3. Epidemiologie, Risikofaktoren, Prävention und Ernährung – Prostatakarzinom

Version 8.1 · August 2025 · AWMF 043-022OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

3.1 Epidemiologie

In Deutschland ist das Prostatakarzinom beim Mann der häufigste bösartige Tumor. Die altersstandardisierte Erkrankungsrate ist seit 2003 weitgehend konstant und verlief zwischen 2011 und 2016 rückläufig [1]. Die altersstandardisierte Inzidenz des Prostatakarzinoms ist weltweit unterschiedlich. In Europa zeigt sich ein Nord-Süd-Gefälle. Für Schweden liegen altersstandardisierte Inzidenzen von 175,2 Erkrankte/100.000 Männer vor, für Griechenland 34,2 Erkrankte/100.000 Männer [Ferlay, J. et al. 2013]. In Deutschland erkrankten im Jahre 2016 58.780 Männer neu an diesem Tumor, was einer altersstandardisierten Inzidenz von 91,6 pro 100.000 Einwohner entspricht [1]. Die weltweit höchste beschriebene Inzidenz findet sich in den USA (124,8/100.000), insbesondere bei afroamerikanischen Männern (185,4/100.000) [Haas, G.P. et al. 2008]. Angaben zur Prävalenz, die auf Autopsiebefunden basieren, liegen für Deutschland nicht vor. Aus internationalen Studien lassen sich für die Altersgruppe zwischen 60 und 70 Jahren Prävalenzen zwischen 70/100.000 (US-afroamerikanische Männer) und 14/100.000 (griechische Männer) ableiten.

Im Mittel lag in 2016 das Erkrankungsalter bei 72 Jahren [1]. Der Tumor ist eine Alterserkrankung. Vor dem 50. Lebensjahr ist das Prostatakarzinom selten. Das Prostatakarzinom stellt unter den Krebstodesursachen beim Mann die dritthäufigste Entität dar. 14.417 Männer verstarben 2016 daran, was einer altersstandardisierten Sterberate von 19,5 pro 100.000 Einwohner in Deutschland entspricht [1]. Bis zum Jahr 2050 wird der Anteil der über 60-Jährigen in der Bevölkerung voraussichtlich auf ca. 28 Millionen Männer anwachsen (37 %) und damit doppelt so hoch sein wie heute [Robert Koch Institut (RKI) et al. 2017]. Bereits 2014 lebte etwa eine halbe Million Männer mit einer bis zu 10 Jahre zurückliegenden Diagnose eines Prostatakrebses [Robert Koch Institut (RKI) et al. 2017]. Aufgrund der demografischen Entwicklung ist zu erwarten, dass sowohl Inzidenz als auch Prävalenz zunehmen werden. Dieser demographischen Entwicklung müssen Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Prostatakarzinoms Rechnung tragen.

Insbesondere steigt der Anteil früher Stadien. Diese Stadienverschiebung wird auf die Bestimmung des Tumormarkers PSA (Prostataspezifisches Antigen) zurückgeführt. Insgesamt tragen ca. 40 % der männlichen Bevölkerung in den westlichen Industrieländern das Risiko, im Laufe ihres Lebens ein Prostatakarzinom zu entwickeln, aber nur etwa 10 % werden symptomatisch und nur 3 % versterben daran [Bott, S.R. et al. 2003]. Die weitaus häufigste Todesursache in den westlichen Industrieländern sind die kardiovaskulären Erkrankungen [Eurostat et al. 2018]. Der Unterschied zwischen der Inzidenz und der Mortalität des Prostatakarzinoms nimmt derzeit weiter zu. Vermutlich ist die durchschnittliche Lebenserwartung von Männern, die an einem Prostatakarzinom versterben, höher als die Lebenserwartung von Männern, die an anderen Ursachen versterben. Der Einfluss anderer Erkrankungen (Komorbidität) auf das Überleben ist bei allen Altersgruppen anteilmäßig größer als der des Prostatakarzinoms selbst [Albertsen, P.C. et al. 2005].

3.2 Risikofaktoren

3.2.1 Risikofaktoren für das Auftreten eines Prostatakarzinoms

3.1 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Männer sollen darauf hingewiesen werden, dass das Alter der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten eines Prostatakarzinoms ist.

(Zu den Konsequenzen in Hinblick auf Früherkennung und Screening siehe Kapitel 4.1 „PSA und DRU in Früherkennung/ Screening“).

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 4
Konsens: Konsens (95%)

3.2 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Männer, deren Brüder und/oder Väter an einem Prostatakarzinom erkrankt sind/waren, sollen auf das über zweifach erhöhte Risiko aufmerksam gemacht werden, im Laufe ihres Lebens ein Prostatakarzinom zu entwickeln.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 2++
Konsens: Starker Konsens (98%)
Literatur: [2] [3] [4]

Evidenztabellen (1)

3.2.1 EvT 3.2

Zu [3.1]

Die Grundlage dieser Empfehlung bilden epidemiologische Daten aus Krebsregistern, die eine stark altersabhängige Inzidenz des Prostatakarzinoms zeigen, während die Ursachen für die Entstehung des Prostatakarzinoms im Wesentlichen unbekannt sind. Laut Angaben des Zentrums für Krebsregisterdaten liegen die Inzidenzen dieses Tumors in der Altersgruppe der 45-49-Jährigen bei 17,3/100.000 Männer in Deutschland (altersspezifische rohe Rate), während der Gipfel der Inzidenz in den Altersgruppen der 70-74-Jährigen mit 653,7/100.000 und bei den ≥85-Jährigen mit 692,7/100.000 Männern erreicht werden [Robert Koch Institut (RKI) et al. 2017]. Laut Datenbank des National Cancer Institutes der USA „Surveillance Epidemiology and End Results“ (SEER) liegt die Inzidenz in der Altersgruppe der 30- bis 34-Jährigen bei nahezu 0, bei den 35- bis 39-Jährigen bei 0,7/100.000 Männer und in der Altersgruppe der 65- bis 69-Jährigen dagegen bei 905/100.000 [5].

Zur autopsiegestützten Prävalenz des Prostatakarzinoms liegen keine Daten aus Deutschland vor. Für die USA zeigt sich im Vergleich zur nur Diagnosebasierten SEER-Datenbank eine höhere Prävalenz. Diese steigt von 8/100.000 bei 20 bis 30-jährigen weißen Männern bis zu 83/100.000 bei 71- bis 80-Jährigen. Für Griechenland zeigten sich bei Autopsien erst bei 41- bis 50-Jährigen Prostatakarzinome (3/100.000), die Prävalenz bei 71- bis 80-Jährigen liegt dort bei 31/100.000 [Haas, G.P. et al. 2008].

Zu [3.2]

Die Assoziation zwischen einer positiven Familienanamnese und dem Risiko, ein Prostatakarzinom zu entwickeln, ist an Hand zweier Metaanalysen [Zeegers, M.P. et al. 2003], [Johns, L.E. et al. 2003] hinreichend belegt. Dabei liegt das relative Risiko bei 2,5 bis 4,3 % für jeglichen erstgradigen Verwandten.

