 399) 400 mg/day
2 trials (n = 62) 600 mg/day
1 trial (n = 27) 300 mg/day
durations of the treatment with vitamin E varied from initiation of chemotherapy to 3 months after the cessation of chemotherapy |
placebo |
primary outcomes:
Incidence of Peripheral Neuropathy
secondary outcomes:
neurotoxicity score sural sensory conduction velocity (SSCV) incidence of RDP. |
7 of 8 RCTs
Vit.E (n = 206) vs. placebo (n = 212)
Significantly lower IPN with vitamin E than placebo, while the high heterogeneity should not be ignored (RR 0.82; 95% CI 0.68–0.98; p = 0.03; I2 = 88%) |
Vit.E (n = 62) vs. placebo (n = 71)
vitamin E significantly decreased the neurotoxicity score and displayed moderate heterogeneity (mean difference = −1.47; 95% CI −2.45 to −0.49; p = 0.003; I2 = 67%)
SSCV no significant difference in the vitamin E group (n = 48) compared with the placebo group (n = 49) (mean difference = −0.39; 95% CI −1.82 to 1.03; p = 0.59; I2 = 52%).
RDP vitamin E (n = 30) played a significant role in the lower incidence of RDP than placebo (n = 38 (mean difference = 0.50; 95% CI 0.29–0.87; p = 0.01; I2 = 8%) |
supported by the National Natural Science Foundation of China (81871986) |
1 only 8 RCTs
„Available data in this meta-analysis showed that vitamin E supplementation can confer modest improvement in the prevention of CIPN.“ |
Pachman 2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Pachman
2017
Support Care Cancer |
multi-centric, randomized, doubleblinded, pilot trial
n = 47
13 center
USA
11/2014 - 7/2015 |
breast cancer neoadjuvant or adjuvant weekly paclitaxel for 12 weeks
mean age: 54.9
♂: 45
|
n = 22
Minocycline 200 mg on day 1 followed by 100 mg twice daily
|
N = 23
placebo |
primary endpoint: P-APS (acute pain syndrome Questionnaire)
CIPN (EORTC QLQ-CIPN20)
secondary endpoint: Minocycline toxicity
|
Patients taking minocycline had a significant reduction in the daily average pain score attributed to P-APS (p = 0.02).
no substantial difference in the overall EORTC QLQ-CIPN20 sensory subscale between minocycline and placebo
|
No increased toxicities reported with minocycline, but there was a significant reduction in fatigue (p = 0.02) |
Supported by the Breast Cancer Research Foundation and by the Altru Health Foundation and the University of North Dakota Athletics Department. |
2 small sample size
"Results of this pilot study do not support the use of minocycline to prevent CIPN, but suggest that it may reduce P-APS and decrease fatigue; further study of the impact of this agent on those endpoints may be warranted." |
Shinde 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Shinde
2016
Support Care Cancer
|
multi-centric, randomized, double-blinded, pilot trial
n = 46
11 center
USA
03/ 2012 - 11/2013 |
breast cancer
n = 41
mean age: 53.7
♀: 41
|
n = 19
pregabalin 75 mg twice daily, during the 12 weeks of CTX |
n = 22
placebo |
primary endpoint: worst pain scores over the first cycle of treatment
secondary endpoints: maximum of average pain and AUC of the worst, least, and average pain following the first cycle of paclitaxel; EORTC CIPN20 EORTC QLQ-CIPN20
|
No significantly different between arms (p=0.56). |
Growth curve models, as well as AUC analysis, show no significant differences in the EORTC CIPN20 sensory subscale (p=0.88 and p=0.46, respectively) between arms
No statistically significant or clinically apparent differences between the two study arms with regard to multiple toxicities |
Funded by Pfizer and conducted by the Academic and Community Research United (ACCRU) group |
2 pilot trial reports of gabapentin suggested a benefit - current trial evaluated pregabalin
„The results of this pilot trial do not support that pregabalin is helpful for preventing P-APS or paclitaxel associated CIPN.“ |
Wang 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Wang
2019
Contemp J Pain Symptom Manage |
prospective, double-blind, placebo-controlled phase II randomized trial
n = 66
USA
04/2013 – 05/2018 |
locally advanced or metastatic CRC
oxaliplatin-based chemotherapy
mean age: minocycline 53.4 y placebo: 51.4 y
sex: minocycline ♂: 11 ♀: 21
placebo ♂: 14 ♀: 20 |
n = 32
minocycline (100 mg twice daily) over 4 months from start of chemo-therapy |
n = 34
placebo |
primary endpoint: AUC for numbness/ tingling and fatigue over approximately 4 months
secondary outcome: PRO (MDASI-GI, CIPN20)
EORTC-CIPN 20
Inflammatory Marker |
No significant differences between minocycline and placebo in their impact on PROs, nor were there significant differences in toxic effects by treatment site.
