12. Paravasate – Supportive Therapie
Autor*innen: Prof. Dr. Maike de Wit, Prof. Dr. Heinrich Dickel, PD Dr. Mojtaba Ghods, Dr. Wilfried Grothe, Dr. Burkhard Kreft, Dr. Tilman Schöning, Prof. Dr. Daniel Vallböhmer, Prof. Dr. Tim Vilz
12.1 Inzidenz von Paravasaten
Paravasate von Tumortherapeutika sind eine sehr gefürchtete, z. T. sehr schwerwiegende, aber in den allermeisten Fällen vermeidbare Komplikation in der Hämatologie und Onkologie. In der Literatur findet sich eine geschätzte Häufigkeit für alle Paravasationen von 0,1 % bis max. 6,5 % [2368][2369]. In neueren Untersuchungen werden deutlich niedrigere Inzidenzen angegeben [2370][2371].
Aufgrund einer fehlenden zentralen Dokumentation ist die wahre Inzidenz weiterhin unklar und liegt vermutlich höher als angenommen [2372].
Im Jahr 2017 wurde durch die Oncology Nursing Society (ONS) versucht, eine nationale Benchmark für Chemotherapie-Paravasate zu definieren. Für die mehr als 700.000 ausgewerteten Infusionen wurde eine Paravasate-Inzidenz von 0,09 % ermittelt [2373].
Kommt es zu einer Paravasation bei zentral implantierten Venenzugängen, sind diese mit z.T. schwerwiegenderen Komplikationen assoziiert. Hierfür finden sich in der Literatur Inzidenz-Angaben von 0,26 % bis 4,7 % [2374][2375][2376].
12.2 Definition und Schädigungstypen
Bei einem Paravasat kommt es definitionsgemäß entweder zu einem Austritt des Tumortherapeutikums aus einem Gefäß in das umliegende Gewebe oder das Tumortherapeutikum wird versehentlich direkt in das Gewebe injiziert [2377]. Die Gewebeschädigung kann von einer lokalen Entzündung bis zu einer Nekrose reichen. Bei Zerstörung von Nerven und Muskulatur kann es in der Folge zu einem vollständigen Funktionsverlust der betroffenen Extremität und sogar zur Amputation kommen [2378].
Verbreitet ist die Einteilung von Paravasaten in drei Schädigungstypen:
- gewebenekrotisierend (Vesicans)
- gewebereizend (Irritans)
- nicht gewebeschädigend (Non Vesicans/Neutrals)
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Verbreitet ist die Einteilung von Paravasaten in 3 Schädigungstypen: 1. Gewebenekrotisierend (Vesicans) 2. Gewebereizend (Irritans) 3. Nicht gewebeschädigend (Non Vesicans/Neutrals)Der Umfang der lokalen Schädigung hängt in erster Linie von der Art des Tumortherapeutikums ab. Es werden drei Schädigungs-Typen unterschieden (siehe Tabelle Einteilung der Substanzen nach ihrem Schädigungsmuster) [2379][2380][2381][2382][2383][2377]:
1. Gewebenekrotisierender Schädigungstyp (Vesicans): Ein nekrotisierendes Agens (Vesicans) kann zur Blasenbildung und letztendlich zum lokalen Gewebsuntergang mit Nekrosen und Ulzerationen führen. Dieser Schädigungstyp kann in Nicht-DNS-bindende und DNS-bindende Substanzen weiter unterteilt werden:
Nicht DNS-bindenden Substanzen, z.B. Taxane und Vincaalkaloide, werden im Gewebe metabolisiert und neutralisiert.
DNS-bindende Substanzen, vor allem die Anthrazykline, aber auch Alkylanzien, verbleiben über längere Zeit im Gewebe und verursachen einen anhaltenden Schädigungszyklus mit entsprechend ausgedehnteren Gewebeschäden.
2. Gewebereizender Schädigungstyp (Irritans): Gewebereizende Tumortherapeutika führen meistens zu Schmerzen an der Injektionsstelle oder im Venenverlauf mit oder ohne lokale Inflammation. Es findet sich in der Regel keine Nekrose. Bei Austritt großer Mengen kann es allerdings zu kleineren Ulzerationen im Weichteilgewebe kommen.
3. Nicht gewebeschädigender Schädigungstyp (Non Vesicans bzw. Neutrals): Nicht gewebeschädigende Tumortherapeutika verursachen normalerweise keine lokalen Reaktionen. Einige von ihnen, wie beispielsweise Bleomycin und Methotrexat, können sogar intramuskulär verabreicht werden [2384].
Die Zuordnung der einzelnen Substanzen zu einem der drei Schädigungsmuster erfolgt auf einer teilweise sehr schmalen Datenbasis, wie einzelnen Fallberichten, Fallserien oder Herstellerangaben. Teils wurde die Verwendung unterschiedlicher Konzentrationen nicht berücksichtigt, teils entsprechen die Substanz-Eigenschaften nicht direkt den Schädigungstypen, sondern liegen zwischen diesen (z.B. Taxane und Oxaliplatin). Entsprechend bestehen teils erhebliche Abweichungen der Listen, die im Zeitverlauf von unterschiedlichen Iokalen, nationalen und internationalen Institutionen erstellt wurden.
Die in der Tabelle Einteilung der Substanzen nach ihrem Schädigungsmuster dargestellte Einteilung der Substanzen kann daher nur eine Orientierung bieten, die auf einer aktuellen Literatur-Recherche und dem Konsens der Arbeitsgruppe beruht.
Tabelle 94: Einteilung der Substanzen nach ihrem Schädigungsmuster
|
Vesicants |
Irritants |
Neutrals |
|
Amsacrin |
Arsentrioxid |
Aflibercept |
|
Carmustin |
Bendamustin |
Aldesleukin |
|
Cisplatin > 0,4 mg/ml1 |
Busulfan |
Alemtuzumab |
|
Dactinomycin |
Cabazitaxel |
Amivantamab |
|
Daunorubicin |
Carboplatin1 |
Asparaginase |
|
Doxorubicin |
Cisplatin < 0,4 mg/ml1 |
Atezolizumab |
|
Epirubicin |
Dacarbazin |
Avelumab |
|
Idarubicin |
Daunorubicin/Cytarabin (liposomal)2 |
Bevacizumab |
|
Mechlorethamine |
Docetaxel |
Bleomycin |
|
Mitomycin-C |
Doxorubicin (pegylated and liposomal)2 |
Blinatumomab |
|
Mitoxantron |
Enfortumab-Vedotin |
Bortezomib |
|
Paclitaxel |
Etoposidphosphat |
Brentuximab-Vedotin |
|
Trabectedin |
Etoposid |
Carfilzomib |
|
Vinblastin |
Floxuridin |
Cemiplimab |
|
Vincristin1 |
Fluorouracil1, 3 |
Cetuximab |
|
Vincristin liposomal2 |
Fotemustin |
Cladribin |
|
Vindesin |
Gemcitabin |
Clofarabine |
|
Vinflunin |
Ifosfamid |
Cyclophosphamid |
|
Vinorelbin |
Irinotecan |
Cytarabin |
|
|
Irinotecan (liposomal)2 |
Cytarabin liposomal |
|
Ixabepilon |
Daratumumab |
|
|
|
Loncastuximab-Tesirin |
Decitabin |
|
|
Lurbinectedin |
Denosumab |
|
|
Melphalan |
Dinutuximab |
|
|
Paclitaxel-nab |
Dostarlimab |
|
|
Oxaliplatin |
Durvalumab |
|
Sacituzumab-Govitecan |
Eculizumab |
|
|
|
Streptozocin |
Elotuzumab |
|
|
Temozolomid |
Emapalumab |
|
|
Teniposid |
Eribulin |
|
|
Topotecan |
Fludarabin |
|
Trastuzumab-Emtasin |
Gemtuzumab-Ozogamicin |
|
|
|
Treosulfan |
Inotuzumab-Ozogamicin |
|
|
|
Ipilimumab |
|
|
|
Isatuximab |
|
|
|
Methotrexat |
|
|
Mosunetuzumab |
|
|
|
Naxitamab |
|
|
|
|
Nelarabin |
|
Nivolumab |
||
|
|
Obinutuzumab |
|
|
|
|
Ofatumumab |
|
|
|
Panitumumab |
|
|
|
Pembrolizumab |
|
|
|
Pemetrexed |
|
|
|
Pentostatin |
|
|
|
Pertuzumab |
|
|
|
Pixantron |
|
|
|
Polatuzumab-Vedotin |
|
|
|
Pralatrexate |
|
|
|
Raltitrexed |
|
|
|
Ramucirumab |
|
|
|
Rituximab |
|
|
|
Siltuximab |
|
|
Tafasitamab |
|
|
|
Tagraxofusp |
|
|
|
Tebentafusp |
|
|
Teclistamab |
||
|
|
Temsirolimus |
|
|
|
|
Thiotepa |
|
|
|
Tisotumab-Vedotin |
|
|
|
Trastuzumab |
|
|
|
Trastuzumab-Deruxtecan |
|
Tremelimumab |
||
|
1Höhere Konzentrationen sind mit einem höheren Risiko für Gewebeschäden verbunden. 2Die Erfahrungen mit liposomalen Substanzen sind begrenzt. Im Allgemeinen werden Gewebeschäden im Vergleich zu nicht liposomalen Substanzen als weniger wahrscheinlich angesehen. 3Hohes Risiko einer Venenentzündung bei kontinuierlicher Infusion. Zu berücksichtigen ist die Limitation der Klassifikation aufgrund der wenigen Daten zu Paravasaten, insbesondere bei neueren Substanzen |
||
12.3 Stadien-Einteilung von Paravasatschäden
Die Beurteilung der Schädigung erfolgt an Hand von fünf Kriterien: Schmerz, Ödem, Zeit bis zur kapillären Füllung, Hauttemperatur und Hautintegrität.
Eine einheitliche Dokumentation erleichtert die Vergleichbarkeit der Schädigungen. Nach Millam (1988) können vier Stadien unterschieden werden [2385][2386][2387].
Tabelle 95: Stadien-Einteilung von Paravasatschäden (nach Millam 1988)
|
Stadium 2 |
Stadium 3 |
Stadium 4 |
|
|
Schmerzen an der Punktionsstelle Spülung mit Schwierigkeit kein Erythem oder Schwellung |
Schmerzen an der Punktionsstelle leichte Schwellung leichte Rötung keine Blässe rasche kapilläre Füllung unter dem Infiltrat gutes Pulsvolumen unter dem Infiltrat |
Schmerzen an der Punktionsstelle deutliche Schwellung Abblassung Kälte rasche kapilläre Füllung unter dem Infiltrat gutes Pulsvolumen unter dem Infiltrat |
Schmerzen an der Punktionsstelle sehr ausgeprägte Schwellung Abblassung Kälte kapilläre Füllung nach > 4 Sekunden schwacher oder fehlender Puls Zerfall der Haut Nekrose |
Der Nutzen einer einheitlichen Stadien-Einteilung von Paravasat-Verletzungen zur Dokumentation, Einordnung von Fallberichten und für die Beurteilung therapeutischer Maßnahmen im Rahmen von Forschungsprojekten wird in der neueren Literatur an vielfacher Stelle betont [2388][2389][2390].
Neben Adaptionen der auf Millam (1988) zurückzuführenden Stadien-Einteilung findet eine Einteilung nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, Version 5.0) Anwendung. Diese nominal fünfgradige Einteilung besteht de facto aus zwei Stadien: Grad 2 - Lokalreaktion und Grad 3 - Ulzeration oder Nekrose und impliziert bei Grad 3 Verletzungen ein chirurgisches Vorgehen. Diese Einteilung kann alternativ zu den Millam-Stadien verwendet werden [2391]
Unverändert werden die Stadieneinteilungen in Praxis und Publikationen nur selten eingesetzt: In einer britischen Befragung unter Kinderonkolog*innen aus dem Jahr 2018 wurde in nur 5 von 13 führenden onkologischen Abteilungen per Protokoll eine Stadien-Einteilung zur Beurteilung des Schweregrades einer Paravasation verwendet [2389]. In einem systematischen Review von 26 Studien über Paravasationen bei Kindern wurde das Ausmaß der Schädigung nur bei 197 der 728 eingeschlossenen Kinder (27 %) festgehalten [2392]. Die Einordnung von Fallberichten und der Vergleich von Studienergebnissen werden hierdurch beeinträchtigt.
12.4 Klinischer Verlauf eines Paravasates
Frühe Symptome sind meistens eine Lokalreaktion mit Schmerzen unterschiedlicher Intensität. Diese treten normalerweise sofort, seltener zeitlich verzögert erst nach Tagen und sehr selten nach Wochen auf [2393]. Im Folgenden ist der zeitliche Verlauf einer typischen Anthrazyklin-Paravasation dargestellt [2379][2372][2391]:
Sofort nach Paravasation treten brennende, stechende Schmerzen mit lokaler Schwellung und Rötung auf.