Weitere Faktoren, die das relative Prostatakrebsrisiko erhöhen, sind: jüngeres Alter betroffener Familienmitglieder, steigende genetische Übereinstimmung zum betroffenen Familienmitglied und steigende Anzahl individuell betroffener Familienmitglieder.

Weitere mögliche Risikofaktoren

Neben den genannten Risikofaktoren gibt es eine Reihe von Faktoren, die mit dem Auftreten eines Prostatakarzinoms assoziiert sind. Keine der folgenden Assoziationen wurde von der Leitliniengruppe überzeugend oder klinisch relevant genug angesehen, um daraus ein Statement oder eine Empfehlung ableiten zu können.

Ernährungsbedingte und sozioökonomische Faktoren

Die Inzidenz des Prostatakarzinoms zeigt global betrachtet ein signifikantes Ost-West-Gefälle zugunsten des asiatischen Raumes und innerhalb Europas auch ein Nord-Süd-Gefälle zugunsten südeuropäischer Länder (siehe Epidemiologie). Dieses wird mit unterschiedlichen Ernährungsgewohnheiten in den Ländern sowie sozioökonomischen Faktoren in Verbindung gebracht [6], [7], [8].

Bezüglich der Ernährung liegen Metaanalysen über Kohortenstudien und Fall-Kontrollstudien zu einer möglichen protektiven Wirkung von Phytoöstrogenen (insbesondere Soja) [9] und einer lycopenreichen Kost (in Tomaten enthalten) vor [10], [11].

Lokale entzündliche Prozesse

In der zurzeit gängigen Theorie der Pathogenese des Prostatakarzinoms wird eine nichtandrogen-sensitive von einer androgensensitiven Phase bei der Entstehung unterschieden. In der ersten, nichtandrogen-sensitiven Phase werden bestimmte Mutationen sowie O2-Radikale und Karzinogene für die Entstehung einer proliferativen inflammatorischen Atrophie verantwortlich gemacht. Ein wesentlicher Faktor hierbei sind chronische Entzündungsreaktionen. Zusätzliche epigenetische Inaktivierungen von bestimmten Genen führen dann zu einer prostatischen intraepithelialen Neoplasie. Ab diesem Schritt wird die Entwicklung des Prostatakarzinoms als androgen-sensitiv bezeichnet [12]. Diese Theorie stützt die Hypothese, nach der sexuell übertragbare Erkrankungen und das Krankheitsbild einer Prostatitis mit dem erhöhten Risiko der Prostatakarzinomentstehung ursächlich verknüpft sind. Wenn bei einem Gesunden das Risiko für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms als 1 angenommen wird, beträgt das Quotenverhältnis für jegliche Geschlechtskrankheit im Hinblick auf die Assoziation mit einem Prostatakarzinom 1,5 und bei Vorliegen einer Prostatitis 1,6 [13], [14].

Vasektomie

Die Ergebnisse einer Metaanalyse zur Korrelation zwischen Vasektomie und Prostatakarzinom sind inkonsistent und nicht ausreichend, um eine hinreichend positive Korrelation festzustellen. Die Autoren weisen selbst auf einen möglichen Bias der sehr heterogenen Studien hin [15].

Diabetes mellitus

Anders als bei anderen Tumorerkrankungen erhöht das Vorliegen eines Diabetes mellitus offensichtlich nicht das Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken [16]. Metaanalysen zeigen im Gegenteil eher ein erniedrigtes Risiko für Prostatakarzinom bei Diabetikern [17], [18].

Adipositas

Zum Einfluss von Adipositas auf die Entwicklung eines Prostatakarzinoms existieren aus methodisch problematischen Studien widersprüchliche Daten [19], [20].

3.2.2 Testosteronsubstitution

3.3 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Bei hypogonadalen Patienten ohne klinisch erkennbares Prostatakarzinom kann Testosteron substituiert werden. Bisher wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms nicht nachgewiesen.

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 1+
Konsens: Konsens (95%)
Literatur: [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29]

Evidenztabellen (1)

3.2.2 EvT 3.3

3.4 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Bei Nachweis eines Hypogonadismus soll der Patient vor einer Testosteronsubstitution digital-rektal untersucht und der PSA-Wert soll bestimmt werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 4
Konsens: Konsens (93%)

Zu [3.3]

Zum Prostatakarzinom-Risiko bei Testosteronsubstitution aufgrund von Hypogondismus fand die update-Recherche (2016) drei systematische Übersichtsarbeiten [Boyle, P. et al. 2016], [Kang, D.Y. et al. 2015], [Cui, Y. et al. 2014], deren Ergebnisse die bisherige Evidenz (Calof et al. 2005 [Calof, O.M. et al. 2005]) stützen. Die Metaanalysen berücksichtigten jeweils randomisierte Placebo-kontrollierte Studien und zeigen vergleichbare Inzidenzen für diagnostizierte Prostatakarzinome bei behandelten Patienten und Patienten mit Placebo (Calof et al.: 9,2 vs. 8,3 pro 1.000 Patientenjahre; Cui et al: Krebsrate 1,57 % vs. 1,60 %; Boyle et al.: summary odds ratio 0,87 (95 % KI 0,30-2,50). Analysen der Veränderungen des PSA-Werts vor und nach Testosteronsubstitution unterschieden sich ebenfalls generell nicht signifikant. Die Häufigkeit indizierter Biopsien eignet sich nach Ansicht der Experten nicht als Endpunkt, da die Patienten vermutlich intensiver überwacht wurden. Die Datenlage besagt, dass bisher ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms bei Hypogonadismus-Patienten mit Testosteronsubstitution nicht nachgewiesen wurde. Obgleich die mediane Behandlungsdauer und Beobachtung der Patienten in den Übersichtsarbeiten bei maximal drei Jahren liegt, beinhaltet diese Zeitspanne nach Einschätzung der Leitlinien-Autoren die vulnerable Phase, sofern das individuelle Risiko von der Testosteron-substitution abhängig ist. Es spricht daher nichts gegen die Substitution bei indizierten Patienten.

Zu [3.4]

Die Empfehlung basiert auf einem Expertenkonsens und ergibt sich aus einem Umkehrschluss. Da die Hormonentzugstherapie in der Behandlung des Prostatakarzinoms wirksam ist [Loblaw, D.A. et al. 2007], kann umgekehrt geschlussfolgert werden, dass die Hormonsubstitution ein okkultes Prostatakarzinom stimulieren könnte. Deshalb soll mittels DRU und PSA vor Beginn der Hormonsubstitution das Vorliegen eines Prostatakarzinoms ausgeschlossen werden.

3.3 Prävention und Ernährung

3.5 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Männer sollen über eine gesunde Lebensweise beraten werden. Hierzu gehören Aspekte der Ernährung, der körperlichen Bewegung und der psychosozialen Situation.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 4
Konsens: Konsens (93%)

3.6 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2018

Die Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Hemmer(n) reduziert die Häufigkeit des Nachweises von Prostatakarzinomen und Präneoplasien (High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia (PIN)). Allerdings existieren keine Hinweise zur Auswirkung auf tumorspezifische Mortalität oder Gesamtmortalität. Der PSA-Wert wird durch 5-alpha-Reduktase-Hemmer abgesenkt. In Deutschland sind 5-alpha-Reduktase-Hemmer zur Prävention des Prostatakarzinoms nicht zugelassen.

