13. Strategie bei Nichtinanspruchnahme der Vorsorge – Prävention Zervixkarzinom
M. Jentschke , M. Pawlita , O. Reich , U. Freitag , P. Hillemanns
(Potentielle Interessenskonflikte der Autoren dieses Kapitels siehe Kapitel Interessenkonflikte)
13.1 Einführung
Die Hauptrisikogruppe für ein invasives Zervixkarzinom in den Ländern mit etabliertem Früherkennungssystem sind Frauen, die zu selten oder gar nicht an den Vorsorgeuntersuchungen teilnehmen (sog. Non-Responder). Eine bevölkerungsbezogene Erhebung aus Mecklenburg Vorpommern anhand des Krebsregisters zeigte, dass zwischen 2004 und 2009 bei 60% aller Frauen mit invasivem Zervixkarzinom im zurückliegenden Fünfjahreszeitraum keine Vorsorge erfolgte. Weitere 31% wiesen keine jährliche Vorsorge auf. Somit traten über 90% der invasiven Zervixkarzinome bei Frauen auf, die in den zurückliegenden 12 Monaten keine Früherkennungsuntersuchung in Anspruch genommen hatten, mehrheitlich auch nicht innerhalb der letzten 5 Jahre. Zudem handelte es sich bei 86% der betroffenen Frauen bereits um fortgeschrittenere Tumoren (Stadium T1b und schlechter), während 54% der im Rahmen der regulären Vorsorge diagnostizierten invasiven Karzinome lediglich mikroinvasiv waren (Stadium T1a) [58]. Ähnliche Daten gibt es auch aus Schweden oder Kalifornien [257], [417], [418].
Die Verbesserung der Zervixkarzinomfrüherkennung bei Non-Respondern hat daher ein großes Potential, die Inzidenz des invasiven Zervixkarzinoms in Deutschland deutlich zu senken. Dies kann über eine Verbesserung der Teilnahmerate der betroffenen Frauen an den angebotenen Früherkennungsuntersuchungen erfolgen, beispielsweise durch Einladungsschreiben. Falls das Einladungsschreiben erfolglos ist, kann den Non-Respondern alternativ zur normalen Früherkennung ein Vaginal-Selbstabstrich auf HPV für zu Hause angeboten werden. Hierfür gibt es eine Reihe unterschiedlicher kommerzieller und nicht-kommerzieller Instrumente, die zervikales und vaginales Zellmaterial entweder per Vaginalspülung (sog. Lavagesysteme) oder mittels Bürste oder Kunststoffkopf aufnehmen (sog. Trockensysteme).
13.2 Einladungsschreiben
Die Frage, ob sich mit Hilfe von Einladungsschreiben die Teilnahmerate von Non-Respondern an der normalen Früherkennung erhöhen lässt, wurde in mehreren Metaanalysen untersucht, darunter auch in einem ein Cochrane Review ([424]) von zwölf Studien mit insgesamt 99.651 Teilnehmern. Alle Metaanalysen zeigen eine signifikant höhere Teilnahmerate von Frauen, die ein Einladungsschreiben erhielten, im Vergleich zu Frauen, bei denen keine Intervention erfolgte. Der Effekt bewegt sich zwischen RR 1,44 (95% CI: 1,24 – 1,52) und 1,74 (95% CI 1,58 – 1,92).
Fast alle Primärstudien wurden in organisierten Screeningsettings durchgeführt, daher sind die Ergebnisse nur bedingt auf das deutsche nicht-populationsbasierte Früherkennungssystem übertragbar. Publizierte deutsche Daten gibt es bisher quasi nicht. Die zwischen 2005 und 2007 in Mainz durchgeführte bevölkerungsbezogene MARZY-Studie, bei der 5.000 Frauen Einladungsschreiben erhielten, befindet sich aktuell noch in der Auswertung [425]. Die den Metaanalysen zugrunde liegenden Studien wiesen zudem eine große Heterogenität auf. Aufgrund dessen und der erschwerten Übertragbarkeit auf das deutsche System wurde lediglich von einem niedrigen Evidenzniveau ausgegangen.
Die Antwortrate auf Einladungsschreiben ist bei Frauen aus niedrigen sozialen Schichten geringer [422]. Dies ergab auch eine bereits veröffentlichte Subgruppenanalyse der MARZY-Studie an 807 Nictteilnehmerinnen: Höheres Alter (OR 1,04; 95% CI: 1,02-1,05), niedriges Bildungsniveau (OR 1,74; 95% CI: 1,32-2,31) und Migrationshintergrund (OR 1,60; 95% CI: 1,17-2,20) wurden als Risikofaktoren für eine Nichtteilnahme identifiziert [426].