Stunden später folgt meistens ein Ödem mit zunehmenden Schmerzen und lokaler Rötung.
Innerhalb von Tagen kommt es zu einer Induration mit Thrombosierung von Kapillaren mit Nekrobiose von Kollagen.
Nach mehreren Wochen können nach wie vor Schmerzen vorhanden sein. Im Wundgebiet können Sklerosierungen, Hautatrophien und möglicherweise Exulzerationen auftreten. Ulzera entwickeln sich schleichend und dringen bis in die tieferen Hautschichten vor.
Erst nach Wochen und Monaten kommen die Ulzerationen zum Stillstand. Eine langsame Abheilung beginnt nach ca. sechs Monaten. Hauttransplantate werden häufig abgestoßen. Als Dauerschäden können Kontrakturen mit Dauerschmerzen auftreten. In Ausnahmefällen kann eine Amputation der betroffenen Extremität notwendig werden.
12.5 Differenzialdiagnosen
In Abgrenzung zu einem Paravasat müssen verschiedene Differenzialdiagnosen in Erwägung gezogen werden.
Bei Paravasaten sollen die wesentlichen Differenzialdiagnosen berücksichtigt werden.
Dazu zählen die Thrombophlebitis, lokale und systemische Hypersensitivitätsreaktionen, das Recall-Phänomen und die Photosensitivität.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Paravasaten sollen die wesentlichen Differentialdiagnosen berücksichtigt werden. Dazu zählen die Thrombophlebitis, lokale und systemische Hypersensitivitätsreaktionen, das Recall-Phänomen und die Photosensibilisierung.12.5.1 Thrombophlebitis
Die Thrombophlebitis zählt zu den häufigsten lokalen Komplikationen bei der Applikation von Tumortherapeutika. Der Entstehungsmechanismus liegt zum einen in einer lokalen Infektion durch unsteriles Arbeiten und zum anderen in einer Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber dem Tumortherapeutikum begründet. Erklärbar ist diese Überempfindlichkeitsreaktion auch durch geringe Tumortherapeutikum-Mengen, die in das Endothel der Venenwand eindringen. In den allermeisten Fällen ist nicht das Tumortherapeutikum für die Thrombophlebitis verantwortlich, sondern die Trägersubstanz. Beispiele dafür sind Carmustin, Dacarbacin, Docetaxel, Fotemustin, Melphalan, Paclitaxel und Teniposid [2372].
12.5.2 Lokale Hypersensitivitätsreaktion
Bei der lokalen Hypersensitivitätsreaktion handelt es sich um einen immunologisch bzw. nicht-immunologisch vermittelten Prozess. Typischerweise treten Schmerzen im proximalen Verlauf der zur Injektion verwendeten Vene, Erytheme, urtikarielle Effloreszenzen mit Juckreiz oder äußerst selten eine Systemreaktion unter dem klinischen Bild einer Anaphylaxie auf. Die lokalen Symptome lassen meist innerhalb einer Stunde nach Beendigung der Infusion und Spülen des Gefäßes spontan nach. Die topische Applikation von potenten Glukokortikoiden, z.B. Clobetasolproprionat, wird manchmal als wirksam beschrieben. Eine lokale Hypersensitivitätsreaktion tritt besonders beim Einsatz von u. a. Asparaginase, Bleomycin, Melphalan und Cisplatin auf [2372][2394][2395]. Des Weiteren finden sich derartige lokale Hypersensitivitätsreaktionen auch bei der Applikation von Bendamustin.
Davon abzugrenzen ist der sog. „Adriamycinflare“, der bei ca. 3 % der Doxorubicin-Applikationen vorkommen kann [2396][2397]. Klinisch finden sich Erytheme sowie Verhärtungen entlang des Venenverlaufes. Die Symptomatik bleibt auch nach Abbruch der Infusion bestehen [2372].
12.5.3 Systemische Hypersensitivitätsreaktionen
Allergische (anaphylaktische) bzw. nicht-allergische (anaphylaktoide) systemische Hypersensitivitätsreaktionen können grundsätzlich bei der zielgerichteten Antikörpertherapie, aber auch bei anderen Tumortherapeutika auftreten. Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist in einem Teil der Fälle IgE-vermittelt und dann als immunologisch-vermittelte Soforttypallergie zu werten. Aber auch durch eine unspezifische, IgE-unabhängige Freisetzung von Anaphylaxie-Mediatoren - vordergründig Histamin - können gleichartige systemische Hypersensitivitätsreaktionen auftreten. Das klinische Bild reicht von einer generalisierten Urtikaria bis zum lebensbedrohlichen Schock. Häufiger beobachtet wurde dieses Phänomen z. B. bei Rituximab oder Paclitaxel [2398][2399].
12.5.4 Recall-Phänomen
Als Recall-Phänomen nach vorangegangener Chemotherapie wird das erneute Auftreten einer dermalen Reaktion an der ursprünglichen Paravasatstelle bei erneuter korrekter Applikation einer Chemotherapie beschrieben. Für Zytostatika ist dieses Phänomen in einigen Fallserien v. a. für Anthrazykline, Gemcitabin und Taxane beschrieben [2400][2382].
Als Recall-Phänomen nach vorangegangener Radiatio wird das Auftreten einer Chemotherapie-induzierten dermalen Reaktion an der ursprünglichen Stelle der Radiatio beschrieben. Dieses Phänomen wird v. a. bei der Applikation von Anthrazyklinen, Taxanen, Etoposid, Gemcitabin, Methotrexat, Vinblastin und Bleomycin beobachtet. Das Phänomen kann mit einer Latenz von bis zu 15 Jahren nach Abschluss der Bestrahlung auftreten [2401] und wurde offenbar auch nach Applikation neuer zielgerichteter Therapien und Immuncheckpoint-Inhibitoren beobachtet [2402][2403][2404][2405][2406][2407].
12.5.5 Photosensitivität
Generell sind alle Tumortherapeutika in der Lage die Photosensitivität, d.h. die Lichtempfindlichkeit zu erhöhen. Dabei können sie sowohl phototoxisch als auch photoallergisch wirken. Klinisch findet sich das Bild eines „Sonnenbrandes“ (Dermatitis solaris) mit Erythem, Ödem- bis hin zur Blasenbildung. Stark ausgeprägte Hautreaktionen konnten nach der Applikation von Dacarbazin beobachtet werden, aber auch Bleomycin, Dactinomycin, 5-FU, Methotrexat und Vinblastin können eine pathologisch erhöhte Lichtempfindlichkeit verursachen [2408]. Auch bei neueren Präparaten in der Tumortherapie kann eine erhöhte Lichtempfindlichkeit auftreten. Bekannt ist dies insbesondere für den BRAF-Inhibior Vemurafenib [2409].
12.6 Risikofaktoren
In den allermeisten Fällen ist ein Paravasat vermeidbar. Vor Applikation von Tumortherapeutika ist es sinnvoll, das Risiko für das Auftreten einer Paravasation anhand bestimmter Risikofaktoren zu bestimmen. Ein entsprechender Score existiert nicht. Es werden folgende Risikofaktoren unterschieden: iatrogene, Patient*innen-, Wirk- oder Hilfsstoff- und Katheter-assoziierte Risikofaktoren (Tabelle Zusammenfassung der wesentlichsten Risikofaktoren für das Auftreten einer Paravasation) [2379][2410][2372][2381].
Tabelle 96: Zusammenfassung der wesentlichsten Risikofaktoren für das Auftreten einer Paravasation
|
Iatrogen |
Patient*innen-assoziiert |
Wirk-/ Hilfsstoff-assoziiert |
Katheter-assoziiert |
|
nicht-qualifiziertes oder übermüdetes Personal unangemessenes Umfeld bei der Punktion: Zeitdruck fehlende Ruhe und Platz fehlende Lagerungsmöglichkeit für den Unterarm |
Venenbeschaffenheit (fragile oder sklerosierte Gefäße) |
gewebeschädigendes Potential und Menge der eingesetzten Substanz |
mangelhafte Fixierung des Zugangs bzw. der Portnadel |
|
Venenpunktionstechnik (z.B. multiple Punktionen) |
(Thrombo-)Phlebitis |
Konzentration des Wirkstoffes in der Zytostatika-Zubereitung |
zu tief implantierte Portsysteme, ungünstige Stelle |
|
Selektion des Punktionsortes: Unterarm → Handrücken → Ellenbeuge (am unsichersten) |
Veränderungen der venösen Zirkulation (z.B. Leberzirrhose) |
unphysiologischer pH-Wert und Osmolarität |
Katheter-Fehllagen |
|
Bolus-Injektionen |
generalisierte Gefäßerkrankungen |
applizierte Menge und Konzentration der beigesetzten Hilfsstoffe |
Thrombosen der Portspitze |
|
unzureichende Überwachung der Punktionsstelle bei laufender Infusion Intransparentes Verbandsmaterial |
verminderte Lymphdrainage nach axillärer Lymphknoten-dissektion |
Vasoaktivität |
lang einliegende Kathetersysteme und damit Verschleiß des Kathetermaterials |
|
unzureichende Patient*innenaufklärung über die Wichtigkeit der Angabe von Schmerzen |
vorbestehende Polyneuropathie und damit einhergehendes vermindertes Schmerzempfinden |
direkter zytotoxischer Effekt (DNS-bindend und Nicht-DNS-bindend) |
Port Diskonnektionen/ Ruptur des Portschlauches |
|
Nichtbeachten von Patient*innenangaben über Schmerzen etc. |
motorische Unruhe |
|
|
|
|
eingeschränkte Kommunikationsfähigkeit (ältere, jüngere Patient*innen, Patient*innen mit kultureller und/oder sprachlicher Barriere) |
|
|
|
|
Adipositas |
|
|
12.6.1 Katheter-assoziierte Risikofaktoren (Portsysteme, zentralvenöse Katheter)
Bei Patient*innen mit schlechten Venenverhältnissen bietet es sich an, vor Beginn einer Chemotherapie ein zentrales Kathetersystem zu implantieren. Damit kann das Risiko für eine Paravasation gesenkt werden. Falls es jedoch zur Paravasation bei zentralen Zugängen kommt, ist mit einem größeren Ausmaß an Gewebeschädigung zu rechnen. Des Weiteren gestaltet sich die Behandlung derartiger Paravasate z.T. sehr schwierig. Bei Portsystem-assoziierten Paravasaten kann es zu einer Schädigung von Thoraxwand, mediastinalen Strukturen und des Pleuraraumes kommen [2411]. Die Injektion von Zytostatika über ein Port-System oder einen zentralvenösen Katheter gegen erhöhten Widerstand ist zu vermeiden, da Fehllagen bzw. Diskonnektionen des Portschlauches mit entsprechender Paravasation beschrieben sind [2412]. In solchen Verdachtsfällen muss eine Röntgen-Kontrastmitteldarstellung unter Durchleuchtung erfolgen.
12.7 Prophylaxe von Paravasaten
Um das Risiko für eine Paravasation von Tumortherapeutika zu minimieren oder gänzlich zu verhindern, steht die Prophylaxe von Paravasaten im Vordergrund. Vor der Applikation von Tumortherapeutika ist es wichtig, den Wirkstoff hinsichtlich seines Gefahrenpotenzials bei Paravasation zu kategorisieren (siehe Tabelle Einteilung der Substanzen nach ihrem Schädigungsmuster).
Damit das Personal geschult ist und eingearbeitet bleibt, wird eine regelmäßige z.B. jährliche Schulung zu dem Thema empfohlen [2413].
1. Verabreichung nur durch geschultes Personal
- bei Polychemotherapie zuerst Gabe des Vesicans
- keine Applikation mit Spritzenpumpe
- keine Dauerinfusion über einen peripher venösen Zugang
- bei Bolus-Injektion vorzugsweise Applikation via Y-Stück
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Folgende Präventionsmaßnahmen zur Vermeidung von Paravasaten sind zu beachten: Verabreichung nur durch geschultes Personal, Aufklärung des Patienten über die Möglichkeit eines Paravasates mit den entsprechenden einhergehenden Symptomen (Schmerz, Schwellung, Rötung), Anlage eines Gefäßzuganges möglichst in Unterarmmitte, keine Mehrfachpunktionen derselben Vene möglichst Verwendung flexibler Kanülen (keine Stahlkanülen), sichere Fixierung des Gefäßzuganges möglichst mit Einsicht auf die Punktionsstelle, Lagekontrolle: Aspiration von Blut, Spülung des Zuganges mit NaCl 0,9 % (außer Oxaliplatin: 5 %ige Glucose), bei zentralvenösen Kathetern zusätzlich Lagekontrolle mittels Röntgen-Thorax oder ggf. Kontrastmitteldarstellung Applikation: nicht gegen einen Widerstand, Eile bei der Applikation vermeiden, regelmäßige Kontrolle des Zuganges, Spülung nach Ende der Applikation, um Substanzrückstände im umliegenden Gewebe zu verhindern, Besonderheiten bei nekrotisierenden Substanzen: bei Polychemotherapie zuerst Gabe des Vesikans, keine Applikation mit Perfusor, keine Dauerinfusion über peripher venösen Zugang, bei Bolus-Injektion vorzugsweise Applikation via Y-Stück.In der Literatur gibt es keine eindeutigen, wissenschaftlich belegten Informationen zur Verwendung von Infusionspumpen. Die internationalen Empfehlungen sind widersprüchlich. Auch ohne den Einsatz von Infusionspumpen ist ein Paravasat möglich. Vorstellbar ist, dass Infusionspumpen mit einem sensiblen Alarmsystem größere Paravasate verhindern. Allerdings liegen keine vergleichenden Studien vor. Werden Spritzenpumpen eingesetzt, ist auf einen minimalen Infusionsdruck und niedrige Druckgrenzen zu achten, um einen frühzeitigen Alarm mit Förderstopp auszulösen.