Evidenzlevel: 4
Konsens: Konsens (86%)
Literatur: [30] [31] [32] [33]

Evidenztabellen (1)

3.3 EvT 3.6

Zu [3.5]

Die Autoren dieser Leitlinie wissen um das Bedürfnis von Männern nach Informationen über mögliche Präventionsstrategien im Hinblick auf die Entwicklung eines Prostatakarzinoms und haben daher die o. g. Empfehlung formuliert. Sie orientiert sich an den Empfehlungen der Leitlinie der amerikanischen Krebsgesellschaft (ACS) „Nutrition and physical activity guidelines for cancer prevention“ [34]. Die Empfehlungen zielen auf eine allgemeine Krebsprävention ab, lassen sich aber auch auf Aspekte der Prävention anderer Erkrankungen, z. B. von Herz-Kreislauf-Erkrankungen übertragen. Denn obgleich Risikofaktoren für das Prostatakarzinom (s. o.) oder andere Tumoren existieren, ist das individuelle Risiko des Einzelnen nicht bestimmbar. Es erscheint daher nicht sinnvoll, spezielle Ernährungshinweise zur Prävention eines Prostatakarzinoms zu geben und damit andere gefährliche Erkrankungen unberücksichtigt zu lassen. Dies gilt sowohl für andere Malignome als auch für die weiterhin statistisch an erster Stelle zu nennende Morbidität und Mortalität von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die eher allgemein gültigen Empfehlungen tragen außerdem der Tatsache Rechnung, dass Nahrungsergänzungsmittel wie Vitamin E oder Selen nicht zur Prävention empfohlen werden können, da in randomisiert-kontrollierten Studien weder die Einnahme von Vitamin E noch die Einnahme von Selen oder die Kombination beider Substanzen zu einer statistisch nachweisbaren Senkung des Auftretens eines Prostatakarzinoms führte [35]. Hinzu kommt, dass bei jeglicher präventiven Intervention besondere Vorsicht geboten ist, da es sich um gesunde und beschwerdefreie Männer handelt.

Die vier Hauptempfehlungen der amerikanischen Leitlinie lauten:

a. Streben Sie ein gesundes Gewicht an.

b. Seien Sie körperlich aktiv.

c. Achten Sie auf eine gesunde Ernährung mit Schwerpunkt auf pflanzlichen Produkten.

d. Reduzieren Sie Ihren Alkoholkonsum.

Zu a: Streben Sie ein gesundes Gewicht an

Achten Sie auf eine gesunde Balance von Energie (Kalorien) und körperlicher Aktivität.
Vermeiden oder reduzieren Sie Adipositas und versuchen Sie, Ihr erreichtes gesundes Gewicht zu halten.
Der gesündeste Weg, die Kalorienzufuhr zu reduzieren, ist eine Reduktion bzw. der Verzicht auf zusätzlichen Zucker, gesättigte oder Transfette und Alkohol. Alle diese Nahrungsmittel sind sehr energiereich und haben zu wenig oder keine essentiellen Nahrungsbestandteile wie Vitamine, Mineralien oder Ballaststoffe. Beispiele solcher ungünstiger und zu vermeidender Nahrungsmittel sind frittierte oder gebratene Gerichte, Kekse, Kuchen, Zuckerprodukte, Speiseeis und gesüßte Erfrischungsgetränke.

Zu b: Seien Sie körperlich aktiv

Mindestens 30 Minuten mäßige bis starke körperliche Betätigung neben den normalen täglichen Tätigkeiten an mindestens fünf Tagen in der Woche werden für Erwachsene empfohlen. 45-60 Minuten sind wünschenswert.
Unter mäßiger körperlicher Aktivität wird eine Anstrengung verstanden, wie sie beim schnellen Gehen entsteht (z. B. Tanzen, lockerem Fahrradfahren, Golfen, Volleyballspielen, Rasenmähen, Gartenarbeit). Starke körperliche Betätigung erfordert den Einsatz größerer Muskelgruppen, verursacht eine Beschleunigung von Puls und Atmung und ein vermehrtes Schwitzen (z. B. Joggen oder Laufen, Aerobic, Schwimmen, schnelles Fahrradfahren, Fußballspielen, Squash, Langlauf, Schreinern, Umgraben). Eine Erhöhung der Alltagsaktivität (Treppen steigen anstatt Fahrstuhl fahren, gehen oder Rad fahren anstatt Autofahren etc.) ist dabei dem Sport gleichwertig.

Zu c: Achten Sie auf eine gesunde Ernährung mit Schwerpunkt auf pflanzliche Produkte

Essen Sie jeden Tag verschiedene Obst- und Gemüsesorten.
Essen Sie lieber Vollkorn- als Weißmehlprodukte.
Begrenzen Sie die Zufuhr von Fleischprodukten und rotem Fleisch.

Zu d: Reduzieren Sie Ihren Alkoholkonsum

Männer sollten nicht mehr als zwei alkoholische Drinks pro Tag zu sich nehmen. Einem Drink (12 g Alkohol) entspricht 0,33 Liter 5 %iges Bier, 0,04 Liter (4 cl) 40 %iger Schnaps, 0,14 Liter (14 cl) 12 %iger Wein oder Sekt, 0,07 Liter (7 cl) 20 %iger Likör/Aperitif.

Zu [3.6]

Auf der Grundlage experimenteller und klinischer Beobachtungen wurde 1993 der Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) initiiert [Thompson, I.M. et al. 2003]. Dabei wurde der präventive Effekt des 5-alpha-Reduktase-Hemmers Typ-II, Finasterid, in einer prospektiv randomisierten Doppelblindstudie untersucht. Randomisiert wurden 18.882 gesunde Männer über 55 Jahre mit negativem Tastbefund und einem PSA-Wert unter 3,0 ng/ml in einen Kontrollarm mit Placebo oder einen Behandlungsarm mit 5 mg Finasterid. Die Studiendauer betrug sieben Jahre. Bei PSA-Anstieg, auffälligem Tastbefund und am Ende der Studie erfolgte eine Prostatabiopsie.

Zum Zeitpunkt des vorzeitigen Studienabbruchs fanden sich in der Finasteridgruppe 24,1 % weniger Prostatakarzinome (p<0,0001) und auch statistisch signifikant weniger Präkanzerosen (High-Grade PIN) [Thompson, I.M. et al. 2007]. Bezogen auf den Gleason-Score der Karzinome fanden sich im Interventionsarm statistisch signifikant mehr Tumore mit einem Gleason-Score von 7-10. Nach Adjustierung für Alter, Rasse, Familienanamnese und PSA-Wert zeigte sich im Hinblick auf den Nachweis von Karzinomen eines Gleason-Score von 7-10 ein relatives Risiko von 1,28 zu Ungunsten der Interventionsgruppe mit Finasterid (p=0,005). Nachuntersuchungen in den folgenden Jahren weisen darauf hin, dass die beobachtete Differenz auf das unter Finasterid verminderte Prostatavolumen zurückzuführen ist und hierdurch die Treffsicherheit der Biopsie beeinflusst wird. Bei Vergleich des Operationspräparats war der Unterschied im Nachweis von Karzinomen eines hohen Gleason-Scores nicht mehr statistisch signifikant (u. a. Lucia et al. 2007 [36]). Bei den vorliegenden Analysen handelt es sich um retrospektive Auswertungen.