Mehrere Metaanalysen zeigen darüber hinaus, dass Einladungsschreiben, die von Hausärzten oder den Frauen bekannten Ärzten unterschrieben sind, eine höhere Antwortrate auslösen, als Schreiben die ohne Unterschrift eines bekannten Arztes verschickt werden (RR 1,20; 95% CI: 1,10 – 1,30; [419], [420]). Effektiver sind auch Einladungsschreiben mit einem festen Terminangebot im Gegensatz zu offenen Aufforderungen zur Teilnahme (RR 1,49; 95% CI: 1,27 – 1,75 bzw. RR 1,57; 95% CI: 1,43 – 1,72; [420], [424].
13.3 HPV-Selbstabnahme
Mit dem HPV-Selbstabstrich lässt sich die Teilnahmerate bei den Frauen verdoppeln, die mittels Einladung nicht an der Krebsfrüherkennung teilgenommen haben.
Es gibt unterschiedliche Gründe für Frauen, nicht an der regulären Früherkennung teilzunehmen. Dies können neben organisatorischen (z.B. Anreise zum Arzt, Zeitmangel), wirtschaftlichen und bildungsbedingten Faktoren auch persönliche Gründe wie Schamgefühl oder Unwohlsein während der Untersuchung sein [435]. Der vaginale Selbstabstrich zum Nachweis von HPV bietet die Möglichkeit, die Teilnahmerate am Screening unter diesen Frauen zu erhöhen. So haben mehrere Studien eine positive Grundeinstellung und hohe Akzeptanz von Frauen gegenüber dem Selbstabstrich gezeigt [436], [437], [438].
Die Teilnahmerate von Frauen, die unregelmäßig oder noch nie am Screening teilgenommen haben, ist mittels Selbstabstrich mehr als doppelt so hoch wie per Einladungsschreiben zur normalen Früherkennungsuntersuchung (relative Teilnahmerate: 2,71, 95% CI = 1,45 – 5,08). Die absolute Differenz zwischen beiden Gruppen beträgt 14% [237], [238], [427], [428], [429], [430], [431], [432], [433], [434], [439]. Über 85% der Frauen dieses Kollektivs beschreiben den Selbstabstrich als einfach und über 75% würden diesen Test einer herkömmlichen Vorsorgeuntersuchung vorziehen [427], [429], [430], [440].
Zur Akzeptanz eines Vaginal-Selbstabstriches liegen auch Daten einer deutschen Studie vor, bei der Patientinnen einer internistischen Ambulanz um Durchführung eines Selbstabstriches gebeten wurden [441]. Die Teilnahmerate lag bei 78%, keine der Teilnehmerinnen unter 35 Jahren hatte Schwierigkeiten bei der Anwendung (1,9% der Frauen über 35 Jahre). Einen Selbstabstrich zu Hause würden 97% der Teilnehmerinnen grundsätzlich durchführen, aber nur 24% der Frauen über 35 Jahre würden den Selbstabstrich einer gynäkologischen Untersuchung vorziehen.
Ein entscheidender Aspekt der HPV-Selbstabnahme ist die Compliance nach einem positiven HPV Nachweis im Selbstabstrich. Verweigert eine Frau die Folgeuntersuchungen nach positivem Selbstabstrich, so ergibt sich kein klinischer Benefit (Reduktion der Krebsinzidenz) aus der höheren primären Teilnahmerate. In der von Arbyn und Verdoodt erstellten Metaanalyse (s. Leitlinienreport) zeigte sich im Selbstabnahmearm [237], [238], [427], [428], [430], [431], [432], [433], [434], [439] eine relativ hohe Rate an Folgeuntersuchungen von 86% (95% CI = 77-94%). Im Vergleich dazu lag die Compliance im Kontrollarm (Einladung zu üblichem zytologischem Abstrich) zwischen 56 und 100% [237], [238], [434]. Insgesamt ergab sich eine nicht-signifikant niedrigere Abklärungsrate nach positivem Screeningtest im Selbstabnahmearm (relative Compliance 0,77, 95% CI 0,50-1,20; absolute Differenz: -10%, 95% CI = -38-18%).
Der HPV-Selbstabstrich im Screening soll den Frauen vorbehalten bleiben, die sich nicht an der Krebsvorsorgeuntersuchung beteiligen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
- Literatur
- [237] [280] [439] [442] [443] [444] [445] [446] [447] [448] [449] [450] [451] [452] [453] [454] [455] [456] [457] [458] [459] [460] [461] [462] [463] [464] [465] [466] [467] [468] [469] [470] [471]
In der Metaanalyse von Arbyn et al. [472] wurden 36 Studien mit insgesamt 154.556 Teilnehmerinnen zur Qualität des Selbstabstriches im Vergleich zum professionell gewonnenen Abstrich ausgewertet. Insgesamt zeigte sich für den HPV Selbstabstrich eine signifikant niedrigere Sensitivität um 12% für die Detektion von CIN 2+ und um 11% niedrigere Sensitivität für die Detektion von CIN 3+ im Vergleich zum professionell entnommenen HPV Abstrich. Darüber hinaus war auch die Spezifität zum Ausschluss von CIN 2+ um 4% niedriger.