12.8 Allgemeine therapeutische Maßnahmen bei Paravasation
Sofortmaßnahmen:
1. Kanüle oder Portnadel belassen2. sofortiges Beenden der Infusion
3. Paravasat-Notfallset besorgen
4. Handschuhe anziehen
5. keinen Druck auf Paravasatstelle ausüben
6. mit einer 10 ml Spritze so viel wie möglich des Paravasates ohne Druck von außen aspirieren
7. anschließend Kanüle oder Portnadel unter Aspiration entfernen
8. Hochlagerung und Ruhigstellung der betroffenen Extremität
9. Applikation einer entsprechenden Analgesie (falls erforderlich)
10. Applikation von trockener Kälte oder Wärme (falls indiziert, siehe Kapitel 12.10)
11. Applikation eines Antidots (falls indiziert, keinesfalls über den gleichen Zugang, siehe Kapitel 12.11)
12. Konsultation einer Chirurgin/ eines Chirurgen (falls indiziert, siehe Kapitel 12.13)
13. Sorgfältige Dokumentation der Paravasation
- Markierung der Paravasatstelle
- wenn möglich Fotodokumentation
- ggf. weitere Bildgebung
- Verwendung eines standardisierten Dokumentationsbogens
- wiederholte Kontrollen und Dokumentation in Abhängigkeit der Symptomatik
15. Aufklärung der Patientin/ des Patienten über das stattgefundene Paravasat und Aufforderung zur Selbstbeobachtung (Schmerz, Schwellung, Rötung)
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Sofortmaßnahmen: Kanüle oder Portnadel belassen, sofortiges Beenden der Infusion, Paravasat-Notfallset besorgen, Handschuhe anziehen, keinen Druck auf Paravasatstelle ausüben, mit einer 10 ml Spritze so viel wie möglich des Paravasates aspirieren, anschließend Kanüle oder Portnadel unter Aspiration entfernen, Hochlagerung und Ruhigstellung der betroffenen Extremität, Applikation einer entsprechenden Analgesie (falls erforderlich), Applikation von trockener Kälte oder Wärme (falls indiziert, Siehe 11.9), Applikation eines Antidots (falls indiziert, keinesfalls über gleichen Zugang Siehe 11.10), Konsultation eines Chirurgen (falls indiziert, Siehe 0), sorgfältige Dokumentation der Paravasation (Markierung der Paravasatstelle; wenn möglich Fotodokumentation, ggf. weitere Bildgebung, Dokumentationsbogen ausfüllen), wiederholte Kontrollen und Dokumentation in Abhängigkeit der Symptomatik. keine Okklusivverbände oder Alkoholumschläge Aufklärung des Patienten über das stattgefundene Paravasat und Aufforderung zur Selbstbeobachtung (Schmerz, Schwellung, Rötung)12.9 Substanz-spezifische Therapie bei Paravasation
Nach Durchführung allgemeiner therapeutischer Maßnahmen ist in Abhängigkeit der ausgetretenen Substanz eine spezifische Therapie zu initiieren. Das Therapieprinzip richtet sich nach dem Schädigungstyp der jeweiligen Substanz (siehe Kapitel Definition und Schädigungstypen).
DNS-bindende Substanzen: („Localise and Neutralise Strategy“):
Einsatz trockner Kälte um die Verteilung des Vesicans und die zelluläre Wiederaufnahme zu behindern.
Zusätzlich Einsatz eines substanzspezifischen Antidots.
Nicht-DNS-bindende Substanzen: („Disperse and Dilute Strategy“):
Einsatz von trockener Wärme zur Vasodilatation und damit Verbesserung der Durchblutung.
Zusätzlicher Einsatz substanzspezifischer Therapeutika mit dem Ziel der Steigerung der Reabsorption.
12.10 Lokale Thermotherapie
12.10.1 Trockene Wärme
Bei Paravasation von Vincaalkaloiden und Oxaliplatin sollte trockene Wärme 4-mal täglich für 20 min über 24 - 48 Stunden zusätzlich zu den anderen Maßnahmen appliziert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Paravasation von Vincaalkaloiden sollte trockene Wärme 4mal täglich für 20 min über 24-48 Stunden zusätzlich zu den anderen Maßnahmen appliziert werden.Durch die Applikation von Wärme kommt es zu einer Vasodilation und in der Folge zu einem gesteigerten Abtransport der toxischen Substanz aus dem Gewebe, eine Wirksamkeit wurde bei Paravasaten mit Vincaalkaloiden aber auch Oxaliplatin gezeigt [2415][2416][2417][2378][2383].
Für die Paravasation anderer Zytostatika finden sich in der Literatur keine Angaben, sodass bezüglich der Applikation von Wärme bei anderen Substanzen keine Aussage möglich ist.
12.10.2 Trockene Kälte
Bei Paravasation von Amsacrin, Cisplatin, Dactinomycin, nicht-liposomalen Anthrazyklinen, Mitoxantron und Mitomycin sollte trockene Kälte 4-mal täglich für mindestens 15 Minuten über 24 - 48 Stunden zusätzlich zu den anderen Maßnahmen angewendet werden.
Für die Applikation von trockener Kälte bei Paravasation anderer Zytostatika finden sich in der Primärliteratur keine Angaben. In Analogie zu anderen Leitlinien kann die Applikation von Kälte empfohlen werden (nicht bei Vincaalkaloiden und Oxaliplatin).
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Für die Applikation von trockener Kälte bei Paravasation anderer Zytostatika finden sich in der Primärliteratur keine Angaben. In Analogie zu anderen Leitlinien kann die Applikation von Kälte empfohlen werden (nicht bei Vincaalkaloiden).Der Wirkmechanismus von trockener Kälte beruht auf der Vasokonstriktion von Gefäßen und damit der verminderten Ausbreitung der Zytostatika im Gewebe [2418]. Dieser Mechanismus konnte in einzelnen in vitro Versuchen belegt werden [2415][2417]. Des Weiteren konnte in einzelnen Fallberichten durch die Applikation von Kälte oder Wärme eine Ulzeration verhindert werden [2417]. Die Applikation erfolgt grundsätzlich trocken, da beim Einbringen von Feuchtigkeit die Gefahr der Mazeration besteht [2419].
12.11 Antidota
In der Literatur finden sich nur belastbare Daten über die Wirksamkeit der substanzspezifischen Antidota Dexrazoxan, Dimethylsulfoxid (DMSO), Hyaluronidase und Dexamethason.
12.11.1 Dexrazoxan
Dexrazoxan ist ein wasserlösliches Analogon des Eisenchelators Ethylenamintetraessigsäure (EDTA) sowie ein Inhibitor der Topoisomerase II [2380][2378]. Es wurde 2007 für die Behandlung von Anthrazyklin-Paravasaten zugelassen. Bei rechtzeitigem Einsatz ist es in der Lage eine Nekrose zu verhindern. Generell auftretende Nebenwirkungen sind Myelotoxizität, Nausea, Alopezie, Mukositis und ein Anstieg der Transaminasen.
Bei Paravasation von Anthrazyklinen (liposomale Anthrazykline ausgeschlossen) sollte die Applikation von Dexrazoxan erfolgen.
Vorgehen:
- Infusion von Dexrazoxan über eine Vene der nicht betroffenen Extremität
- Dosierung: Tag 1 und 2: 1.000 mg/m², Tag 3: 500 mg/m² (Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, siehe Fachinformation)
- Applikation möglichst früh innerhalb von 6 Stunden nach Paravasation
Infusionsdauer: 1 - 2 Stunden
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2420] [2421]
Änderungshinweis
Bei Paravasation von Anthrazyklinen (liposomale Anthrazykline ausgeschlossen) sollte die Applikation von Dexrazoxan erfolgen. Vorgehen: · Infusion von Dexrazoxan über eine Vene der nicht betroffenen Extremität · Dosierung: Tag 1 und 2: 1000 mg/m², Tag 3: 500 mg/m² (Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, s. Fachinformation) · Applikation möglichst früh innerhalb von 6 h nach Paravasation Infusionsdauer: 1-2 h LoE: 0 Bei sehr kleinen Paravasaten und fehlender klinischer Symptomatik (z. B. Schmerz, Schwellung) kann darauf verzichtet werden.Bei sehr kleiner Paravasation von Anthrazyklinen und fehlender klinischer Symptomatik (z. B. Schmerz, Schwellung) kann auf die Applikation von Dexrazoxan verzichtet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Paravasation von Anthrazyklinen (liposomale Anthrazykline ausgeschlossen) sollte die Applikation von Dexrazoxan erfolgen. Vorgehen: · Infusion von Dexrazoxan über eine Vene der nicht betroffenen Extremität · Dosierung: Tag 1 und 2: 1000 mg/m², Tag 3: 500 mg/m² (Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, s. Fachinformation) · Applikation möglichst früh innerhalb von 6 h nach Paravasation Infusionsdauer: 1-2 h LoE: 0 Bei sehr kleinen Paravasaten und fehlender klinischer Symptomatik (z. B. Schmerz, Schwellung) kann darauf verzichtet werden.Diese Empfehlungen beruhen v. a. auf den beiden prospektiven, multizentrischen, Open-label Phase-II- und III-Studien TT01 und TT02, die einarmig durchgeführt wurden. Die TT01-Studie war eine dänische Multicenter-Studie, in die insgesamt 23 Patient*innen eingeschlossen wurden. Die TT02- Studie mit insgesamt 57 Patient*innen mit Paravasation wurde als internationale Multicenter-Studie u. a. in Deutschland und Italien durchgeführt. Alle Patient*innen, bei denen eine Paravasation mit Anthrazyklinen beobachtet wurde, erhielten einmal tägliche eine intravenöse Infusion mit Dexrazoxan für insgesamt drei Tage. Die beteiligte sichtbare Hautoberfläche betrug in TT01 23 cm² und in TT02 39 cm². In beiden Studien konnte bei 98,2 % der Fälle eine chirurgische Intervention durch Behandlung mit Dexrazoxan verhindert werden. Bei 75 % der Patient*innen konnte die Chemotherapie nach Paravasation zeitgerecht fortgeführt werden [2421]. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch Fontaine et al. in einer retrospektiven Analyse mit 41 Patient*innen, die nach Extravasation von u.a. Anthrazyklinen mit Dexrazoxan (Savene®) behandelt wurden: Durch die Applikation von Dexrazoxan wurde ein chirurgisches Debridement nach Paravasation von Anthrazyklinen bei 95 % der betroffenen Patient*innen verhindert [2420].
12.11.2 Dimethylsulfoxid (DMSO)
DMSO als bipolares Lösungsmittel ist ein potenter Radikalfänger [2422]. Die Wirksamkeit von DMSO bei Paravasation von Zytostatika wurde zunächst in zahlreichen Tierversuchen sowie Fallbeschreibungen nachgewiesen [2423][2424][2425]. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind lokale Schmerzen (Brennen), Juckreiz, selten Blasenbildung und ein knoblauchartiger Mundgeruch [2426][2424].
