4. Epidemiologie – Prävention Zervixkarzinom
S.J. Klug , U. Seifert , A. Gingelmaier , T. Iftner
(Potentielle Interessenskonflikte der Autoren dieses Kapitels siehe Kapitel Interessenkonflikte)
4.1 Epidemiologie des Zervixkarzinoms
4.1.1 Weltweit
Das invasive Zervixkarzinom (ICD-10 C53) stellt weltweit die dritthäufigste Krebserkrankung bei Frauen dar. Jährlich erkranken ca. 528.000 Frauen an einem Zervixkarzinom. Weltweit wird die altersstandardisierte Inzidenzrate (Weltstandard*) auf 14,0 pro 100.000 pro Jahr geschätzt. Die altersstandardisierten Inzidenzraten variieren stark zwischen 2,0 (Palästina) und 75,9 (Malawi) pro 100.000 pro Jahr [25]. Im Jahr 2012 starben etwa 266.000 Frauen infolge eines Zervixkarzinoms [25]. Weltweit beläuft sich die altersstandardisierte Mortalitätsrate auf 6,8 pro 100.000 pro Jahr. Auch die Mortalität variiert weltweit stark zwischen 0,4 (Island) und 49,8 (Malawi) pro 100.000 pro Jahr [25].
* Altersstandardisierte Raten beziehen sich auf eine Population, die an eine vorgegebene standardisierte Altersverteilung angepasst wurde, z.B. die geschätzte Europabevölkerung für den Europastandard oder die geschätzte Weltbevölkerung für den Weltstandard. Dies dient dem europa- bzw. weltweiten Vergleich von Daten einzelner Länder.
4.1.2 Europa
Im Jahr 2012 erkrankten in Europa ca. 58.300 Frauen an Gebärmutterhalskrebs, 13.400 Frauen verstarben daran. Die altersstandardisierte Inzidenzrate (Europastandard*) beträgt 13,4 pro 100.000 pro Jahr und die altersstandardisierte Mortalitätsrate liegt bei 4,9 pro 100.0000 [26]. Die Inzidenz- und Mortalitätsraten variieren stark zwischen den einzelnen Ländern, wobei diese in Westeuropa deutlich niedriger liegen als in Osteuropa [27], [28] (Abbildung unten).
*Altersstandardisierte Raten beziehen sich auf eine Population, die an eine vorgegebene standardisierte Altersverteilung angepasst wurde, z.B. die geschätzte Europabevölkerung für den Europastandard oder die geschätzte Weltbevölkerung für den Weltstandard. Dies dient dem europa- bzw. weltweiten Vergleich von Daten einzelner Länder.
4.1.3 Deutschland
Die Daten der deutschen Krebsregister zeigen, dass in Deutschland im Jahr 2012 4.640 Frauen an einem Zervixkarzinom erkrankten [29]. Die tatsächliche („rohe“)* Erkrankungsrate lag bei 11,3 pro 100.000. Wird die Altersverteilung in Deutschland bzgl. der durchschnittlichen europäischen Altersverteilung (Europastandard) angepasst, betrug die altersstandardisierte Erkrankungsrate 9,3 pro 100.000. Die Anzahl der Todesfälle lag im Jahr 2012 bei 1.617. Die altersstandardisierte Sterberate lag bei 2,6 pro 100.000 (Europastandard), die rohe Sterberate lag bei 3,9 pro 100.000 [29] (Tabelle unten).
*rohe Rate, unabhängig von der Altersstruktur einer Bevölkerung. Die rohe Rate sollte betrachtet werden, wenn es nicht um den Vergleich zwischen Ländern geht.