Between arms, the AUCs for numbness/ tingling (35.4±27.4 vs. 31.5±27.8, Cohen’s d = 0.14, P=0.57) and fatigue (47.9±36.4 vs. 40.3±39.3, Cohen’s d = 0.23, P=0.36) did not differ |
No difference in levels of serum pro-inflammatory and anti-inflammatory markers between arms. |
Supported by the American Cancer Society (grant number 125079-RSG), National Cancer Institute (grant numbers R01 CA026582 and P01 CA124787), and MD Anderson Cancer Center Support Grant (P30 CA016672). |
2 limited by non dose dependent trial design
„Minocycline treatment is feasible and has a low toxicity profile. However, with 200mg/day, it did not reduce numbness/tingling or fatigue nor moderate inflammatory biomarkers from this phase II randomized study. Our results do not support further exploration of minocycline for fatigue or neuropathy symptom intervention in patients treated for CRC“ |
Wang 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Wang
2020
Cancer Medicine |
Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study
n = 196
4 academic hospitals
China
09/2014 - 09/2017
|
colorectal adenocarcinoma with curative-intent resection
adjuvant chemotherapy: FOLFOX6, involving oxaliplatin 85 mg/m2 every 2 weeks (12 cycles in total)
|
n = 98
intravenous GM1 80 mg per day from day 0 to day 4 during each cycle of chemotherapy. |
n = 98
identical-appearing placebo |
Primary endpoint: rate of grade ≥2 cumulative neurotoxicity, measured by (NCI-CTCAE) version 4.0
secondary endpoints: chronic cumulative neurotoxicity measured by EORTC QLQ-CIPN20
time to grade 2 neurotoxicity: according to the NCI-CTCAE or OIPN
acute neurotoxicity
rates of dose reduction or withdrawal due to in both arms. |
incidence rates of NCI-CTCAE grade 2 or worse neurotoxicity were 33.7% and 31.6% for the GM1 and placebo arms, respectively (primary end point; P = .76) |
no significant differences in neuropathy measured by the EORTC QLQ-CIPN20 sensory neuropathy scale (P = 0.17)
No substantial differences for the time to grade 2 or worse neurotoxicity when OIPN was measured by the NCI-CTCAE (P = 0.99) or oxaliplatin-specific neuropathy scale (P = 0.98).
dose intensity of oxaliplatin, no significant differences with regard to the rates of dose reduction or withdrawal of oxaliplatin between the two arms (GM1: 59.2% vs placebo: 46.9%, P = 0.08). |
GM1 and the placebo were provided by the Qilu Pharmaceutical Co. Ltd, China. There are no other conflicts to disclose. |
2 no prior study on the optimal dosage and duration of GM1 to prevent OIPN
„Patients receiving GM1 were less troubled by the symptoms of acute neuropathy. However, we do not support the use of GM1 to prevent cumulative neurotoxicity.“ |
Yehia 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Yehia
2019
J Oncol Pharm Pract
|
prospective randomized controlled
n = 61
1 center
Egypt |
colorectal cancer pat. with the redox (Nrf-2, MDA), inflammatory (NF-κB, TNF-α), and apoptotic (caspase-3) parameters
Oxaliplatin
Age (years) 45.8 ± 9.6
♂: 29 ♀: 32
|
Arm B
n = 30
FOLFOX-6 + daily oral L-carnosine (500 mg) starting the day before oxaliplain.
for 3 months
|
Arm A
n = 31
FOLFOX-6
|
neuropathy incidence/grade
any additional toxicities (NCI-CTC version 4). |
Arm B vs. Arm A grade 1: 17 patients (56.7%) vs 11 patients (35.5%) grade 2: 1 patient (3.3%) vs 19 patients (61.3%) normal: 12 patients (40%) vs one patient (3.2%)
In arm B, the addition of L-carnosine decreased significantly the levels/activity of NF-κB (27%) and TNF-α (36.6%); this anti-inflammatory effect entailed also its anti-oxidative and anti-apoptotic effects, thus MDA level (51.8%) and caspase-3 activity (49%) were also reduced, whereas Nrf-2 was increased (38.7%) as compared to Arm A.
