7. Diagnostik und Therapie des rezidivierten oder metastasierten Prostatakarzinoms – Prostatakarzinom

Hintergrundinformationen

Zu [7.9]

Der natürliche Verlauf bei PSA-Progression nach radikaler Prostatektomie (RP) kann auch ohne jede Therapieintervention langfristig sein, ohne dass Patienten klinisch relevante Symptome entwickeln. In einer großen retrospektiven Serie wurden ca. 2.000 Patienten nach RP im Median 5,3 Jahre (0,5-15 Jahre) nachbeobachtet [793]. 15 % der Patienten (n=315) entwickelten ein PSA-Rezidiv [793]. Von diesen traten bei 103 (34 %) während der Studienperiode Fernmetastasen auf [793]. Der zeitliche Median zwischen PSA-Rezidiv und der Diagnose von Fernmetastasen betrug 8 Jahre. Bei den Patienten mit Fernmetastasen führten diese median nach 5 Jahren zum Tod [793]. Anhand der erhobenen Daten wurde die voraussichtliche Rate an Patienten mit metastasenfreiem Verlauf nach 15 Jahren mit 82 % berechnet [793]. Insgesamt handelt es sich hierbei jedoch um ein günstiges Patientenkollektiv mit einem relativ geringen Anteil von Patienten mit hohem Progressionsrisiko [793]. Nur 6 % hatten einen Lymphknotenbefall, 5 % eine Samenblaseninfiltration und 93 % der Patienten hatten einen Gleason-Score von max. 7 [793]. Es ist daher davon auszugehen, dass in Kollektiven mit fortgeschritteneren Tumoren deutlich höhere Raten an PSA-Progressionen auftreten.

Die Salvage-Strahlentherapie ist eine Therapieoption mit kurativem Potenzial. Sie ist jedoch als invasive Maßnahme auch mit möglichen unerwünschten Nebenwirkungen verbunden. Hierbei ist zu bedenken, dass die Rate an schweren Spätfolgen > RTOG 2 (Radiation Morbidity Scoring Criteria) mit moderner RT-Technik (intensitätsmodulierte Strahlentherapie – IMRT) vergleichsweise niedrig ist [736], [811]. In der beschriebenen Serie [793] wiesen Patienten mit günstigen Prognosekriterien (PSA-Verdopplungszeit >10 Monate, Auftreten des PSA-Rezidivs später als 2 Jahre nach RP, primärer Gleason-Score <8) signifikant weniger PSA-Progressionen auf als diejenigen mit ungünstigen Prognosekriterien.

Zu [7.10]

Zur hormonablativen Therapie bei PSA-Rezidiv bzw. PSA-Progression wurden drei Primärstudien identifiziert. Die einzige randomisierte kontrollierte Studie zum Thema (endokrine Therapie bei PSA-Rezidiv nach Prostatektomie, [812]) untersuchte Surrogatparameter und hat zudem für die Fragestellung eine geringe Fallzahl (Interventionsgruppe n=47). Des Weiteren liegen zwei retrospektive Fallserien vor. Moul et al. 2004 [813] zeigten einen Effekt in Bezug auf das metastasenfreie Überleben bei PSA-Rezidiv nach Prostatektomie (T1-T2) nur für Patienten mit Tumoren des Hoch-Risiko-Profils (Gleason-Score >7 oder PSA-Verdopplungszeit 7 Monate) versus später hormonablativer Therapie bei PSA-Progress nach perkutaner Strahlentherapie. Die Gruppe mit früher Therapie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl für das Gesamtüberleben als auch für das krankheitsspezifische Überleben und die hormonelle Kontrolle.

Für die obenstehende Empfehlung wurde aufgrund der dünnen Studienlage auf die NICE-Leitlinie [National Collaborating Centre for Cancer et al. 2008] rekurriert, die für diese Indikationsstellung die indirekte Evidenz aufgrund eines systematischen Reviews von Wilt et al. 2001 [Wilt, T.J. et al. 2001] zur frühen versus späten Hormonbehandlung bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom angibt.

Zu [7.11] bis [7.13]

In der Phase-III-EMBARK-Studie [810] wurden Patienten mit biochemischem Hochrisiko-Rezidiv eines Prostatakarzinoms (PSA ≥1 ng/ml nach radikaler Prostatektomie, PSA ≥2 ng/ml über dem Nadir nach Strahlentherapie, PSA-Verdopplungszeit ≤9 Monate, Testosteron ≥150 ng/dL) in die folgenden Gruppen randomisiert (1:1:1): Enzalutamid + Leuprolid (n=355); Placebo + Leuprolid (n=358); Enzalutamid-Monotherapie (n=355). Primärer Endpunkt war das metastasenfreie Überleben (MFS) für Enzalutamid + Leuprolid vs. Placebo + Leuprolid. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das MFS in der Enzalutamid Monotherapiegruppe im Vergleich zu Placebo + Leuprolid. Weitere sekundäre Endpunkte waren die von den Patientinnen-berichteten Ergebnisse (patient-reported outcomes) und die Sicherheit.

Die mediane Beobachtungszeit lag bei 60,7 Monaten. Nach 5 Jahren betrug das MFS 87,3 % (95 % KI, 83,0-90,6) für Enzalutamid+Leuprolid, 71,4 % (95 % KI 65,7 bis 76,3) für Placebo + Leuprolid und 80,0 % (95 % KI 75,0 bis 84,1) für Enzalutamid als Monotherapie. Enzalutamid + Leuprolid war bzgl. des MFS gegenüber Placebo + Leuprolid überlegen (HR für Metastasierung oder Tod: 0,42 [95 % KI 0,30-0,61; p<0,001]). Gleiches galt für Enzalutamid als Monotherapie vs. Placebo+Leuprolid (HR 0,63 [95 % KI 0,46-0,87; p=0,005]). Es wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet und es gab keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Lebensqualität. EMBARK führte zur Zulassung von Enzalutamid mit oder ohne Androgendeprivation bei Patienten mit Hochrisiko-biochemisch rezidivierendem (BCR), nicht-metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakarzinom (nmHSPC), die für eine Salvage-Radiotherapie ungeeignet sind.

Hintergrundinformationen

Einleitend sei zudem auf das Kapitel 7.1 Definition und Diagnostik des Tumorrezidivs, insbesondere auf die Empfehlung [7.6] zur Rezidivdiagnostik für den Einsatz des PSMA-PET-CT in der Diagnostik der PSA-Progression hingewiesen

Zu [7.14]

Es liegt ein kürzlich publizierter systematischer Review vor [809]. Randomisierte Studien zur Strahlentherapie bei Progression nach radikaler Prostatektomie (sogenannten Salvage-Strahlentherapie, SRT) inkl. des Vergleichs mit einer Kontrollgruppe existieren nicht. Für die SRT liegt eine kontrollierte Studie vor [828], hierbei wurde retrospektiv die SRT mit einer „wait and see“-Strategie verglichen. Es zeigte sich ein karzinomspezifischer Überlebensvorteil für die SRT, jedoch kein Überlebensvorteil [828]. Methodische Mängel mindern jedoch den Wert dieser Untersuchung. Darüber hinaus liegen zwei randomisierte Studien vor, in denen eine alleinige SRT verglichen wurde mit einer SRT + Kurzzeit-Hormonentzugstherapie (GETUG-AFU 16) [811] sowie einer SRT verglichen mit einer SRT + Langzeittherapie mit Bicalutamid 150 mg/d (RTOG 96-02) [816]. In diesen beiden randomisierten Studien wurden in der RTOG-Studie ein signifikanter Überlebensvorteil (primärer Endpunkt) für die Kombinationstherapie gezeigt, sowie bei der GETUG-Studie mit der Kurzzeit-ADT über 6 Monate eine Verbesserung des metastasenfreien Überlebens [816], [811]. Somit kann der Wert der SRT als kurative Therapie als gesichert angesehen werden.

In dem zitierten systematischen Review zur Salvage-Strahlentherapie [809] hatten Patienten mit einer PSA-Verdopplungszeit von <12 Monaten und einem Gleason-Score >8 ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben bei biochemischer Progression ohne Therapie als solche mit einer Verdopplungszeit von >12 Monaten und einem Gleason-Score <8 [809]. Dementsprechend wurden zwei Risikogruppen (European Association of Urology biochemical recurrence risk groups) definiert. Diese Klassifizierung wurde an einer retrospektiven Untersuchung von 1.125 Patienten aus der Martini-Klinik in Hamburg extern validiert, die zwischen 1992 und 2006 behandelt wurden [808]. Hierbei zeigte sich, dass sowohl das karzinomspezifische Überleben als auch das metastasenfreie Überleben unabhängige Prädiktoren für den weiteren Verlauf darstellten [808]. Dieser systematische Review und die externe Validierung bilden die Grundlage der Empfehlungen des EAU-Prostate Cancer Guidelines Panel für die Salvage-Strahlentherapie [829].

Diese Arbeiten bilden den Hintergrund des formulierten Statements. Wichtig ist hierbei, dass in diese Entscheidung viele zusätzliche Punkte einbezogen werden müssen wie z. B. das Patientenalter, die Höhe des PSA-Wertes vor einer möglichen Salvage-Strahlentherapie sowie die Begleiterkrankungen und die Lebenserwartung des Patienten. Es muss immer bedacht werden, dass ab einem PSA-Wert von >0,5 ng/ml vor Einleitung einer SRT das kurative Potenzial deutlich geringer ist bzw. verloren geht.

Die Empfehlung zur perkutanen Salvage-Strahlentherapie (SRT) beruht auf einer Vielzahl zumeist retrospektiver Untersuchungen, teilweise Vergleichsuntersuchungen mit einem abwartenden Verhalten sowie zwei randomisierten Phase-III-Studien, in denen allerdings die SRT als Standard verglichen wurde mit einer zusätzlichen antihormonellen Therapie zur SRT [811], [816], [814], [815], [817]. In der RTOG 96-02-Studie wurde ein verbessertes Überleben durch die kombinierte Hormon- und Strahlentherapie im Vergleich zur alleinigen Salvage-Therapie nachgewiesen [816]; insofern wird auch von einer Überlegenheit der alleinigen SRT gegenüber einer „wait and see“-Strategie ausgegangen. Die Salvage-Strahlentherapie entweder mit oder ohne antihormonelle Therapie ist in dieser Situation die einzige kurative Therapieoption.

Die optimale Dosierung der SRT ist nicht geklärt. Die Mindestempfehlung von 66 Gy reflektiert die vorhandenen sowohl retrospektiven Studien [814], [815], [817] als auch die Dosierung der prospektiv randomisierten Phase-III-Studien der RTOG- und der GETUG-Gruppe [811], [816]. Dabei ist zu bedenken, dass mit 64,8 Gy die Dosis der RTOG-Studie geringgradig niedriger lag, jedoch anders spezifiziert wurde [816]. Aus diesen Gründen wurde in der Empfehlung die SRT mit einem Empfehlungsgrad A definiert, verbunden mit einer minimalen Gesamtdosis von 66 Gy. In einer Metaanalyse aller größeren Fallserien zur SRT (inkl. Patienten mit persistierendem PSA-Wert) wurde gezeigt, dass bei einer Erhöhung der Gesamtdosis um 1 Gy rechnerisch ein Vorteil der biochemischen Progressionsfreiheit von 2 % zu erwarten ist [822]. Auch ein früher Beginn der SRT (jeweils pro 0,1 ng/ml des PSA-Wertes) ließ eine verbesserte biochemische Progressionsfreiheit von ca. 2 % erwarten [822]. Diese Ergebnisse stützen die Minimaldosisanforderung. Die Fragestellung wird in einer aktuellen Phase-III-Studie geprüft, deren Rekrutierung abgeschlossen ist und in der 64 Gy gegenüber 70 Gy randomisiert getestet werden [818], [830]. Die abschließenden Ergebnisse stehen noch aus.

Zu [7.15]

Die Empfehlung zu einer Kombinationstherapie der SRT mit einer Androgendeprivation beruht auf zwei bereits zuvor beschriebenen randomisierten Studien [816], [811]. In der RTOG 96-02-Studie wurden Patienten nach RP mit PSA-Persistenz oder PSA-Anstieg aus dem Nullbereich randomisiert in eine alleinige SRT (GD 64,8 Gy) sowie einen experimentellen Arm, bei dem zusätzlich zur SRT bei gleicher Gesamtdosis eine antihormonelle Therapie mit Bicalutamid 150 mg/d über 2 Jahre appliziert wurde [816]. Es handelte sich insgesamt um 771 Patienten im primären Tumorstadium pT3N0 oder pT2R+. Der mediane PSA-Wert vor SRT betrug 0,6 ng/ml, war also hoch. Die mediane Nachbeobachtungszeit in der Publikation im Jahre 2017 betrug 13 Jahre. In der Bicalutamid-Gruppe fand sich nach 12 Jahren gegenüber der Vergleichsgruppe eine Halbierung der karzinomspezifischen Sterblichkeit (5,4 % vs. 13,4 %; Hazard Ratio (HR) 0,49, (95 % Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74); p<0,001). Das Gesamtüberleben (OS) nach 12 Jahren war in der Bicalutamid-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe höher (OS: 76,3 % vs. 71,3 %; HR 0,77 (95 % KI 0,59-0,99; p=0,04)) [816]. In der präspezifizierten Subgruppenanalyse zeigte sich, dass Patienten mit einem prä-SRT-PSA-Wert >0,7 ng/ml einen signifikanten Überlebensvorteil des 12-Jahres-Überlebens gegenüber PSA-Werten <0,7 ng/ml aufwiesen [816]. In einer ungeplanten Re-Analyse dieser Studie wurde das Gesamtüberleben der Patienten nochmals untersucht [827]. Sekundäre Endpunkte der Untersuchung waren kardiovaskuläre und neurologische Spätfolgen RTOG-Grad 3-4. In der Subgruppe mit einem prae-SRT-PSA-Wert von <0,6 ng/ml (n=389) zeigte sich kein Überlebensvorteil durch die zweijährige Gabe von Bicalutamid 150 mg/d über 2 Jahre. Darüber hinaus ergaben sich signifikante Hinweise auf eine gesteigerte Mortalität in dieser Gruppe (HR: 1,94) durch die höhergradigen neurologischen und kardiovaskulären Spätfolgen. Auch bei eingeschränkter Beurteilbarkeit durch das Design dieser Studie gibt sie doch klare Hinweise, die zusätzliche antihormonelle Therapie nur unter strenger Indikationsstellung einzusetzen. Diese potenziellen schweren Nebenwirkungen der antihormonellen Therapie sind in der Therapie des Prostatakarzinoms gut dokumentiert [736].

In der französischen randomisierten Phase-III-Studie GETUG-AFU-16 mit insgesamt 742 Patienten war das Risikoprofil gegenüber der RTOG-Studie wesentlich günstiger: Der mediane prä-SRT-PSA lag bei 0,3 ng/ml [811]. Nur 27 % der Patienten hatten eine PSA-Verdopplungszeit kürzer als 6 Monate, nur 11 % einen Gleason-Score >8. Hier zeigte sich nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von knapp 10 Jahren kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben, jedoch ein (geringer) signifikanter Unterschied im metastasenfreien Überleben von 75 % in der Gruppe SRT + 6 Monate LHRH-Analogon vs. 69 % in der Gruppe mit SRT allein (p= 0,034, HR 0,73) [811]. In der Gesamtbewertung der vorliegenden randomisierten Studien stützen die Ergebnisse der RTOG 96-02-Studie und geringer der GETUG-16-Studie auf Level 1-Niveau den Einsatz einer antihormonellen Therapie bei Patienten mit einem hohen Progressionsrisiko nach RP, in der RTOG-Studie definiert mit einem PSA-Wert >0,7 ng/ml [811].

