11. Kolposkopie – Prävention Zervixkarzinom

Die europäische Leitlinie zur Prävention des Zervixkarzinoms sieht in Übereinstimmung mit der US-amerikanischen Leitlinie die Abklärungskolposkopie als Goldstandard der Diagnostik des frühen Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen [373], [374], [375]. Die Kolposkopie ist als primärer Screeningtest wegen mangelhafter Sensitivität und Spezifität ungeeignet [376] und soll nur zur Abklärung auffälliger Screeningbefunde eingesetzt werden. Das zentrale Ziel bei der Prävention des Zervixkarzinoms ist die rechtzeitige Identifikation aller CIN3+. Da nur ein Teil der CIN3+ mit hochgradig abnormen Zytologiebefunden (Pap3D2+) assoziiert ist, andererseits aber bei den häufigeren geringen zytologischen Auffälligkeiten (Pap3d1 oder weniger) oder bei alleiniger HPV-Persistenz nur bei einer Minderheit CIN3+ Läsionen vorliegen, ist in diesen Fällen eine sogenannte Triage erforderlich, um festzulegen, welche Frauen zur Abklärungskolposkopie überwiesen werden sollten (siehe Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus).

Während Screeningtests und Triagetests dazu dienen, Frauen mit einem Risiko für das Vorliegen einer CIN3+ von ≥10% zu identifizieren, erfolgt die Diagnosestellung durch Abklärungskolposkopie mit Entnahme von Biopsien aus allen erkennbaren Läsionen bei Typ 1 und 2 TZ und/oder endozervikaler Curettage bei Typ3 TZ.

Weitere Einsatzmöglichkeiten bietet die Kolposkopie in der Abklärung auffälliger Befunde von Vagina und Vulva. Des Weiteren hat das Kolposkop auch seinen Stellenwert als Operationsmikroskop (Laseroperationen und Schlingenresektionen), bietet die Möglichkeit der objektiven Befunddokumentation (Fotos, Videofilme) und ermöglicht damit auch eine objektivierbare Verlaufskontrolle von Veränderungen.

In den „European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening” [377] wird die Rolle der Abklärungskolposkopie folgendermaßen zusammengefasst:

• Die Abklärungskolposkopie ermöglicht die Identifikation, Lokalisation und Abgrenzung prämaligner Läsionen der Zervix, Vagina und Vulva sowie die Durchführung gezielter Biopsien.
• In einigen Ländern wird die Kolposkopie als Screeningmethode eingesetzt, allerdings sollte sie aufgrund der niedrigen Spezifität nicht im primären Screening eingesetzt werden, sondern bleibt Frauen mit auffälliger Zervixzytologie vorbehalten.
• Vor der Behandlung einer CIN muss eine Abklärungskolposkopie durchgeführt werden.
• Die Abklärungskolposkopie sollte nur durch geübte und erfahrene Kolposkopiker durchgeführt werden.
• Kolposkopiker sollten an Audit-Verfahren teilnehmen, um die Einhaltung international festgelegter diagnostischer und therapeutischer Standards sicherzustellen.
• Die kolposkopischen Befunde sollten in der Patientenakte dokumentiert werden.

Diese entsprechen den Anforderungen zur DKG/AG-CPC-Zertifizierung einer Dysplasiesprechstunde / Dysplasieeinheit: 

• Vorhandensein eines Qualitätsmanagements
• ärztliche Expertise 
• Facharzt
• Schwerpunktbezeichnung gynäkologische Onkologie (Dysplasieeinheit)
• Kolposkopiediplom
• Anzahl an Differentialkolposkopien mit abnormen Befunden von Portio, Vagina und Vulva
• Anzahl an dokumentierten histologisch gesicherten Fällen intraepithelialer Neoplasien der Portio, Vagina und Vulva und der entsprechenden Karzinome
• Anzahl an dokumentierten therapeutischen Eingriffen im Sinne der RIO Klassifikation 2011
• Patientinneninformation: Infektion, Verhütung, Impfung, Vorsorgeuntersuchung, Befundbesprechung
• Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie (OL/AWMF-Leitlinien)
• Kenntnisse über spezielle operative Verfahren (CO2-Laser, Hochfrequenzchirurgie)
• Fortbildung/Weiterbildung entsprechend EFC / AG-CPC
• Wartezeiten
• Interdisziplinäre Fallkonferenz / gyn. Krebszentrum
• Studienteilnahme
• Nachsorge und Dokumentation
• Verfahrensbeschreibungen, SOPs
• EFC-Qualitätsindikatoren/Kennzahlen [373]