Bei Amsacrin-, Cisplatin-, Dactinomycin- und Mitomycin C-Paravasaten sollte die Paravasatstelle mit Dimethylsulfoxid (DMSO) 99 % betupft werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2377] [2382] [2414] [2426] [2427]
Änderungshinweis
Bei Amsacrin-, Cisplatin-, Dactinomycin- und Mitomycin C-Paravasaten sollte die Paravasatstelle mit Dimethylsulfoxid (DMSO) 99 % betupft werden. Empfehlungsgrad A: Bei Anthrazyklin-Paravasaten, bei denen kein Dexrazoxan appliziert wurde, soll die Gabe von DMSO erfolgen. Vorgehen: Applikation aller 8 Stunden für mindestens 7-14 Tage Tupfen, nicht reiben oder Druck ausüben Paravasatstelle nach DMSO-Applikation nicht abdecken, da DMSO an der Luft trocknen sollte Bei gleichzeitiger lokaler Therapie mit Kälte zeitliches Intervall von mind. 15 min einhalten.Vorgehen:
- Applikation alle acht Stunden für mindestens 7 - 14 Tage
- Tupfen, nicht reiben oder Druck ausüben
- Paravasatstelle nach DMSO-Applikation nicht abdecken, DMSO trocknet an der Luft
Bei gleichzeitiger lokaler Therapie mit Kälte zeitliches Intervall von mind. 15 min einhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Literatur
- [2426] [2382] [2427] [2377] [2414]
Änderungshinweis
Bei Amsacrin-, Cisplatin-, Dactinomycin- und Mitomycin C-Paravasaten sollte die Paravasatstelle mit Dimethylsulfoxid (DMSO) 99 % betupft werden. Empfehlungsgrad A: Bei Anthrazyklin-Paravasaten, bei denen kein Dexrazoxan appliziert wurde, soll die Gabe von DMSO erfolgen. Vorgehen: Applikation aller 8 Stunden für mindestens 7-14 Tage Tupfen, nicht reiben oder Druck ausüben Paravasatstelle nach DMSO-Applikation nicht abdecken, da DMSO an der Luft trocknen sollte Bei gleichzeitiger lokaler Therapie mit Kälte zeitliches Intervall von mind. 15 min einhalten.Bei Paravasation eines liposomalen Anthrazyklins soll die Applikation von DMSO nicht erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Diese Empfehlungen beruhen u. a. auf einer prospektiv, einarmig durchgeführten Studie. Dabei wurden zwischen 1991 und 1994 insgesamt 144 Patient*innen mit einer Paravasation von Doxorubicin, Epirubicin, Mitomycin, Mitoxantron, Cisplatin, Carboplatin, Ifosfamid und Fluorouracil eingeschlossen. Die Patient*innen erhielten topisch eine hochkonzentrierte Lösung von DMSO (99 %) alle acht Stunden für sieben Tage sowie eine lokale Kältetherapie dreimal täglich. Nur eine Person entwickelte im Verlauf eine Ulzeration [2426]. Zu ähnlichen Ergebnissen kam Olver in seiner einarmigen Studie von 1988. Dabei wurden 20 Patient*innen mit Paravasation von Anthrazyklinen mit hochkonzentriertem DMSO behandelt. Das betroffene Areal wurde alle sechs Stunden mit DMSO betupft. Die Behandlung wurde über 14 Tage fortgesetzt. Die Nachbeobachtung erfolgte über drei Monate, wobei bei keiner Person eine chirurgische Intervention erforderlich war. Es zeigte sich bei zehn Patient*innen lediglich eine vermehrte Pigmentation der ehemaligen Paravasatstelle [2427]. Seit Einführung von Dexrazoxan ist die Applikation von DMSO bei Paravasation von Anthrazyklinen in den Hintergrund getreten.
Bei Paravasation von liposomalen Anthrazyklinen ist die Applikation von DMSO kontraindiziert. DMSO ist aufgrund seiner lipidlöslichen Eigenschaften in der Lage, Anthrazykline aus den Liposomen freizusetzen. Eine erhebliche Gewebeschädigung ist möglich [2428]. Aufgrund der Seltenheit von Paravasationen von Zytostatika, wenigen therapeutischen Optionen bei iatrogenem Schaden und geringem Schadenspotential von DMSO erfolgte die Empfehlung durch die Leitliniengruppe.
12.11.3 Hyaluronidase
Hyaluronidase ist ein Enzym, das Bindegewebe auflösen kann und daher bei der Therapie bestimmter Paravasate eingesetzt wird. Dabei verbessert es die Absorption und die Verteilung ausgetretener Substanzen in das Gewebe [2429]. Die Angaben zur Dosierung schwanken in der Literatur zwischen 100 und 1.500 IE, sie richtet sich nach der Größe des Paravasates [2430]. Die Abbildung Applikation von Hyaluronidase durch periläsionale Injektionen zeigt die Applikation von Hyaluronidase durch periläsionale Injektionen.
Bei Paravasation von Vincaalkaloiden sollte die Paravasatstelle mit Hyaluronidase subkutan oder intradermal periläsional umspritzt werden (Cave: OFF-LABEL)*.
Vorgehen:
- Dosierung: 1 - 10 Ampullen à 150 IU (Angaben schwanken in der Literatur zwischen 100 und 1.500 IU)
- Lösung der Hyaluronidase in 1ml Lösungsmittel (z. B. NaCl 0,9 %)
- Bei der Gabe ist auf eine ausreichende lokale Analgesie zu achten (z.B. Lidocain 1 %).
* Die Indikation zur Nutzung der Hyaluronidase bei Paravasaten wurde im November 2017 in der Fachinformation zu Hyaluronidase der Firma Riemser gestrichen. Im Zuge der Nachzulassung des Medikamentes wurde diese Änderung vorgenommen, da präklinische Daten aus Zell- und Tiermodellen vermuten lassen, dass Hyaluronidasen Einfluss auf das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren haben könnten. Es existieren jedoch weder klinische Studien, die eine erhöhte Metastasierungsrate belegen, noch gibt es Berichte zu diesen Nebenwirkungen bei der Applikation von Arzneimitteln, die Hyaluronidase in höheren Konzentrationen enthalten und die über längere Zeit appliziert werden. Der Einsatz von Hyaluronidase bei einem Paravasat wird als einmalige Applikation durchgeführt und ist keine Dauermedikation.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2382] [2414] [2429]
Änderungshinweis
Bei Paravasation von Vincaalkaloiden sollte die Paravasatstelle mit Hyaluronidase* subkutan oder intradermal periläsional umspritzt werden. Vorgehen: Dosierung: 1-10 Ampullen à 150 IU (Angaben schwanken in der Literatur zwischen 100 bis zu 1500 IU) Lösung der Hyaluronidase in 1ml Lösungsmittel (z. B. NaCl 0,9 %) Bei der Gabe ist auf eine ausreichende lokale Analgesie zu achten (z.B. Lidocain 1 %). * Die Anwendung von Hyaluronidase wird aktuell durch die AG-Paravasate geprüft, da in der geänderten Fachinformation zu Hyaluronidase der Firma Riemser von 11/2017 die Indikation zur Nutzung bei Paravasaten gestrichen und die Anwendung bei Tumorpatienten wegen fehlender Langzeit-Untersuchungen und damit nicht sicherem Ausschluss eines erhöhten Metastasierungsrisiko als Gegenanzeige aufgeführt wird.Evidenztabellen (1)
Bertelli 1994In der Arbeit von Bertelli et al. (1994) wurde bei sieben Patient*innen nach Paravsation von Vincaalkaloiden Hyaluronidase als Antidot appliziert. Bei allen Patient*innen konnte so eine Nekrose verhindert werden [2429].
Bei Paravasation von Paclitaxel kann die Paravasatstelle mit Hyaluronidase subkutan oder intradermal periläsional umspritzt werden (Cave: OFF-LABEL)*.
Vorgehen:
- Dosierung: 1-10 Ampullen à 150 IU (Angaben schwanken in der Literatur zwischen 100 und 1.500 IU)
- Lösung der Hyaluronidase in 1 ml Lösungsmittel (z.B. NaCl 0,9 %)
- Bei der Gabe ist auf eine ausreichende lokale Analgesie zu achten (z.B. Lidocain 1 %).
* Die Indikation zur Nutzung der Hyaluronidase bei Paravasaten wurde im November 2017 in der Fachinformation zu Hyaluronidase der Firma Riemser gestrichen. Im Zuge der Nachzulassung des Medikamentes wurde diese Änderung vorgenommen, da präklinische Daten aus Zell- und Tiermodellen vermuten lassen, dass Hyaluronidasen Einfluss auf das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren haben könnten. Es existieren jedoch weder klinische Studien, die eine erhöhte Metastasierungsrate belegen, noch gibt es Berichte zu diesen Nebenwirkungen bei der Applikation von Arzneimitteln, die Hyaluronidase in höheren Konzentrationen enthalten und die über längere Zeit appliziert werden. Der Einsatz von Hyaluronidase bei einem Paravasat wird als einmalige Applikation durchgeführt und ist keine Dauermedikation.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2382] [2414] [2431]
Änderungshinweis
Bei Paravasation von Paclitaxel-Paravasaten kann die Paravasatstelle mit Hyaluronidase* subkutan oder intradermal periläsional umspritzt werden. Vorgehen: Dosierung: 1-10 Ampullen à 150 IU (Angaben schwanken in der Literatur zw. 100 bis zu 1500 IU) Lösung der Hyaluronidase in 1ml Lösungsmittel (z. B. NaCl 0,9 %) Bei der Gabe ist auf eine ausreichende lokale Analgesie zu achten (z.B. Lidocain 1 %). Cave: Die Anwendung von Hyaluronidase wird aktuell durch die AG-Paravasate geprüft, da in der geänderten Fachinformation zu Hyaluronidase der Firma Riemser von 11/2017 die Indikation zur Nutzung bei Paravasaten gestrichen und die Anwendung bei Tumorpatienten wegen fehlender Langzeit-Untersuchungen und damit nicht sicherem Ausschluss eines erhöhten Metastasierungsrisiko als Gegenanzeige aufgeführt wirdEvidenztabellen (1)
Bertelli 1997aus: Schmoll et al. 2006 [2432], Kompendium für internistische Onkologie, mit freundlicher Genehmigung durch den Springer Verlag
12.11.4 Natriumthiosulfat
Bei Auftreten eines Paravasates soll Natriumthiosulfat nicht gegeben werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2433] [2372] [2434] [2435] [2384]
Evidenztabellen (1)
Jimenez-Pulido 2024Bei Natriumthiosulfat handelt es sich chemisch um das Natriumsalz der in freiem Zustand instabilen Thioschwefelsäure. Im Mausmodell war Natriumthiosulfat in der Lage, die toxische Wirkung von Mechlorethamin zu neutralisieren und so eine Schädigung der Haut zu verhindern [2433]. Zu ähnlichen Ergebnissen kam die Arbeitsgruppe um Marshall 2000 bei Tierversuchen an Ratten [2434]. Ausgehend von diesen Ergebnissen wurde zunächst extrapolierend von einer Wirksamkeit von Natriumthiosulfat bei Paravasation bei Menschen ausgegangen. Aufgrund der fehlenden klinischen Daten zur Wirksamkeit beim Menschen, der invasiven Applikation und der ebenbürtigen Wirksamkeit von DMSO soll die Anwendung nicht erfolgen.
12.11.5 Glukokortikoide
Glukokortikoide sollten weder systemisch noch lokal eingesetzt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2436] [2437] [2438] [2439] [2440]
Änderungshinweis
Zur Therapie eines Paravasates sollen Steroide weder systemisch noch lokal verwendet werden.Als Ausnahme kann bei größeren Paravasaten mit Oxaliplatin der Einsatz systemischer Glukokortikoide erwogen werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2437] [2438] [2439] [2436]
Evidenztabellen (1)
Kretzschmar 2003Glukokortikoide wirken antiinflammatorisch. Ihr Einsatz bei Paravasaten wird sehr kontrovers diskutiert, da ein Paravasat nur in Ausnahmefällen von einer entzündlichen Reaktion begleitet wird [2372]. Bei Paravasaten von Anthrazyklinen und Vincaalkaloiden wurde in Einzelfällen über klinische Erfolge berichtet. Im Tierexperiment führte der Einsatz von Glukokortikoiden allerdings zu einer erhöhten Toxizität [2436][2441]. Zusammenfassend kann der Einsatz von Glukokortikoiden bei Paravasation aus pharmakologischer Sicht nicht generell empfohlen werden.
Eine Ausnahme stellt der Einsatz von Glukokortikoiden bei größeren Oxaliplatin-Paravasaten dar. Dieser wird sowohl in der Akut-Situation als auch bei anhaltenden fibrosierenden Prozessen im zeitlichen Intervall in der aktuellen Literatur wieder aufgegriffen und zusammenfassend positiv bewertet. Allerdings liegen nur Fallberichte mit sehr kleinen Fallzahlen vor (n = 2 - 5) [2437][2438][2439].
12.12 Zusammenfassung der substanzspezifischen Maßnahmen
In der Tabelle Zusammenfassung der Zytostatika und ihrer substanzspezifischen Maßnahmen sind diejenigen Zytostatika angegeben, bei denen substanzspezifische Maßnahmen beschrieben sind. Für die anderen Tumortherapeutika sind die allgemeinen Maßnahmen zu beachten.