Zu [7.16]

Diese Empfehlung ist in Ergänzung zur voranstehenden Empfehlung zu sehen. In der randomisierten RTOG-Studie 96-02 war ein prä-SRT-PSA-Wert von >0,7 ng/ml verbunden mit einem verbesserten Überleben der Patienten bei einer kombinierten Hormon- und Strahlentherapie [816]. Die Voraussetzung für eine optimale Salvage-Therapie nach RP besteht also in der Identifizierung der sogenannten Hochrisikopatienten, deren PSA-Wert aus dem Nullbereich ansteigt oder oberhalb des PSA-Nullbereichs persistiert. In einem systematischen Review [809] wurden zwei Risikogruppen klassifiziert (European Association of Urology biochemical recurrence risk groups) von denen die zweite Gruppe ein signifikant höheres Risiko bei einer PSA-Verdopplungszeit von <12 Monaten und einem Gleason-Score ≥8 hatte, früher zu versterben. Diese Patienten bedürfen einer intensivierten Therapie. Es handelt sich hier um eine Empfehlung für die Patientengruppe, die in dem benannten systematischen Review, der extern validiert wurde, dargestellt ist [809]. Deshalb erfolgt die zitierte Empfehlung mit einem Empfehlungsgrad A. Sie ist jedoch aus randomisierten Studien bisher nicht belegt, sodass der Evidenzlevel bei 2++ liegt. Entsprechend hat dieser Score Eingang in die EAU-Leitlinie gefunden [829]. Unabhängig von dieser Empfehlung besteht eine erhebliche Diskussion, welche antihormonelle Therapie (LH-RH Analogon, LH-RH Antagonist oder einem Androgenrezeptorinhibitor) einzusetzen ist, als auch in Bezug auf die Dauer der ADT [811], [816], [820].

Zu [7.17]

Von den beiden zitierten randomisierten Phase-III-Studien [816], [811] legt die RTOG 96-02-Studie die Wirksamkeit einer 24 Monate andauernden antihormonellen Therapie mit dem Androgenrezeptorinhibitor Bicalutamid an einem ungünstigen Patientenkollektiv (medianer PSA-Wert prä-SRT von 0,6 ng/ml) nahe. Bei der zweiten Studie (GETUG-16) handelte es sich um eine Patientenkohorte mit einem deutlich günstigeren Risikoprofil (prä-SRT-PSA im median 0,3 ng/ml, lediglich 11 % der Patienten hatten einen Gleason-Score ≥8 und ebenfalls nur 11 % der Patienten eine Samenblaseninfiltration) [811]. Es bestand hier eine Patientengruppe mit einem zwar erhöhten Progressionsrisiko (gemessen an dem Risikoscore der EAU [809] jedoch mit einem niedrigeren Progressionsrisiko als die Patienten der RTOG-96-02-Studie) [816]. Diese Patienten wurden mit 6 Monaten einer LH-RH-Analogon Therapie, also einer Kurzzeit-ADT therapiert [811]. Das Ergebnis ergab keine Überlebensverbesserung, sondern eine (moderate) Verbesserung des metastasenfreien Überlebens [811]. Um die Schwierigkeit der Frage des optimalen Einsatzes der ADT zu überwinden, liegen zwei systematische Reviews [819], [820] vor, in denen versucht wurde, evidenzbasierte Lösungsansätze durch die Analyse auch nicht randomisierter Studien zu erarbeiten.

In der Summe resultiert aus dem Review von Spratt et al. der Vorschlag, in Abhängigkeit vom Schnittrand (negativ vs. positiv), vom Gleason-Score/ISUP-Grad (ISUP 1 vs. ISUP 2,3 vs. ISUP 4,5) sowie vom prä-SRT-PSA (0,1-0,5 vs. 0,6-1,0 vs. >1,0) drei therapeutische Optionen zu empfehlen. Diese erfassen die alleinige SRT ohne eine zusätzliche antihormonelle Therapie, die SRT in Verbindung mit einer Kurzzeit-ADT sowie die SRT in Verbindung mit einer Langzeit-ADT. Aus Sicht der Autoren ist eine alleinige SRT in einem PSA-Bereich von 0,1 ng/ml bis 0,6 ng/ml jeweils in Abhängigkeit der Risikofaktoren möglich, bei PSA-Werten >1,0 ng/ml wird die SRT grundsätzlich in Verbindung mit einer Langzeit ADT empfohlen. Einschränkend ist zu bemerken, dass bei diesem systematischen Review die Langzeitergebnisse der GETUG 16-Studie noch nicht inkludiert werden konnten [820]. Analog zu diesen Daten wurde die vorliegende evidenzbasierte Empfehlung formuliert, (erhöhtes Progressionsrisiko: Kurzzeit ADT – 4 bis 6 Monate sowie hohes Progressionsrisiko: 24 Monate). Aufgrund der dargestellten Evidenzlage wurde eine „kann“ Empfehlung ausgesprochen. Von besonderer Bedeutung ist, dass die individuellen Patientencharakteristika wie das Alter und der Allgemeinzustand sowie das Progressionsrisiko idealerweise in einem interdisziplinären Tumorboard mit einer gemeinschaftlichen Empfehlung festgelegt werden.

Zu [7.18]

Zu der Frage des zeitlichen Beginns der SRT liegt eine Vielzahl retrospektiver Kohortenstudien vor [814], [815]. In diesen wird berichtet, dass durch eine frühe SRT (Beginn bei einem PSA-Wert <0,5 ng/ml) ohne zusätzlichen Einsatz einer antihormonellen Therapie die biochemische Progressionsfreiheit nach 5 und 10 Jahren signifikant verbessert wird. Dieser Effekt ist mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht auf den zeitlich früheren Beginn gegenüber dem späteren hervorgerufen („lead time bias“), sondern ein Effekt der früheren Tumorvernichtung [821]. Dieser Effekt betrifft auch (allerdings retrospektiv) das metastasenfreie Überleben und das Gesamtüberleben [814], [815]. In einer großen Studie mit 2.460 Patienten [814] und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten zeigte sich dieser Effekt auch bei Patienten, die mit einem PSA-Wert vor SRT <0,2 ng/ml (n=441) bestrahlt wurden, gegenüber einem Wert von 0,2-0,5 ng/ml (n=822). Die 5-jährige biochemische Progressionsfreiheit betrug hier 75 % versus 65 % (p<0,05) [814]. Daher geht der Trend weiter zu einem möglichst frühen Beginn der SRT, idealerweise, wenn der PSA-Wert aus dem Nullbereich heraus ansteigt und durch zwei Kontrollen bestätigt wurde [736].

Aus den oben zitierten Studien [736], [815], [821] wird die Empfehlung abgeleitet, dass die alleinige SRT der Prostataloge bei initialem pN0-Stadium ohne den pelvinen Lymphabfluss erfolgen sollte und der Behandlungsbeginn frühzeitig bei einem prä-SRT PSA-Wert <0,5 ng/ml) sein soll. Aus den publizierten Daten lässt sich kein signifikanter Vorteil für die Mitbestrahlung der pelvinen Lymphabflussgebiete belegen. Randomisierte Studien zu dieser Fragestellung sind nicht publiziert.

Zu [7.19]

Prostoperativ nach radikaler Prostatektomie sind zwei klinische Situationen zu unterscheiden: Ein persistierender PSA-Wert nach RP, das bedeutet der PSA-Wert erreicht nach der Operation nicht den definierten Nullbereich (in der Regel bei einem PSA-Wert >0,1 ng/ml) [736] oder der PSA-Wert erreicht den definierten Nullbereich und steigt später aus dem Nullbereich konsekutiv als Zeichen einer Progression der Grunderkrankung wieder an. Ein persistierender PSA-Wert ist in der Regel verbunden mit einem fortgeschritteneren Tumorstadium, einem höheren Gleason-Grad, einem höheren präoperativen PSA-Wert und/oder positiven Schnitträndern, damit verbunden ist eine ungünstigere Prognose [825]. Grundsätzlich konnte durch eine retrospektive monozentrische Auswertung des Hamburger Kollektivs gezeigt werden, dass Patienten mit einem persistierenden PSA-Wert per se eine schlechtere Prognose aufwiesen. Dies betraf sowohl das metastasenfreie Überleben, das karzinomspezifische Überleben und das Gesamtüberleben [823]. Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenanalyse von insgesamt 11.604 Männern, von denen 1.025 einen persistierenden PSA-Wert nach RP aufwiesen [823]. Von den Patienten mit persistierendem PSA-Wert erhielten 570 (55,6 %) eine Salvage-Strahlentherapie. Diese Salvage-Strahlentherapie erwies sich als signifikanter Einflussfaktor einer Verbesserung des Gesamtüberlebens [823]. Weitere retrospektive Kohortenstudien zeigten, dass eine analoge Behandlung von Patienten mit persistierendem PSA-Wert und ansteigendem PSA-Wert aus dem Nullbereich vergleichbare biochemische Progressionsraten nach SRT aufweisen, insbesondere im niedrigen prä-SRT-PSA-Bereich (<0,5 ng/ml) [826]. Die Leitliniengruppe geht aufgrund der vorliegenden Datenlage davon aus, dass die Salvage-Strahlentherapie sowohl mit als auch ohne zusätzliche ADT eine valide Behandlungsoption bei Patienten mit persistierendem PSA-Wert nach RP darstellt. Die fehlenden randomisierten Studien erlauben jedoch keine Empfehlung, die über einen Empfehlungsgrad B hinausgeht.

Hintergrundinformationen

Zu [7.20] 

Für die Behandlung des PSA-Rezidivs nach primärer Strahlentherapie gibt es derzeit keine Standardstrategie. Die Therapieplanung ist wesentlich von der Einschätzung abhängig, ob das vorliegende Rezidiv lokal begrenzt ist (vgl. Kapitel 7.1, insbesondere Empfehlung [7.6]).

Folgende Faktoren sind in der Literatur positiv mit einem Therapieansprechen auf lokale Interventionen assoziiert, d. h. sprechen für das Vorliegen eines Lokalrezidivs [783], [831]:

• initial „Low-Risk“-Tumor: klinische T1c- oder T2a-Kategorie, Gleason-Score
• Intervall bis zum PSA-Rezidiv >3 J;
• PSA-Verdopplungszeit nach Primärtherapie >12 Mo;
• PSA-Anstieg <2,0 ng/ml/J;
• Anzahl pos. Biopsien <50 %;
• Art der vorangegangenen Strahlentherapie (vorangegangene Seeds-Implantation) [817].

Bei Einschätzung des Rezidivs als lokal begrenzt, ist die Salvageprostatektomie die Therapieoption, die international bereits am längsten praktiziert wird (erste Berichte liegen aus den 1960er Jahren vor). 1990-2009 wurden zu diesem Verfahren 15 Fallserien mit insgesamt 563 Patienten publiziert [783], [835].

Für die Salvageprostatektomie werden Inkontinenzraten von im Mittel 41 % angegeben (17-67 %), rektale Verletzungen zwischen 0 und 10 % (im Mittel 4,7 %) und Blasenhalsstrikturen zwischen 0 und 41 % (im Mittel 24 %). Diese Komplikationsraten sind weit höher als die Nebenwirkungen, die nach radikaler Prostatektomie als Primärtherapie auftreten. Dabei kann aus den Studien eine Verringerung vorwiegend der rektalen Komplikationsraten über die Zeit beobachtet werden [783]. Aktuelle Serien zeigen eine durchschnittliche OP-Zeit von ca. zwei Stunden und einen Blutverlust von etwa 360-500 ml im Mittel [831], [835].

Neben der Salvageprostatektomie gibt es seit den späten 1990er Jahren Fallserien zum Einsatz der Kryotherapie (neun Studien mit insgesamt 540 Patienten). Der Einsatz der Kryotherapie wird in dieser Leitlinie grundsätzlich nicht empfohlen (siehe Empfehlung [6.89] im Kapitel 6.7.4 Einzelne Verfahren der fokalen Therapie).

Für die Salvagebrachytherapie wies der systematische Review – seit 2003 – kleine Fallserien (fünf Studien mit 124 Patienten) aus, ebenso für die Salvage-HIFU-Therapie (drei Studien mit n=71). Eine weitere Studien zu Salvage-HIFU mit n=167 Patienten wurde 2008 publiziert [836].

Die EAU-Leitlinie von 2011 nennt die Kryotherapie und die Brachytherapie als mögliche Verfahren zur Salvagetherapie, wenn eine Salvageprostatektomie nicht zur Anwendung kommen kann [837]. Laut EAU-Leitlinie kann HIFU ebenfalls als Option angesehen werden, wobei die Patienten auf den experimentellen Charakter dieses Verfahrens hingewiesen werden sollen.

Zu [7.21]

Vor Salvageprostatektomie als lokaler Therapie sollte die Diagnose eines Lokalrezidivs mittels transrektaler Stanzbiopsie gesichert werden. Das histologische Präparat sollte von einem Pathologen befundet werden, der mit den pathomorphologischen Veränderungen nach Strahlentherapie vertraut ist, um falsch positive Befunde zu vermeiden [783]. Die Biopsie sollte nach Ausschluss des PSA-Bounce-Phänomens (reversibler PSA-Anstieg nach Strahlentherapie) [798], [799], d. h. nur bei Vorliegen eines gesicherten PSA-Rezidivs (siehe Kapitel 7.1) erfolgen. Die Biopsie sollte nach Diagnose des PSA-Rezidivs so früh wie möglich erfolgen, da die Heilungschancen durch eine Salvageprostatektomie eng mit dem PSA-Wert zum Zeitpunkt der Operation korrelieren [782], [838]. Die Komplikationsrate der transrektalen Stanzbiopsie nach Strahlen- oder Brachytherapie ist nicht höher als bei der herkömmlichen Biopsie [839].

Eine bildgebende Technik (Cholin-PET/CT) kann aufgrund der fehlenden Datenlage noch nicht als Alternative zur Biopsie empfohlen werden.

Ist die Biopsie negativ, deuten jedoch der PSA-Verlauf und die klinischen Charakteristika auf ein lokales Rezidiv hin, ist das therapeutische Vorgehen (Abwarten versus radikale Prostatektomie) mit dem Patienten individuell zu besprechen.

Zu [7.22]

Aufgrund der schwierigeren operativen Bedingungen bei vorbestrahltem Gewebe sollte die Salvageprostatektomie nur von erfahrenen Operateuren vorgenommen werden. Dies entspricht einem auch in anderen Ländern getroffenen Expertenkonsens: in der niederländischen Leitlinie wird eine Zentralisation dieses Operationsverfahrens gefordert. Die publizierten Serien stammen bisher ausschließlich aus Zentren [783], [831],[835].

Zu [7.23]

Zur HIFU in der Salvage-Situation wurden eine systematische Übersichtsarbeit [832] sowie zwei ergänzende Primärstudien [833], [834] identifiziert. In allen Kohorten wurden Patienten mit Rezidiv nach Strahlentherapie behandelt.

Die Übersichtsarbeit beinhaltet überwiegend kleine Patientenkollektive mit kurzem follow-up und keine gesamt- oder Krebs-spezifischen Überlebensraten. Für beide Endpunkte berichtet die größere der Primärstudien (n=418) Werte nach 7 Jahren von 72 % bzw. 82 %. Eine weitere Salvage-Behandlung war in dieser Studie bei 63 % aller Patienten notwendig, mit Abstufungen zwischen den Risikogruppen (geringes Risiko: 46 %, hohes Risiko: 77 %). Wenngleich die Wirksamkeit der HIFU-Behandlung in der Salvage-Situation verglichen mit den vorliegenden Daten in der Primärtherapie deutlich schlechter ist, kann das Verfahren nach Abwägung der verfügbaren Therapiealternativen durchgeführt werden. Bis auf weiteres bleibt sein Charakter experimentell.

Hintergrundinformationen

Zu [7.40]

Prostatakarzinompatienten mit Anstieg des PSA unter suffizienter Androgendeprivation bilden eine heterogene Gruppe. Das klinische Bild reicht von initialer klinischer Symptomatik (z. B. Schmerzen) mit synchronem Nachweis bildgebender Metastasen über einen verzögerten Nachweis bildgebender Metastasen bis zu lang protrahierten Verläufen mit ausschließlicher „PSA-Krankheit“. Ungünstige prognostische Faktoren sind [793], [904]:

• kurzes Intervall zwischen radikaler Prostatektomie und biochemischem Progress
• Gleason-Score >8
• Basis PSA-Wert >2 ng/ml
• PSA-Verdopplungszeit <10 Monate.