Anfang der 1960er Jahre lagen in Deutschland (DDR (36,0 pro 100.000) und Hamburg (35,6 pro 100.000)) sehr hohe Inzidenzraten des Zervixkarzinoms vor [30]. Zwischen 1960 und 1980 kam es zu einer starken Reduktion der Inzidenzraten im Saarland und der DDR [30], [31]. Zwischen 1980 und 2000 waren die Inzidenz- und Mortalitätsraten weiter rückläufig [32] (Abbildung 4). Auffällig ist jedoch, dass in jüngerer Zeit kein weiterer Rückgang der Inzidenz- und Mortalitätsraten in Deutschland zu verzeichnen ist [29] (Abbildung 5).
In Abbildung 4 und Abbildung 5 stimmen die Inzidenz- und Mortalitätsraten der sich überlappenden Jahre 1999 bis 2001 nicht exakt überein. Dies ist bedingt durch unterschiedliche Auswertemethoden mit den zugrundeliegenden Daten der epidemiologischen Krebsregister über die Zeit.
Die Methodik, die in der 5. Auflage [32] (Abbildung 4) verwendet wurde, wurde Anfang der 1990er Jahre entwickelt und bis 1999 angewendet. Zu diesem Zeitpunkt lagen nur wenige Daten zu Inzidenzraten für Gesamtdeutschland vor und viele Register waren noch nicht für alle Entitäten vollzählig. Daher wurde der Verlauf von 1980 bis 2001 (durchgehende Linie für Gesamtdeutschland) geschätzt, d.h. statistisch modelliert und über die Jahre geglättet. Die Inzidenz wurde dadurch überschätzt. Kurzfristige Trendänderungen waren nicht darstellbar (Abbildung 4). Die dargestellten Inzidenzraten von 1970 bis 1989 stammen aus dem Krebsregister des Saarlandes (gepunktete Linie) bzw. dem Krebsregister der DDR (gestrichelte Linie) (Abbildung 4).
Ab der 8. Auflage von Krebs in Deutschland [29] wurde die Methodik aufgrund der verbesserten Datenlage verändert. Modellierungen mit statistischen Annahmen werden nur noch selten durchgeführt, vor allem dann nicht, wenn die Daten der deutschen Krebsregister für eine Tumorentität als vollzählig angesehen werden. Die neue Methodik geht mit einer verbesserten Datenqualität einher. Inzidenzraten für einzelne Jahre sind mit großer Sicherheit mit der neuen Methode genauer dargestellt. Die Daten aus der Abbildung 5 haben eine bessere Qualität als die Modellierung aus Abbildung 4. Damit sind die Daten Deutschland ab 1999 (Abbildung 5) als deutlich belastbarer anzusehen als die Schätzung in Abbildung 4.
Das mittlere Erkrankungsalter des invasiven Zervixkarzinoms liegt in Deutschland bei 53 Jahren und damit 16 Jahre unter dem von Krebs insgesamt [29].
Anders als bei anderen Tumorerkrankungen steigt die Inzidenzrate bereits ab einem Alter von 30 Jahren deutlich an (Abbildung 6). In der Altersgruppe 40 bis 44 Jahre werden die meisten Zervixkarzinome diagnostiziert. Ab einem Alter von 70 Jahren steigt die Inzidenzrate erneut an (Abbildung 6). Dabei ist zu berücksichtigen, dass die für die Inzidenzschätzung verwendete Bezugsbevölkerung auch alle hysterektomierten Frauen enthält und die Wahrscheinlichkeit einer Hysterektomie mit steigendem Alter zunimmt. Ohne eine Korrektur um den Anteil der hysterektomierten Frauen in der Bezugsbevölkerung sind die Inzidenzraten vor allem in den höheren Altersgruppen möglicherweise unterschätzt [33], [34].
Die relative 5-Jahres-Überlebensrate für ein invasives Zervixkarzinom in Deutschland liegt aktuell bei 65-69% [35], [36]. Diese entspricht der 5-Jahres-Überlebensrate in Europa (65.4%, 95% CI 64,9-65,9) [39, [37]. Ein Vergleich mit den USA zeigte, dass amerikanische Frauen mit 72,5% eine höhere 5-Jahres-Überlebensrate haben als deutsche Frauen [36]. Noch deutlicher sind die Unterschiede bei den relativen 10-Jahres-Überlebensraten. In Deutschland lagen diese in den Jahren 2000-2002 bei 58,1%, in den USA dagegen bei 69,6%. Zudem sind amerikanische Frauen bei Diagnose eines Zervixkarzinoms im Durchschnitt vier Jahre jünger [36].