Tabelle 97: Zusammenfassung der Zytostatika und ihrer substanzspezifischen Maßnahmen
|
applizierte Substanz |
Antidot |
Thermotherapie erforderlich |
|
Amsacrin |
DMSO 99 % 3-mal täglich für mind. 7 - 14 Tage |
trockene Kälte |
|
Anthrazykline (Ausnahme: liposomale Anthrazykline) |
Dexrazoxan für 3 Tage wenn keine Dexrazoxan-Gabe: DMSO 99 % 3-mal täglich für mind. 7 - 14 Tage (nicht zusammen mit Dexrazoxan) |
trockene Kälte (muss mind. 15 min vor der Dexrazoxan Applikation beendet werden; keine Kälte während der Dexrazoxan Applikation) |
|
Cisplatin |
DMSO 99 % 3-mal täglich für mind. 7 - 14 Tage |
trockene Kälte |
|
Dactinomycin
|
DMSO 99 % 3-mal täglich für mind. 7 - 14 Tage |
trockene Kälte |
|
Etoposid |
keine |
trockene Wärme |
|
Mitomycin C |
DMSO 99 % 3-mal täglich für mind. 7 - 14 Tage |
trockene Kälte |
|
Mitoxantron |
DMSO 99 % 3-mal täglich für mind. 7 - 14 Tage |
trockene Kälte |
|
Oxaliplatin |
Systemische Dexamethason-Gaben bei größerem Paravasat oder andauernder Fibrosierung (z.B. 2 x 8 mg Dexamethason bis zu 14 Tage) |
trockene Wärme |
|
Paclitaxel |
Hyaluronidase kann gegeben werden (1 - 10 Ampullen à 150 IE) |
keine Thermotherapie erforderlich |
|
Vinca Alkaloide |
Hyaluronidase sollte gegeben werden (1 - 10 Ampullen à 150 IE) |
trockene Wärme |
12.13 Chirurgische Therapie
Eine Chirurgin/ ein Chirurg soll konsultiert werden bei:
- klinisch relevanter Paravasation eines Vesicans (z.B. Ulzeration und Nekrose)
- größerer Paravasat-Menge mit im Verlauf zu befürchtender höhergradiger Schädigung
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei beginnenden Nekrosen oder beginnendem Kompartment-Syndrom soll unmittelbar ein Chirurg konsultiert werden.Das Zeitintervall zur Konsultation einer Chirurgin/ eines Chirurgen wird in der Literatur unterschiedlich diskutiert. In den meisten Fallbeschreibungen u.a. von Heimburg et al. und Napoli et al. erfolgte die Vorstellung der Patient*innen zeitverzögert oft erst nach mehreren Tagen [2442][2443]. Im Regelfall, v.a. bei eher asymptomatischen Patient*innen, ist eine konservative Behandlung ausreichend. Jedoch kann es durch die Paravasation nekrotisierender Substanzen in der Folge zu Ulzerationen und Fibrosierungen im Bereich der betroffenen Extremität kommen, die zu Kontrakturen der Extremitäten bis hin zum völligen Funktionsverlust des betroffenen Areals führen können.
Ist eine chirurgische Intervention erforderlich, so empfiehlt sich in der Regel ein zweizeitiges Vorgehen mit initial großzügigem Debridement und sekundär plastischer Deckung des Defektes.
In mehreren Fallberichten und retrospektiven Analysen konnte mit Hilfe sogenannter „SWOP“ (saline wash out procedere) -Techniken ein chirurgisches Debridement nach Paravasation von Zytostatika verhindert werden [2388][2389][2444]. Dabei wird das defekte Areal zunächst mit 5 - 10 ml eines Lokalanästhetikums infiltriert und mit einer 14 oder 16 G Kanüle mehrere Kanäle geschaffen. Anschließend erfolgt die Spülung mit bis zu 500 ml einer 0,9%igen Kochsalzlösung (bei Port-Paravasaten bis zu 1.500 ml) [2445]. In der Arbeit von Steiert et al. wurde bei insgesamt 13 Patientinnen die Spülung mit 0,9 % Kochsalzlösung angewendet [2446]. Bei zwei der Patientinnen zeigte sich eine prolongierte Induration und Entzündung; eine chirurgische Intervention konnte jedoch in allen Fällen verhindert werden. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch in anderen Fallberichten [2442][2443][2445]. Aufgrund der fehlenden randomisierten Studien und bei nachgewiesener Wirksamkeit von Dexrazoxan in der randomisierten Studie von Mouridsen et al. [2421] spielt die SWOP-Technik aktuell keine Rolle. Als Ausnahme wären Einzelfallentscheidungen in versierten Zentren und bei Unverträglichkeit von Dexrazoxan oder Port-Paravasaten denkbar.
12.14 Therapeutisches Vorgehen bei zentralvenösen Kathetern
Subkutane Paravasate im Bereich von Hals und Thorax, z.B. nach einer Port-Nadel-Dislokation, werden analog einer peripheren Paravasation behandelt.
Über einen zentralvenösen Katheter kann eine mediastinale Paravasation mit Anreicherung der Substanz im Mediastinum oder der Pleurahöhle auftreten [2375][2381]. In der Folge imponieren z.T. heftigste thorakale Schmerzen. Zur genauen Bestimmung des Ausdehnungsgrades der Paravasation ist die Durchführung einer entsprechenden Schnittbildgebung (CT/MRT) hilfreich [2447][2448][2380][2449].
Bei Auftreten einer Paravasation im Mediastinum oder der Pleurahöhle bei liegendem zentralvenösem Katheter sind folgende therapeutische Maßnahmen durchzuführen:
5. mit einer 10 ml Spritze so viel wie möglich aspirieren
6. Paravasat-Notfallset besorgen
7. Applikation einer entsprechenden Analgesie (falls erforderlich)
8. Applikation von trockener Kälte oder Wärme (falls indiziert, siehe Kapitel 12.10)
9. Applikation eines Antidots (falls indiziert, siehe Kapitel 12.11, nicht über den zentralen Zugang)
10. anschließend Portnadel oder zentralvenösen Katheter unter Aspiration entfernen
11. umgehend Thorax-Chirurgie konsultieren (ggf. Drainage, Thorakoskopie oder –tomie nach entsprechender Bildgebung)
12. ausreichende Analgesie, Volumen- und Sauerstoffgabe (falls erforderlich)
13. Antiinfektive Therapie in Erwägung ziehen
14. sorgfältige Dokumentation der Paravasation
- Verwendung eines standardisierten Dokumentationsbogens
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Auftreten einer Paravasation im Mediastinum oder der Pleurahöhle bei liegendem zentralvenösem Katheter sind folgende therapeutische Maßnahmen durchzuführen: 1. Sofortiges Beenden der Infusion 2. Handschuhe anziehen 3. Zentralen Katheter oder Portnadel belassen 4. Keinen Druck auf die Paravasatstelle ausüben 5. Mit einer 10 ml Spritze so viel wie möglich aspirieren 6. Applikation einer entsprechenden Analgesie (falls erforderlich) 7. Applikation von trockener Kälte oder Wärme (falls indiziert, siehe 12.10) 8. Applikation eines Antidots (falls indiziert, siehe 12.11, nicht über den zentralen Zugang) 9. Anschließend Portnadel oder zentralvenösen Katheter unter Aspiration entfernen 10. Umgehend Thorax-Chirurgen konsultieren (ggf. Drainage, Thorakoskopie oder –tomie nach entsprechender Bildgebung) 11. Ausreichende Analgesie, Volumen- und Sauerstoffgabe (falls erforderlich) 12. Antiinfektive Therapie in Erwägung ziehen 13. Sorgfältige Dokumentation der Paravasation - Ggf. weitere Bildgebung, wenn möglich, - Verwendung eines standardisierten Dokumentationsbogens 14. Wiederholte Kontrollen und Dokumentation in Abhängigkeit der Symptomatik12.15 Paravasat-Notfallset
Ein Notfallset bei Paravasation von Zytostatika sollte folgende Bestandteile enthalten:
1. Einmalspritzen (1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml)2. Flexülen
3. Einmalkanülen (z. B. 21G)
4. (sterile) Handschuhe
5. sterile Kompressen und Tupfer
6. NaCl 0,9 %
7. Glukose 5 % (bei Oxaliplatin-Paravasat: wenn Spülung indiziert, dann nicht mit NaCl)
8. Kälte-/ Wärmepackungen
9. DMSO 99 %
10. Hyaluronidase 1.500 IE
11. Lidocain 1 % Ampulle
12. Wirkstoffliste mit Schädigungspotenzial (siehe Tabelle Einteilung der Substanzen nach ihrem Schädigungsmuster in Kapitel 12.2)
13. Anleitung: Vorgehen bei Paravasaten
14. Dokumentationsbogen (Beispiel: Vorlage vom Springerverlag [2372])
15. Hinweis auf Dexrazoxan Verfügbarkeit (Ort, Telefonnummer)
16. Wasserfester Stift zur Markierung des Paravasates
17. nicht okkludierendes Verbandsmaterial
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2372]
12.16 Dokumentation von Paravasaten
Nach Akutversorgung der Paravasatstelle soll eine ausführliche, unverzügliche Dokumentation auf einem standardisierten Dokumentationsbogen erfolgen:
- Name der Patientin/ des Patienten
- Datum und Zeit des Auftretens der Paravasation
- Position der Kanüle bzw. Angabe des zentralvenösen Zugangs
- Wie häufig und wo wurden Venenpunktionen durchgeführt?
- appliziertes Zytostatikum (Name, Volumen)
- vermutetes Volumen des Paravasates
- Beschreibung der Paravasatstelle (Rötung, Schwellung, Blässe, Kälte, Blasenbildung, Größe, Nekrose etc.)
- mögliche Differenzialdiagnosen
- applizierende Person
- Person, die das Paravasat festgestellt hat
- allgemein eingeleitete Maßnahmen zum Management des Paravasates
- Wurde ein Antidot oder eine lokale Thermotherapie appliziert?
- Vorstellung in der Chirurgie erfolgt
- Markierung der Paravasatstelle und wenn möglich fotographische Dokumentation
- Verlaufsdokumentation
- Konsens
- Starker Konsens
12.17 Verlaufskontrolle
Zur Festlegung der Nachsorgeintervalle sind das Schädigungspotenzial der extravasierten Substanz sowie das klinische Ausmaß der Paravasation zu berücksichtigen [2382].
Bei Paravasation von nekrotisierenden Substanzen (Vesikantien) soll eine engmaschige klinische Kontrolle mindestens bis zum Abklingen der akuten lokalen Reaktion erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Zwei Empf. kombiniert: Bei Paravasation von nekrotisierenden Substanzen sollte eine engmaschige klinische Kontrolle erfolgen. Die Nachsorge soll bis zum Abklingen der akuten lokalen Reaktion erfolgen.In den aktuellen Publikationen finden sich sehr unterschiedliche Angaben für Nachsorge-Intervalle. Generell erfolgt eine Verlaufskontrolle in Anpassung an das individuelle Beschwerdebild und den Ausprägungsgrad der Paravasation bis zum Abklingen der akuten lokalen Reaktionen der Paravasation.