Für die systemische Therapie des nicht-metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nmCRPC) bei Patienten mit einer PSA-Verdopplungszeit von <10 Monaten sind drei Androgenrezeptor-Pathway-Inhibitoren (ARPI) zugelassen. Wir verwenden in diesem Kapitel explizit den Begriff ARPI für diese Substanzklasse und vermeiden Überbegriffe wie „New Hormonal Agents“. Letzterer würde auch Abirateron umfassen (s. u.), einen selektiven CYP17A1-Inhibitor.

Basis der Zulassungsstudien für die ARPI in der Therapie des nmCRPC war die konventionelle Bildgebung. Hierbei waren vergrößerte pelvine Lymphknoten <2 cm kein Ausschlusskriterium. Die Ergebnisse der drei Substanzen sind vergleichbar. Die Ergebnisse werden in alphabetischer Reihenfolge der zugelassenen Arzneimittel diskutiert:

Apalutamid wurde im Januar 2019 für die Europäische Union (EU) zugelassen. Grundlage war SPARTAN, eine internationale, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 1.207 Patienten [895], [903], [896], [897], [905]; [906]. Die Randomisierung erfolgte 2:1 zugunsten des Verum-Arms. Das mediane Alter lag bei 74 Jahren. Nach Erreichen des primären Studienendpunktes wurde die Studie im Juli 2017 entblindet und ein Cross-over ermöglicht. 76 Patienten (19 %) wechselten vom Kontroll- in den Interventionsarm. Apalutamid+Androgendeprivation (ADT) führte zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Median 14 Monate; HR 0,78; p=0,016). Durch Cross-over von 19 % der Patienten in den Apalutamid-Arm wird der Einfluss von Apalutamid auf die Überlebenszeit möglicherweise unterschätzt. Das radiologisch erfasste, metastasenfreie Überleben war primärer Endpunkt der Zulassungsstudie. Bildgebung wurde alle 16 Wochen durchgeführt. Apalutamid führte zu einer deutlichen Verzögerung des Auftretens bildgebend nachweisbarer Metastasen mit einer medianen metastasenfreien Überlebenszeit von 40,5 vs. 16,2 Monaten, HR 0,28. Die Zeit bis zur symptomatischen Progression war im Apalutamid-Arm signifikant mit einer H R von 0,45 verlängert, ebenso die mediane Zeit bis zur PSA-Progression, HR 0,06. Die Rate schwerer Nebenwirkungen im Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3/4 lag im ADT/Apalutamid-Arm bei 45,1 %, im ADT/Placebo-Arm bei 34,2 %. Häufiger unter Apalutamid wurden Hypertonie (14,3 %), Hautausschlag (Rash, 5,2 %), Gewichtsverlust (1,1 %), Fallneigung (1,7 %) und Frakturen (2,7 %) beobachtet. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag im Apalutamid-Arm bei 10,6 % versus 7,0 % im Placebo-Arm.

Darolutamid wurde im März 2020 für die EU zugelassen. Grundlage der Zulassung war ARAMIS, eine internationale, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 1.509 Patienten [898], [899], [907], [908]. Die Randomisierung erfolgte 2:1 zugunsten des Verum-Arms. Das mediane Alter lag bei 73,6 Jahren. Nach Abschluss der Behandlungsphase konnte die Behandlung entblindet werden. Patienten im Placebo-Arm wurde ein Wechsel in den Verum-Arm ermöglicht (Cross-over, Switching). Die Gesamtüberlebenszeit wurde durch Darolutamid signifikant verlängert, HR 0,69 (p=0,003). Der Median der Überlebenszeit war zum letzten Datenschnitt in beiden Studienarmen nicht erreicht. Durch Cross-over von 170 Patienten (30,6 %) vom Kontroll- in den Interventions-Arm wird der Einfluss von Darolutamid auf die Überlebenszeit möglicherweise unterschätzt. Das radiologisch erfasste, metastasenfreie Überleben war primärer Endpunkt der Zulassungsstudie. Bildgebung wurde alle 16 Wochen durchgeführt. Darolutamid führte zu einer deutlichen Verzögerung des Auftretens bildgebend nachweisbarer Metastasen mit einer medianen metastasenfreien Überlebenszeit von 40,4 vs. 18,4 Monaten, HR 0,41. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression wurde durch Darolutamid von 7,3 auf 33,2 Monate verlängert, HR 0,13. Die Zeit bis zur Schmerzprogression war im Darolutamid-Arm signifikant mit einer HR von 0,65 verlängert, ebenso die Zeit bis zur zytotoxischen Therapie (HR 0,43) und die Zeit bis zum symptomatischen ossären Ereignis (HR 0,43). Die Rate schwerer Nebenwirkungen war in den beiden Studienarmen vergleichbar. Die Rate unerwünschter Ereignisse im CTCAE Grad 3/4 lag im ADT/Darolutamid-Arm bei 24,7 %, im ADT/Placebo-Arm bei 19,5 %. Häufiger unter Darolutamid wurden arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit und Rhythmusstörungen beobachtet. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag im Darolutamid-Arm bei 8,9 % vs. 8,7 % im Placebo-Arm.

Enzalutamid war bereits im Oktober 2018 in dieser Indikation zugelassen worden. Grundlage war PROSPER, eine internationale, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie [900], [901], [902], [909], [910]. Die Patienten wurden 2:1 zugunsten des Verum-Arms randomisiert. Das mediane Alter lag bei 74 Jahren. Nach Erreichen des primären Studienendpunktes wurde die Studie für alle Patienten entblindet und ging in eine Open-Label-Periode über. Innerhalb dieser Periode erhielten alle geeigneten Patienten Enzalutamid nach Ermessen des Prüfarztes. Zum Zeitpunkt des dritten Datenschnitts waren 87 Patienten aus dem Kontroll- in den Enzalutamid-Arm gewechselt. Enzalutamid führte gegenüber Placebo zu einer Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit um 10,7 Monate (67,0 vs. 56,3 Monate; HR 0,73; p=0,001). Das radiologisch erfasste, metastasenfreie Überleben war primärer Endpunkt der Zulassungsstudie. Bildgebung wurde alle 16 Wochen durchgeführt. Enzalutamid führte zu einer deutlichen Verzögerung des Auftretens bildgebend nachweisbarer Metastasen mit einer medianen metastasenfreien Überlebenszeit von 36,6 vs. 14,7 Monaten, HR 0,29. Die PSA-Ansprechrate (Abnahme >50 %) lag im Enzalutamid-Arm bei 76,3 % versus 2,4 % im Placebo-Arm, p<0,0001. Bei Lebensqualität und Patient-Reported-Outcome zeigten sich wenige Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Die Rate schwerer Nebenwirkungen im CTCAE-Grad 3/4 lag im ADT/Enzalutamid-Arm bei 48 %, im ADT/Placebo-Arm bei 27 %. Bei Korrektur auf die Expositionszeit waren die Unterschiede nicht signifikant (17 % versus 20 %). Häufiger unter Enzalutamid als im Kontrollarm traten auf (alle Schweregrade): Fatigue (46 %), muskuloskelettale Ereignisse (34 %), Hypertonie (18 %), Stürze (18 %), Beeinträchtigung von Kognition und Gedächtnis (8 %), kardiovaskuläre Ereignisse (6 %), ischämische Herzerkrankung (6 %) und Zweitneoplasien (5 %). Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag im Enzalutamid-Arm bei 17 % versus 9 % im Placebo-Arm.

Da es keine Daten aus direkten Vergleichen der drei zugelassenen Androgenrezeptor-Pathway-Inhibitoren gibt, wird auf die Empfehlung für ein spezifisches Präparat verzichtet.

Hintergrundinformationen

Zu [7.41]

Zu Details der supportiven Therapie verweisen wir auf die AWMF S3-Leitlinie„Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen – interdisziplinäre Querschnittsleitlinie“ [892].

Zu [7.42]

Das mCRPC ist biologisch heterogen. Bei bis zu einem Drittel der Patienten werden in den Tumorzellen genetische Aberrationen gefunden, die den physiologischen Mechanismus der DNS-Reparatur beeinflussen [165]. Hierzu gehören vor allem (in alphabetischer Reihenfolge): ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2 und PALB2 [911], [912], [374]. BRCA1/2-Mutationen machen etwa ein Drittel der Aberrationen aus. Sie können sowohl hereditär bei Trägern von Keimbahnmutationen sein als auch einen somatischen Ursprung mit einer erworbenen, auf das Tumorgewebe beschränkten Alteration haben. Relevant ist die Testung auf HRR-Defekte durch die Verfügbarkeit von Inhibitoren der Poly(ADP-ribose) Polymerasen (PARP-Inhibitoren, PARPI) geworden.

Zur Testung empfohlen wird Tumorgewebe aus einer Metastase. Alternativ kann (weniger invasiv) auch das Material des Primärtumors untersucht werden. Letzteres birgt allerdings die Gefahr, dass molekulare Veränderungen, die erst während der metastatischen Tumorprogression auftreten, verpasst werden.

Zu [7.58]

De novo-NEPCs weisen einen AR-negativen Phänotyp mit niedrigen PSA-Serumwerten auf. Häufig besteht eine viszerale Metastasierung. Der überwiegende Teil der de novo metastasierten NEPC ist kleinzellig (64,5 %) [961]. Das Bild der tNEPC ist heterogener. Auch sie weisen ein häufig aggressives, AR-unabhängiges Tumorwachstum auf, mit einer erhöhten Inzidenz viszeraler Metastasen [958]. In der Literatur wird insbesondere das tNEPC teils synonym mit der aggressiven Variante eines Prostatakarzinoms (AVPC) (früher anaplastisches Prostatakarzinom) verwandt. Allerdings werden mit den ursprünglich definierten Kriterien für ein AVPC (siehe Tabelle) histologisch, neben NEPC, auch sog. doppelnegative Prostatakarzinome (DNPC), ohne Adenokarzinom- oder neuroendokrine Marker-Expression, sowie doppelpositive Prostatakarzinome mit einer Koexpression beider Markerkonstellationen erfasst [962]. Zur Vereinheitlichung sollten nur Prostatakarzinome als NEPC bezeichnet werden, die histologisch die entsprechenden Kriterien erfüllen.

Basierend auf den AVPC-Kriterien wurden, unter Berücksichtigung weiterer Forschungsergebnisse zum NEPC sowie einer zunehmenden Implementierung des PSMA-PET-CTs im Therapiealltag klinische Kriterien definiert, die für das Vorliegen/die Entstehung eines NEPCs sprechen könnten. Aufgrund der therapeutischen Konsequenz (s. u.) sollte Patienten, die mindestens eines der genannten Kriterien erfüllen, eine histologische Abklärung bezüglich eines NEPCs angeboten werden.

Wichtige klinische Hinweise für ein mögliches NEPC sind Art und Lokalisation der Metastasierung. Während die Inzidenz von Lebermetastasen bei Prostatakarzinompatienten insgesamt selten ist (10-25 %), weisen Patienten mit neuroendokrinem Prostatakarzinom häufig eine hepatische Metastasierung auf (65 bis 83 %) [963], [965]. Zudem wurden bei Prostatakarzinompatienten mit hepatischer Metastasierung gehäuft neuroendokrine Merkmale nachgewiesen [966].

Ebenso werden osteolytische Knochenmetastasen nur bei einer Minderheit der Prostatakarzinompatienten diagnostiziert [967], [968]. Ein Zusammenhang mit einer neuroendorkinen Differenzierung oder aggressiven Verlaufsformen des Prostatakarzinoms wird, basierend auf kleinen Fallserien, vermutet [969], [970]. Systematische Analysen liegen nicht vor.

NEPC weisen ein häufig AR-unabhängiges Wachstum und damit einen niedrigen PSA-Wert auf. In einer retrospektiven Analyse von 87 NEPC-Patienten lag der durchschnittliche PSA-Wert trotz Metastasierung bei 1,20 ng/ml (0,14 ng/mL bei kleinzellig neuroendokrinen und 1,55 ng/mL bei gemischter Histologie). Ein niedriger PSA-Anstieg ≤0,7 ng/ml/Monat vor Diagnosestellung des NEPC war mit einem schlechteren Überleben assoziiert [963]. In einer Untersuchung von 183 mCRPC wiesen Männer mit einem niedrigen PSA-Wert unter 5 ng/ml in der molekularpathologischen Analyse eine stärkere tNEPC- und „RB1-loss“-Signatur auf, bei gleichzeitig verminderter AR-Transkriptionssignatur als Patienten mit einem hohen PSA-Wert. Zudem war eine Deletion/Inaktivierung von RB1 und/oder TP53 bei Männern mit niedrigem PSA-Wert häufiger (80 % vs. 41 %). Das OS war bei Männern mit PSA <5 ng/ml kürzer (medianes OS 26,7 vs. 46,0 Monate, HR 2,465, 95 % KI 0,982-6,183) [971]. Bei Patienten mit einem lokalisierten Tumorgeschehen (clinicalT1 (cT1)-4N0M0) und hohem Gleason-Score (≥ 8) wurde in der Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Datenbank ein Zusammenhang zwischen einem niedrigen PSA-Wert (≤4 ng/dl) und einem erhöhten Risiko für krebsspezifische Todesfälle nachgewiesen. Dies wurde als Zeichen für aggressive und schlecht differenzierte bzw. anaplastische, PSA-arme Tumoren gewertet [972]. Darüber hinaus zeigte sich für Patienten mit Gleason-Score ≥8 und einem pathologischen Stadium von ≥T3a und einem niedrigen iPSA-Werten (<5,0 ng/ml) ein kürzeres radiologisch progressionsfreies Überleben (Log-Rank-Test, p=0,001) und ein höheres Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit (HR 12,2, 95 % KI 1,18-1260,99; p=0,036).

NEPC verlieren häufig, zusammen mit der AR-Expression, die PSMA-Expression [973] und können sich daher in der Bildgebung als PSMA-arme oder negative Läsionen zeigen. Dabei weisen Lebermetastasen eine häufig niedrigere PSMA-Expression auf als lymphonododuläre oder ossäre Metastasen. Dies trifft auch auf Patienten mit AR-negativen CRPC oder NEPC zu [973]. Ein Verlust oder Fehlen der PSMA-Expression zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression oder FDG-positive, PSMA-negative Läsionen in der PSMA-PET/CT können daher ein Anhalt für eine neuroendokrine Transdifferenzierung sein.

Chromogranin A (CgA) ist ein Hauptbestandteil der sekretorischen Granula neuroendokriner Zellen [974]. Die neuronenspezifische Enolase (NSE) ist ein zytoplasmatisches Enzym, das bei Nervenschäden und bei Tumoren neuroendokrinen Ursprungs erhöht ist [975].