Finasterid ist die erste Substanz, für die eine präventive Wirkung beim Prostatakarzinom bewiesen ist [Wilt, T.J. et al. 2008], [Kramer, B.S. et al. 2009], [37]. In einer weiteren, ähnlich konzipierten, prospektiv randomisierten Doppelblindstudie wurden 8.231 Patienten mit V. a. Prostatakarzinom nach einer negativen Stanzbiopsie über vier Jahre mit dem 5-Alpha-Reduktase- Typ-I- und II-Hemmer Dutasterid (REDUCE) behandelt. Erste Mitteilungen [38] sprechen dafür, dass die Ergebnisse mit denen aus PCPT weitgehend übereinstimmen. In Abwägung von Nutzen und Risiken ist auch hier für eine mögliche präventive Gabe zu bedenken, dass es sich bei den potenziellen Anwendern um gesunde und beschwerdefreie Männer handelt. 5-alpha-Reduktase-Hemmer sind bislang nicht zur Prävention des Prostatakarzinoms zugelassen.

Evidenztabellen

3.2.1 EvT 3.2

Studientyp	Autoren, Jahr	untersuchte Studien/ Materialien	Welche Risikofaktoren oder präventiven Interventionen wurden geprüft	Ergebnisse	Bemerkungen	LoE	Literaturbelege
Metaanalyse	Taylor 2005	29 Fall-Kontroll-Studien aus systematischer Suche in Medline und Cinahl 1966 bis August 2004	Geschlechtskrankheiten und PCa-Risiko.	OR für jegliche Geschlechtskrankheit 1,48 (95%CI 1,26-1,73) OR für Gonorrhoe 1,39 (95%CI 1,05-1,83) OR für Syphilis 1,42 (95%CI 0,76-2,64) OR für HPV 1,52 (1,12-2,06).	17 Studien auch in Metaanalyse zu Sex und PCa-Risiko enthalten, hier keine Kohorten-Studien enthalten; Übereinstimmung mit Daten von Dennis 2002 bzgl. jeglicher Geschlechtskrankheit und Gonorrhoe, interessante starke Diskrepanz bzgl. Syphilis.	2+	5-32
Metaanalyse	Zeegers 2003	28 Studien (33 Publikationen) (8 Kohorten- und 20 Fall-Kontroll-Studien) aus systematischer Suche in Medline, Embase, Cancerlitbis Dezember 2002.	Verwandtschaft 1. Grades und PCa-Risiko.	RR für jeglichen erstgradigen Verwandten 2,53 (95%CI 2,24-2,85) RR für Söhne von betroffenen Vätern 2,17 (95%CI 1,90-2,49) RR für Brüder 3,37 (95%CI 2,97-3,83) RR für jeglichen erstgradigen Verwandten jünger als 65 Jahre 3,34 (95%CI 2,64-4,23) RR für jeglichen erstgradigen Verwandten älter als 65 Jahre 2,35 (95%CI 2,05-2,70) RR für erstgradige Verwandten, deren Vater oder Bruder im Alter von <65 Jahren diagnostiziert wurde 2,47 (95%CI 1,71-3,55) RR für erstgradige Verwandten, deren Vater oder Bruder im Alter von >65 Jahren diagnostiziert wurde 1,72 (95%CI 1,41-2,10) RR für einen erstgradigen erkrankten Verwandten 2,57 (95%CI 2,32-2,84) RR für zwei oder mehr erstgradige erkrankte Verwandte 5,08 (95%CI 3,31-7,79).	Überlappung mit Publikation von Johns 2003 in 11 Studien, insgesamt mehr Studien eingeschlossen, Ergebnisse stimmen mit den Johns-Resultaten überein; deutliche familiäre Assoziation.	2++	5-37
Metaanalyse	Johns 2003	14 Studien (2 Kohorten- und 12 Fall-Kontroll-Studien) aus systematischer Suche in Medline 1966 bis August 2002.	Verwandtschaft 1. Grades und PCa-Risiko	RR für jeglichen erstgradigen Verwandten 2,5 (95%CI 2,2-2,8) RR für Söhne von betroffenen Vätern 2,5 (95%CI 2,1-3,1) RR für Brüder 3,4 (95%CI 2,9-4,1) RR für jeglichen erstgradigen Verwandten jünger als 65 Jahre 4,3 (95%CI 2,9-6,3) RR für jeglichen erstgradigen Verwandten älter als 65 Jahre 2,4 (95%CI 2,0-2,9).	Verlässliche und gering bias-anfällige Daten, die für deutliche genetische Komponente sprechen.	2++	5, 13-25

3.2.2 EvT 3.3

Studientyp	Autoren, Jahr	Untersuchte Studien/ Materialien	Welche Behandlungen wurden geprüft	Ergebnisse	Bemerkungen	LoE	Literaturbelege
Metaanalyse von RCTs	Calof 2005	19 randomisierte placebo-kontrollierte Studien zur Behandlung von 651 + 433 Männern; Publikationen aus systematischer Suche in Medline, Old Medline, PubMed bis April 2004	Testosteron-Substitution bei Männern mit niedrigen oder niedrig-normalen Testosteron-Spiegeln versus Plazebo	Einzige signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen: erhöhte Wahrscheinlichkeit für „prostate event „ (Biopsien, PCas, IPSS>4, PSA >4 oder PSA-Anstieg >1,5) OR 1,78 (95%CI 1,07-2,95) erhöhte Wahrscheinlichkeit für Hämatokrit >50% OR 3,69 (95%CI 1,82-7,51) Keine erhöhte Wahrscheinlichkeit für PCa: OR 1,09 (95%CI 0,48-2,49)	Klinische Signifikanz von Zahlen, die auf einem mittleren Zeitraum (Therapie +follow-up) von 10 Monaten beruhen? Die meisten Männern werden sicher viel länger behandelt! Die Entstehung des Prostatakarzinoms nimmt wohl auch mehr als 10 Monate in Anspruch. Kommentar der Experten der Autorengruppe: Testosteronsubstitution bei hypo-gonadalen Männern geht nicht mit einem erhöhten Risiko für ein Prostatakarzinom einher.	1++	Amory 2004, Blackman 2002, Christmas 2002, Drinka 1995, Ferrando 2002, Ferrando 2003, Kenny 2002, Kenny 2004, Marin 1992, Munzer 2001, Sih 1997, Simon 2001, Snyder 1999, Snyder 1999, Snyder 2001, Tenover 1992, Wittert 2003

Studientyp

Autoren, Jahr

Untersuchte Studien/ Materialien

Welche Behandlungen wurden geprüft

Ergebnisse

Bemerkungen

LoE

Literaturbelege

Metaanalyse von RCTs

Calof 2005

19 randomisierte placebo-kontrollierte Studien zur Behandlung von 651 + 433 Männern; Publikationen aus systematischer Suche in Medline, Old Medline, PubMed bis April 2004

Testosteron-Substitution bei Männern mit niedrigen oder niedrig-normalen Testosteron-Spiegeln versus Plazebo

Einzige signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen:

erhöhte Wahrscheinlichkeit für „prostate event „ (Biopsien, PCas, IPSS>4, PSA >4 oder PSA-Anstieg >1,5) OR 1,78 (95%CI 1,07-2,95)

erhöhte Wahrscheinlichkeit für Hämatokrit >50%

OR 3,69 (95%CI 1,82-7,51)

Keine erhöhte Wahrscheinlichkeit für PCa: OR 1,09 (95%CI 0,48-2,49)

Klinische Signifikanz von Zahlen, die auf einem mittleren Zeitraum (Therapie +follow-up) von 10 Monaten beruhen? Die meisten Männern werden sicher viel länger behandelt! Die Entstehung des Prostatakarzinoms nimmt wohl auch mehr als 10 Monate in Anspruch.
Kommentar der Experten der Autorengruppe: Testosteronsubstitution bei hypo-gonadalen Männern geht nicht mit einem erhöhten Risiko für ein Prostatakarzinom einher.