4.1.4 Risikofaktoren für ein Zervixkarzinom
Eine Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) ist sexuell übertragbar (STI) und für die Entstehung eines Zervixkarzinoms eine notwendige, aber nicht hinreichende Ursache [7], [38], [39], [40], [41], [42]. Eine persistierende Infektion mit Hochrisiko (HR)-HPV-Typen kann zu zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) führen, welche sich über die Zeit zu einem Zervixkarzinom entwickeln können. In 99% aller Tumormaterialen (Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome, adenosquamöse Karzinome) konnte HPV nachgewiesen werden [7]. Die HPV-Typen 16 und 18 sind für 60 bis 70% aller Zervixkarzinome verantwortlich [43], [44]. Die acht häufigsten HPV-Typen (HPV 16, 18, 33, 45, 31, 58, 52 und 35) wurden in bis zu 90% der untersuchten Tumormaterialien nachgewiesen [7], [44]. Das individuelle Risiko verschiedener HR-Typen wurde in einigen Studien vor allem für HPV 16 und 18 untersucht [45], [46], [47], [48], [49]. Aktuelle Daten stammen aus einer dänischen Studie von 2010 [50]. Darin zeigte sich, dass das Risiko bei 20 bis 29-jährigen Frauen während der Beobachtungszeit von 12 Jahren, hochgradige intraepitheliale Neoplasien (CIN3) und Zervixkarzinom zu entwickeln, mit einer einmalig nachgewiesenen HPV 16 Infektion bei 26,7% liegt. Bei persistenten Infektionen mit HPV 16 besteht der Studie zufolge ein Risiko von 47,4%, dass CIN 3+ Läsionen entstehen [50]. Das entsprechende Risiko anderer HR-HPV Typen, wie HPV 18, 31 und 33 lag zwischen 14,3% und 19,1%. In einer aktuellen Untersuchung von weiteren möglichen HR-Typen (HPV 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82) auf die Karzinogenese des Zervixkarzinoms stellte sich heraus, dass diese als HPV-Typen ähnliche pathologische Eigenschaften wie die bisher bekannten HR-Typen haben. Weitere wissenschaftliche Studien sind jedoch notwendig, um zusätzliche potentielle HPV-Typen in die Klassifikation der HR-Typen aufzunehmen [51]. In dieser Untersuchung waren 96% der Zervixkarzinome Plattenepithelkarzinome und 4% Adenokarzinome bzw. adenosquamöse Karzinome. Weitere Kofaktoren wie zahlreiche verschiedene Sexualpartner, ein geschwächtes Immunsystem, Rauchen, häufige Geburten und die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöhen das Risiko für die Entstehung eines Zervixkarzinoms [52], [53], [54], [55].