Zur Einordnung der Bedeutung erhöhter CgA-Werte beim metastasierten Prostatakarzinom stehen zwei systematische Übersichtsartikel zur Verfügung. In der ersten Metaanalyse wurden acht Studien mit insgesamt 686 mCRPC-Patienten identifiziert. Dabei waren ein erhöhter CgA-Spiegel mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben assoziiert (PFS: HR 2,47, 95 % KI 1,47-4,14; p=0,0006; OS: HR 1,47, 95 % KI 1,15-1,87; p=0,002). Der Einfluss auf das OS war in der Zweitlinientherapie noch ausgeprägter als in der Erstlinienbehandlung (HR (Zweitlinie) 2,33, 95 % KI 1,40-3,89; p=0,001; HR (Erstlinie) 1,26, 95 % KI 1,09-1,45, p=0,001) [976]. In einer zweiten Metaanalyse wurden insgesamt 234 Teilnehmer aus sechs Studien berücksichtigt. Erhöhte CgA-Werte zu Studienbeginn waren mit einem ungünstigen OS assoziiert (univariate Analyse: HR 3,775, 95 % KI 1,469-9,698; p=0,006; multivariate Analyse: HR 3,838, 95 % KI 1,774-8,304; p=0,001). Die Kombination mit erhöhten NSE-Werten verbesserte die Einschätzung des Behandlungsergebnisses zusätzlich [977]. Darüber hinaus zeigen Studien zum Einsatz AR-gerichteter Medikamente im mCRPC, dass erhöhte CgA-Ausgangswerte über das Dreifache der oberen Norm mit einem frühen Krankheitsprogress innerhalb der ersten 3 Monate der Abirateron-Behandlung einhergehen [978]. Fan et al. untersuchten die CgA- und NSE-Werte bei 40 Männern mit mCRPC; ein Anstieg der CgA- und/oder NSE-Werte in den ersten 3 Monaten einer Abirateron-Behandlung war ein unabhängiger Prädiktor für ein schlechtes Überleben [979]. In einer Untersuchung mit 395 Patienten waren hohe CgA-Ausgangswerte in den Subgruppen mit Docetaxel-oder Abirateron/Enzalutamid-Behandlung ebenfalls mit einem schlechten OS assoziiert. Patienten mit hohen CgA-Ausgangswerten, die während der AR-gerichteten Therapie einen weiteren CgA-Anstieg erfuhren, hatten die schlechteste Prognose [980]. Insgesamt deuten steigende CgA-Werte, insbesondere bei Männern mit hohen CgA-Werten zu Beginn der Behandlung, auf eine Behandlungsresistenz und wahrscheinlich eine neuroendokrine Differenzierung hin [981].

Ein systematischer Review zur Bedeutung der NSE beim mCRPC untersuchte 1.772 Patienten aus 19 Publikationen. Eine erhöhte Serum-NSE korrelierte mit einer schlechteren Prognose der fortgeschrittenen Prostatakarzinome, insbesondere bei Progress in der Kastrationsresistenz [982]. Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom und AR-gerichteter Behandlung ging ein hoher Serum-NSE-Spiegel zu Behandlungsbeginn mit einem verminderten krebsspezifischen Überleben einher [983]. In einer retrospektiven Analyse von Patienten mit zweifacher PET-Bildgebung innerhalb von 4 Wochen ([68Ga]Ga-PSMA-11 und [18F]FDG PET/CT), die entweder für eine PSMA-Radioligandentherapie vorgesehen waren oder diese erhalten hatten, zeigte sich ein Mismatch (FDG+ PSMA-Läsionen) bei 62 % der Patienten. Patienten mit FDG+/PSMA-Läsionen wiesen eine signifikant höhere absolute Serumkonzentration und einen höheren relativen Anstieg der NSE auf. NSE wurde daher als potenzieller Biomarker für einen PSMA-FGD-Mismatch vorgeschlagen [984]. In einer multinationalen prospektiven Studie zur Charakterisierung von t-NEPC (n=202 davon 17 % NEPC) waren NSE und LDH zwar im Vergleich zu den Adenokrazinom-mCRPC-Patienten deutlich erhöht, der positive Vorhersagewert der neuroendokrinen Marker NSE und CgA war allerdings gering [959].

Zu [7.59]

Derzeit existiert keine allgemein anerkannte Standardtherapie zur Behandlung des NEPC. In einer Analyse der SEER-Datenbank war die Chemotherapie die effektivste Behandlungsoption und erhöhte das Überleben von Patienten von 5 auf 9 Monate [961].

Die NCCN-Leitlinien empfehlen eine Platin-basierte Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin) in Kombination mit Etoposid oder alternativ mit Docetaxel bzw. Cabazitaxel. Im Übrigen wird auf die Leitlinien zum kleinzelligen Bronchialkarzinom verwiesen.

Die Empfehlungen der NCCN-Leitlinie basieren auf mehreren, kleinen, meist einarmigen Studien mit teils uneinheitlicher Patientenpopulation.  So wurden sowohl NEPC als auch mCRPC mit Anzeichen einer neuroendokrinen Differenzierung oder erhöhten neuroendokrinen Markern eingeschlossen. Nach heutigen Kriterien werden die letzten beiden Gruppen a. e. als sog. „Doppel-Expremierer“ und nicht als NEPC im engeren Sinne klassifiziert (s. o.). Die Behandlungsschemata zeigen häufig ein anfängliches Therapieansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist allerdings meist kurz, mit einem medianen Gesamtüberleben von 7-19 Monaten (Tabelle)  [985], [986], [987], [964], [988], [989]. In einer größeren Phase-I/II, randomisierten Studie mit mCRPC-Patienten, die für AVPC angereichert war, führte die Zugabe von Carboplatin zu Cabazitaxel zu einer höheren objektiven Ansprechrate (57,1 % vs. 22,7 %) und verbesserte das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) von 4,5 auf 7,3 Monate. Eine gesonderte Analyse für NEPC-Patienten erfolgte nicht [990].

Bei rein oder überwiegend neuroendokriner Differenzierung sollte in Analogie zum kleinzelligen Bronchialkarzinom und basierend auf der aktuellen Datenlage die Therapie mit Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit Etoposid bevorzugt werden. Alternativ kann v.a. auch bei Vorliegen von Mischtumoren die Kombination mit einem Taxan erfolgen. Die Rolle der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie ist aktuell noch unklar und wird in Studien überprüft. Eine Monotherapie mit Avelumab erzielte eine Ansprechrate von nur 6,7 %, das radiologisch progressionsfreie Überleben lag bei 1,8 Monaten. Die Studie wurde aufgrund einer langsamen Rekrutierung und geringer Effektivität frühzeitig abgebrochen [991]. Weitere zielgerichtete Therapieoptionen beispielsweise mit bispezifischen T-Zellengagern (BiTEs) und zytotoxischen Antikörperkonjugaten befinden sich in der frühen klinischen Prüfung. Ein erstes positives Signal konnte mit dem trispezifischen DLL3-T-Zellengager HPN328 mit einer Krankheitskontrollrate von über 80 % im Rahmen einer Phase-I/II-Studie erzielt werden [992]. Aufgrund der immer noch spärlichen Datenlage ist eine Therapie der NEPC-Patienten im Rahmen klinischer Studien dringend zu empfehlen.

Hintergrundinformationen

Zu [7.60]

Die Definition der oligometastasierten Erkrankung ist in der Literatur nicht einheitlich. Zumeist wurde dabei eine konventionelle Bildgebung genutzt. Klassifikationen, die in neuerer Zeit unter Einsatz der multiparametrischen MRT oder der PSMA-PET-Hybridbildgebung erhoben werden, sind daher mit den älteren Klassifikationen nicht direkt vergleichbar. Die Zahl bis einschließlich 4 ossären Metastasen als Grenze zur Definition des oligometastasierten Prostatakarzinoms in dieser Empfehlung wurde aus pragmatischen Gründen festgelegt in Anlehnung an die Auswertung von Burdett et al. [994].

Die Effektivitätsgrenzen lagen in den verschiedenen Studien bei bis zu 2- (LATITUDE-Studie) [996], bis zu 3 (CHAARTED- und STAMPEDE-Studie) [995] oder bis zu 4 Knochenmetastasen (HORRAD-Studie) [997], daneben wurden weitere heterogene Kriterien zur Definition genutzt [997][996][995]. Unter extraossären viszeralen Metastasen werden im Kontext dieser Empfehlung hämatogene Metastasen in Leber, Lunge, Hirn und anderen Organen verstanden, nicht jedoch lymphogene Fernmetastasen, die eine bessere Prognose haben. Ob letztere in eine mögliche lokal ablative Therapie von Oligometastasen mit einbezogen werden, ist individuell zu entscheiden.

Unter Supportivtherapie werden unterstützende Maßnahmen verstanden, die die Sicherheit und Verträglichkeit systemischer Therapien, operativer Eingriffe, strahlentherapeutischer Behandlungen und/oder einer Radionuklidbehandlung beim Prostatakarzinom verbessern.

Supportive Maßnahmen gehören unverzichtbar zum onkologischen Behandlungskonzept mit dem Ziel der Prävention und Behandlung von unerwünschten Wirkungen der Krebstherapie. Wesentliches Ziel der Supportivtherapie ist es, die Lebensqualität der Patienten zu erhalten oder zu verbessern und auch moderne Therapiestrategien möglichst ohne Abbruch, Dosisreduktion oder Intervallverlängerung durchführen zu können.

Supportive Maßnahmen können sich auf das Management von physischen und/oder psychischen Symptomen oder auf die Behandlung von Nebenwirkungen über den gesamten Behandlungsprozess und Krankheitsverlauf beziehen, beginnend mit der Diagnose über die Tumortherapie bis hin zur Nachsorge.

Dieses Kapitel mit den Empfehlungen und Hintergrundtexten orientiert sich an der S3-Leitlinie ”Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen”, fokussiert aber auf relevante Inhalte für die Betreuung von Patienten mit Prostatakarzinom. Für weiterführende Informationen zu Hintergründen und Datenlage wird auf diese S3-Leitlinie verwiesen. Dort sind vor allem ergänzend zu den hier gemachten Empfehlungen die nachfolgend genannten Themen mit den Hintergrundtexten für die Betreuung von Patienten mit Prostatakarzinom relevant:

• Medikamentös induzierte Übelkeit und Erbrechen
• Strahlentherapie - induzierte Übelkeit und Erbrechen
• Neutropenie, febrile Neutropenie, Infektionen
• Anämie
• Neurotoxizität.

Hintergrundinformationen

Zu [7.79]

Der präventive Einfluss von regelmäßiger körperlicher Aktivität zur Vorbeugung von diversen Tumorerkrankungen konnte bereits in einer Vielzahl epidemiologischer Studien klar aufgezeigt werden [1043].

Besonders gut belegt ist die tumorpräventive Wirkung von Bewegung und Sport bei Kolon-, Mamma-, Prostata-, Lungen- und Endometriumkarzinomen. Metaanalysen zufolge lässt sich das Risiko für die Entstehung einer dieser Tumorentitäten durch einen körperlich aktiven Lebensstil um etwa 20–40 % verringern [1044], [1045], [1046], [1047], [1048]. Aber auch für andere Krebsarten gibt es eine zunehmende Zahl an Untersuchungen, die auf einen vorbeugenden Effekt durch ausreichende Bewegung hindeuten [1049]. Die meisten Studien weisen auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen körperlicher Aktivität und dem Erkrankungsrisiko hin und verdeutlichen eine starke inverse Beziehung zwischen dem Bewegungsumfang und der Risikoreduktion für diese malignen Erkrankungen [1047], [1050], [1051].

Von hoher prognostischer Bedeutung ist die kardiorespiratorische Fitness, die ein objektiver und reproduzierbarer Marker für den Aktivitätsstatus ist. Der Grad der kardiorespiratorischen Fitness ist von der Leistungsfähigkeit der respiratorischen, kardiovaskulären und muskulären Systeme abhängig und wird durch die Bestimmung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO₂max) bei spiroergometrischen Untersuchungen quantifiziert.

So zeigte sich beispielsweise in einer großen prospektiven Kohortenstudie, dass Personen, die anhand ihrer kardiorespiratorischen Fitness in das unterste Quartil des beobachteten Kollektivs kategorisiert wurden, ein fast 50% höheres Risiko aufwiesen, an einer Krebserkrankung zu sterben, als Personen aus dem höchsten Quartil [1052].

Eine Metaanalyse von Bourke et al. (2016) über 16 RCTs erfasste Fatigue, Lebensqualität und mögliche Nebenwirkungen von physischer Aktivität bei Patienten mit einem Prostatakarzinom [1053]. Darin wurden signifikante positive Wirkungen von körperlicher Aktivität festgestellt.

Zu [7.80]

Auch beim Prostatakarzinom spielt die Ernährung eine Rolle bei der Prävention und dem Verlauf der Erkrankung. Epidemiologische Studien legen nahe, dass eine mediterrane Ernährung, die reich an Obst, Gemüse, Vollkornprodukten, Fisch und gesunden Fetten wie Olivenöl ist, mit einem niedrigeren Risiko für die Entwicklung von Prostatakrebs verbunden ist [1054].

Lycopin, ein in Tomaten enthaltenes Antioxidans, das entzündungshemmende Eigenschaften hat, hemmt möglicherweise das Tumorwachstum beim Prostatakarzinom [1055]. Ebenso könnte eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Omega-3-Fettsäuren vorteilhaft sein, da diese die Zellgesundheit fördern und entzündungshemmend wirken [1056].

Eine hohe Aufnahme von rotem Fleisch und gesättigten Fettsäuren ist dagegen mit einem erhöhten Risiko assoziiert [1057]. Auch ein übermäßiger Konsum von Milchprodukten und Calcium wurde in einigen Studien mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung aggressiver Formen von Prostatakrebs verbunden [1058].

Insgesamt wird empfohlen, eine ausgewogene Ernährung mit einem hohen Anteil pflanzlicher Lebensmittel zu bevorzugen und stark verarbeitete sowie fett- und zuckerreiche Lebensmittel zu vermeiden. Allerdings gibt es derzeit auch weiterhin keine Evidenz für eine prostataspezifische Diät – weder zur Prävention, noch zur Beeinflussung des Krankheitsverlaufes.

Zu [7.81]

Für die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln im Zusammenhang mit Prostatakrebs gibt es keine wissenschaftliche Grundlage. Die SELECT-Studie (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) zeigte, dass die Einnahme von Vitamin E das Risiko, ein Prostatakarzinom zu entwickeln sogar erhöhen kann, und dass die Einnahme von Selen keine präventive Wirkung hatte [1059].

Omega-3-Fettsäuren, die als entzündungshemmend gelten, haben keine präventive Wirkung; Studien deuten darauf hin, dass ein hoher Spiegel an Omega-3-Fettsäuren sogar mit einem gering erhöhten Risiko für die Entwicklung aggressiver Prostatakrebsformen assoziiert sein könnte [1060].

Vitamin D und Lycopin (aus Tomatenprodukten) haben möglicherweise positive Effekte auf die Prostatagesundheit, jedoch ist die Datenlage für eindeutige Empfehlungen nicht ausreichend [1061]. In einer Fall-Kontroll-Studie von van Gils et al. (2002) war eine geringe Lycopineinnahme nur in Kombination mit einer Schwäche der DNA-Basenexzisionsreparatur (BER) mit einem erhöhten Risiko für Prostatakrebs assoziiert [1062].

Als generelle Empfehlung gilt, die benötigten Nährstoffe und Spurenelemente über eine ausgewogene Ernährung aufzunehmen, da hohe Dosen von Nahrungsergänzungsmittel auch Risiken bergen können.

Zu [7.82]

Unter dem Begriff Komplementärmedizin, auch als Alternativmedizin oder Paramedizin bezeichnet, versteht man eine Vielzahl von Behandlungsmethoden und diagnostischen Konzepten, die sich als Alternative oder Ergänzung zur wissenschaftlich begründeten Medizin („Schulmedizin“) verstehen.

Zu den alternativmedizinischen Behandlungsmethoden gehören Naturheilverfahren, Körpertherapieverfahren, manche Entspannungsverfahren, Homöopathie, Osteopathie, Eigenbluttherapie, anthroposophische Medizin und traditionelle chinesische Medizin. Für die alternativmedizinischen Therapien kann weder ein wissenschaftlich plausibler Wirkmechanismus nachgewiesen werden, noch eine Wirkung, die über einen Placeboeffekt hinausgeht. Einige Verfahren der Alternativmedizin lassen sich auch den Pseudowissenschaften zuordnen.

Viele Patienten haben den Wunsch, durch eigene Maßnahmen zur Bewältigung ihrer Erkrankung beizutragen. Fast die Hälfte aller Krebspatienten nimmt Methoden der Alternativmedizin in Anspruch, besonders in den letzten Krankheitsphasen [1063]. Eine Erklärung für die Attraktivität der alternativen Medizin liegt auch in der häufig negativen Bewertung der medikamentösen Tumortherapien. Im Gegensatz dazu werden nicht-evidenzbasierte Alternativmethoden oft als ‚sanft, natürlich und frei von Nebenwirkungen‘ empfunden.