|
|
approval by the Ethical Committee of the Faculty of Pharmacy at Cairo University (PT 1451). |
2 unclear randomisation
„L-Carnosine exerted a neuroprotective effect against oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in colorectal cancer patients by targeting Nrf-2 and NF-κB pathways.“ |
Zimmermann 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Zimmermann
2016
Support Care Cancer |
pilot randomized, placebo-controlled, double-blind
2 arms
n = 50
9 center
USA
02/2012 – 03/2014 |
colon cancer
Oxaliplatin based therapy (FOLFOX) stages II–III (67 %) stage IV (33 %)
mean age 60.3 y
♀: 48%.
|
n = 22
venlafaxine extended release (37.5 mg) twice daily |
n = 21
placebo |
Primary outcome:
Patient assessments:
chronic neurotoxicity associated with oxaliplatin (EORTC QLQ-CIPN20) prevention or amelioration
Secondary outcomes:
Patient assessments: amelioration of chronic motor and autonomic neurotoxicity, acute neurotoxicity,
EORTC QLQ-CIPN20 CTCAE Oxaliplatin Specific Neurotoxic grading scale Oxaliplatin Acute Symptom Questionnaire.
adverse events |
no significant differences between placebo and venlafaxine arms (p=0.55). |
motor and autonomic subscales: no differences between arms (p=0.25 and p=0.23, respectively)
Acute neuropathy: no substantial benefit for venlafaxine.
no suggestion of any differences, between the study arms, for nausea, anxiety, agitation, somnolence, hypertension, or allergic reactions |
The authors have declared no conflict of interest. |
2 small sample size
„The present study neither supports the use of venlafaxine for preventing oxaliplatin-induced neuropathy in clinical practice nor the initiation of a phase III trial to investigate venlafaxine in this setting.“ |
Avan 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Avan
2018
J Res Med Sci
. |
andomized, double‑blind, Phase III clinical trial
1 center
n = 82
Iran
12/2015 - 12/2016.
|
Breast cancer paclitaxel or docetaxel (adjuvant or neoadjuvant)
Grade ≥ 1 neuropathy (NCI‑CTCAE v4.03) and neuropathic pain score of ≥4
Age (Range) P: 29‑72 y D: 30‑71y
Sex ♀: 82
|
n = 40
Pregabalin 75 mg daily in the 1st week followed by 75 mg twice a day until 6 weeks
|
n = 42
duloxetine 30 mg daily in the 1st week followed by 30 mg twice daily until 6 weeks |
primary outcomes: mean global health status/QOL pain insomnia emotional functioning scores after a 6‑week treatment period.
Secondary outcomes: adverse events (AEs) of the interventions |
At baseline, the mean score of global health status/QOL scale for pregabalin and duloxetine groups were 61 (SD; 5.11) and 60.28 (SD; 5.44), respectively (P = 0.54). After 6 weeks, both interventions were associated with improvement of global QOL compared to baseline. The global health status/QOL score was not different between two groups after 6 weeks. While the emotional functioning was improved more favorably with duloxetine (P < 0.001); pregabalin was associated with more improvement in insomnia and pain scores (P = 0.05 and P < 0.001, respectively). |
AEs were mild and well‑tolerated. The type of AEs was statistically different between two study arms. Somnolence and dizziness were more common with pregabalin, whereas nausea/vomiting was more common with duloxetine. Discontinuation of the medication due to AEs did not occur |
The study was financially supported by the Research Deputy of Mazandaran University of Medical Sciences. |
2 evaluation of QOL of patients was done in a relatively short‑time period
„Pregabalin as well as duloxetine improve the global QOL of breast cancer patients with TIPN. Different effects of treatments on subscale of QLQ‑C30 could help clinicians to select the appropriate agent individually.“
|
Farshchian 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Farshchian
2018
Cancer Chemo-therapy and Pharmacology |
double-blind clinical trial
randomized
1 center
3 arms
n = 156
Iran |
cancer patients with CIPN
age mean (±SD) V: 57.44 y (±14.53) D: 63.85 y (±7.58) placebo: 60.53 y (±12.94)
sex ♀: 124 (79.5%) ♂: 32 (20.5%)
|
n = 52 venlafaxine (capsules of 37.5 mg) once daily
n = 52 duloxetine (capsules of 30 mg) once daily |
n = 52
placebo |
Cranial, sensory, motor neuropathies as well as neuropathic pain were evaluated on day 1, week 2, and week 4 after enrollment. |
Grade of cranial, motor, sensory and neuropathic pain decreased significantly in venlafaxine and duloxetine groups. This reduction was more considerable in duloxetine group compared to venlafaxine group (P<0.05). |