1++

Amory 2004, Blackman 2002, Christmas 2002, Drinka 1995, Ferrando 2002, Ferrando 2003, Kenny 2002, Kenny 2004, Marin 1992, Munzer 2001, Sih 1997, Simon 2001, Snyder 1999, Snyder 1999, Snyder 2001, Tenover 1992, Wittert 2003

Artikel (Autor, Jahr, Journal)	Studientyp	Anzahl der Patienten	Patientenmerkmale	Intervention	Vergleichsintervention	Beobachtungszeitraum	Outcomes	Effekte	Bemerkungen	Evidenz-Niveau (SIGN)
Gerstenbluth 2002	Retrospektive Studie	54	Hypogonadale Männer mit ED, vor Therapie PSA<4ng/ml und DRE o.B. oder negative Biopsie	Testosteron i.m. 2-4 wö	keine	Mittelwert: 30 Mo (2-82)	PSA-Level vor und unter Therapie, Risiko für Prostata-karzinom	Mittl. PSA vor Beh: 1.86 ng/mL (median 1.01 ng/mL, range 0.0–15.80), Mittl. PSA unter Beh: 2.82 ng/mL (median 1.56 ng/mL, range 0.–32.36 ) P<0,01 11,1% (6/54) mit Prostatabiopsie wegen PSA-Anstieg unter Therapie > 4ng/ml. 1x Diagnose ProstataCa	Aufgrund der kleinen Fallzahl keine valide Aussage möglich	2-
Hajjar 1997	retrospektive Kohorte-studie	58	Hypogonadale Männer ohne Prostata-Karzinom aus Sexualsprechstunde einer US-Klinik	Testosteron i.m. (31 Pat.)	KeineTestosteron-Substitution (27 Pat.)	2/3 der Probanden über 2 J	Vergleich der Libido und Serumwerte beider Gruppen nach 2 Jahren (u.a. PSA), Langzeit-Verträglichkeit der Hormonsubstitution	Vergleich Serumwerte nach 2 Jahren: signifikant höherer Hämatokrit in Substitutionsgruppe Kein signifikanter PSA-Unterschied (diesem Vergleich liegt eine Zahl von 26 Substitutionspatienten und 15 Kontrollen zu Grunde) Libido-Veränderung stärker in Substitutionsgrupppe (es ist anzunehmen, dass die Kontrollgruppe gar keine Libidostörungen hatte und deshalb auch die Testosteronsubstitution nicht wollte) Plazebo-Effekt? 31% Therapie-Abbrecher in der Substitutionsgruppe wegen NW	Viel zu kleine Gruppen für valide Aussagen, statistisch unterpowert!! Keine Randomisation, keine Angabe von Gründen, auf Grund welcher Beschwerden Studien-Pat. überhaupt Testosteron erhielten.	2-
Marks 2006	RCT	44	Hypogonadale Männer (Gesamt-Testosteron £ 300ng/dl	alle 2 Wochen Testosteron-Enanthat 150 mg über 6 Monate	Placebo i.m.	6 Mo	Primär: Prostate-tissue-androgen-level Sekundär: Prostatabezogene klinische Parameter: Histologie, Biomarker, epitheliale ‘cell gene expression’ (u.a.PSA)	1. Bei Hypogonadalen beeinflusst die exogene Testosteron-Substitution das gewebespezifische Testosteron-Milieu in der Prostata nicht signifikant 2. Für Behandelte gibt es wie für Nicht-Behandelte ein spontanes Prostatakarzinomrisiko von 1/7 3. PSA-Level stiegen in beiden Gruppen statistisch signifikant an PSA TRT vor Beh.: 1.55 (0.30-5.80) Nach Beh: 2.29 (0.40-7.10) p<0,001 PSA Placebo vor Beh: : 0.97 (0.10-2.50) Nach Beh: 1.10 (0.02-6.90) P=0,006	Zu kleine Studiengruppen, um anhand der erhobenen Parameter eine Aussage über das Prostatarisiko unter TRT zu machen! Auch in Bezug auf Kurzzeittherapie. Dieser RCT war geplant als short-term efficacy-trial für größeren Safety-RCT (gepl. N=6000) mit viel längerer Nachbeobachtung!	1-
Rhoden 2003	retrospektive Kohorten-studie	75	Hypogonadale Männer davon: 20 mit highgrade PIN, der Rest ohne, Durchschnittsalter 59,6 J	Testosteron-Substitution	Keine, Vergleich zwischen Männern mit PIN (20) und ohne PIN (55)	1 J	PSA, DRE-Befund, bioptisches PCa (Biopsie bei allen PIN-Patienten, bei allen Patienten mit PSA-Anstieg um >1 oder auffälliger DRE)	Durchschnittl. PSA-Werte baseline in beiden Gruppen nicht signifikant verschieden (1,53 bzw. 1,49) Durchschnittl. PSA-Anstieg nach 1 J in beiden Gruppen nicht signifikant verschieden (0,25 bzw.0,33) in highgrade PIN-Gruppe entwickelte 1 Proband ein PCa unter der Testosteron-Substitution (ein weiterer Patient mit auffälligem PSA verweigerte Biopsie), in Gruppe ohne PIN kein PCa (vier Biopsien mit negativem Ergebnis)	Sehr kurzes Follow-up, kleine Fallzahlen mit fraglichem statistischen Wert und ohne Generalisierbarkeit.	2-
Wang 2004	Fallserie (prospektiv erhobene Daten)	123	Hypogonadale Männer (49 primär, 27 sekundär, übrige „symptomatisch-altersbezogen“ oder normogonadotroper Hypogonadismus), Durchschnittsalter 51,4 J.	Testosteron transdermal in 3 verschiedenen Dosen.	keine	42 Mo	Hormonspiegel, Muskelkraft, Knochendichte, sex. Funktion, Körpergewicht, PSA-Level.	Signifikanter Anstieg des durchschnittlichen PSA-Levels aller Probanden von 0,85 auf 1,11 nach 6 Monaten, dann kein weiterer signifikanter Anstieg. 7 Probanden mit PSA-Anstieg >5,5, aber Biopsie nur bei 4 Probanden: 3 PCa	Feasibility-Studie zur Anwendung von Testosteron-Pflaster, PCa kein primärer Endpunkt, kein Vergleichskollektiv, selbst nach Angaben der Autoren erlaubt die Studie keine Aussage zum PCa-Risiko unter Testosteron-Substitution.	3