Evidenztabellen
Mouridsen et al. 2007
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Nebenwirkungen Dexrazoxane |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
Bemerkungen |
|
Mouridsen et al. 2007 Annals of Oncology |
2 prospective, non-randomized multicentre phase II-III, open label, single-arm studies TT01: Danish multicentre study, n=23 TT02: international multicentre study (Germany, Netherland, Italy, Poland, Denmark), n=57
|
indication: biopsy-verified anthrazykline extravasation TTO1: assessable n = 18, m/f = 5/13, median age 56,6 TT02: assessable n=36, m/f = 12/24, median age 55,1 |
Dexrazoxane (Savene®/Totect®) 1000 mg/m2 iv d1, 1000 mg/m2 iv d2, 500 mg/m2 iv d3 for 1-2 h once daily, first dose max 6 h after extravasation (max. total doses of 2000/2000/ 1000mg) local cooling permitted but removed 15 min before dexrazoxane infusion |
efficacy and tolerability: - surgery - necrosis - treatment delay - hospitali-sation - sequelae
follow-up at 24/48 h, weekly for following month, on day 90 |
TT01: surgery -> no patient; necrosis -> infection with Staph. aureus in biopsy area but no surgery (n=1); treatment delay -> 33% (n=6); hospitalisation -> 50% (n=9) TTO2: surgery -> n=1; necrosis -> 2,8% (n=1) with swelling & redness (area 253 cm2), blistering (on days 2-11), necrosis (on day 11); treatment delay -> 27,8% (n=10); hospitalisation -> 36,1% (n=13) TT01/TT02: mild sequelae -> sensory disturbances 16,7%, skin atrophy 9,3%, pain 18,5%, disfigurement 2,8%, limitation of movement 5,6%); massive sequelae -> cosmetic changes, sensory disturbances, limitation of movement mainly due to surgery (n=1, TTO2) |
clinical adverse events (TTO1/TTO2) n =80, CTC grade 1-3: injection site reaction -> 27,5% (n=22); wound infections -> 10% (n=8); nausea -> 18,8% (n=15); vomiting -> 7,5% (n=6); other side effects -> superficial phlebitis, fever without neutropenia, fatigue, alopecia, diarroea, stomatitis/ pharyngitis, febrile neutropenia
laboratory test outcome (TTO1/TTO2) n=80, CTC grade 2-4: decrease of: haemoglobin 42,5% (n=34), WBC 72,5% (n=58), neutrophils 61,5% (n=48), platelets 26,3% (n=21), further: sodium/potassium increase of: AST 36,8% (n=21), ALT 23,9% (n=17), further: bilirubin/creatinine/ potassium/alkaline phosphatase/lactate hydrogenase |
Co-Author was from TopoTarget A/S
|
1b |
conclusion of authors: “…dexrazoxane treatment is highly effective..and has manageable toxicity” |
Fontaine 2012
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Nebenwirkungen Dexrazoxane |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
Bemerkungen |
|
Fontaine 2012 Supportive Care in Cancer |
retrospective study by using a questionnaire (44 hospitals) n=41(from 29 centres) Belgium 2007-2010 |
indication: anthracycline extravasation(68% from central venous catheters) no further informations known
|
Dexrazoxane (Savene®/ Totect®) 1000 mg/m2 iv d1, 1000 mg/m2 iv d2, 500 mg/m2 iv d3 for 1-2 h once daily, first dose max 6 h after extravasation local cooling permitted but removed 15 min before dexra infusion no DMSO
|
efficacy/ safety: - need of surgery - delay of planned chemotherapy
follow-up for efficacy for 48 h & weekly until resolution
|
no surgery -> 95% (n=39); maintenance of planned chemotherapy -> 73% (n=30) local wound infection -> with Staph. aureus after anthracycline extravasation but no surgery (n=1) subcutaneous local fibrosis -> not related to tissular necrosis (n=1)
|
8 (9,8%) adverse events in n=4, CTC grade 1-3: nausea, neutropenia/ leucopenia, pancytopenia, impaired hepatic function, arm pain |
- |
4 |
conclusion of authors: “confirm efficacy &safet profile of Savene®…for treatment of anthracyclíne extravasation” |
Bertelli 1995
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Nebenwirkungen DMSO |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
Bemerkungen |
|
Bertelli, 1995 Journal of Clinical Oncology |
prospective clinical study n = 144 (assessable n=127) June 1991 – December 1994 |
extravasation with following vesicants: doxorubicin (n=11), epirubicin (n=46), mitomycin (n=5), mitoxantrone (n=13), cisplatin (n=44), carboplatin (n=6), ifosfamide (n=14), fluoruracil (n=5) m/f 53/91 age 23-78 y |
99% DMSO: every 8 h for 1 week (within 10-60 min after exravasation) local cooling: for 60 min, every 8 h for 3 d |
evaluation of effectiveness & tolerability of DMSO: - toxicity - prevention of ulceration |
- prevention of ulceration: patients with extravasations of doxorubicin /epirubicin/ mitomycin: n=58
patients with extravasations of mitoxantrone/cisplatin/ carboplatin/ifosfamide/FU): n=69
|
- toxicity: local mild burning: 5,5% (n=8) characteristic breath odor: 27,5% (n=35) |
- |
2b? |
conclusion of authors: “topical DMSO is an effective & safe antidote that may be used with local cooling...” Ergebnissenur von auswertbaren Patienten (n=127) |
Olver 1988
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patientenmerkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX |
Intervention |
Zielgröße |
Primary Endpoint |
Nebenwirkungen DMSO |
Finanzierung |
Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN) Bei Abwertung: Angabe von Gründen |
Bemerkungen |
|
Olver 1988 Journal of Clinical Oncology |
prospective/ pilot study single arm n=20 USA, Australia 1983-1987 |
anthracycline extravasation m/w, age unknown |
99% DMSO: every 6 h for 14 d (median of 25 min between extravasation & DMSO) n=1: not treated until 1 week after extravasation: air dry without dressing
|
avoid morbidity of debridement & skin grafting continuation of planned chemotherapy follow-up: 24/48 h, 7/14 d, 1/2/3 months (3 months follow-up for n=16 because of death/lost to follow-up) |
|
burning feeling with itch, erythema, mild scaling blistering: n=4 characteristic breath odor: n=6 |
- |
4 |
authors conclusion: “topical DMSO appears to be a safe and effective treatment for anthra-cycline extravasation” |
Bertelli 1994
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Bertelli
1994
J Cancer Res Clin Oncol
|
clinical report
n = 7
Italy |
extravasation of vincristine, vinblastine, or vinorelbine |
1. Try to evacuate the extravasated fluid by aspiration through the original needle. This was not done in all cases, since the needle is sometimes removed when the extravasation is recognized. 2. Administer 250 units of byaluronidase (Jaluran, Bioindustria S.p.A., Novi Ligure, Italy) diluted in 6 ml normal saline through the indwelling needle if still in place, or otherwise by six subcutaneous injections with a 25-gauge needle around the extravasation area. 3. Do not inject steroids or apply cold packs. Do not use dressings or apply pressure over the area of the extravasation. 4. Follow up the patient to monitor the disappearance of symptoms. Refer the patient to a plastic surgeon in any case of persistent worsening of symptoms. |
subcutaneous hyaluronidase and were followed as described |
1 vinblastine, 1 vincristine and 4 vinorelbine extravasation
10 min of the intravenous administration of the drugs
Pain and other symptoms subsided in the days following the extravasation
No patient needed to be referred to the plastic surgeon
1 pts: 3 months after the extravasation of vincristine, an area of mildly painful induration was present, without functional impairment.
Hyaluronidase administration was not complicated by any apparent side-effect
|
- |
4 small sample size
"Clinical experience with hyaluronidase as an antidote after Vinca alkaloid extravasation has not yet been published. Our experience with seven patients strongly suggests that the use of hyaluronidase may be of great value. Several potential antidotes to extravasations of vesicant antineoplastic agents have been experimentally validated, but clinical testing in controlled trials is still lacking (Dorr 1990). Treatment guidelines are, therefore, based largely upon the results obtained in animal models. More clinical reports such as those described here are needed to confirm the rationale and the positive findings of the preclinical studies." |
Bertelli 1997
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Fallbeschreibung Angaben für Intervention
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Bertelli
1997
Cancer |
case series
N = 7
Italy |
extravasations paclitaxel diluted in 1 L of normal saline
n = 5 |
Hyaluronidase (250 units diluted in 6 mL normal saline) subcutan into and around the extravasation site with a 25-gauge needle; no hot or cold packs |
final drug concentrations: 0.18, 0.195, 0.24, 0.25, and 0.315 mg/mL
follow-up: 21 weeks (range, 10–47 weeks)
local symptoms of extravasation (pain, swelling, and erythema) subsided without the need for further treatment
2 pts: repeated paclitaxel administration 1 more cycle 1 pts: repeated paclitaxel administration patient 3 more cycles, No observed reaction at the site of previous extravasation
2 pts: extravasations of docetaxel (diluted in 250 mL of 5% dextrose in water, infused over 1 hour into a peripheral vein of the forearm, final concentrations equal to 0.78 and 0.64 mg/mL) <![if !supportLists]>· <![endif]>1 pts: all local symptoms disappeared rapidly, no skin ulceration, death of disease progression 8 weeks later. <![if !supportLists]>· <![endif]>1 pts: pain, swelling, erythema, and hypoesthesia at the site of extravasation 1 week after the extravasation, slowly subsided in the following days; 3 wks later: another course of docetaxel; after 9 wks: nearly complete resolution of local symptoms with slight dyscromia and hypoesthesia, no ulceration or tissue necrosis during the rest of follow-up (17 weeks). |
- |
4 small sample size
"Although of limited extent, our case series supports the experimental data of R. T. Dorr et al. The results may be considered encouraging, as none of the patients had skin ulceration after the extravasation of taxanes or suffered recall reactions when exposed to repeated administrations of the same cytotoxic agent." |
Jimenez-Pulido 2024
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Jiménez-Pulido
2024
J Oncol Pharm Practice |
survey results
N = 68 surveys
Health institution type: General: 63/68 (92.6%) Children: 0/68 (0%) Oncological: 3/68 (4.4%) Others: 2/68(2.9%)
Spain
04/13/2021 to 05/23/2021 |
clinical practice in the extravasation management of antineoplastic agents
online survey: standard operational protocol (SOP) of extravasation, tissue damage risk classification, and specific measures of extravasation management
|
Vesicant/ Irritant/ High-risk irritant/ Low-risk Irritant/ Nonirritant/no damage/ Not evaluated/not included Aflibercept: 0 (0)/ 1 (1.8)/ 0 (0)/ 0 (0)/ 28 (50)/ 26 (46.4) Busulfan: 10 (17.9)/ 8 (14.3)/ 9 (16.1)/ 7 (12.5)/ 1 (1.8) /20 (35.7) Carboplatin: 0 (0)/ 21 (37.5)/ 1 (1.8)/ 16 (28.6)/ 16 (28.6)/ 0 (0) Carmustine: 17 (30.4)/ 19 (33.9)/ 3 (5.4)/ 10 (17.9)/ 1 (1.8)/ 4 (7.1) Cisplatin: 25 (44.6)/ 15 (26.8)/ 13 (23.2)/ 1 (1.8)/ 1 (1.8)/ 0 (0) Dacarbazine: 6 (10.7)/ 26 (46.4)/ 10 (17.9)/ 12 (21.4)/ 1 (1.8)/ 0 (0) Daunorubicin liposomal: 8 (14.3)/ 14 (25)/ 12 (21.4)/ 0 (0)/ 0 (0)/ 21 (37.5) Docetaxel: 10 (17.9)/ 22 (39.3)/ 22 (39.3)/ 1 (1.8)/ 0 (0)/ 0 (0) Doxorubicin liposomal: 8 (14.3)/ 24 (42.9)/ 15 (26.8)/ 6 (10.7)/ 0 (0)/ 1 (1.8) Estreptozocin: 17 (30.4)/ 12 (21.4)/ 7 (12.5)/ 4 (7.1)/ 1 (1.8)/ 13 (23.2) Etoposide: 2 (3.6)/ 29 (51.8)/ 1 (1.8)/ 22 (39.3)/ 1 (1.8)/ 0 (0) Etoposide phosphate: 0 (0)/ 6 (10.7)/ 0 (0)/ 7 (12.5)/ 0 (0)/ 39 (69.6) 5-fluorouracil: 0 (0)/ 26 (46.4)/ 1 (1.8)/ 21 (37.5)/ 6 (10.7)/ 1 (1.8) Mitoxantrone: 43 (76.8)/ 9 (16.1)/ 1 (1.8)/ 1 (1.8)/ 0 (0)// 1 (1.8) Nab paclitaxel: 9 (16.1)/ 15 (26.8)/ 9 (16.1)/ 3 (5.4)/ 0 (0)/ 18 (32.1) Trastuzumab Emtansine: 3 (5.4)/ 13 (23.2)/ 9 (16.1)/ 3 (5.4)/ 7 (12.5)/ 19 (33.9) Treosulfan: 2 (3.6)/ 3 (5.4)/ 3 (5.4)/ 0 (0)/ 0 (0)/ 45 (80.4)
management of extravasations: application of physical measures (cold/heat) and/or pharmacological measures (antidotes): 62/68 (91.2%) observation: 3/68 (4.4%) saline washout or Gault technique: 1/68 (1.5%).