|
This study was funded by Research Council of Kermanshah University of Medical Sciences (Grant Number 95128). |
2 unclear randomisation
„Duloxetine seems to be more effective than venlafaxine in decreasing the symptoms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Duloxetine was more effective than venlafaxine in decreasing motor neuropathy and neuropathic pain grade.“ |
Hirayama 2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Hirayama
2015
Int J Clin Oncol |
open-label, randomized, crossover study
n = 35
Japan
06/2013 -05/ 2014 follow-up was completed in August 2014 |
Japanese patients with chemotherapy‑induced peripheral neuropathy
Group A: ♂: 8 ♀: 9
Age median (range): 61y (48–75)
Group B ♂: 9 ♀: 8
Age median (range): 64y (49–75) |
n = 17
Group A week 1: duloxetine 20 mg/day p.o. week 2-4: 40 mg/day p.o.
2 - 4-week washout period
treatment was crossed over for another 4 week |
n = 17
Group B week 1 - 4: vitamin B12 (VB12) 1.5 mg/day p.o.
2 - 4-week washout period
treatment was crossed over for another 4 week |
primary hypothesis: duloxetine would be more effective than VB12 in decreasing the average pain or numbness score after a 4-week treatment period
severity of numbness and pain was assessed using a visual analog scale (VAS) |
Obvious decreases in the mean VAS scores for numbness and pain were observed for the periods of duloxetine administration.
Significant differences were observed between the duloxetine-first (Group A) and the VB12-first (Group B) groups with respect to numbness (p = 0.03) and pain (p = 0.04) at 4 weeks after administration. Fatigue was observed in six of the 34 participants (17.6 %) |
|
- |
2b
„Our data suggests that duloxetine has a beneficial effect on CIPN caused by oxaliplatin, paclitaxel, vincristine, or bortezomib in Japanese patients.“ |
Matsuoka 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Matsuoka
2019
J Pain Symptom Manage
|
multicenter, double-blinded, randomized, placebo-controlled, two-parallel group trial
12 centers
N = 70
Japan
07/2015 – 11/2017 |
cancer patients with neuropathic or neuropathic/ nociceptive pain, nonresponsive or intolerant to opioid-pregabalin combination therapy.
Age - mean, (SD) duloxetine: 64.7 (9.3) placebo: 61.2 (11.6)
Sex, n (%) Duloxetine: ♂: 22 (62.9) ♀: 21 (60.0)
Placebo: ♂: 13 (37.1) ♀: 14 (40.0)
|
n = 34
Duloxetine
20 mg/day titrated to 40 mg/day for 10 days |
n = 33
Placebo |
primary endpoint: pain intensity over the last 24 hours at Day 10 (BPI-Item 5)
proportions of patients with 30% and 50% pain decreases
secondary endpoints: (EORTC) QLQ-C15-PAL scores frequency of daily rescue use adverse events (AEs) - CTCAE v.4.0, Japan Clinical Oncology Group version
|
Baseline observation
mean BPI-Item 5 on Day 10: Groups D 4.06 Group P 4.91 (P = 0.048)
pain improvement (≥30%): Group D 44.1% (n = 15) Group P 18.2% (n = 6) (P = 0.02)
pain reduction ≥ 50%: Groups D 32.4% (n = 11) Group P 3.0% (n = 1) (P = 0.002) |
Nausea and malaise (grade ≥ 1) were reported in 41.2% and 20.5% of patients, respectively, in Group D, and in 9.1% and 0.0% of patients, respectively, in Group P (Table 4). In addition, 52.9% and 45.4% of patients in Groups D and P, respectively, exhibited somnolence ≥ grade 1. |
Sasakawa Memorial Health Foundation Research Grant (Grant No.: 2013-A003), 2014-2017 Grant-in-Aid for Scientific Research (Grant-in-Aid for Young Scientists B; Grant No.: 26860486), 2014 Health Labor Sciences Research Grant (Grant for Innovative Clinical Cancer Research: H26-Innovative Cancer-General-056; Grant No.: 16ck0106059h0003), 2015-2016 Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) award (Innovative Clinical Cancer Research; Grant No.: 17ck0106328h0001), and a 2017 Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) award (Innovative Clinical Cancer Research; Grant No.: 18ck0106328h0002) |
2 dose of duloxetine used in this study (20-40mg/ day) was relatively small compared with the international standard dose(60mg/day)
„Adding duloxetine to opioid-pregabalin therapy might have clinical benefit in alleviating refractory CIPN. Further studies are needed to conclude the efficacy of adding duloxetine.“ |
Salehifar 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Salehifar
2020
Clinical Drug Investigation |
randomized, double-blind, Phase II clinical trial
1 center
n = 82
Iran
12/ 2015 10/ 2016 follow-up completed on December 18, 2016.