Gefährlich wird die Zuwendung zur Komplementärmedizin, wenn gleichzeitig erforderliche wirksame Behandlungen verweigert werden, was nicht selten bei Bestrahlungen und Chemotherapien der Fall ist [1064].

Aufgrund der hohen Nachfrage nach Komplementärmedizin durch Krebspatienten besteht deshalb Forschungsbedarf, um den Nutzen solcher Methoden besser zu bewerten. Dies geschieht zum Beispiel durch das KOKON (interdisziplinäres Kompetenznetz Komplementärmedizin in der Onkologie), gefördert von der Deutschen Krebshilfe.

Bislang ist die evidenzbasierte Datenlage zum Einsatz komplementärer Methoden beim Prostatakarzinom sehr begrenzt. Dennoch gibt es einige randomisierte Studien, die den Einsatz einiger Methoden im Zusammenhang mit der Behandlung eines Prostatakarzinoms untersucht haben:

Elektroakupunktur zur Reduktion postoperativer Schmerzen

Ntritsou et al. (2014) randomisierten 70 Patienten vor radikaler Prostatektomie in zwei Gruppen, welche zusätzlich zur standardisierten postoperativen Schmerztherapie präoperativ entweder mit Elektroakupunktur oder mit Sham-Akupunktur behandelt wurden. Bestimmt wurden im postoperativen Verlauf Schmerz und Analgetikaverbrauch sowie Angst. Bis 24 Stunden nach OP zeigten sich in Bezug auf die Angst keine Gruppenunterschiede, allerdings eine signifikante Reduktion der Schmerzintensität in der Verum-Gruppe [1065].

Reiki (Anwendung von ‚Energiefeldern‘) bei externer Strahlentherapie

In einer Studie zur externen Radiotherapie wurden 54 Patienten über 12 Wochen nachbeobachtet. Die Gruppe war dreiarmig randomisiert: ein Arm mit Reiki, ein Vergleichsarm mit Relaxation Response Therapy /Kognitiver Restrukturierung und ein Kontrollarm ohne weitere Intervention. In Bezug auf Angst und Depressivität zeigten sich zwischen den Behandlungsarmen keine signifikanten Unterschiede [1066].

Für weitere Informationen zum Einsatz komplementärer Methoden wird auf die S3- Leitlinie Komplementärmedizin in der Behandlung von onkologischen PatientInnen, Version 2.0 – Mai 2024, AWMF-Registernummer: 032-055OL,  verwiesen.

Hintergrundinformationen

Zu [7.88]

Die hormonelle Therapie erfolgt im Wesentlichen durch Kastration (operativ oder medikamentös) oder über die Gabe von Antiandrogenen. Gegebenenfalls erfolgt auch die Kombination beider Konzepte im Sinne einer kompletten oder maximalen Androgenblockade (siehe 6.6 und 7.3). Die unerwünschten Wirkungen und ihre Behandlungsmöglichkeiten sind in der nachfolgenden Tabelle 29 zusammengefasst und werden im Folgenden erläutert.

Hitzewallungen

Hitzewallungen sind die häufigste Nebenwirkung der Kastration, können den Patienten z. T. extrem belasten und die Lebensqualität entsprechend mindern. Zur Behandlung von Hitzewallungen gibt es mehrere Optionen: Cyproteronacetat in einer Dosierung von 50 mg 2 x 1 Tbl. pro Tag oder 300 mg i.m. alle zwei Wochen. Weitere hormonelle Therapieoptionen sind die Gabe von Östrogenen und Progesteron. Darüber hinaus können Clonidin oder Antidepressiva eingesetzt werden. Bei der Indikationsstellung sind jeweils die vom Hersteller angegebenen Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen zu beachten [1094], [1095].

Osteoporose

Bereits bei „hormon-naiven“ Patienten mit Prostatakarzinom kann die Knochendichte erniedrigt sein [1096]. Insbesondere bei Langzeitanwendung von LHRH-Analoga besteht ein hohes Risiko, eine Osteoporose zu entwickeln. Das Frakturrisiko (Ermüdungsbruch, Low-Trauma-Fracture) steigt nach mehr als einjähriger Behandlung deutlich an [1096], [1097], [1098]. Bei der Diskussion einer medikamentösen Behandlung sollten Risiken und mögliche Vorteile für den Patienten abgewogen werden. Bei der Auswahl der Medikamente ist die Zulassung zur Behandlung zu berücksichtigen [1099], [1100].

Die Diagnostik, Prophylaxe und Therapie der Osteoporose ist ausführlich in der S3-Leitlinie „Supportive Therapie“ beschrieben (www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/).

Gewichtszunahme, metabolische Veränderungen, kardiovaskuläre Erkrankungen

Über den durch Kastration verursachten Hypogonadismus kommt es zu Veränderungen des Metabolismus, einer Reduktion der Muskelmasse, Gewichtszunahme, Lipidstoffwechselstörungen, Insulinresistenz, Hyperglykämie und auf dieser Grundlage möglicherweise zu einer erhöhten Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen [1101], [1102], [1103], [1104]). Die Auswirkungen dieser Veränderungen auf die Lebensqualität oder Lebenserwartung sind bislang nicht ausreichend untersucht. Die Androgendeprivationstherapie stellt einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Krankheiten und Typ-2 Diabetes dar.

Anämie

Eine Anämie führt zu Leistungsverlust und Schwächezuständen (Fatigue-Syndrom). Sie belastet damit die Lebensqualität des Patienten erheblich. Die Anämie als eine Nebenwirkung der androgenablativen Behandlung korreliert mit der Dauer der Behandlung sowie mit der Lebenserwartung der Patienten [1105]. Die Behandlung besteht symptomabhängig in der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten und der Gabe von Erythropoietinen. Erythropoietine haben in prospektiv randomisierten Studien einen Effekt auf die Anämie gezeigt [1106], [1107]. In jüngerer Zeit haben Studien Hinweise auf eine Stimulation des Tumorwachstums durch Erythropoietine gezeigt. Obwohl sich für das Prostatakarzinom kein Hinweis auf den Zusammenhang zwischen Erythropoietin-Gabe und Tumorprogression ergeben hat [1108], sollte die Indikation zur Gabe von Erythropoietinen mit Zurückhaltung erfolgen.

Weiterführend sind Diagnostik und Therapie der Tumortherapie induzierten Anämie in der S3-Leitlinie „Supportive Therapie“ beschrieben (www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/).

Gynäkomastie/Gynäkodynie

Gynäkodynie und/oder Gynäkomastie treten ohne Prophylaxe bei etwa jedem zweiten Patienten unter Antiandrogentherapie (z. B. Bicalutamid) auf [1109]. Sie führen bei einem Teil der Patienten zum Therapieabbruch. Dementsprechend sollten supportive Maßnahmen ergriffen werden. Die prophylaktische Bestrahlung vor Einleitung einer antiandrogenen Therapie gilt als wirksame Therapie [1110], [1111].

In einem prospektiv randomisierten Vergleich war die Behandlung mit Tamoxifen der Strahlentherapie überlegen [1112]. Tamoxifen ist jedoch für diese Indikation nicht zugelassen.

Hintergrundinformationen

Zu [7.89]

Androgenrezeptor-Signalweg Inhibitoren (ARPIs) bzw. Abirateron werden heute vielfach in Kombinationen mit anderen systemischen Therapien angewendet, da verschiedene Zulassungsstudien eine bessere Wirksamkeit von Kombinationstherapien gezeigt haben (duale Therapie, Tripeltherapie).

So können die ARPIs Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) sowie Abirateron/Prednis(ol)on bei verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms als Monotherapie bzw. in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) eingesetzt werden.

Des Weiteren kommen sie in Kombinationen mit Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)-Polymerasen (PARPIs) zur Anwendung: Olaparib (mit Abirateron), Niraparib (mit Enzalutamid), Talazoparib (mit Abirateron). Der ARPI Darolutamid kann auch in Kombination mit ADT und Docetaxel angewendet werden (siehe Kapitel 7).

Die unerwünschten Wirkungen dualer Therapie und der Tripeltherapien sind in der Regel stärker ausgeprägt und häufiger als bei Monotherapien [1113]. Die Auswahl der jeweiligen Kombinationstherapien hängt dabei auch vom Nebenwirkungsprofil sowie den individuellen Komorbiditäten, möglichen Arzneimittel-Interaktionen sowie den Präferenzen von Arzt und Patient ab. Einige der häufigen unerwünschten Wirkungen von ARPIs sind Veränderungen der Leberwerte, Hypertonie und bei Abirateron Mineralokorikoidüberproduktion mit Hypokaliämie und Ödembildung sowie Steroid-induzierter Diabetes. Andere Nebenwirkungen können kardialer Art sein und werden im Punkt ‚Kardiotoxizität‘ behandelt.

Bei Behandlung mit ARPIs/Abirateron (und ADT) wurden Fatigue/Erschöpfungszustände, Stürze, Frakturen, kognitive Einschränkungen und vereinzelt auch Krampfanfälle beschrieben [859][860][861][862]. Für unerwünschte Reaktionen der Haut, siehe entsprechender Abschnitt. Fälle von Hypothyreose wurden bei der Behandlung mit Apalutamid dokumentiert.

Im Allgemeinen ist die Lebensqualität unter diesen Kombinationstherapien jedoch gut [1114], [847], [1115], [1113].

Nebenwirkungen, die unter Therapie mit den jeweiligen Medikamenten in den zulassungsrelevanten Studien auftraten, sind in den entsprechenden Kapiteln einzeln aufgeführt (7.3, 7.4).

Ossäre Komplikationen

Bei ARPI-Therapie sind Stürze und Frakturen ein häufiges unerwünschtes Ereignis. Vor Einführung von ARPIs bzw. Abirateron verblieben Patienten für ein relativ kurzes Zeitintervall im mHSPC-Stadium, bevor sie einen Progress zum mCRPC erfuhren. Die Patienten erhalten nun im mHSPC Stadium bereits eine länger andauernde Therapie mit ADT und ARPIs, sodass sich bereits in diesem Stadium eine Osteoporose entwickeln kann. Experten gehen daher davon aus, dass eine Osteoporoseprophylaxe auch bereits in mHSPC-Stadium sinnvoll sein kann [1116]. Daher sind eine präventive Gabe von Inhibitoren des RANK-Liganden (Denosumab) oder Bisphosphonaten (u.a. Zolendronsäure) oder alternativ jährliche Knochendichtemessungen mit dann ggf. nachfolgender Therapie entsprechend der Leitlinien zu diskutieren. Calcium und Vitamin D3 sind zusätzliche mögliche supportive Maßnahmen. 

Weitere Hinweise zur Behandlung liefert außerdem die S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ (www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie).

Für Empfehlungen zur Osteoprotektion im Zusammenhang mit der Therapie von Knochenmetastasen (bei vorheriger Androgendeprivationstherapie) siehe [6.74] und [6.75]).

Kardiotoxizität

Hypertonie ist sowohl für die Therapie mit Apalutamid, Enzalutamid und Abirateron sehr häufig beschrieben (≥10%), während dieses Risiko bei Darolutamid geringer zu sein scheint. Unter Apalutamid und Abirateron traten außerdem sehr häufig Hyperglykämien durch Insulinresistenz auf. Des Weiteren ist eine Verlängerung der QT-Zeit als Nebenwirkung der ADT beschrieben [1117], [859][860][861][862].

Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vorausgegangenen sechs Monaten waren von den klinischen Zulassungsstudien der ARPIs und Abirateron ausgeschlossen worden. Daher ist die Sicherheit dieser Therapien bei diesen Patienten nicht erwiesen. Eine Aufklärung der Patienten hinsichtlich relevanter Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie oder anderen relevanten metabolischen Störungen ist deshalb anzuraten [1118].

Deshalb ist bei Patienten mit kardialen Komorbiditäten Vorsicht geboten. Zur Diagnostik vor Beginn einer möglicherweise mit kardialen Risiken behafteten Therapie werden deshalb neben Anamnese und klinischer Untersuchung ein 12-Kanal EKG sowie die Überprüfung von Nierenfunktion, HbA1C und Lipidprofil empfohlen (nicht bei Patienten <40 Jahren und ohne Risikoprofil) [siehe Leitlinie Supportivtherapie]. Für ein zusätzlich empfohlenes kardiovaskuläres Monitoring unter Therapie, die Behandlung einer kardialen Dysfunktion sowie eine kardiologische Nachsorge finden sich detaillierte Empfehlungen in der S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“.

Unerwünschte Reaktionen der Haut

Für Apalutamid wurden sehr häufig Ausschläge (>10%) berichtet, für Abirateron und Darolutamid immerhin häufig (>1%). Für Enzalutamid ist die Häufigkeit von Hautausschlägen nicht genau bekannt: in den Studien wurden keine Hautausschläge berichtet, es gab jedoch nach Markteinführung entsprechende Meldungen.

Für Apalutamid wurden weitere schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut berichtet: mit Eosinophilie und systemischen Symptomen verbundene Ausschläge (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) sowie Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse), die tödlich verlaufen können [1119]; [1120]. Auch für Enzalutamid wurden weitere schwere Hautreaktionen inklusive von Stevens-Johnson Syndrom berichtet. Die Patienten sollten deshalb auf Anzeichen und Symptome von DRESS oder Stevens-Johnson Syndrom hingewiesen werden. Wenn diese Symptome beobachtet werden, muss die Therapie sofort abgesetzt und ein Arzt aufgesucht werden. Bei Bestätigung der Komplikationen darf die Therapie nicht wiederaufgenommen werden.

Grundsätzlich besteht die Behandlung bei Hauttoxizität in der Unterbrechung der Therapie, der Anwendung topischer und/oder systemischer Glukokortikoide und intensiver schonender Hautpflege.

Für Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Tumortherapie-induzierten Hauttoxizität siehe auch S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ (www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie).

Hepatotoxizität

Für Darolutamid wurden Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden (drug-induced liver injuries) berichtet. Bei Auftreten von erhöhten Leberwerten, die auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung hinweisen, soll die Behandlung mit Darolutamid beendet werden.

Auch unter Abirateron kann es zu Störungen der Leberfunktion kommen. Falls eine solche mit Erhöhung der Transaminasen auftritt (Anstieg über das 5-Fache der oberen Grenze des Normbereichs), soll die Behandlung ebenfalls beendet werden.  Nach Rückgang der Leberwerte auf die Ausgangswerte kann eine die Behandlung mit reduzierter Dosis (500 mg statt 1000 mg einmal täglich) wieder aufgenommen werden. Dann ist eine regelmäßige Kontrolle der Transaminasen erforderlich (drei Monate alle zwei Wochen, anschließend einmal monatlich). Tritt die Störung der Leberfunktion unter reduzierter Dosis erneut auf, soll die Behandlung beendet werden. Auch wenn bei der ersten Reaktion sehr ausgeprägte Funktionsstörungen auftreten (Anstieg der Transaminasen auf das ≥20-fache der oberen Grenzwerte), muss die Behandlung dauerhaft beendet werden.

Dosisanpassung

Wenn eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine nicht tolerierbare unerwünschte Wirkung auftritt, sollte die von Einnahme von APRIs bzw. Abirateron zunächst unterbrochen werden. Sind die Symptome auf ≤Grad 1 oder den ursprünglichen Schweregrad abgeklungen, kann zum üblichen Einnahmeplan zurückgekehrtt werden, ggfs.  mit einer verringerten Dosierung [1121], [1122].

Bei der systemischen Therapie des Prostatakarzinoms kommen die Taxane Docetaxel und Cabazitaxel in unterschiedlichen Behandlungssituationen und Kombinationen zum Einsatz. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen werden im Folgenden separat abgehandelt. Die Therapien der häufigsten Taxan-induzierten unerwünschten Wirkungen werden gemeinsam abgehandelt.