Zitat	Population	Intervention	Suchstrategie, Studien-Einschlusskriterien	eingeschlossene Studien	Ergebnisse	methodische Validität	LoE
Boyle P. Endogenous and exogenous testosterone and the risk of prostate cancer and increased prostate specific antigen (PSA): a meta-analysis. BJU Int 2016.	mean age/ study: 39 - 80 y	testosterone replacement therapy vs. placebo TRT duration: 3mo - 3y	Cochrane library, PUBMED until May 2015 (+ reference lists) inclusion criteria: Placebo-controlled, randomized trials reporting statistics on associations between use of TRT and (i) changes in PSA level and (ii) incidence of Pca	27 studies 2,213 total subjects in intervention groups (1,456 subjects in control groups) - data on PSA levels: 26 studies - data on PCa incidence: 11 studies	change of PSA level: summary effect size [SES] 0.10 ng/mL (95% CI -0.28; 0.48) subgroup analyses (ethnicity, age, high levels of testosterone) no significant differences no influence of trial duration on results PCa risk: summary odds ratio (SOR) 0.87 (95% CI 0.30; 2.50) based on 20 PCa cases sensitivity analysis including cases (3 new) diagnosed during open-label extensions of studies did not change results: SOR 0.84 (95% CI 0.31; 2.25). no statistically significant increased risk of PCa in subgroup analyses conclusion: The available data do not support an increase in the risk of prostate cancer associated with TRT nor do they support a change in PSA levels when TRT is used. TRT for symptomatic hypogonadism does not appear to increase PSA levels nor the risk of prostate cancer development.	1. a priori Design - x 2. Selektion und Extraktion durch 2 unabh. Bearbeiter - ja 3. Literaturrecherche min 2 Datenbanken + 1 Zusatz - ja 4. graue Literatur eingeschl. - nein 5. Vollständige Liste ein- und ausgeschl. Studien - nein 6. Details der eingeschlossenen Studien - ja 7. Qualität der eingeschlossenen Studien bewertet - nein 8. In Conclusion Hinweise auf methodische Qualität - nein 9. Heterogenität erhoben?- ja 10. Publication bias (funnel plot) - ja 11. CoI / funding für Review UND für alle Studien berichtet - nein AMSTAR-Score 5-6/11	1- (Abwertung, da Qualität der Studien / Bias nicht berichtet)
Kang DY. The effect of testosterone replacement therapy on prostate-specific antigen (PSA) levels in men being treated for hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2015	mean age/ study: 44 - 72 y pat. treated for hypogonadism; sometimes with comorbidities; no history of prostate cancer	testosterone replacement therapy or androgen replacement therapy vs. placebo or conventional treatment	Medline, Cochrane Library, EMBASE, Google Scholar databases searched until Feb. 2014 (+ reference lists) inclusion criteria: RCT or prospective nonrandomized study primary outcome: change of PSA level between before and after treatment	15 studies 739 total pat. in intervention groups (385 in control group) testosterone administration for 3-12 months - intramuscular: 7 studies - transdermal: 6 studies - oral: 2 studies	change of PSA level (9 studies): patients treated with testosterone tended to have higher PSA levels after treatment (difference in means of PSA levels 0.154, 95% CI 0.069-0.238, p<0.001). The difference in means of PSA levels were significantly higher for patients that received testosterone via the IM route than controls; differences between transdermal application and controls were similar. elevated PSA level after treatment (5 studies): The rates of elevated PSA levels after treatment were similar between patients that received testosterone and controls (OR 1.02, 95% CI 0.48-2.20, P=0.953). The results were similar when the analysis was performed for testosterone given transdermally and IM. development of prostate cancer (3 studies): Shigehara et al. (n= 23 vs. 23) 0 cases (treatment duration 12 months) Marks et al. (n= 21 vs. 19)PCa rate 9.5% (2 cases) in testosterone group vs. 21.1% (4 cases) in control group (treatment duration 12 months) Legros et al. (n>70, 3 doses vs. control) 1 case (1.3%) in treatment group	1. a priori Design - x 2. Selektion und Extraktion durch 2 unabh. Bearbeiter - ja 3. Literaturrecherche min 2 Datenbanken + 1 Zusatz - ja 4 graue Literatur eingeschl. - nein 5. Vollständige Liste ein- und ausgeschl. Studien - nein 6. Details der eingeschlossenen Studien - ja 7. Qualität der eingeschlossenen Studien bewertet - ja 8. In Conclusion Hinweise auf methodische Qualität - ja 9. Heterogenität erhoben?- ja 10. Publication bias (funnel plot) - ja 11. CoI / funding für Review UND für alle Studien berichtet - nein AMSTAR-Score 7-8/11	1++
Cui Y. The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014	median age / study: 52 - 79 y all pat.s had normal PSA levels at baseline (<2 or <4 or <10 ng/mL) and no patient had suspected or confirmed diagnosis of PCa at study entry	testosterone replacement therapy vs. placebo	Medline, Embase, Cochrane Controlled Trials Register databases until Aug. 2013 (+ reference lists) inclusion criteria: RCTs referring to the impact of TRT on the prostate	22 studies testosterone (total pat. 1,364) vs placebo (897) - 11 RCTs <12 months - 11 RCTs 12–36 months administration: oral, transdermal, injection	short-term TRT: - PCa rate in treatment group 0.90% (7 cases) vs. control 1.28% (5 cases) not significantly different [5 studies, n=778 vs. 390 control] - change of PSA level: SMD for injection = 0.52 (95% CI, 0.00–1.05; P=0.05), SMD for transdermal application = 0.33 (95% CI, 0.21–0.45; P<0.00001) [7 studies, n=736 vs. 472 control] --> TRT more likely to result in increased PSA levels than treatment with a placebo (but not oral administration) (other outcomes: prostate biopsy (4 studies) - not significant; prostate nodule (2 studies) - not significant) long-term TRT: - PCa rate in treatment group 1.57% (3 cases) vs. control 1.60% (3 cases) not significantly different [3 studies, n=191 vs. 188 control] - prostate biopsy indicated in 4.14% (13 pat.) vs. control 1.88% (5 cases) p=0.09 [5 studies, n=314 vs. 266 control] (other outcomes: prostate nodule (3 studies) - not significant; abnormal PSA levels (7 studies) - not significant; change of PSA level (8 studies) - not significant)	1. a priori Design - x 2. Selektion und Extraktion durch 2 unabh. Bearbeiter - ? 3. Literaturrecherche min 2 Datenbanken + 1 Zusatz - ja 4. graue Literatur eingeschl. - nein 5. Vollständige Liste ein- und ausgeschl. Studien - nein 6. Details der eingeschlossenen Studien - ja 7. Qualität der eingeschlossenen Studien bewertet - ja 8. In Conclusion Hinweise auf methodische Qualität - ja 9. Heterogenität erhoben?- ja 10. Publication bias (funnel plot) - ja 11. CoI / funding für Review UND für alle Studien berichtet - nein AMSTAR-Score 6-8/11	1++