|
breast cancer paclitaxel or docetaxel and grade ≥1 neuropathy (NCI-CTCAE v4.03), and score ≥ 4 neuropathic pain severity (VAS)
Age (years) Mean ± SD P: 49.4 ± 9.67 D: 48.7 ± 9.63
|
n = 40
duloxetine
week 1: 30 mg/ d p.o. week 2-6: 2 x 30 mg/ d |
n = 42
pregabalin
week 1: 75 mg/ d p.o. week 2-6: 2 x 75 mg/ d |
primary outcomes: average pain score (VAS) and sensory neuropathy grade (NCICTCAE v4.03 and PNQ) after a 6-week treatment period
secondary outcomes: adverse events (AEs) of the interventions. |
Both interventions were effective in decreasing TIPN compared to baseline. At Week 6, the VAS scores were improved in 37/40 (92.5%) and 16/42 (38.1%) of the patients in the pregabalin and duloxetine groups, respectively (p < 0.001). Improvement in NCI-CTCAE sensory neuropathy was also more significant with pregabalin (37/40; 92.5%) in comparison to duloxetine (13/42; 31%) (p < 0.001). Pregabalin was also more beneficial than duloxetine in improving the PNQ scores by 36/40 (90%) and 13/42 (31%), respectively (p < 0.001).. |
Both interventions were tolerated well with mild adverse events |
The authors acknowledge the kind assistance and financial support provided by Mazandaran University of Medical Sciences (Proposal ID: 1897–20/05/94). |
2 no placebo control
“Both pregabalin and duloxetine were well tolerated and efficacious in relieving neuropathic pain, however a 60 mg dose of duloxetine is inferior to a 150 mg dose of pregabalin.” |
Kautio 2008
|
Referenz |
Studientyp (mono vs. Multi-zentrisch, Arme, N=), Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale (IndikationAlter, Geschlecht (m/w), , CTX) |
Intervention: (supportive Therapie) Kontrolle (supportive Therapie) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis: Toxizität Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis : Wirksamkeit Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Amitriptyline |
||||||||
|
Kautio 2008
Full text |
RCT
Single-center
2 arms
n=44
Finnland 01/02-08/04 |
Patients who had received 2 month of neurotoxic CTX at least.
Age: Arm A: 52 (37-67) Arm B: 54 (35-67)
Sex m/f: 27/73%
CTX: Neurotoxic CTX over at least two month duration. Vinca alkaloids: 15/44 (34%) Platinum derivates: 14/44 (32%) Taxanes: 13 (30%) Combination: 2 (4%) |
Arm A: Amitriptyline (10mg/d, up to 50mg) n=17
Arm B: placebo n=16
|
Primary outcome:
Patient assessments: Improvement of neuropathic symptoms using 5-point verbal rating scale VRS (complete-moderate-some relief-no change-symptoms worse)
Secondary outcomes:
Patient assessments: NCI-CTC. Patient questionnaires of neuropathic symptoms (global improvement scale 1-10). EORTC Neuropathic Pain Symptom Inventory.