Das Potential, unerwünschte Wirkungen zu induzieren, ist jedoch unterschiedlich. Docetaxel führt insgesamt seltener zu unerwünschten Wirkungen. Dies mag aber auch daran liegen, dass Docetaxel als Erstlinienchemotherapie beim Prostatakarzinom angewandt wird, während Cabazitaxel erst bei Progress nach Docetaxel eingesetzt wird.

Zur supportiven Behandlung unerwünschter Wirkungen der Chemotherapie mit Taxanen wird auch auf die S3-Leitlinie „Supportive Therapie“ verwiesen (www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/).

Hintergrundinformationen

Zu [7.90]

Chemotherapie mit Docetaxel

Die Erstlinien-Chemotherapie mit Docetaxel wird vor allem entweder in Kombination mit ADT aufgrund der CHAARTED-Studie [843] oder als Triple-Therapie aufgrund der ARASENS- und der PEACE-1-Studien) [851], [852] im metastasierten hormonsensitiven Stadium eingesetzt oder in weiter fortgeschrittenen Stadien nach Progression einer Kombinationstherapie von ADT/ARPI oder ADT/Abirateron.

Bei der Therapie des mCRPC mit Docetaxel ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel.

Bei der Therapie des mHSPC wie auch des mCRPC wird unabhängig von einer gleichzeitigen Gabe von Prednison/Prednisolon eine Prämedikation mit Dexamethason empfohlen (Dexamethason 8 mg p.o. 12, 3 und eine Stunde vor der Infusion von Docetaxel).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel sind Neutropenie, Anämie, Alopezie, Übelkeit, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhoe, Asthenie und Veränderungen der Fingernägel.

Onychodystrophie/Onycholyse

Eine spezifische und häufige Nebenwirkung der Therapie mit Docetaxel sind Onychodystrophie und Onycholyse [1123]. Diese Nebenwirkung an den Nägeln von Händen und Füßen tritt häufiger bei der wöchentlichen als bei der dreiwöchentlichen Gabe auf. In zwei kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass durch lokale Kälteapplikation (ggfs. mit speziellen Handschuhen) sowohl die Häufigkeit als auch das Ausmaß dieser Nebenwirkung reduziert werden kann [1124], [1125].

Zu [7.91]

Chemotherapie mit Cabazitaxel

Eine Chemotherapie mit Cabazitaxel wird im mCRPC-Stadium der Erkrankung nach einer vorangegangenen Therapie mit Docetaxel eingesetzt [938]. Die Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in drei randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1.092 Patienten mit mCRPC geprüft, die mit 25 mg/m² Cabazitaxel einmal alle 3 Wochen behandelt wurden [938], [947], [948]. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen aller Schweregrade aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien waren: Anämie (99,0 %), Leukopenie (93,0 %), Neutropenie (87,9 %), Thrombozytopenie (41,1 %), Diarrhö (42,1 %), Fatigue (25,0 %) und Asthenie (15,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (59,5 %), Anämie (12,0 %), febrile Neutropenie (8,0 %) und Diarrhö (4,7 %).

Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte in allen drei Cabazitaxel-Studien relativ häufig, in knapp 20% der Fälle (18,3 % in TROPIC, 19,5 % in PROSELICA und 19,8 % in CARD) [938], [947], [948]. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 1,0 %), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie, Fatigue und Neutropenie.

Zu [7.92]

Anämie

Anämie ist bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom häufig und kann durch die Erkrankung sowie infolge der verschiedenen Therapien auftreten. Blutbildkontrollen sind deshalb notwendig und ggf. eine Behandlung der Anämie, da diese die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität deutlich reduziert. Bei ausgeprägter Anämie (Hb < 8 g/dL) sind Bluttransfusionen zur raschen Verbesserung der Sauerstoffversorgung indiziert.

Zu [7.93]

Neutropenie

In der Zulassungsstudie zu Cabazitaxel beim CRPC trat eine Neutropenie Grad 3/4 nach CTCAE bei 82 % der Patienten auf [938]. Nach der Therapie sind regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich. Beim Auftreten von Infektzeichen müssen unverzüglich Diagnostik und eine antibiotische Therapie eingeleitet werden. Die prophylaktische Gabe von Antibiotika oder von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren ist im ersten Chemotherapiezyklus nicht zwingend erforderlich [1126], [1127].

In der CABASTY-Studie, die die Verträglichkeit und Wirksamkeit von zwei Cabazitaxel-Dosierungsschemata bei älteren Patienten (≥65 Jahre) mit mCRPC nach vorangegangener Docetaxel-Therapie untersuchte, wurden die Patienten in zwei Behandlungsarme randomisiert: Cabazitaxel 25 mg/m² alle 3 Wochen (q3w) plus Prednison und G-CSF versus Cabazitaxel 16 mg/m² alle 2 Wochen (q2w) plus Prednison und G-CSF. Die Studie konnte zeigen, dass die Rate von Neutropenien Grad ≥3 und/oder neutropenischen Komplikationen im q3w-Arm signifikant höher als im q2w-Arm (62,9% vs. 5,1%; p<0,001) auftraten. Auch andere schwere unerwünschte Ereignisse (Grad ≥3) traten im q3w-Arm häufiger auf (72,9% vs. 58,2 %). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen hinsichtlich des medianen Gesamtüberlebens (OS), des medianen radiologischen progressionsfreien Überlebens (rPFS), des PSA-Ansprechens (≥50 %) und des objektiven Tumoransprechens.

Aus diesem Grunde könnte das zweiwöchentliche Cabazitaxel-Schema (16 mg/m² q2w) in Kombination mit G-CSF wegen der deutlich geringeren Rate an schweren Neutropenien und neutropenischen Komplikationen bei vergleichbarer Wirksamkeit im Vergleich zum dreiwöchentlichen Schema (25 mg/m² q3w) eine vorteilhafte Therapieoption für ältere mCRPC-Patienten darstellen.

Diarrhoe

Neben der Behandlung durch Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution sollte bei Diarrhö ≥ Grad 3 oder anhaltender Diarrhö trotz entsprechender Maßnahmen die Behandlung bis zur Normalisierung ausgesetzt werden und eine erneute Aufnahme der Therapie dann mit reduzierter Dosis von 20 mg/m² wieder begonnen werden.

Übelkeit und Erbrechen

Docetaxel und Cabazitaxel gehören in die Gruppe der Chemotherapeutika mit niedrigem emetogenem Potential (Auftreten von Übelkeit und/oder Erbrechen ohne Prophylaxe in 10-30% der Fälle). Internationale Leitlinien [1128], [1129], [1130] empfehlen für diese Chemotherapeutika übereinstimmend die prophylaktische Gabe von Dexamethason (8 mg/24 h) zur Vermeidung sofort auftretender Übelkeit. Alternativ oder bei Kontraindikationen gegen Dexamethason ist die Gabe von Metoclopramid indiziert [1128]. Bei Therapieversagen von Dexamethason ist bei der nächstfolgenden Chemotherapie die prophylaktische Gabe von 5HT3-Rezeptor-Antagonisten indiziert, bei weiterem Therapieversagen die Kombination mit NK1- Rezeptorantagonisten. Eine Prophylaxe von verzögerter Übelkeit bzw. Erbrechen (Auftreten >24h nach Applikation der Chemotherapie) wird in den drei Leitlinien übereinstimmend als nicht erforderlich erachtet [1131].

Bei Anwendung der 5-HT3-RA sind folgende Grundsätze zu beachten (www.mascc.org):

• die geringste wirksame Dosis ist ausreichend,
• die tägliche Einmalgabe ist ausreichend,
• eine orale Gabe ist der intravenösen Gabe unter Berücksichtigung der Bioverfügbarkeit gleichwertig.

Neurokinin1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA)

NK1-Rezeptorantagonisten sind besonders wirksam in der Prophylaxe von verzögerter Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie [1132]. Die empfohlenen Dosierungen der drei in Europa zugelassenen NK1-Rezeptorantagonisten sind der Tabelle zu NK1-Rezeptor-Antagonisten aufgeführt.

Zu [7.94]

Vor der Einleitung einer potentiell neurotoxischen Tumortherapie mit Taxanen soll die Untersuchung des neurologischen Status erfolgen. Zur Erfassung einer peripheren Neuropathie stehen verschiedene klinische Messmethoden zur Verfügung, die eine Beurteilung der sensorischen, motorischen und autonomen Funktionen ermöglichen. Gegebenenfalls ist eine fachärztliche neurologische Untersuchung anzuraten.

Orientierend können klinische Untersuchungen und neurologische Scores eingesetzt werden. Zur klinischen Untersuchung geeignet sind sensorische Tests zur Beurteilung des Empfindens für Berührung, Schmerz, Temperatur und Vibration (Monofilament-Test, Semmes-Weinstein) zur Erkennung eines verminderten Berührungsempfindens, besonders bei diabetischer Neuropathie, Stimmgabeltest (128 Hz) für die Vibrationswahrnehmung zur Beurteilung von distalen Neuropathien sowie motorische Tests (Überprüfung der Muskelkraft, der Muskeleigenreflexe und der Koordination). Als klinische Scores eignen sich der Neuropathy Disability Score oder das Michigan Neuropathy Screening Instrument zur semiquantitativen Erfassung klinischer Zeichen und Symptome sowie der Total Neuropathy Score, der kombiniert klinische, sensorische und elektrische Parameter erfasst.

Prophylaxe

Zur Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Polyneuropathie gibt es weder medikamentöse noch sonstige wirksame Verfahren [1133]. Somit hat eine frühe Diagnose besonderes Gewicht [1134]. Die Anwendung von Kryotherapie oder Kompressionstherapie kann erfolgen, eine positive Evidenzlage ist nicht vorhanden. Zur Vermeidung eines Funktionsverlustes infolge einer Taxan-induzierten Polyneuropathie kann prophylaktisch ein regelmäßiges Funktionstraining erfolgen.  

Therapie der Chemotherapie-induzierten peripheren Polyneuropathie (CIPN)

Die Neurotoxizität im Zusammenhang mit der Therapie der Patienten mit einem Prostatakarzinom ist meist die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN).

Hierbei handelt es sich um eine periphere Neuropathie, welche sowohl motorisch als auch sensorisch ausgeprägt sein kann. Die Symptome sind vielfältig. Häufig ist es auf leichte Parästhesien, Hypästhesie und Hyperästhesie beschränkt, betrifft meist Hände und Füße, z. T. kann ein oberflächlicher, brennender oder stechender neuropathischer Schmerz auftreten. Eine Beeinträchtigung des Vibrationsempfindens und des Lagesinns (Tiefensensibilität) können hinzukommen. Des Weiteren kann der neuropathische Schmerz die Lebensqualität des Patienten deutlich beeinträchtigen. Selten zeigt sich eine motorische Neuropathie der proximalen Muskelgruppen.

Zu den Risikofaktoren für das Auftreten einer Chemotherapie-induzierten Polyneuropathie gehören u.a. eine bereits bestehende Neuropathie z.B. bei Diabetes, Niereninsuffizienz oder Alkolholabusus sowie ein erhöhtes Alter [1135].

Nach Abschluss der Chemotherapie bilden sich die Symptome meist innerhalb einiger Monate zurück. Die Therapie einer schmerzhaften Polyneuropathie kann mit Duloxetin erfolgen, die Wirksamkeit ist aber begrenzt [1133]. 

Tritt unter der Therapie eine periphere Neuropathie ≥ Grad 2 auf, muss die Chemotherapie bis zur Verbesserung ausgesetzt werden, anschließend kann bei weiter bestehender Therapienotwendigkeit die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m² auf 20 mg/m² reduziert werden.

Darüber hinaus sei auf die Empfehlungen der jeweils gültigen S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen” verwiesen.

Mukositis

Die allgemeinen Empfehlungen zur Chemotherapie-induzierten Mukositis betonen den prophylaktischen Wert einer sorgfältigen Mundhygiene [1136]. Beim Auftreten einer schweren Mukositis ist die Gabe von Analgetika einschließlich Morphinen indiziert. Eine spezifische, evidenzbasierte Prophylaxe der Docetaxel-induzierten Mukositis gibt es nicht. Analog zur Behandlung der 5FU-induzierten Mukositis kann das Lutschen von Eiswürfeln empfohlen werden.

Hintergrundinformationen

Zu [7.95]

Drei Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)-Polymerasen (PARPi) sind beim mCRPC in Kombination mit einer Androgendeprivation (ADT) zugelassen (Olaparib, Niraparib und Talazoparib), mehrheitlich in Kombination zusätzlich mit einem ARPI (siehe Kapitel 7.4):

Olaparib: bei Vorliegen von BRCA1/2-Mutationen und nach Progress nach ARPI bzw. Abirateron oder in Kombination mit Abirateron/Prednisolon, wenn eine Chemotherapie nicht indiziert ist,

Niraparib + Abirateron/Prednis(ol)on: bei Vorliegen von BRCA1/2-Mutationen, wenn eine Chemotherapie nicht indiziert ist,

Talazoparib + Enzalutamid: wenn eine Chemotherapie nicht indiziert ist.

Die Nebenwirkungen, die unter Therapie mit den PARP-Inhibitoren in den Zulassungsstudien auftraten, sind in Kapitel 7.4 ausgewiesen.

Hämatologische Toxizität

Das Nebenwirkungsspektrum der PARPI ist von hämatologischer Toxizität geprägt (Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie). Diese treten auch häufig in den Schweregraden ≥3 gemäß CTCAE-Klassifikation auf.

Zur Behandlung der Anämie kommen Erythrozytentransfusionen und Erythropoietine zur Anwendung. Bei febrilen Neutropenien wird Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) eingesetzt. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird nicht empfohlen, dafür aber regelmäßige Blutbildkontrollen.

Dosisanpassung

Informationen zu möglichen Dosisreduktionen zum Management von Nebenwirkungen sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen. Einen Überblick gibt Tabelle 29.

Hintergrundinformationen

Zu [7.97]

Übelkeit

Die prophylaktische Gabe von 5-HT₃-Antagonisten (z. B. Ondansetron, Granisetron) wird zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen als häufiger unerwünschter Wirkung der PSMA-Radioligandentherapie empfohlen. 5-HT₃-Antagonisten blockieren selektiv Serotoninrezeptoren im zentralen und peripheren Nervensystem. Dadurch verhindern sie die Aktivierung des zentralen Brechzentrums durch im Gastrointestinaltrakt unter der Therapie freigesetztes Serotonin. Zur Prophylaxe wird üblicherweise eine Einzeldosis eines 5-HT₃-Antagonisten etwa 30–60 Minuten vor der Verabreichung der Radioligandentherapie gegeben. Bei unzureichender Wirkung kann zusätzlich Dexamethason gegeben werden.

Studien zeigen, dass 5-HT₃-Antagonisten eine hohe Wirksamkeit bei der Prävention akuter Übelkeit haben und gut verträglich sind. Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen oder Verstopfung sind in der Regel mild und treten selten auf.

Zu [7.98]

Mundtrockenheit

Mundtrockenheit (Xerostomie) ist eine häufige Nebenwirkung der PSMA-Radioligandentherapie, insbesondere bei Behandlungen mit [¹⁷⁷Lu]-PSMA, da Speicheldrüsen eine relative hohe PSMA-Expression haben und somit Strahlung absorbieren. Die Behandlung der Mundtrockenheit zielt auf die Symptomlinderung und den Erhalt der Speicheldrüsenfunktion ab. Die Behandlung sollte individuell symptomorientiert angepasst werden.

Zur topischen Behandlung kommen Speichelersatzmittel (Gele oder Sprays auf Glycerin- oder Hyaluronsäurebasis) zur Anwendung. Zur Stimulation des Speichelflusses können zuckerfreie Kaugummis oder Lutschtabletten eingesetzt werden (z. B. mit Xylitol). Zur systemischen Behandlung kann das Anticholinergikum Pilocarpin, das die Speichelproduktion anregt, in ausgeprägten Fällen angewendet werden. Nebenwirkungen von Pilocarpin wie Schwitzen oder Herzrasen sind möglich.