4.2 Epidemiologie von zervikalen intraepithelialen Neoplasien und auffälligen zytologischen Befunden
In einer populationsbasierten Studie aus den USA bei Frauen ab 15 Jahren wurden die Pap-Abstriche von insgesamt 150.000 Frauen untersucht [56]. Dabei konnte eine jährliche Inzidenzrate von 1,2 pro 1.000 Frauen für eine CIN 1 festgestellt werden. Die Inzidenzraten bei CIN 2 und CIN 3 beliefen sich auf 0,8 und 0,7 pro 1.000 Frauen pro Jahr [56]. Die höchsten Anteile an CIN 1 wurden in der Altersgruppe der 20 bis 24-Jährigen mit einer Inzidenz von 5,1 pro 1.000 Frauen pro Jahr festgestellt. In der Altersgruppe zwischen 25 und 29 Jahren wurden mit 3,8 und 4,1 pro 1.000 Frauen die höchsten Inzidenzraten für CIN 2 und CIN 3 dokumentiert. In einer populationsbasierten Kohortenstudie aus Großbritannien wurde die Prävalenz von CIN 2 und 3 in verschiedenen Altersgruppen dargestellt [57], wobei die höchste Prävalenz von CIN 3 in der Altersgruppe vom 30 bis 34 Jahren auftrat. In Mecklenburg-Vorpommern gibt es seit 1997 eine Jahressammelstatistik zu zytologischen und histologischen Befunden [58]. Im Zeitraum von 1997 bis 2006 konnten 1,25% auffällige zytologische Befunde (≥ Gruppe III) dokumentiert werden, 98,75% waren im Normalbereich. Im Jahr 2012 wurden in Deutschland nach Angaben der Kassenärztlichen Vereinigung 16,2 Mio. Frauen zytologisch untersucht [59]. Von diesen wurden 1,58% (n=255.013) zweifelhafte oder positive Befunde (PAP III (n=43.279), IIID (n=181.903), IVa, b (n=27.178), V (n=2.662), Münchner Nomenklatur II) festgestellt. Allerdings wurde lediglich bei 19,2% (n=48.904) der Frauen mit auffälligem Befund dieser auch histologisch abgeklärt. Die positive Prädiktion der zytologischen Ergebnisse erwies sich vor allem im Bereich der schwergradigen Dysplasien als gut. In der Pap-Gruppe IVa und IVb wurden in 82% der Fälle eine CIN 3 festgestellt. In der Gruppe IIID wurden in 54% eine CIN 1 oder CIN 2 und in 30% eine CIN 3 oder ein Carcinoma in situ diagnostiziert. In der Gruppe III konnte bei 32% der untersuchten Präparate eine CIN 3 oder ein Zervixkarzinom diagnostiziert werden [59].
4.3 Natürlicher Verlauf von HPV-Infektionen und zervikalen intraepithelialen Neoplasien und auffälligen zytologischen Befunden
Es ist möglich, dass HPV-Infektionen bestehen bleiben und zu präkanzerogenen Vorstufen führen, die sich über 5 bis 10 Jahren zu einem invasiven Zervixkarzinom weiterentwickeln. In ca. 80% der Fälle ist eine HPV-Infektion jedoch transient und heilt innerhalb von drei Jahren spontan ohne Symptome wieder ab [43], [60]. Basierend auf Daten aus den 1990er Jahren regredieren 60% der CIN 1 Läsionen, während 30% persistieren und 10% zu einer CIN 3 Läsion progredieren. Bei einer CIN 2 Läsion progredieren bzw. persistieren jeweils 40%, während 20% zu einer CIN 3 Läsion progredieren. Eine CIN 3 Läsion regrediert in 33%, während mehr als 12% zu einem invasives Zervixkarzinom progredieren [24]. In einer Untersuchung von 18.810 Frauen im Alter über 30 Jahren aus den USA (Kaiser Permanente) stellte sich heraus, dass HPV 16 bei [Schiffman, M. et al. 2015]. Dies zeigte sich ebenso in einer Studie, in die 17 europäische Länder eingeschlossen wurden [62]. Nähere Ausführungen zur Pathogenese sind im Kapitel 3.3 dargestellt.