Die EFC fordert für die Abklärungskolposkopie eine fortlaufende Qualitätssicherung. Dabei sollen sowohl Mindestfallzahlen als auch die Einhaltung von 4 Qualitätsparametern nachgewiesen werden [373]:

• Die Dokumentation der Epithelgrenze in allen Fällen
• Die Durchführung einer Abklärungskolposkopie in allen Fällen vor (und während) einer Exzisionsbehandlung (Konisation, LEEP)
• Bei mindestens 85% aller Patientinnen mit Exzisionsbehandlung sollte eine CIN2 oder mehr vorliegen
• Bei mindestens 80% aller Konisationen sollte eine R0-Resektion erreicht werden

Ein Nachteil der Kolposkopie ist die fehlende Reproduzierbarkeit und die große Interobserver-Varianz. Es gibt Versuche die Reproduzierbarkeit zu verbessern mittels Computer-assoziierter diagnostischer Kolposkopie. Ergebnisse aus der CONRAD study zeigten, dass Vergrößerung grundsätzlich hilft, die Dysplasie zu erkennen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass eine Vergrößerungsoptik und damit das Kolposkop doppelt so viele Dysplasien erkennt als ohne dieses Hilfsmittel. Weiterhin spielte die Erfahrung des Untersuchers eine große Rolle hinsichtlich der Treffsicherheit zur Erkennung einer Dysplasie [378]. So erkannten erfahrene Kolposkopiker eine CIN häufiger als unerfahrene Kollegen. Durch Training konnte die Treffsicherheit erhöht werden [379]. Weiterhin ist die Größe der Dysplasie relevant – je größer die dysplastische Läsion ist, desto einfacher kann sie kolposkopisch erkannt werden.

Großbritannien ist das einzige Land mit einer staatlich geregelten Zertifizierung, Ausbildungscurriculum und Qualitätskontrolle im Bereich Kolposkopie. Ebenfalls nur aus Großbritannien liegen RCTs zur Kolposkopie vor. Die sogenannten TOMBOLA Studien konnten zeigen, dass bei Frauen mit leichten zytologischen Auffälligkeiten durch Kolposkopie mit Biopsien genauso viele CIN2+ erkannt wurden wie durch sofortige Konisationen und somit durch Kolposkopie Übertherapien und unnötige Kosten vermieden werden können [374], [375]. Eine weitere britische Studie belegt den hohen negativen Vorhersagewert einer unauffälligen Abklärungskolposkopie in Großbritannien. Das kumulative Risiko für CIN2+ lag drei Jahre nach einer unauffälligen Kolposkopie für Frauen mit positivem HPV Test und leichten zytologischen Auffälligkeiten bei 4,4% (95%CI: 4,0-7,0) und damit in einem gut akzeptablen Bereich. Die Läsionen traten im Median 27 Monate nach der Kolposkopie auf, so dass in der Mehrzahl der Fälle eine de novo Läsion vorgelegen haben dürfte [376]. 

Aus den USA liegen mehrere Studien zur Sensitivität der Kolposkopie und kolposkopischen Biopsie mit unterschiedlichen Ergebnissen vor. In einer sekundären Analyse der ALTS Studie wurde gezeigt, dass eine höhere Anzahl an Biopsien die Sensitivität für CIN2+ erhöht [380]. Ebenfalls in ALTS wurde für den Kolposkopiebefund „major changes“ nur eine geringe Sensitivität von 30-39% für CIN2+ berichtet, die Sensitivität für minor + major changes lag dagegen bei 93%, allerdings zulasten der Spezifität [381]. In retrospektiven Analysen von Kolposkopien, die in Kaiser Permanente Southern California  und klinischen Studien [382], [383], [384], [385] durchgeführt wurden, wurde berichtet, dass ungerichtete Biopsien regelmäßig CIN3 detektieren. Im Gegensatz dazu zeigen die Ergebnisse der Studie zu kolposkopischen Biopsien aus den USA (NCI Biopsy Study; [386]), dass ungerichtete Biopsien keine wichtige Rolle bei der Detektion von CIN2+ spielen, in Übereinstimmung mit der Studie von Kelly et al. aus Grossbritannien [376]. In derselben Studie lag die Sensitivität einer gerichteten Biopsie für CIN2+  bei 61%, für zwei Biopsien bei 86% und betrug 96% bei Entnahme von drei Biopsien [386]. Der absolute Ertrag zusätzlicher Biopsien hing stark vom Risikoprofil der Patientin ab. Dies zeigt dass die Biopsiestrategie gezielt an die klinische Präsentation und den kolposkopischen Befund angepasst werden kann.