3.3 EvT 3.6

Artikel (Autor, Jahr, Journal)	Studientyp, prospektiv/ retrospektiv	Anzahl der Patienten	Patientenmerkmale	Präventive Intervention	Follow-up	Outcome Parameter	Ergebnisse	Bemerkungen	Evidenz-Niveau (SIGN)
Thompson 2003	RCT, multizentrisch	18.882 (9.060 ausgewertet)	Kein Anhalt für PCa (DRE, PSA)	Finasteride (5 mg/d) vs. keine Prävention	7 J	Inzidenz bioptische gesichertes PCa, Gleason-Score, Nebenwirkungen.	PCa-Inzidenz: 803 von 4368 Finasteride-Patienten (18,4%) 1147 von 4692 Placebo-Patienten (24,4%) = 6% Reduktion durch Finasteride = 24,8%ige Reduktion des relativen Risikos (signifikant). Inzidenz höhergradiger Tumoren (Gleason 7,8,9,10): 280 von 4368 Finasteride-Patienten (6,4%). 237 von 4692 Placebo-Patienten (5,1%) = RR für höhergradige Tumoren 1,67 für Finasteride-Patienten (signifikant). Inzidenz von erektiler Dysfunktion, Libidoverlust, Gynäkomastie höher in Finasteride-Gruppe. Inzidenz von Harndrang, höherer Harnfrequenz, Prostatitis, Harnwegsinfektionen und Harnverhalt höher in Placebo-Gruppe.	Größter existierender Prävention-Trial – der Reduktion der PCa-Inzidenz steht die erhöhte Zahl höhergradiger PCa ’s in der Finasteride-Gruppe gegenüber; mögliche Erklärungen: 1. selektive Unterdrückung niedrig-gradiger Tumoren, 2. morphologische Veränderung der PCa-Zellen durch Finasteride.	1++
Thompson 2007	RCT	18.882, davon 4.886 auswertbar in Placebo-Gruppe und 4.568 in Finasteride-Gruppe	Keine An-zeichen von PCa (weder PSA noch DRE)	Finasteride (5 mg/d) vs. keine Prävention	7 J	High-Grade intraepiethliale Neoplasie (PIN) in Biopsie	High-grade PIN ohne invasives PCa in 276 Patienten der Finasteride-Gruppe und 347 in der Placebo-Gruppe (p=0,04). High-grade PIN mit invasivem PCa in 144 vs 233 in Finasteride- bzw. Placebo-Gruppe (p=0,0004). High-grade PIN mit oder ohne invasives PCa in 420 vs 570 in Finasteride- bzw. Placebo-Gruppe (p<0,001).	Leicht unterschiedlich hohe drop-out-Raten in beiden Therapiearmen (48% in Placebo-Gruppe und 52% in Finasteride-Gruppe).	1++

Artikel
(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp, prospektiv/
retrospektiv

Anzahl der Patienten

Patientenmerkmale

Präventive
Intervention

Follow-up

Outcome Parameter

Ergebnisse

Bemerkungen

Evidenz-Niveau (SIGN)

Thompson 2003

RCT, multizentrisch

18.882 (9.060 ausgewertet)

Kein Anhalt für PCa (DRE, PSA)

Finasteride (5 mg/d) vs. keine Prävention

7 J

Inzidenz bioptische gesichertes PCa, Gleason-Score, Nebenwirkungen.

PCa-Inzidenz:

803 von 4368 Finasteride-Patienten (18,4%)

1147 von 4692 Placebo-Patienten (24,4%)

= 6% Reduktion durch Finasteride = 24,8%ige Reduktion des relativen Risikos (signifikant).

Inzidenz höhergradiger Tumoren (Gleason 7,8,9,10):

280 von 4368 Finasteride-Patienten (6,4%).

237 von 4692 Placebo-Patienten (5,1%) = RR für höhergradige Tumoren 1,67 für Finasteride-Patienten (signifikant).

Inzidenz von erektiler Dysfunktion, Libidoverlust, Gynäkomastie höher in Finasteride-Gruppe.

Inzidenz von Harndrang, höherer Harnfrequenz, Prostatitis, Harnwegsinfektionen und Harnverhalt höher in Placebo-Gruppe.

Größter existierender Prävention-Trial – der Reduktion der PCa-Inzidenz steht die erhöhte Zahl höhergradiger PCa ’s in der Finasteride-Gruppe gegenüber; mögliche Erklärungen: 1. selektive Unterdrückung niedrig-gradiger Tumoren, 2. morphologische Veränderung der PCa-Zellen durch Finasteride.

1++

Thompson 2007

RCT

18.882, davon 4.886 auswertbar in Placebo-Gruppe und 4.568 in Finasteride-Gruppe

Keine An-zeichen von PCa (weder PSA noch DRE)

Finasteride (5 mg/d) vs. keine Prävention

7 J

High-Grade intraepiethliale Neoplasie (PIN) in Biopsie

High-grade PIN ohne invasives PCa in 276 Patienten der Finasteride-Gruppe und 347 in der Placebo-Gruppe (p=0,04).

High-grade PIN mit invasivem PCa in 144 vs 233 in Finasteride- bzw. Placebo-Gruppe (p=0,0004).

High-grade PIN mit oder ohne invasives PCa in 420 vs 570 in Finasteride- bzw. Placebo-Gruppe (p<0,001).

Leicht unterschiedlich hohe drop-out-Raten in beiden Therapiearmen (48% in Placebo-Gruppe und 52% in Finasteride-Gruppe).

1++

Literaturhinweise

[1] Robert, Koch-Institut, Gesellschaft epidemiologischer Krebsregister in, Deutschland, Krebs in Deutschland für 2015/2016, 2019., https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/krebs_in_deutschland_node.html

[2] Zeegers, M.P., Jellema, A., Ostrer, H., Empiric risk of prostate carcinoma for relatives of patients with prostate carcinoma: a meta-analysis, Cancer, 2003. 97(8): p. 1894-1903., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12673715

[3] Johns, L.E., Houlston, R.S., A systematic review and meta-analysis of familial prostate cancer risk, BJU Int, 2003. 91(9): p. 789-794., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12780833

[4] Taylor, M.L., Mainous, A.G., III, Wells, B.J., Prostate cancer and sexually transmitted diseases: a meta-analysis, Fam Med, 2005. 37(7): p. 506-512., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15988645

[5] Ries, L.A.G., Melbert, D., Krapcho, M., Mariotto, A., Miller, B.A., Feuer, E.J., et.al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2004. National Cancer Institute. Section 23: Prostate Cancer, 2007., http://www.seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/sect_23_prostate.pdf

[6] Graham, S., Haughey, B., Marshall, J., Priore, R., Byers, T., Rzepka, T., et.al. Diet in the epidemiology of carcinoma of the prostate gland, J Natl. Cancer Inst, 1983. 70(4): p. 687-692., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6572757

[7] Hebert, J.R., Hurley, T.G., Olendzki, B.C., Teas, J., Ma, Y., Hampl, J.S., Nutritional and socioeconomic factors in relation to prostate cancer mortality: a cross-national study, J Natl. Cancer Inst, 1998. 90(21): p. 1637-1647., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9811313