Depression, Sleep
|
Verbal rating scale of relief: Arm A: Complete relief: 2/17 (12%) vs.0/16 ( 0%) Major relief: 1/17 (6%) vs. 4/16 (25%) Some relief: 5/17 (29%) vs. 1/16 (6%) No change: 7/17 (41%) vs. 7/16 (44%) Worsening: 2/17 (12%) vs. 4/16 (25%) p>0.05
Global improvement (scale 1-10): Mean ±SD Arm A: 3.4 ±3.6 Arm B: 1.9± 3.1 (p>0.05)
Quality of Life: Global Health Score (QLQ-C30): Improved in Arm A (p=0.038) but only temporary.
Drop outs: Adverse effects < 4 wks: 3 Neurotoxic chemotherapy ceased < 4 wks :4 Rejected from analyses because of non-compliance: 2
|
Kautio 2008
Full text |
RCT
Single-center
2 arms
n=44
Finnland 01/02-08/04 |
Patients who had received 2 month of neurotoxic CTX at least.
Age: Arm A: 52 (37-67) Arm B: 54 (35-67)
Sex m/f: 27/73%
CTX: Neurotoxic CTX over at least two month duration. Vinca alkaloids: 15/44 (34%) Platinum derivates: 14/44 (32%) Taxanes: 13 (30%) Combination: 2 (4%) |
Rao 2007
|
Referenz |
Studientyp (mono vs. Multi-zentrisch, Arme, N=), Zeitraum, Land |
Patientenmerkmale (Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), , CTX) |
Intervention: (supportive Therapie) Kontrolle (supportive Therapie) |
Zielgrößen |
Hauptergebnis: Toxizität Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Hauptergebnis : Wirksamkeit Angaben jeweils für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
|
Gabapentine |
||||||||
|
Rao 2007
Full text |
RCT Phase III Single-center 2 arms n=115 USA 03/02-12/03 |
Patients with duration >1 month CTX induced peripheral neuropathy
Age: Arm A: 59 (28-84) Arm B: 60 (25-80)
Sex m/f: 27/73%
CTX: Neurotoxic CTX active, discontinued or completed (Vinca alkaloids: 11/115 (10%) Taxanes: 50/115 (44%) Platinum compounds: 23/115 (20%) Combination: 31/115 (27%) |
Cross over design:
Arm A: G/P group: First: Gabapentine (300mg capsules up to 2700 mg a day) Second: placebo n=57
Arm B: P/G group First: Placebo Second: Gabapentine n=58 |
Primary outcome:
Patient assessments: NRS (Numeric Rating scale pain 1-10) ECOG-NS: Eastern Cooperative Oncology Group neuropathy scale: 0=no, 1=mild, 2=moderate, 3=severe paresthesia, sensory loss, loss of tendon reflexes)
Secondary outcomes:
Patient assessments: Short Form-McGill Pain Questionnaire. Brief Pain Inventory Short Form. Subjective Global Impression of Change. Symptom Distress Scale Profile of Mood State. WHO scale for neuropathy. Quality of Life Uniscale.
|
Neurotoxicity: ECOG-NS (14 weeks) Arm A/B: 1.5/1.5 (p=0.7) NRS ‘worst pain’ (14 weeks) Arm A/B: 4.2/3.2 (p=0.05)
Adverse events: end of 6 weeks: GP: 44/57 (77%) vs. PG: 50/58 (86%), end of 14 weeks: GP: 29/41 (71%) vs. PG: 31/43 (72%)
There were no significant differences in secondary endpoints.
Drop outs: Patient refual (presumably because of perceived lack of activity) in 20% and in 29% of those who received gabapentin and placebo, respectively.
|
No data for OS, PFS, DFS, TR.
|
Source of funding: none reported |
1B 1+ Randomization:y Blinding:y
Notes: cross over design ( 2 weeks washout) |
Literaturhinweise
[1016] Wick, W, Hertenstein, A, Platten, M, Neurological sequelae of cancer immunotherapies and targeted therapies., Lancet Oncol, 2016. 17 (12)(12): p. e529-e541., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27924751 /
[1017] Alessi, I, Caroleo, AM, de Palma, L, Mastronuzzi, A, Pro, S, Colafati, GS, et.al. Short and Long-Term Toxicity in Pediatric Cancer Treatment: Central Nervous System Damage., Cancers (Basel), 2022. 14 (6)(6):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35326692/
[1018] Bhojwani, D, Bansal, R, Wayne, AS, Managing therapy-associated neurotoxicity in children with ALL., Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2021. 2021 (1)(1): p. 376-383., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34889354/
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