Hyaluronidase dosage Hyaluronidase 150 IU/ml, six punctures of 0.2 −0.5 ml. (Total dose 180 IU–450 IU): 27 (48.2%) Hyaluronidase up to 1500 IU around the affected area: 10 (17.9%) Hyaluronidase 50 IU/ml, six punctures of 0.5 ml. (Total dose 150 IU): 8 (14.3%) Hyaluronidase 1500 IU/ml, six punctures of 0.1 ml. (Total dose 900 IU): 7 (12.5%) Hyaluronidase 250 IU, in six punctures: 1 (1.8%)
DMSO 99% mainly recommended Mitomycin: 94,6% Mitoxantrone: 82,1% nonliposomal anthracycline extravasations: 80,4%
criteria to establish the dosage of DMSO99% By volume (1–2 ml): 39.3% (22/56), depending on the affected surface area (2 drops/4cm2 or 4 drops/10 cm2): 30.4% (17/56) by saturation (soaked gauze): 10.7% (6/56)
Sodium thiosulfate Aflibercept: 0 (0) Arsenic trioxide: 0 (0) Cabazitaxel: 0 (0) Carboplatin: 11 (19.6) Cisplatin: 13 (23.2) Dacarbazine: 30 (53.6) Daunorubicin liposomal: 1 (1.8) Docetaxel: 0 (0) Doxorubicin liposomal: 0 (0) Etoposid: 0 (0) Fluorouracil: 0 (0) Fotemustine: 1 (1.8) Gemcitabin: 0 (0) Nab paclitaxel: 0 (0) Paclitaxel: 0 (0) Topotecan: 0 (0) Trastuzumab emtansine: 0 (0)
|
The author(s) received no financial support for the research, authorship, and/or publication of this article. |
4
"The results of this study highlight the involvement of Spanish pharmacists in extravasation management, the application of physical measures and/or pharmacological measures as the method of choice in extravasation management, as well as the existing discrepancies in tissue damage risk classification and management recommendations."
|
Ohisa 2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Ohisa
2022
Eur J Oncol Nurs |
retrospective cohort study
n = 704 hospitals
Japan
07/2010 – 03/2019 |
pts who had received vesicant anticancer N = 7284
Age (years), mean: 66.5y
Sex Male: 3362 (46%)
Type of vesicant drug Anthracyclines: 1391 (19%) Vinca alkaloid: 483 (7%) Taxane: 1963 (27%) Other: 335 (5%) Mixed: 3112 (43%) |
N = 3571 subcutaneous steroid injections and local anesthetic + topical steroids |
N = 3713 topical steroids alone |
incidence of skin surgical procedures |
surgical procedures: 214 of 7284 patients (2.9%) steroid injection group: 3.1% control group: 2.8%
exposure vs. control groups incidence of skin ulcers requiring surgical procedures vinca alkaloids: 5% vs. 1%, P = 0.031 anticancer agents: 13% vs. 2%, P < 0.001
subcutaneous steroid injection was significantly associated with a higher incidence of skin surgery (odds ratio, 1.61; 95% confidence interval, 1.14-2.26; P = 0.007)
Barthel Index, type of cancer, and type of vesicant drugs were also associated with surgery. |
This work was supported by grants from the Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (21AA2007 and 20AA2005) and the Ministry of Education, Culture, Sports, Science, and Technology, Japan (20H03907). |
3 vesicant drug extravasation defined on the basis of drug prescription data
"Subcutaneous steroid injections after extravasation of vesicant anticancer drugs are associated with more frequent skin surgery. Randomized controlled trials are required to evaluate the safety and effectiveness of steroid injection." |
Kretzschmar 2003
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Umstände der Extravasation |
Klinischer Befund |
Behandlung |
Ergebnis |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Kretzschmar
2003
Journal of Clinical Oncology |
Single centre
5 Case Reports
N = 11
Germany
08/ 1996 -03/2002 |
extravasations of oxaliplatin
1. 55 y, male; diabetes type 2; metastatic colon cancer; antiemetic prophylaxis with 20 mg dexamethason
2. 69 y, male; diabetes type 2; metastatic colon cancer; antiemetic prophylaxis with 20 mg dexamethason
3. 46 y, male; metastatic rectal cancer; antiemetic prophylaxis with 20 mg dexamethason
4. 42 y, male; metastatic rectal cancer and local recurrence; antiemetic prophylaxis with 20 mg dexamethason
5. 54 y, female; recurrent lymph node metastases from coecum cancer; antiemetic prophylaxis with granisetrone, no dexamethason
|
1. Planned: 120 mg oxaliplatin in 500 mL dextrose 5% (0.24 mg/mL); about 400 mL extravasated after disconnection of IV-port needle (96 mg oxaliplatin)
2. Planned: 300 mg oxaliplatin in 500 mL dextrose 5% (0.6 mg/mL); about 150 mL extravasated after disconnection of IV-port needle (90 mg oxaliplatin)
3. Planned: 250 mg oxaliplatin in 500 mL dextrose 5% (0.5 mg/mL); about 200 mL extravasated after disconnection of IV-port needle (100 mg oxaliplatin)
4. Planned: 100 mg oxaliplatin in 250 mL dextrose 5% (0.4 mg/mL); about 100 mL infused to cubita region after displacement of venous cannula (40 mg oxaliplatin)
5. Planned: 130 mg oxaliplatin in 500 mL dextrose 5% (0.26 mg/ml); about 400 mL extravasated after disconnection of IV-port needle (104 mg oxaliplatin)
|
1. Initially palpable swelling, pain only on pressure. After 3 days, pain, swelling, heat, redness, and impairment of right shoulder movement
2. Initially palpable swelling, pain only on pressure. After 2 days, pain, swelling, heat redness, and fever. Severe impairment of right arm due to pain
3. Initially palpable swelling, pain only on pressure. After 2 days, light pain, swelling
4. Initially palpable swelling (10 x 6 x 2 cm), no pain (strong analgesics to treat pain from local recurrence). After 3 hours, redness, and pain
5. Initially palpable swelling, discomfort only on pressure. After 2 days, pain, swelling and redness of the entire breast
|
1. Initially no instillation of fluids, local cool packs, light pressure, 50 mg indometacin tid days 3 to 10, then on demand
2. Local cool packs, 50 mg indometacin tid days 2 to 20, local diclofenan ointment, oral morphine. Due to clinical picture of erysipelas, clindamycin days 2 to 7. Painkillers on demand from day 20
3. Dexamethason 8 mg bid day 2 to 10, indometacin 50 mg bid on demand, coolpacks
4. Dexamethason 8 mg bid day 1 to 14, (patient took opioids, NSAIDs, and comedication for pre-existing pain), coolpacks
5. Due to clinical picture of erysipelas, clindamycin days 2 to 7, with no effect. DMSO ointment locally. Patient denied analgesics for moderate pain
|
1. After 10 weeks, only palpable tumor of 10 x 10 x 2 cm, little symptoms. After 8 months, no sequelae
2. After 6 weeks, still moderate impairment. Ultrasound showed inflammation. After 10 months, little sequelae
3. After 3 weeks only moderate pain on pressure (without medication), 1 x 6 x 8 cm palpable subcutaneous tumor, no sequelae after 3 months
4. Moderate impairment of using his crutches for 1 week, palpable tumor with pain on pressure for 4 weeks, little sequelae thereafter
5. After 3 weeks, platelike palpable induration of the breast lasting for 4 months. Patient died after 5 months due to subarachnoidal bleeding not relat
|
- |
4 small sample size
"In conclusion, we cannot confirm the observation by Bauer et al. that the extravasation of larger amounts of oxaliplatin leads to tissue necrosis requiring plastic surgery. In our experience, the clinical picture resembles an erysipelas, and we assume that an aseptic inflammation of the involved subcutaneous tissue is responsible for the symptoms. Anti-inflammatory drugs are useful for symptomatic treatment. The early administration of high-dose dexamethason seems to have a positive influence on the further course and should be considered a therapeutic intervention in cases of extravasation of oxaliplatin. The long-term outcome was good and without sequelae in all our patients; plastic surgery was not necessary in any of the cases. The harm of extravasation of even greater amounts ofoxaliplatin is not comparable to that of classic vesicants like anthracyclines or vinca alkaloids." |
Literaturhinweise
[2368] Mader, I, Fürst-Weger, P, Mader, R, Nogler-Semenitz, E, Wassertheurer, S, Extravasation of Cytotoxic Agents, Compendium for Prevention and ManagementSpringer-Verlag Vienna 2010, 2010. 2:
[2369] Le, A, Patel, S, Extravasation of Noncytotoxic Drugs: A Review of the Literature., Ann Pharmacother, 2014. 48 (7)(7): p. 870-886., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24714850/
[2370] Ferrari, LA, Dinoi, GL, Saibene, G, Re, B, Balzarini, A, Giordano, L, et.al. Cytotoxic extravasation: an issue disappearing or a problem without solution?, Tumori, 2016. 2016 (3)(3): p. 290-3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27032703/
[2371] Ehmke, N, Chemotherapy Extravasation: Incidence of and Factors Associated With Events in a Community Cancer Center., Clin J Oncol Nurs, 2021. 25 (6)(6): p. 680-686., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34800094/
[2372] Mader, Ines, Fürst-Weger, Patrizia, Mader, Robert, Nogler-Semenitz, Elisabeth, Wassertheurer, Sabine, Paravasation von Zytostatika - Ein Kompendium für Prävention und Therapie - , Zweite, vollständig überarbeitete und erweiterte AuflageSpringer-Verlag/Wien, 2006.
[2373] Jackson-Rose, J, Del Monte, J, Groman, A, Dial, LS, Atwell, L, Graham, J, et.al. Chemotherapy Extravasation: Establishing a National Benchmark for Incidence Among Cancer Centers., Clin J Oncol Nurs, 2017. 21 (4)(4): p. 438-445., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28738039/
[2374] Biffi, R., Pozzi, S., Agazzi, A., Pace, U., Floridi, A., Cenciarelli, S., et.al. Use of totally implantable central venous access ports for high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell transplantation: results of a monocentre series of 376 patients, Ann Oncol, 2004. 15: p. 296-300.
[2375] Narducci, F., Jean-Laurent, M., Boulanger, L., El Bedoui, S., Mallet, Y., Houpeau, J. L., et.al. Totally implantable venous access port systems and risk factors for complications: a one-year prospective study in a cancer centre, Eur J Surg Oncol, 2011. 37: p. 913-8.
[2376] Haslik, W., Hacker, S., Felberbauer, F. X., Thallinger, C., Bartsch, R., Kornauth, C., et.al. Port-a-Cath extravasation of vesicant cytotoxics: surgical options for a rare complication of cancer chemotherapy, Eur J Surg Oncol, 2015. 41: p. 378-85.
[2377] Pluschnig, U., Haslik, W., Bayer, G., Soleiman, A., Bartsch, R., Lamm, W., et.al. Outcome of chemotherapy extravasation in a large patient series using a standardised management protocol, Support Care Cancer, 2015. 23: p. 1741-8.
[2378] Langer, S. W., Sehested, M., Jensen, P. B., Anthracycline extravasation: a comprehensive review of experimental and clinical treatments, Tumori, 2009. 95: p. 273-82.
[2379] Ener, R. A., Meglathery, S. B., Styler, M., Extravasation of systemic hemato-oncological therapies, Ann Oncol, 2004. 15: p. 858-62.
[2380] Jordan, K., Behlendorf, T., Surov, A., Kegel, T., Maher, G., Wolf, H. H., Venous access ports: frequency and management of complications in oncology patients, Onkologie, 2008. 31: p. 404-10.
[2381] Perez Fidalgo, J. A., Garcia Fabregat, L., Cervantes, A., Margulies, A., Vidall, C., Roila, F., Management of chemotherapy extravasation: ESMO-EONS Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol, 2012. 23 Suppl 7: p. vii167-73.
[2382] de Wit, M., Ortner, P., Lipp, H. P., Sehouli, J., Untch, M., Ruhnke, M., et.al. Management of cytotoxic extravasation - ASORS expert opinion for diagnosis, prevention and treatment, Onkologie, 2013. 36: p. 127-35.
[2383] Boulanger, J., Ducharme, A., Dufour, A., Fortier, S., Almanric, K., Management of the extravasation of anti-neoplastic agents, Support Care Cancer, 2015. 23: p. 1459-71.
[2384] Jordan, K, Grothe, W, Schmoll, HJ, [Extravasation of chemotherapeutic agents: prevention and therapy]., Dtsch Med Wochenschr, 2005. 130 (1-2)(1-2): p. 33-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15619172/
[2385] Flemmer, L, Chan, JS, A pediatric protocol for management of extravasation injuries., Pediatr Nurs 19 (4)(4): p. 355-8, 424., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8414723/
[2386] McCullen, KL, Pieper, B, A retrospective chart review of risk factors for extravasation among neonates receiving peripheral intravascular fluids., J Wound Ostomy Continence Nurs 33 (2)(2): p. 133-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16572012/
[2387] Millam, DA, Managing complications of i.v. therapy (continuing education credit)., Nursing, 1988. 18 (3)(3): p. 34-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3352974/
[2388] Gopalakrishnan, PN, Goel, N, Banerjee, S, Saline irrigation for the management of skin extravasation injury in neonates., Cochrane Database Syst Rev, 2017. 7 (): p. CD008404., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28724193/
[2389] Corbett, M, Marshall, D, Harden, M, Oddie, S, Phillips, R, McGuire, W, Treatment of extravasation injuries in infants and young children: a scoping review and survey., Health Technol Assess, 2018. 22 (46)(46): p. 1-112., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30175709/
[2390] Kim, JT, Park, JY, Lee, HJ, Cheon, YJ, Guidelines for the management of extravasation., J Educ Eval Health Prof, 2020. 17 (): p. 21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32668826/
[2391] Kreidieh, FY, Moukadem, HA, El Saghir, NS, Overview, prevention and management of chemotherapy extravasation., World J Clin Oncol, 2016. 7 (1)(1): p. 87-97., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26862492/
[2392] Little, M, Dupré, S, Wormald, JCR, Gardiner, M, Gale, C, Jain, A, Surgical intervention for paediatric infusion-related extravasation injury: a systematic review., BMJ Open, 2020. 10 (8)(8): p. e034950., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32764083/
[2393] Mieczkowska, K, Deutsch, A, Amin, B, Mir, A, Abraham, R, Balagula, Y, et.al. Mitomycin extravasation injury: A case series., JAAD Case Rep, 2021. 15 (): p. 69-72., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34409144/
[2394] Grynszpan, R., Niemeyer-Corbellini, J. P., Lopes, M. S., Ramos-e-Silva, M., Bleomycin-induced flagellate dermatitis, BMJ Case Rep, 2013. 2013:
[2395] Schummer, C., Winkler, Y., Tittelbach, J., Grimm, M. O., Elsner, P., [Flagellate dermatitis after bleomycin chemotherapy in a patient with malignant germ cell tumor], Dtsch Med Wochenschr, 2014. 139: p. 84-6.