[8] Morton, R.A., Jr., Racial differences in adenocarcinoma of the prostate in North American men, Urology, 1994. 44(5): p. 637-645., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7526522

[9] Ozasa, K., Nakao, M., Watanabe, Y., Hayashi, K., Miki, T., Mikami, K., et.al. Serum phytoestrogens and prostate cancer risk in a nested case-control study among Japanese men, Cancer Sci, 2004. 95(1): p. 65-71., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14720329

[10] Etminan, M., Takkouche, B., Caamano-Isorna, F., The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2004. 13(3): p. 340-345., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15006906

[11] Wertz, K., Siler, U., Goralczyk, R., Lycopene: modes of action to promote prostate health, Arch Biochem. Biophys, 2004. 430(1): p. 127-134., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15325920

[12] Nelson, W.G., Prostate cancer prevention, Curr. Opin. Urol, 2007. 17(3): p. 157-167., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17414513

[13] Dennis, L.K., Dawson, D.V., Meta-analysis of measures of sexual activity and prostate cancer, Epidemiology, 2002. 13(1): p. 72-79., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11805589

[14] Dennis, L.K., Lynch, C.F., Torner, J.C., Epidemiologic association between prostatitis and prostate cancer, Urology, 2002. 60(1): p. 78-83., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12100928

[15] Dennis, L.K., Dawson, D.V., Resnick, M.I., Vasectomy and the risk of prostate cancer: a meta-analysis examining vasectomy status, age at vasectomy, and time since vasectomy, Prostate Cancer Prostatic. Dis, 2002. 5(3): p. 193-203., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12496981

[16] Strickler, H.D., Wylie-Rosett, J., Rohan, T., Hoover, D.R., Smoller, S., Burk, R.D., et.al. The relation of type 2 diabetes and cancer, Diabetes Technol. Ther, 2001. 3(2): p. 263-274., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11478333

[17] Kasper, J.S., Giovannucci, E., A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006. 15(11): p. 2056-2062., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17119028

[18] Bonovas, S., Filioussi, K., Tsantes, A., Diabetes mellitus and risk of prostate cancer: a meta-analysis, Diabetologia, 2004. 47(6): p. 1071-1078., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15164171

[19] MacInnis, R.J., English, D.R., Body size and composition and prostate cancer risk: systematic review and meta-regression analysis, Cancer Causes Control, 2006. 17(8): p. 989-1003., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16933050

[20] Giovannucci, E., Rimm, E.B., Stampfer, M.J., Colditz, G.A., Willett, W.C., Height, body weight, and risk of prostate cancer, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1997. 6(8): p. 557-563., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9264267

[21] Calof, O.M., Singh, A.B., Lee, M.L., Kenny, A.M., Urban, R.J., Tenover, J.L., et.al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials, J Gerontol. A Biol Sci Med Sci, 2005. 60(11): p. 1451-1457., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16339333

[22] Gerstenbluth, R.E., Maniam, P.N., Corty, E.W., Seftel, A.D., Prostate-specific antigen changes in hypogonadal men treated with testosterone replacement, J Androl, 2002. 23(6): p. 922-926., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12399540

[23] Hajjar, R.R., Kaiser, F.E., Morley, J.E., Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis, J Clin Endocrinol. Metab, 1997. 82(11): p. 3793-3796., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9360543

[24] Marks, L.S., Mazer, N.A., Mostaghel, E., Hess, D.L., Dorey, F.J., Epstein, J.I., et.al. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial, JAMA, 2006. 296(19): p. 2351-2361., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17105798

[25] Rhoden, E.L., Morgentaler, A., Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia, J Urol, 2003. 170(6 Pt 1): p. 2348-2351., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14634413

[26] Wang, C., Cunningham, G., Dobs, A., Iranmanesh, A., Matsumoto, A.M., Snyder, P.J., et.al. Long-term testosterone gel (AndroGel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men, J Clin Endocrinol. Metab, 2004. 89(5): p. 2085-2098., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15126525

[27] Boyle, P., Koechlin, A., Bota, M., d'Onofrio, A., Zaridze, D.G., Perrin, P., et.al. Endogenous and exogenous testosterone and the risk of prostate cancer and increased prostate specific antigen (PSA): a meta-analysis, BJU Int, 2016., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26779889

[28] Kang, D.Y., Li, H.J., The effect of testosterone replacement therapy on prostate-specific antigen (PSA) levels in men being treated for hypogonadism: a systematic review and meta-analysis, Medicine (Baltimore), 2015. 94(3): p. e410., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25621688

[29] Cui, Y., Zong, H., Yan, H., Zhang, Y., The effect of testosterone replacement therapy on prostate cancer: a systematic review and meta-analysis, Prostate Cancer Prostatic. Dis, 2014. 17(2): p. 132-143., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24445948

[30] Thompson, I.M., Goodman, P.J., Tangen, C.M., Lucia, M.S., Miller, G.J., Ford, L.G., et.al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer, N Engl J Med, 2003. 349(3): p. 215-224., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12824459

[31] Thompson, I.M., Lucia, M.S., Redman, M.W., Darke, A., La Rosa, F.G., Parnes, H.L., et.al. Finasteride decreases the risk of prostatic intraepithelial neoplasia, J Urol, 2007. 178(1): p. 107-109., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17499284

[32] Wilt, T.J., MacDonald, R., Hagerty, K., Schellhammer, P., Kramer, B.S., Five-alpha-reductase Inhibitors for prostate cancer prevention, Cochrane Database Syst Rev, 2008. p. CD007091., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18425978

[33] Kramer, B.S., Hagerty, K.L., Justman, S., Somerfield, M.R., Albertsen, P.C., Blot, W.J., et.al. Use of 5-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of Clinical Oncology/American Urological Association 2008 Clinical Practice Guideline, J Clin Oncol, 2009. 27(9): p. 1502-1516., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19252137

[34] Kushi, L.H., Byers, T., Doyle, C., Bandera, E.V., McCullough, M., McTiernan, A., et.al. American Cancer Society Guidelines on Nutrition and Physical Activity for cancer prevention: reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity, CA Cancer J Clin, 2006. 56(5): p. 254-281., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17005596

[35] Lippman, S.M., Klein, E.A., Goodman, P.J., Lucia, M.S., Thompson, I.M., Ford, L.G., et.al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), JAMA, 2009. 301(1): p. 39-51., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19066370

[36] Lucia, M.S., Epstein, J.I., Goodman, P.J., Darke, A.K., Reuter, V.E., Civantos, F., et.al. Finasteride and high-grade prostate cancer in the Prostate Cancer Prevention Trial, J Natl Cancer Inst, 2007. 99(18): p. 1375-1383., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17848673

[37] Teillac, P., Abrahamsson, P.A., The prostate cancer prevention trial and its implications for clinical practice: a European consensus, Eur Urol Suppl, 2006. 5(9): p. 640-646.

[38] Andriole, G.L., Headline Results of the REDUCE Trial: The Effect of Dutasteride on Prostate Cancer Risk Reduction. 107th Annual Meeting, American Urological Association (AUA)AUA, 2009.