Unter der PSMA-Radioligandentherapie kann ein Strahlenschutz für die Speicheldrüsen mit Aminosäureninfusionen durchgeführt werden. In Studien wurde gezeigt, dass die Infusion von Aminosäuren während der Therapie die Strahlenbelastung der Speicheldrüsen reduziert. Zusätzlich kann eine Kühlung der Speicheldrüsen mit Eisbeuteln die Strahlenaufnahme reduzieren. Eine ausreichende Hydratation ist ebenfalls wichtig.

Langfristig ist eine gute orale Pflege durch regelmäßige Zahnreinigung mit fluoridhaltiger Zahnpasta hilfreich, um das Kariesrisiko durch Mundtrockenheit zu minimieren. Auch die Einbeziehung des behandelnden Zahnarztes kann hilfreich sein. Eine Diätanpassung mit Vermeidung von irritierenden Substanzen wie Alkohol und scharfen Gewürzen wird empfohlen.

Hintergrundinformationen

Zu [7.99]

Hämatotoxische unerwünschte Wirkungen

Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sind häufige unerwünschte Wirkungen der Radioligandentherapie (RLT), insbesondere beim Einsatz von [¹⁷⁷Lu]-PSMA oder [¹⁷⁷Lu]-Dotatate. Die Effekte basieren auf der Strahlenexposition des Knochenmarks. Die Therapie umfasst präventive und supportive Maßnahmen sowie die Überwachung und ggfs. Anpassung der Behandlung:

Bei ausgeprägter Anämie (Hb < 8 g/dL) wird zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten empfohlen. Erythropoetin kann in ausgewählten Fällen bei Anämie eingesetzt werden.  Bei ausgeprägter Thrombozytopenie (< 20.000/μL) wird die Gabe von Thromboyztenkonzentraten empfohlen. G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) fördert die Granulozytenproduktion bei Neutropenie, um Infektionsrisiken zu reduzieren. Regelmäßige Blutbildkontrollen vor, während und nach der Therapie sind notwendig. Eine Reduktion oder Anpassung der Radioligandendosis bei wiederholten hämatologischen Nebenwirkungen kann erforderlich sein. Vitamin B12 und Folsäure können unterstützend bei megaloblastärer Anämie gegeben werden. Bei febriler Neutropenie soll die sofortige Gabe von Antibiotika und Antimykotika erfolgen, um lebensbedrohliche Infektionen zu verhindern.

Prognose und Risikoabschätzung

Die Ausprägung hämatologischer Nebenwirkungen hängt von Faktoren wie der kumulativen Radioligandendosis, dem Allgemeinzustand des Patienten und einer möglichen Vortherapie (z. B. Chemotherapie) ab. Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve sind besonders gefährdet und benötigen eine engmaschige Überwachung.

Hintergrundinformationen

Zu [7.102]

Die fortschreitende Tumorerkrankung bringt körperliche und ggf. psychische Schwäche sowie möglicherweise auch ein Erschöpfungssyndrom (Fatigue) mit sich. Zum Umgang mit diesen Einschränkungen sollen Gespräche mit den Patienten und deren Angehörigen geführt werden, die die Möglichkeiten und Grenzen therapeutischer Interventionen aufzeigen und auf die angemessene Alltagsgestaltung fokussieren. Reversible Ursachen körperlicher oder psychischer Beschwerden sollen diagnostiziert und angemessen behandelt werden.

Hintergrundinformationen

Zu [7.103] und [7.104]

In einer retrospektiven Studie zur Palliativversorgung bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung konnte gezeigt werden, dass eine frühzeitige palliative Betreuung die Lebensqualität verbessert, psychische Belastungen reduziert und die Schmerztherapie verbessert [1139]. Zudem führte die Integration zu einer Verringerung nicht notwendiger medizinischer Interventionen in der letzten Lebensphase. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer engen Zusammenarbeit zwischen Onkologie- und Palliativteams. In einer kontrollierten, randomisierten Studie wurde ebenfalls die Wirksamkeit einer frühen Palliativversorgung bei metastasierter Tumorerkrankung untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass eine integrative palliative Betreuung die Lebensqualität signifikant verbessert, ohne die Überlebenszeit negativ zu beeinflussen [1138]. Eine weitere Untersuchung analysierte den Einfluss von regelmäßiger Bewegung und psychosozialer Unterstützung und konnte zeigen, dass Bewegung und psychologische Begleitung Stress und depressive Symptome reduzieren können und so die Resilienz und das allgemeine Wohlbefinden gestärkt werden [1140].

Weitere Symptome der fortschreitenden Tumorerkrankung können ebenfalls körperlicher oder psychischer Natur sein. Art und Umfang der Beschwerden sind regelmäßig zu untersuchen und zu erfragen. Für die jeweils angemessene Therapie wird auf die hausärztliche Leitlinie zur Palliativversorgung verwiesen.

Im Folgenden werden die häufigen spezifischen Tumorsymptome beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom dargestellt. Für weitere detaillierte Informationen zu Hintergründen und Datenlage wird auf die S3-Leitlinie ”Palliativmedizin” verwiesen. Dort sind vor allem ergänzend die folgenden Abschnitte und Themen mit den jeweiligen Hintergrundtexten für die Betreuung von Patienten mit Prostatakarzinom relevant:

• Tumorschmerz,
• Fatigue,
• Gewichtsverlust/Ernährungsstörungen,
• Sexualität,
• Depression,
• Angst,
• Organbezogene Symptome – Harnverhalt und Harnstauung,
• Therapiebegrenzung und Versorgungsstrukturen.

Hintergrundinformationen

Zu [7.107] bis [7.109]

Die WHO hat für die pharmakologische und radiotherapeutische Behandlung von Tumorschmerz bei Heranwachsenden und Erwachsenen evidenzbasierte Leitlinien entwickelt und anlässlich des World Cancer Day im Februar 2019 veröffentlicht (www.who.int/ncds/management/palliative-care/cancer-pain-guidelines/en/).

Im Vergleich zu den älteren Versionen der WHO-Richtlinien zur Tumorschmerzbehandlung sind die neuen Richtlinien anders formuliert. So ist das WHO-Stufenschema nur noch im Anhang zu finden und in den Leitlinien wird nicht mehr unterschieden zwischen WHO-Stufe-II und WHO-Stufe-III Opioiden. Neben Morphin werden Hydromorphon und Oxycodon empfohlen. Für die Einstellung der Opioidtherapie können nach den Empfehlungen nicht-retardierte oder retardierte Applikationsformen gewählt werden, auf jeden Fall aber sollte die Dauermedikation durch eine schnellwirkende Bedarfsmedikation ergänzt werden. Die Empfehlungen entsprechen denen dieser Leitlinie.

Darüber hinaus finden sich auch in der „DSG-Praxisleitlinie Tumorschmerz“ der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V. relevante Empfehlungen zur Schmerztherapie (https://dgs-praxisleitlinien.de/wp-content/uploads/2022/12/PLL_Tumorschmerz_V3.pdf).

Zu [7.110] und [7.111]

Eine Metaanalyse von 16 randomisierten klinischen Studien erfasste Fatigue, Lebensqualität und mögliche Nebenwirkungen von physischer Aktivität bei Patienten mit einem Prostatakarzinom. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass körperlich aktivierende Interventionen die krebsspezifische Lebensqualität, Fatigue und Fitness verbessern [1053]. In einem systematischen Review wurde Janjua et al. die Wirksamkeit von körperlicher Aktivität bei der Bewältigung von krebsbedingter Fatigue bestätigt [1143]. Die Leitlinien des American College of Physicians adressieren allgemeine Aspekte der Behandlung von Fatigue bei Erwachsenen und betonen einen multidisziplinären Ansatz. Darüber hinaus werden Vorschläge für Intensität und Dauer des Trainings bei Fatigue basierend auf der aktuellen Datenlage formuliert: positive Effekte zeigen sich bei einem Trainingsprogramm von mindestens 12 Wochen für moderates Aerobic-Training (3-mal pro Woche), moderates Widerstandstraining (2-mal pro Woche) und einer Kombination aus beiden Trainingsformen (2-3-mal pro Woche) [1144].

Besonders hervorgehoben werden patientenzentrierte Strategien zur Identifizierung und Behandlung zugrundeliegender Ursachen sowie nicht-medikamentöse Maßnahmen. Fatigue sollte deshalb immer differenzialdiagnostisch abgeklärt werden, um somatische Ursachen wie Anämie, Schilddrüsenerkrankungen, Schlafstörungen, Depression oder andere chronische Krankheiten auszuschließen. Dabei sollen psychosoziale Faktoren und Lebensstilkomponenten (z. B. Ernährung, Bewegung, Stress) berücksichtigt werden. Moderate Bewegung wie Yoga, Walking oder Physiotherapie zeigte eine signifikante Verbesserung von Fatigue-Symptomen, insbesondere bei chronischen Erkrankungen und Krebs und sollen empfohlen werden. Effektiv bei durch psychische Belastungen verursachter Fatigue sind kognitive Verhaltenstherapien, Schlafhygiene und Stressmanagement. Diese müssen individuell angepasst werden. Medikamentöse Stimulanzien (z. B. Modafinil) werden nur in ausgewählten Fällen empfohlen, z.B. bei Patienten mit Fatigue aufgrund von Multipler Sklerose oder sehr ausgeprägtem chronischem Fatigue-Syndrom. Die Integration von körperlicher Aktivität und psychologischer Unterstützung ist elementar.

Zu [7.112]

Die Erfassung von Beschwerden in der Betreuung onkologischen Patienten ist - auch bei Patienten mit Prostatakarzinom - zentraler Bestandteil der Patientenversorgung und wird häufig durch validierte Fragebögen unterstützt. Beispielhaft sei hier auf einige gängige Instrumente verwiesen:

Fatigue

Eine Reihe von Fragebögen wurde zur Erfassung von Fatigue entwickelt. Einige dieser Fragebögen sind sehr ausführlich, wie zum Beispiel der Functional Assessment of Cancer Therapy – Fatigue (FACT-F: www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires) mit 47 Items, allerdings können hier auch die 13 Items der Fatigue-Unterskala als einzelner Fragebogen eingesetzt werden [1145]). Das Piper Fatigue Inventory umfasst 22 Items [1146], das Multidimensional Fatigue Inventory 20 Items [1147].

Einige Instrumente wie zum Beispiel die Fatigue-Unterskala des FACT differenzieren nicht zwischen den verschiedenen Dimensionen von Fatigue. Das Brief Fatigue Inventory (BFI) von Mendoza et al. wurde nach der gleichen Methodik wie das Brief Pain Inventory (BFI) von Cleeland et al. entwickelt [1142], [1148]. Das BFI erfasst Intensität und Beeinträchtigung durch Fatigue mit nur neun Fragen nach der Intensität. Der EORTC QLQ-C30 beinhaltet eine Unterskala mit drei Items zu Fatigue [1141]. EORTC-QLQ-C30, FACT-F und Brief Fatigue Inventory sind in vielen Sprachen übersetzt und liegen auch als validierte Versionen in deutscher Sprache vor.

Schmerz

Die Erfassung der Beeinträchtigung durch Schmerzen in der Betreuung von Patienten mit Prostatakarzinom ist wichtiger Bestandteil der Patientenversorgung und kann durch validierte Fragebögen unterstützt werden. Beispielhaft sei hier auf einige gängige Instrumente verwiesen. Diese Fragebögen ermöglichen eine systematische und valide Schmerzerfassung, die sowohl für die klinische Praxis als auch für die Forschung geeignet ist.

Brief Pain Inventory (BPI)

Der Brief Fatigue Inventory erfasst sowohl die Intensität als auch die Beeinträchtigung durch Schmerzen im Alltag. Besonders nützlich bei onkologischen Patienten [1148]. Die erfassten Dimensionen sind Schmerzstärke, Schmerzlokalisation und Einfluss des Schmerzes auf Lebensbereiche (z. B. Arbeit, Schlaf, Stimmung).

Numerical Rating Scale (NRS) & Visual Analog Scale (VAS)

Die Numerical Rating Scale und die Visual Analog Scale sind besonders im klinischen Alltag gut einsetzbare und einfach zu handhabende Instrumente zur schnellen Erfassung der Schmerzintensität [1149]. Die Numerical Rating Scale hat eine Skala von 0 (kein Schmerz) bis 10 (stärkster vorstellbarer Schmerz). In der Visual Analog Scale wird auf einer Linie vom Patienten der Schmerz an einer Stelle zwischen „kein Schmerz“ und „stärkster Schmerz“ markiert.

McGill Pain Questionnaire (MPQ)

Hierbei handelt es sich um einen umfassenden Fragebogen zur qualitativen und quantitativen Beurteilung von Schmerzen [1150]. Das McGill Pain Questionnaire verwendet Deskriptoren, die den Charakter des Schmerzes erfassen mit den Dimensionen sensorische, affektive und evaluative Schmerzdimensionen.

Pain Disability Index (PDI)

Der Pain Disability Index bewertet die durch Schmerzen verursachte Beeinträchtigung in verschiedenen Lebensbereichen, wie z. B. Haushalt, Beruf, Erholung und soziale Aktivitäten [1151].

PainDETECT Questionnaire

Dieser Fragebogen wurde speziell für die Differenzierung neuropathischer und nicht-neuropathischer Schmerzen entwickelt. Oft wird er bei Patienten mit Tumor-bedingten Nervenschmerzen verwendet [1152].

EORTC QLQ-C30 (Schmerzskala)

Die Schmerzskala des EORTC QLQ-C30 ist Teil eines größeren Fragebogens zur Lebensqualität bei Krebspatienten [1141]. Die Schmerzskala erfasst sowohl Schmerzintensität als auch Schmerzinterferenzen.

Zu [7.113]

Gewichtsverlust/Ernährungsstörungen

Gewichtsverlust und Ernährungsstörungen bis hin zur Tumorkachexie sind häufige Probleme bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom. Diese Zustände können durch die Erkrankung selbst, Nebenwirkungen der Therapie und psychologische Faktoren wie Depression hervorgerufen werden.

So führt die Androgendeprivationstherapie (ADT) zu metabolischen Veränderungen, die mit dem Verlust von Muskelmasse und Gewichtszunahme aufgrund von Zunahme der Fettmasse einhergehen können [1153]. Aber auch die unerwünschten Wirkungen der Chemotherapie und/oder der Radiotherapie mit Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksveränderungen und Fatigue können die Nahrungsaufnahme und/oder –verwertung beeinträchtigen [1154]. Dies kann zu reduzierter Lebensqualität führen, da Müdigkeit, Schwäche und funktionelle Einschränkungen verstärkt werden können. Darüber hinaus sprechen Patienten mit Kachexie oft schlechter auf die Therapien an [1155].

Zu den diagnostischen Werkzeugen, zählen neben der Berechnung des Body-Mass-Index und dem Erfassen des Körpergewichts auch Instrumente wie der Subjektive Globaler Assessment-Score. Darüber hinaus können Laborparameter wie Albumin, C-reaktives Protein und Leukozyten hilfreich sein, um Veränderungen frühzeitig zu erfassen [1156].

Als Ernährungsinterventionen kommen hochkalorische und eiweißreiche Ernährung und der Einsatz von enteraler oder parenteraler Ernährung bei schwerer Kachexie in Frage [1157]. Darüber hinaus kann die Ergänzung von Megestrolacetat zur Appetitanregung oder die Substitution von Omega-3-Fettsäuren zur Modulation entzündlicher Prozesse hilfreich sein [1158].

Allgemein hat auch die Förderung von körperlicher Aktivität zur Erhaltung der Muskelmasse einen relevanten Stellenwert [1159].

Eine psychoonkologische Begleitung bei möglicherweise begleitender Depression und Ängsten kann hilfreich sein, um das Ernährungsverhalten positiv zu beeinflussen [1160].