In einer deutschen Studie mit sechs Jahren follow-up und 716 kolposkopierten Frauen, davon 174 mit CIN 3+ Läsionen ergab sich eine hohe Zuverlässigkeit der bei der ersten Kolposkopie gestellten Diagnosen, wenn folgende Grundsätze eingehalten wurden: Bei Typ 1 und 2 TZ Entnahme von Biopsien aus minor und major changes; bei Typ 3 TZ obligate Durchführung einer endozervikalen Kürettage, bei Pap IV+ oder V.a. glanduläre Läsionen oder bei tief-endozervikaler CIN 2 bzw. „major changes“ obligate Konisation. Die Fehlerrate, definiert als bei der ersten Kolposkopie übersehene CIN3 lag insgesamt bei 4,7%. Dabei ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen Frauen, die wegen abnormer Zytologien überwiesen wurden (Fehlerrate 0%) und Frauen mit HPV-Persistenz bei unauffälligen Zytobefunden (Fehlerrate 8,4%, p=0,022). Häufigste Fehlerursache waren eine falsch negative Curettage oder eine technisch nicht mögliche Curettage bei Typ 3 TZ und HPV-Persistenz. Nur in 1,7% aller Fälle war eine fehlerhafte oder nicht erfolgte kolposkopisch gesteuerte Biopsie Ursache für eine verzögerte Diagnosestellung [243], [387]. Insgesamt zeigen die Daten aus den primären Studien zur Kolposkopie und kolposkopischen Biopsie die Bedeutung der klinischen Präsentation und des kolposkopischen Befundes für eine erfolgreiche bioptische Abklärung und Therapiestellung.

Wie unter 11.4 dargestellt, konnten die TOMBOLA-Studien zeigen, dass durch Abklärungskolposkopie unnötige Operationen am Muttermund vermieden werden konnten und dass nach einer unauffälligen Abklärungskolposkopie das Risiko für die Erkrankung an einer CIN3+ in den nächsten Jahren sehr gering ist. Weiterhin vermeidet Abklärungskolposkopie bei Exzisionsbehandlungen unnötig große Gewebeverluste, die wiederum direkt mit der Wahrscheinlichkeit geburtshilflicher Komplikationen korrelliert [259].

Der Nutzen („benefits“) der Abklärungskolposkopie ist somit gut belegt. Während es zu den „adverse events“ und „harms“ der operativen Behandlung von CIN Metaanalysen, Fall-Kontrollstudien und zahlreiche Kohortenstudien gibt, liegen zu möglichen Nebenwirkungen („harms“) einer alleinigen Abklärungskolposkopie nur wenige Untersuchungen vor. Die Komplikationsrate in Form von stärkeren Nachblutungen und Schmerzen ist nach den englischen Screening- und Kolposkopie-Registern sehr gering [388], Andere Untersuchungen belegen zwar eine signifikante Beunruhigung durch auffällige Vorsorgebefunde, die sich in Depressionen und nachhaltigen Störungen des Sexuallebens niederschlagen können [208], dabei wird aber nicht danach differenziert, welchen Anteil die Kolposkopie für sich allein an diesen Störungen hat. Eine seit 2011 laufende prospektive Studie in Großbritannien soll genau dies klären, die Ergebnisse stehen aber bisher aus [388]. 

Insgesamt sollte Abklärungskolposkopie als sinnvoller Goldstandard der Abklärung auffälliger Vorsorgebefunde mit einer günstigen Nutzen-Risiken-Bilanz betrachtet werden. Dennoch bedarf die Methode wie jede invasive Diagnostik einer Indikationsstellung, um unnötige Beunruhigungen von Patientinnen zu vermeiden.

Wie dargestellt ist die Abklärungskolposkopie Kern eines State of the art Managements von Frauen mit auffälligen Screeningbefunden. Bisher fehlt für Deutschland ein Netzwerk an spezialisierten Ausbildungszentren, die die EFC Anforderungen für ein „training in colposcopy“ erfüllen. Die AG Zervixpathologie und Kolposkopie hat zwar ein Ausbildungskonzept für Kurse mit Abschlussprüfungen und ein Konzept zur Qualitätssicherung in der kolposkopischen Praxis, das auch Grundlage der gemeinsamen Zertifizierung von Dysplasiesprechstunden und Dysplasieeinheiten mit der DKG ist, ein entsprechendes Trainingskonzept fehlt aber.

Ein wesentlicher Hinderungsgrund für die Entwicklung eines flächendeckenden Angebots von Abklärungskolposkopie ist die fehlende Kostenerstattung. Berufspolitisch wurde die Kolposkopie lange Zeit fälschlich als Teil der gynäkologischen Grundversorgung dargestellt. Die Abklärungskolposkopie mit definiertem Ausbildungsgang und Qualitätssicherung muss von dieser Basiskolposkopie unterschieden und entsprechend honoriert werden.