4.4 Epidemiologie von genitalen HPV-Infektionen
4.4.1 Weltweit
Die weltweite HPV-Prävalenz wird bei Frauen ohne zytologische Veränderungen auf 11,7% geschätzt [63]. Im Rahmen dieser Metaanalyse, die Studien von 1995 bis 2009 einbezog, wurden mehr als eine Million Frauen untersucht. Abhängig von der Region variiert die Prävalenz von 8% in Asien bis hin zu 22% in Afrika. In Westeuropa wird die HPV-Prävalenz auf 9% geschätzt [63], [64]. Die meisten Frauen infizieren sich im Laufe ihres Lebens mit HPV. Die meisten HPV-Infektionen heilen jedoch innerhalb von 1 bis 2 Jahren wieder ab [43]. Weltweit sind HPV 16 und 18 die beiden häufigsten Typen, wobei es regionale Unterschiede gibt [63], [65]. Die Prävalenz von HPV-Infektionen variiert stark in den einzelnen Altersgruppen. Die höchsten Prävalenzen wurden bei Frauen unter 25 Jahren festgestellt [66], [67]. Dunne und Kollegen fanden heraus, dass 27% der amerikanischen Frauen zwischen 20 und 24 Jahren eine HPV-Infektion aufweisen [68]. Eine Untersuchung von Hariri und Kollegen, ebenfalls zur HPV-Prävalenz amerikanischer Frauen zeigte in dieser Altersgruppe eine weitaus höhere HPV-Prävalenz von 53,8% [69]. Bei älteren Frauen finden sich niedrigere HPV-Prävalenzen, z.B. 6% in einer populationsbezogenen Studie aus Costa Rica bei Frauen zwischen 45 und 54 Jahren [70]. In einigen Studien wurde jedoch ein zweiter Anstieg der HPV-Prävalenz ab ca. 45 Jahren dokumentiert [64], [71]. Frauen aus den USA zwischen 40 und 59 Jahren weisen eine Prävalenz von HR-HPV-Infektionen zwischen 23,5 und 27,3% auf [63].
Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass die HPV-Prävalenz stark von der Auswahl der untersuchten Stichprobe, dem Alter der Stichprobe und dem verwendeten HPV-Test abhängig ist. Die Daten der vorliegenden Studien sind oftmals nur schwer vergleichbar und bevölkerungsbezogene, repräsentative und unselektierte Studien sind selten.
4.4.2 Europa
Die HPV-Prävalenz in Europa wird auf 8,1% geschätzt [64]. In einer Literaturübersicht von de Vuyst und Kollegen variierten die HR-HPV-Prävalenzen von 2% in Spanien bis 12,5% in Belgien [66]. In dieser Metaanalyse wurden 18 Studien aus vorwiegend nord- und westeuropäischen Ländern betrachtet. HPV 16 und 18 waren mit 30 und 12% am häufigsten vertreten. Die höchsten HPV-Prävalenzen in Europa treten in der Altersgruppe zwischen 20 und 24 Jahren auf, z.B. von 29 (England und Belgien) bis 45% (Dänemark) [66].
4.4.3 Deutschland
In Deutschland gibt es bis dato nur wenige Studien, die die HPV-Prävalenz untersucht haben. In einer Studie von Schneider und Kollegen wurden 4761 Frauen aus Thüringen im Alter von 18 bis 70 Jahren (Durchschnittsalter 35 Jahre) untersucht [72]. Die HR-HPV-Prävalenz in dieser Studie wurde auf 7,8% geschätzt. Petry und Kollegen führten eine Studie zur HPV-Prävalenz in der Region Hannover und Tübingen (HAT-Studie) durch [73]. In dieser Studie wurden 8101 Frauen zwischen 30 und 60 Jahren eingeschlossen, die HR-HPV-Prävalenz lag bei 6,4% [73]. Ähnliche Ergebnisse zeigte die MARZY-Studie, eine randomisierte populationsbasierte Kohortenstudie bei Frauen zwischen 30 und 65 Jahren in der Region Mainz und Mainz Bingen. Die HR-HPV-Prävalenz lag in dieser Population bei 6,3% [74]. Bei Frauen über 30 Jahre in der HAT-Studie waren die häufigsten HR-HPV-Typen HPV 16, 31, 52, 51, 18 und 45 [75]. Die häufigsten HR-HPV-Typen in der MARZY-Kohorte waren HPV 16, HPV 56 und HPV 66. Bei Frauen unter 30 Jahren lag die HPV-Prävalenz in Deutschland bei 22,3% [76]. In der Altersgruppe zwischen 20 und 22 Jahren lag die HPV-Prävalenz bei 28,3% [76]. In dieser jungen Altersgruppe liegen die HPV-Prävalenzraten ähnlich hoch wie bei amerikanischen Frauen in diesem Alter [68]. In einer weiteren deutschen Studie in Wolfsburg bei Frauen aus den Jahrgängen 1983/1984 (Alter 25 bis 27 Jahre) lag die HPV-HR-Prävalenz bei 22,8%, bei Frauen geboren in den Jahren 1988/89 (Alter 20 bis 22 Jahre) bei 23,7% [77]. Die häufigsten HPV-Typen waren 16 und 51 [77]. In einer Selbstabnahmestudie an 787 Frauen zwischen 20 und 25 Jahren (223 gegen HPV 16/18 geimpft, 512 nicht geimpft) lag die HPV Prävalenz bei der nicht-geimpften Population bei 38,1% mit HPV 16 (19,5%) als häufigstem Genotyp [78].