Zu [7.114]

Sexualität

Fragen zur Sexualität und zur sexuellen Gesundheit sind grundsätzlich auch für Patienten, die eine onkologische Therapie erhalten, wichtig. Über diese Fragen herrscht bei Patienten und deren Partnern oft Verunsicherung.

Taylor et al. untersuchten Erfahrungen von Patienten mit terminalen Erkrankungen in Bezug auf Sexualität und Intimität und konnten zeigen, dass Sexualität trotz Krankheit ein bedeutender Teil der Lebensqualität bleibt [1161]. Emotionale Nähe und körperliche Intimität werden dabei von den Patienten als zentral empfunden, sind jedoch häufig durch körperliche Einschränkungen oder gesellschaftliche Tabus beeinträchtigt. In einer narrativen Übersicht zur Sexualität von Krebspatienten in der Palliativversorgung berichteten Wang et al., dass sexuelle Probleme häufig sind, jedoch selten adressiert werden [1162]. Die Empfehlungen daraus waren die Integration sexueller Gesundheit in die palliative Betreuung sowie Schulungen für medizinisches Personal, um das Thema sensibel anzusprechen.

In der Arbeit von Williams & Addis steht die oft fehlende Ansprache sexueller Themen in der Palliativpflege im Fokus [1163]. Auch dort wird die Notwendigkeit von Schulungen für das Pflegepersonal betont. Analysen der Kommunikation zwischen Patienten und Ärzten zu Sexualität nach Krebsdiagnosen zeigten die Diskrepanzen zwischen den Erwartungen von Patienten und den kommunikativen Fähigkeiten von Fachpersonal [1164]. Dies wird durch weitere Arbeiten bestätigt [1165], [1166]. Damiot macht deutlich, dass Sexualgesundheit bei Tumorpatienten auch in der nicht-kurativen Phase der Erkrankung ein wichtiges Thema bleibt. Diese Arbeiten betonen nachdrücklich, dass Barrieren in der Kommunikation und fehlende Schulungen häufig eine adäquate Ansprache des Themas verhindern. Aus diesem Grunde besteht ein dringender Bedarf an Aufklärung, Schulung des Gesundheitspersonals und der Integration dieses Themas in die Betreuung.

Zu [7.115]

Depression

Depression ist eine häufige, aber oft unterdiagnostizierte Komorbidität bei Patienten mit Prostatakarzinom. Ein frühzeitiges Erkennen und ein multidisziplinärer Behandlungsansatz sind entscheidend, um das psychische Wohlbefinden und die Lebensqualität dieser Patienten zu verbessern.

Depressionen sind bei Patienten mit Prostatakarzinom häufig und beeinflussen sowohl die Lebensqualität als auch den Therapieerfolg. Studien zeigen, dass psychische Belastungen wie Angst und Depression insbesondere nach der Diagnose und während der Therapie auftreten. So leiden etwa 15–30 % der Patienten mit Prostatakarzinom an klinisch relevanten Depressionen, wobei das Risiko im metastasierten Stadium der Erkrankung und unter Androgendeprivationstherapie höher ist [1167]. Die Reduktion von Testosteron durch ADT und die damit verbundenen kognitiven und emotionalen Veränderungen erhöhen das Risiko einer Depression [1168].

Zu den Risikofaktoren zählen sowohl krankheitsbezogene Belastungen, wie das Fortschreiten der Erkrankung oder die unerwünschten Wirkungen der Therapie als auch soziale Faktoren wie Einsamkeit und fehlende soziale Unterstützung [1169], [1170].

Eine unerkannte und unbehandelte Depression kann zu einem schlechteren Therapieerfolg, geringerer Adhärenz und verstärkter Fatigue sowie sozialer Isolation und geringerer körperlicher Aktivität führen [1171].

Zu den Behandlungsmöglichkeiten zählen neben der psychosozialen Unterstützung durch psychoonkologische Beratung/Betreuung und/oder Gruppeninterventionen auch der Einsatz von Antidepressiva bei ausgeprägter Depression sowie verhaltensbasierte Interventionen wie etwa achtsamkeitsbasierte Therapie.

Zu [7.116]

Angst

Angst ist eine häufige psychische Belastung für Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom und tritt oft in Kombination mit Depressionen auf. Sie beeinflusst die Lebensqualität, die Therapieadhärenz und das subjektive Wohlbefinden erheblich. Etwa 20–40 % der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom berichten über moderate bis ausgeprägte Angst. Zu den Ursachen zählen Unsicherheit über den Krankheitsverlauf und das Überleben, unerwünschte Wirkungen der Therapie sowie Schmerzen und körperliche Einschränkungen [1169].

Zu den klinischen Auswirkungen von Angstzuständen zählen die psychosoziale Belastung, die häufig zu sozialem Rückzug und vermindertem emotionalem Wohlbefinden führt, sowie die mangelnde Therapieadhärenz, da Patienten mit Angstzuständen Therapien häufiger abbrechen oder zusätzliche unterstützende Maßnahmen eher meiden [1172].

Aufklärung über Krankheitsverlauf und Therapieoptionen kann Angst reduzieren. Darüber hinaus bieten psychotherapeutische Ansätze wie die kognitive Verhaltenstherapie oder die achtsamkeitsbasierte Stressreduktion wirksame Strategien, um Ängste zu mindern [1173]. Auch kann der kurzfristige Einsatz von Anxiolytika bei ausgeprägter Angst notwendig werden [1174].

Behandlung der tumorbedingten Harnstauung

Eine akute symptomatische Harnstauung kann zu Fieber, Sepsis, Niereninsuffizienz bis zum Nierenversagen führen. Die Prognose ist dann schlechter als bei Patienten ohne Harntransportstörung (mittleres Überleben 42 vs. 59 Monate) [1175]. Eine Harnableitung ist aus ethischen Gründen nicht vergleichend mit einer abwartenden Strategie geprüft worden. Eine instrumentelle Harnableitung hat das Ziel, die Obstruktion zu beseitigen, um das Leben bei guter Lebensqualität zu verlängern. Die Art der Harnableitung wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Bei einem Vergleich zwischen innerer und äußerer Harnableitung zeigten sich bezüglich entzündlicher Komplikationen keine statistisch signifikanten Unterschiede [1176]. Es existieren spezifische Kriterien für die Indikation zur perkutanen Nephrostomie bzw. zur Stenteinlage [1177]. Ursachen für eine schlechte Stentfunktion sind ein reduzierter Harnfluss, die Ureterperistaltik und Inkrustationen [1178]. Zeichen der Fehlfunktion des Stents sind Harnstauung, Flankenschmerzen, Pyelonephritis und Kreatininerhöhung [1179]. Die perkutane Nephrostomie wird als sichere und effektive Methode der Harnableitung für die Mehrzahl der Patienten mit bestehender Harnleiterobstruktion bei Prostatakarzinom genannt [1180]⁠, [1179].

Im Hinblick auf die palliative Situation der Patienten und bei der hohen Versagerquote einer retrograden Sondierung, wegen der häufigen vom unteren Harntrakt ausgehenden Irritationen, wegen der nicht optimalen Drainage und der Migrationsgefahr des Stents wurde im Expertenkonsens empfohlen, vorzugsweise eine perkutane Drainage durchzuführen. Die zu erwartende Belästigung durch die äußere Harndrainage soll jedoch vorher jedem Patienten verdeutlicht werden [1181]. Wie bei jeder therapeutischen Maßnahme und insbesondere bei invasiven Eingriffen ist für die eine oder andere Therapieoption bzw. ein abwartendes oder allein supportives Vorgehen nach Aufklärung eine Entscheidung gemeinsam mit dem Patienten zu treffen [1182].

Im Falle eines kastrationsresistenten Tumors müssen sich die Beteiligten darüber im Klaren sein, dass es sich um eine terminale Situation handelt. Deshalb sollte zumindest bei bilateraler Obstruktion die Indikation zur Harnableitung nur dann gestellt werden, wenn sich der Patient in gutem Allgemeinzustand befindet und der Überlebenszeit eine höhere Bedeutung zumisst als der Lebensqualität [1183].

Hintergrundinformationen

Zu [7.117] bis [7.119]

Eine Therapiebegrenzung bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom umfasst Entscheidungen, bestimmte medizinische Maßnahmen nicht weiterzuführen oder nicht einzuleiten, wenn der Nutzen begrenzt und die Belastung für den Patienten hoch ist. Solche Entscheidungen sind essenziell in der palliativen Versorgung, um die Lebensqualität zu maximieren und Übertherapie zu vermeiden.

Zu den Gründen einer Therapiebegrenzung zählen das Krankheitsstadium und die Prognose selbst, sowie im fortgeschrittenen Stadium palliative Behandlungsziele. Darüber hinaus können Therapien auch erhebliche unerwünschte Wirkungen verursachen, die den potenziellen Nutzen überwiegen. Zudem messen Patienten selbst oft der Lebensqualität einen höheren Stellenwert bei als einer Lebensverlängerung [1184].

Zu den wichtigen Aspekten bei der Entscheidungsfindung zählen die umfassende Aufklärung und Beratung des Patienten und seiner Angehörigen sowie die gemeinsame Entscheidungsfindung (Shared Decision-Making) mit dem konkreten Ziel, im Rahmen eines transparenten Dialogs zwischen Ärzten, Patienten und Angehörigen, Wünsche und Werte des Patienten zu berücksichtigen und die Begrenzung der Therapie zu planen. Dieses Advance Care Planning (ACP) schließt Patientenverfügungen und vorausschauende Planung ein und kann helfen, medizinische Entscheidungen im Einklang mit den Patientenpräferenzen zu treffen [1185]. Hierbei werden dann aggressive systemische Therapien in den späten Stadien der Erkrankung reduziert oder abgesetzt und intensivmedizinische Maßnahmen wie Reanimation, Beatmung oder Dialyse vor dem Hintergrund der individuellen Prognose und der Patientenpräferenz diskutiert [1186]. Herausfordernd ist dabei sowohl die Kommunikation, da schwierige Gespräche über Therapieziele und Prognose Sensibilität und Erfahrung erfordern, als auch die Abwägung zwischen ärztlicher Fürsorgepflicht und Patientenautonomie [1187].

Hintergrundinformationen

Zu [7.120]

Die fachärztliche urologische Versorgung steht bei der Betreuung von Patienten mit Prostatakarzinom in allen Stadien der Erkrankung im Zentrum. Über zusätzliche Unterstützungsangebote oder eine Ergänzung der Regelversorgung durch eine Palliativversorgung sollen der Patient und seine Angehörigen frühzeitig im Krankheitsverlauf informiert werden.

Zu den Betreuungsangeboten, die zur zusätzlichen Unterstützung angeboten werden können, zählen die folgenden Informationsquellen und Versorgungseinrichtungen: Selbsthilfegruppen, ambulante und stationäre Pflege, ambulante und stationäre Hospize, allgemeine ambulante Palliativversorgung (AAPV), spezialisierte ambulante Palliativversorgung (SAPV), Palliativdienste im Krankenhaus und Palliativstationen. Diese Versorgungsstrukturen sind darauf ausgerichtet, die Betreuung von Patienten mit Prostatakarzinom umfassend und multidisziplinär zu gestalten.

Selbsthilfegruppen

Selbsthilfegruppen bieten Männern mit Prostatakarzinom eine wichtige Plattform für den Austausch von Erfahrungen und bieten emotionale Unterstützung [1188]. Sie helfen Patienten, die Diagnose und Behandlung besser zu bewältigen, indem sie Informationen bereitstellen und Isolation verringern. In diesen Gruppen können auch Angehörige Unterstützung finden. Vorteile der Teilnahme an Selbsthilfegruppen sind Förderung von Eigeninitiative und Empowerment, eine Verbesserung der psychischen Gesundheit und Lebensqualität sowie die Unterstützung bei Entscheidungsfindung und Krankheitsbewältigung. Die Bundesarbeitsgemeinschaft Prostatakrebs-Selbsthilfe e.V. (BPS) mit ihren regionalen Untergruppen bietet Informationsmaterial, Veranstaltungen und Netzwerke für Betroffene. Selbsthilfegruppen ergänzen die medizinische Versorgung, fördern psychosoziales Wohlbefinden und bieten eine wertvolle Ressource für Männer mit Prostatakarzinom und ihre Angehörigen.

Palliativversorgung

Die Palliativversorgung ist essenziell für Patienten mit metastasiertem oder fortgeschrittenem Prostatakarzinom [1189] (S3-Leitlinie Palliativmedizin). Ziel ist die Linderung von Symptomen wie Schmerzen, Knochenschäden und psychischen Belastungen. Sowohl ambulante als auch stationäre Palliativangebote stehen zur Verfügung und werden häufig durch Hospizdienste ergänzt.

Rehabilitative Versorgung

Rehabilitation nach Therapie ist wichtig, um körperliche, psychische und soziale Funktionen zu verbessern [1190]. Schwerpunkte sind die Behandlung von Inkontinenz, Fatigue und erektiler Dysfunktion und die Wiedereingliederung in den Alltag. Spezialisierte Rehakliniken bieten Programme an, die individuell auf Prostatakarzinom-Patienten abgestimmt sind (siehe Deutsche Rentenversicherung).

Psychoonkologische Betreuung

Psychoonkologische Betreuung unterstützt Patienten und Angehörige bei der Bewältigung von emotionalen Belastungen wie Angst, Depression oder sozialer Isolation, da diese häufige Symptome darstellen [1191]. Diese Versorgung wird durch spezialisierte Psychologen, Sozialarbeiter oder Beratungsstellen angeboten und ist integraler Bestandteil der ganzheitlichen Krebsversorgung (S3-Leitlinie Psychoonkologie).

Allgemeine Ambulante Palliativversorgung (AAPV)

Die Allgemeine Ambulante Palliativversorgung (AAPV) ist ein grundlegendes Angebot für die Betreuung onkologischer Patienten, darunter auch Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom. Sie richtet sich an Patienten mit stabilen Symptomen, die keine spezialisierte Betreuung benötigen. Ziel der AAPV ist es, die Lebensqualität durch symptomorientierte Versorgung, psychosoziale Unterstützung und Koordination der Versorgung zu verbessern. Zu den Leistungen zählen Schmerzmanagement und die Linderung belastender Symptome (z. B. Fatigue, Dyspnoe) sowie die Unterstützung bei psychosozialen und spirituellen Bedürfnissen [1192], (S3-Leitlinie Palliativmedizin). Die AAPV stellt sicher, dass onkologische Patienten umfassend und individuell in ihrem häuslichen Umfeld versorgt werden und legt dabei besonderen Wert auf Würde und Autonomie.

Spezialisierte Ambulante Palliativversorgung (SAPV)

Die Spezialisierte Ambulante Palliativversorgung (SAPV) ist ein Angebot für Patienten mit schwersten Symptomen und einem hohen Versorgungsbedarf im terminalen Stadium. Ziel der SAPV ist es, ein würdiges Leben bis zum Lebensende im häuslichen Umfeld zu ermöglichen [1192]. Zu den Leistungen zählen neben einem umfassenden Symptommanagement bei Schmerzen, Dyspnoe, Übelkeit und anderen belastenden Beschwerden auch die psychosoziale und spirituelle Unterstützung für Patienten und Angehörige. Eine ständige Erreichbarkeit eines multidisziplinären Teams aus Palliativärzten, Pflegekräften und weiteren Fachkräften ist dabei gewährleistet.

Der Zugang zur SAPV geschieht durch ärztliche Verordnung und richtet sich an Patienten im Terminalstadium und/oder komplexen Symptomen und hohem/komplexem Pflegebedarf. Die SAPV ermöglicht es, Krankenhausaufenthalte zu vermeiden und Patienten in ihrem gewohnten Umfeld gut zu versorgen. Sie ergänzt die Allgemeine Ambulante Palliativversorgung (AAPV) und fördert ein ganzheitliches Betreuungskonzept. Damit ist die SAPV ein zentrales Element der Palliativversorgung und gewährleistet eine hochwertige Betreuung bei komplexen palliativen Bedürfnissen (S3-Leitlinie Palliativmedizin).