Die Qualität des Selbstabstriches wurde nicht von der Art des Abstrichinstruments beeinflusst; Ausnahme war lediglich der HPV Nachweis von Tampons mit einer erheblich geringeren Sensitivität. Einen Einfluss auf die Sensitivität des Selbstabstriches hatte allerdings die Art des HPV Nachweises. Geschah dieser nicht mittels PCR basierten Verfahren, sondern per Hybrid Capture 2 (Signalamplifikation), Cervista oder APTIMA, so war die Sensitivität des Selbstabstriches unabhängig vom Abstrichsystem signifikant niedriger als der professionelle HPV Abstrich (s. Tabelle Subgruppen Metanalyse). Dies könnte möglicherweise an der niedrigeren Sensitivität dieser Testverfahren im Vergleich zu PCR basierten HPV Tests im Vaginalabstrich liegen. Eine interne zelluläre Kontrolle des HPV-Testverfahrens erscheint insbesondere für den Selbstabstrich sinnvoll, kann aber nicht durch die vorhandene RCT‘s begründet werden.
Tabelle 14: Subgruppen Metanalyse der relativen Sensitivität und Spezifität (mit 95% CI) für CIN 2+ des HPV Nachweises aus Selbstabstrichen im Vergleich zu professionellen Abstrichen
18
|
HPV Testverfahren |
Anzahl an Studien |
Relative Sensitivität |
Relative Spezifität |
|
Hybrid Capture 2 |
18 |
0.85 (0.81-0.90)* |
0.96 (0.93-0.98)* |
|
PCR GP5+/6+ |
5 |
0.95 (0.89-1.01) |
1.11 (0.95-1.29) |
|
CareHPV (RLU≥0.5) |
1 |
0.90 (0.79-1.04) |
0.98 (0.95-1.00) |
|
CareHPV (RLU≥1) |
1 |
0.86 (0.73-1.03) |
1.00 (0.98-1.02) |
|
PCR-SPF10 |
2 |
0.96 (0.89-1.02) |
1.10 (0.85-1.41) |
|
Abbott Real Time hrHPV Test |
1 |
1.00 (0.75-1.34) |
1.07 (0.65-1.78) |
|
Cervista |
1 |
0.76 (0.70-0.83)* |
0.95 (0.94-0.96)* |
|
APTIMA |
1 |
0.64 (0.46-0.90)* |
0.99 (0.98-1.01) |
|
DNAchip |
1 |
1.03 (0.89-1.19) |
0.88 (0.55-1.42) |
|
modifizierte GP5+/6+ PCR mit Luminex Erfassung |
1 |
0.96 (0.75-1.24) |
0.94 (0.67-1.33) |
|
Linear Array |
1 |
0.79 (0.54-1.16) |
1.00 (0.89-1.12) |
|
MALDI-TOF |
1 |
1.00 (0.95-1.05) |
0.98 (0.97-0.99)* |
|
Andere nicht-GP5+/6+ PCR |
7 |
0.82 (0.66-1.01) |
1.02 (0.97-1.07) |
|
* statistisch signifikanter Unterschied |
|||
Im Vergleich zum professionellen zytologischen Abstrich (Cut-off ASC-US) war der HPV-Selbstabstrich ähnlich sensitiv für die Detektion von CIN 3+. Für die Detektion von CIN 2+ war der HPV-Selbstabstrich weniger sensitiv. Dieses gepoolte Ergebnis wurde allerdings maßgeblich von einer Ausreißer-Studie mit extrem niedriger Sensitivität des HPV-Selbstabstrichs beeinflusst [449]. Ohne Berücksichtigung dieser Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen dem professionellen zytologischen Abstrich und dem HPV-Selbstabstrich (relative Sensitivität 0,99; 95% CI: 0,96 – 1,03; relative Spezifität 0,97; 95% CI: 0,94 – 1,00).
Legt man als Cut-off für einen positiven zytologischen Abstrich LSIL+ zugrunde, so hatte der HPV-Selbstabstrich eine signifikant höhere Sensitivität für CIN 2+ (14%) und CIN 3+ (19%), allerdings 12% weniger spezifisch im Ausschluss von CIN 2+.
Literaturhinweise
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