[2396] Collins, J. A., Hypersensitivity reaction to doxorubicin, Drug Intell Clin Pharm, 1984. 18: p. 402-3.
[2397] Curran, C. F., Luce, J. K., Page, J. A., Doxorubicin-associated flare reactions, Oncol Nurs Forum, 1990. 17: p. 387-9.
[2398] Banerji, A., Lax, T., Guyer, A., Hurwitz, S., Camargo, C. A., Jr., Long, A. A., Management of hypersensitivity reactions to Carboplatin and Paclitaxel in an outpatient oncology infusion center: a 5-year review, J Allergy Clin Immunol Pract, 2014. 2: p. 428-33.
[2399] Picard, M., Castells, M. C., Re-visiting Hypersensitivity Reactions to Taxanes: A Comprehensive Review, Clin Rev Allergy Immunol, 2014.
[2400] Kazandjieva, J., Gergovska, M., Darlenski, R., Marina, S., Broshtilova, V., Balabanova, M., et.al. Recall dermatitis after systemic treatment with paclitaxel, Int J Dermatol, 2010. 49: p. 956-9.
[2401] Burris, HA, Hurtig, J, Radiation recall with anticancer agents., Oncologist, 2010. 15 (11)(11): p. 1227-37., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21045191 /
[2402] McGovern, K, Ghaly, M, Esposito, M, Barnaby, K, Seetharamu, N, Radiation recall pneumonitis in the setting of immunotherapy and radiation: a focused review., Future Sci OA, 2019. 5 (5)(5): p. FSO378., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31245041/
[2403] Greliak, A, Le Guern, A, Bataille, M, Lebas, D, Wiart, T, Modiano, P, [Vemurafenib-induced radiation recall dermatitis]., Ann Dermatol Venereol, 2019. 146 (5)(5): p. 382-384., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30981540/
[2404] Sasaki, K, Iinuma, S, Fujii, M, Shibuya, T, Kanno, K, Honma, M, et.al. Radiation recall dermatitis induced by mogamulizumab., J Eur Acad Dermatol Venereol, 2020. 34 (2)(2): p. e107-e108., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31660660/
[2405] Wang, YY, Tian, XC, Zhu, L, Bai, XH, Zhao, R, Concomitant Radiation Recall Dermatitis and Radiation Recall Pneumonitis Induced by Pembrolizumab., J Thorac Oncol, 2020. 15 (10)(10): p. e160-e162., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32981602/
[2406] McKay, MJ, Foster, R, Radiation recall reactions: An oncologic enigma., Crit Rev Oncol Hematol, 2021. 168 (): p. 103527., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34808375/
[2407] Thoré, Pierre, Godbert, Benoît, Petit, Isabelle, Chaouat, Ari, Radiation Recall Pneumonitis in A PatientTreated by Nivolumab for Non-Small CellLung Cancer, No Relapse with Rechallenge, 2018.
[2408] Dawe, R. S., Ibbotson, S. H., Drug-induced photosensitivity, Dermatol Clin, 2014. 32: p. 363-8, ix.
[2409] Heinzerling, L, Eigentler, TK, Fluck, M, Hassel, JC, Heller-Schenck, D, Leipe, J, et.al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management., ESMO Open, 2019. 4 (3)(3): p. e000491., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31231568/
[2410] Goolsby, T. V., Lombardo, F. A., Extravasation of chemotherapeutic agents: prevention and treatment, Semin Oncol, 2006. 33: p. 139-43.
[2411] Kurul, S., Saip, P., Aydin, T., Totally implantable venous-access ports: local problems and extravasation injury, Lancet Oncol, 2002. 3: p. 684-92.
[2412] Bozkurt, A. K., Uzel, B., Akman, C., Ozguroglu, M., Molinas Mandel, N., Intrathoracic extravasation of antineoplastic agents: case report and systematic review, Am J Clin Oncol, 2003. 26: p. 121-3.
[2413] Ciafre, Lisa, Bigbee, Matthew, Stallings, Holley, Strom, Chelsea, Reiser, Patricia, Graham, Emily, et.al. The prevention of anticancer therapy extravasation events in the oncology clinic infusion patient: A quality improvement study, Journal of Clinical Oncology, 2020. 38: p. 192-192., https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.29_suppl.192
[2414] Wengstrom, Y., Margulies, A., European Oncology Nursing Society extravasation guidelines, Eur J Oncol Nurs, 2008. 12: p. 357-61.
[2415] Dorr, R. T., Antidotes to vesicant chemotherapy extravasations, Blood Rev, 1990. 4: p. 41-60.
[2416] Markman, M, Toxicities of the platinum antineoplastic agents., Expert Opin Drug Saf, 2003. 2 (6)(6): p. 597-607., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14585068/
[2417] Kahler, K. C., Mustroph, D., Hauschild, A., Current recommendations for prevention and therapy of extravasation reactions in dermato-oncology, J Dtsch Dermatol Ges, 2009. 7: p. 21-8.
[2418] Lane, P., Vichi, P., Bain, D. L., Tritton, T. R., Temperature dependence studies of adriamycin uptake and cytotoxicity, Cancer Res, 1987. 47: p. 4038-42.
[2419] Doellman, D., Hadaway, L., Bowe-Geddes, L. A., Franklin, M., LeDonne, J., Papke-O'Donnell, L., et.al. Infiltration and extravasation: update on prevention and management, J Infus Nurs, 2009. 32: p. 203-11.
[2420] Fontaine, C., Noens, L., Pierre, P., De Greve, J., Savene(R) (dexrazoxane) use in clinical practice, Support Care Cancer, 2012. 20: p. 1109-12.
[2421] Mouridsen, H. T., Langer, S. W., Buter, J., Eidtmann, H., Rosti, G., de Wit, M., et.al. Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective clinical multicentre studies, Ann Oncol, 2007. 18: p. 546-50.
[2422] Lebredo, L., Barrie, R., Woltering, E. A., DMSO protects against adriamycin-induced tissue necrosis, J Surg Res, 1992. 53: p. 62-5.
[2423] Lawrence, H. J., Walsh, D., Zapotowski, K. A., Denham, A., Goodnight, S. H., Gandara, D. R., Topical dimethylsulfoxide may prevent tissue damage from anthracycline extravasation, Cancer Chemother Pharmacol, 1989. 23: p. 316-8.
[2424] de Lemos, M. L., Walisser, S., Management of extravasation of oxaliplatin, J Oncol Pharm Pract, 2005. 11: p. 159-62.
[2425] Langer, S. W., Thougaard, A. V., Sehested, M., Jensen, P. B., Treatment of anthracycline extravasation in mice with dexrazoxane with or without DMSO and hydrocortisone, Cancer Chemother Pharmacol, 2006. 57: p. 125-8.
[2426] Bertelli, G., Gozza, A., Forno, G. B., Vidili, M. G., Silvestro, S., Venturini, M., et.al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: a prospective clinical study, J Clin Oncol, 1995. 13: p. 2851-5.
[2427] Olver, I. N., Aisner, J., Hament, A., Buchanan, L., Bishop, J. F., Kaplan, R. S., A prospective study of topical dimethyl sulfoxide for treating anthracycline extravasation, J Clin Oncol, 1988. 6: p. 1732-5.
[2428] Mullin, S, Beckwith, MC, Tyler, LS, Prevention and management of antineoplastic extravasation injury., Hosp Pharm, 2000. p. 57-76.
[2429] Bertelli, G, Dini, D, Forno, GB, Gozza, A, Silvestro, S, Venturini, M, et.al. Hyaluronidase as an antidote to extravasation of Vinca alkaloids: clinical results., J Cancer Res Clin Oncol, 1994. 120 (8)(8): p. 505-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8207052/
[2430] Cicchetti, S., Jemec, B., Gault, D. T., Two case reports of vinorelbine extravasation: management and review of the literature, Tumori, 2000. 86: p. 289-92.
[2431] Bertelli, G, Cafferata, MA, Ardizzoni, A, Gozza, A, Rosso, R, Dini, D, Skin ulceration potential of paclitaxel in a mouse skin model in vivo., Cancer, 1997. 79 (11)(11): p. 2266-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9179078/
[2432] Schmoll, H.-J., Höffken, K., Possinger, K, Kompendium Internistische Onkologie Standards in Diagnostik und TherapieSpringer Berlin, Heidelberg, Teil I: Epidemiologie, Tumorbiologie, Zytostatika, Prinzipien der Tumortherapie, Supportive Maßnahmen., 2006. 4. Auflage:
[2433] Dorr, R. T., Soble, M., Alberts, D. S., Efficacy of sodium thiosulfate as a local antidote to mechlorethamine skin toxicity in the mouse, Cancer Chemother Pharmacol, 1988. 22: p. 299-302.
[2434] Marshall, R. F., Arthaud, L. E., MacDonald, J. R., Evaluation of antidotes for extravasation injury produced by 6-hydroxymethylacylfulvene (MGI 114), a novel cytotoxic antitumor agent, in an intradermal toxicity model in rats, Cancer Chemother Pharmacol, 2000. 45: p. 397-401.
[2435] Jiménez-Pulido, I, Albert-Marí, MA, Conde-Estévez, D, San José-Ruiz, B, Gil-Lemus, MÁ, Cercós-LLetí, AC, et.al. GEDEFO-SEFH management of antineoplastic extravasations survey results., J Oncol Pharm Pract, 2024. 30 (1)(1): p. 67-77., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37032471/
[2436] Dorr, R. T., Alberts, D. S., Chen, H. S., The limited role of corticosteroids in ameliorating experimental doxorubicin skin toxicity in the mouse, Cancer Chemother Pharmacol, 1980. 5: p. 17-20.
[2437] Kretzschmar, A, Pink, D, Thuss-Patience, P, Dörken, B, Reichert, P, Eckert, R, Extravasations of oxaliplatin., J Clin Oncol, 2003. 21 (21)(21): p. 4068-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581435/
[2438] Boesen, C, Nielsen, SE, [Reversible tissue damage after paravasal infusion of oxaliplatin]., Ugeskr Laeger, 2015. 177 (4)(4): p. V07140390., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613210/
[2439] Hernando, J, Riera-Arnau, J, Roca, M, Garcia, A, Capdevila, J, Cervical dissecting extravasation of oxaliplatin: A case report., Mol Clin Oncol, 2022. 16 (3)(3): p. 60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35127085/
[2440] Ohisa, K, Yamana, H, Morita, K, Matsui, H, Fushimi, K, Yasunaga, H, Association between subcutaneous steroid injection for extravasation of vesicant anticancer drugs and skin ulcers requiring surgery., Eur J Oncol Nurs, 2022. 58 (): p. 102119., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35358899/
[2441] Kraft, A., Weinig, S., Edinger, M., Berger, D.P., Winterhalter, B.R., Anthrazyklin-Extravasate, der Onkologe, 2000.
[2442] von Heimburg, D., Pallua, N., [Early and late treatment of iatrogenic injection damage], Chirurg, 1998. 69: p. 1378-82.
[2443] Napoli, P., Corradino, B., Badalamenti, G., Tripoli, M., Vieni, S., Furfaro, M. F., et.al. Surgical treatment of extravasation injuries, J Surg Oncol, 2005. 91: p. 264-8; discussion 268-9.
[2444] Mas, V, Simon, AL, Presedo, A, Mallet, C, Ilharreborde, B, Jehanno, P, Upper limb extravasation of cytotoxic drugs: results of the saline washout technique in children., J Child Orthop, 2020. 14 (3)(3): p. 230-235., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/PMID:, 32582391/
[2445] Dionyssiou, D., Chantes, A., Gravvanis, A., Demiri, E., The wash-out technique in the management of delayed presentations of extravasation injuries, J Hand Surg Eur Vol, 2011. 36: p. 66-9.
[2446] Steiert, A., Hille, U., Burke, W., Gohritz, A., Zilz, S., Herold, C., et.al. Subcutaneous wash-out procedure (SWOP) for the treatment of chemotherapeutic extravasations, Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery: JPRAS, 2011. 64: p. 240-7.
[2447] Shenaq, S. M., Abbase, E. H., Friedman, J. D., Soft-tissue reconstruction following extravasation of chemotherapeutic agents, Surg Oncol Clin N Am, 1996. 5: p. 825-45.
[2448] Schummer, W., Schummer, C., Gerold, M., The placement of central venous catheters is a technically challenging procedure with various risks and well-known complications, Nutr Clin Pract, 2003. 18: p. 102-3.
[2449] Surov, A., Jordan, K., Buerke, M., Arnold, D., John, E., Spielmann, R. P., et.al. Port catheter insufficiency: incidence and clinical-radiological correlations, Onkologie, 2008. 31: p. 455-61.