4.4.4 Risikofaktoren für genitale HPV-Infektionen
Häufig wechselnde Sexualpartner, Rauchen und die Einnahme oraler Kontrazeptiva konnten in einer amerikanischen Studie als Risikofaktoren für eine genitale HPV-Infektion identifiziert werden [79]. Hierbei wurden Studentinnen im Alter von 18 bis 20 Jahren untersucht. Die kontinuierliche Anwendung von Kondomen zeigte einen protektiven Effekt, der jedoch nicht signifikant war. Dass eine hohe Anzahl von Sexualpartnern mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer HPV-Infektion korreliert, zeigte sich auch in verschiedenen Studienpopulationen von unter 30-jährigen Frauen aus Deutschland [77], [80].
Eine HPV-Infektion ist von Alter und Ethnie abhängig [69], [71]. Die meisten HPV-Infektionen werden bei Frauen unter 30 Jahren diagnostiziert [71]. Weiterhin besteht für Frauen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, sich mit HPV zu infizieren, wenn der Ehemann oder Partner mit HPV infiziert ist. Auch bei HIV-positiven Frauen findet sich eine höhere HPV-Prävalenz [81].
4.5 Fazit
Das Zervixkarzinom stellt weltweit die dritthäufigste Tumorerkrankung bei Frauen dar. Die Inzidenz- und Mortalitätsraten variieren erheblich. Vor allem in weniger entwickelten Ländern sterben jährlich nach wie vor viele Frauen an einem Zervixkarzinom.
In Deutschland lag die altersstandardisierte Inzidenzrate (Europastandard) bei 9,3 pro 100.000 im Jahr 2012. Die tatsächliche rohe Inzidenzrate lag im Jahr 2012 in Deutschland bei 11,3 pro 100.000. Unter anderem durch die Einführung der Krebsfrüherkennung mit dem Pap-Abstrich im Jahr 1971 konnten die Inzidenz- und Mortalitätsraten des Zervixkarzinoms in Deutschland deutlich gesenkt werden. In den letzten Jahren stagnieren Inzidenz- und Mortalitätsraten jedoch.
Eine persistierende Infektion mit humanen Papillomviren ist die Hauptursache für die Entstehung eines Zervixkarzinoms. Insbesondere junge Frauen unter 30 Jahren wiesen oft hohe HPV-Prävalenzen auf. HPV 16 ist der häufigste HPV-Typ weltweit. Die HPV-Typen 16 und 18 sind für 60 bis 70% aller Zervixkarzinome verantwortlich.
Danksagung
Für die Bereitstellung der Daten zur Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms in Deutschland (siehe Anhang Kapitel: Anlagen zu Kapitel 4. Epidemiologie) und für detaillierte Informationen zur Methodik der Auswertung von Daten der deutschen epidemiologischen Krebsregister für die Publikationen von „Krebs in Deutschland“ dankt die Arbeitsgruppe Herrn Dr. Klaus Kraywinkel, Leiter des Zentrums für Krebsregisterdaten am Robert Koch Institut.
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