10. Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus – Prävention Zervixkarzinom
H. Ikenberg , KU. Petry , M. Jentschke , C. Dannecker , P. Hillemanns
(Potentielle Interessenskonflikte der Autoren dieses Kapitels siehe Kapitel Interessenkonflikte)
10.1 Einführung
Die Abstrichzytologie ist bisher das Standardverfahren in der Sekundärprävention des Zervixkarzinoms. Frauen mit zytologischen Auffälligkeiten benötigen je nach Schweregrad eine differentialdiagnostische Abklärung oder eine kolposkopische Untersuchung. Hochgradige zytologische Läsionen sollten sofort abgeklärt werden (Kolposkopie) [284], [285], während für grenzwertige und niedriggradige Läsionen mehrere Optionen in Betracht kommen. Diese beiden Begriffe umfassen folgende Kategorien nach der Münchner Nomenklatur III (in Klammern jeweils die approximativen Äquivalente des Bethesda-Systems (TBS) [286]):
- Pap II-p (~ASC-US)
- Pap II-g, Pap III-g (~AGUS)
- Pap III-p (~ASC-H)
- Pap IIID1 (~LSIL)
Obwohl die Mehrzahl der Frauen mit diesen zytologischen Diagnosen noch keine klinische Erkrankung hat, findet sich bei ihnen doch in einem nicht unbeträchtlichen Prozentsatz eine histologisch gesicherte CIN2+. Dies erreicht bereits bei ASC-US bis zu 10% [287] nach anderen Studien auch nur 2% [132], [281]. Es wird geschätzt, dass bei Nachkontrollen ein Drittel der CIN2+ ursprünglich eine ASC-US-Diagnose hatten [181].
Der Pap II-a (~ Pap I mit auffälliger Anamnese) wurde neu in die MC III eingeführt. Prinzipiell ist der Pap II-a morphologisch ein Pap I. Die TBS und andere zytologische Nomenklaturen haben keine analoge Gruppe. Konsequenzen sollten sich nicht direkt aus der Graduierung in Pap-IIa ergeben, sondern aus der zugrunde liegenden individuellen Konstellation bei der Patientin, um eine Überbehandlung zu vermeiden.
Bei einem zytologischen Befund der Gruppe IIa sollte der behandelnde Gynäkologe darauf hingewiesen werden, dass in der Vergangenheit (2 Jahre) ein auffälliger Befund vorlag und die Patientin weiterhin beobachtet werden soll. Weitere differentialdiagnostische Abklärungen sollen nur dann indiziert werden, wenn dies aufgrund der aktuellen Konstellation notwendig ist, um eine Überbehandlung zu vermeiden.
Anders als im US-amerikanischen Kontext wird in Deutschland die CIN 2 nicht zu den sofort therapiebedürftigen high-grade Läsionen gezählt. Die Interpretation von internationalen Studiendaten wird hierdurch erschwert, da sich fast alle Studien auf das TBS beziehen.
Eine gute differentialdiagnostische Abklärungsmethode (Triage) sollte möglichst viele Frauen mit CIN 3 identifizieren und dabei möglichst wenige durch falsch-positive Diagnosen belasten*.
* Wo vorhanden, wurden die Daten zu CIN3+ berichtet (um eine Überfrachtung des Textes bei Aufführen auch von CIN2+ zu vermeiden)
10.2 Indikation zur Kolposkopie in Abhängigkeit der Wahrscheinlichkeit für eine CIN 3
Der Vorhersagewert eines Tests für das Vorliegen einer CIN 3+ (Pre-Test-Wahrscheinlichkeit) ist die mitentscheidende Größe, um eine mögliche Verwendung im Screeningalgorithmus zu definieren. Das Risiko für eine CIN 3 oder Zervixkarzinom (CIN 3+) sollte hinreichend niedrig sein im Fall eines negativen Screeningtests, damit die Frau bedenkenlos wieder ins normale Screeningprogramm zurückkehren kann. Auf der anderen Seite sollte das Risiko für eine CIN 3+ möglichst hoch sein, wenn der Screeningtest positiv ausfällt (positiver Vorhersagewert, PPV). Ist der PPV nicht hoch genug, dann ist ein weiterer differentialdiagnostischer Test notwendig.
Für die differentialdiagnostische Abklärung nach positivem HPV-Screeningtest kann die Zytologie verwendet werden, dann zumeist als Dünnschichtzytologie. Um den Frauen eine nochmalige Kontrolluntersuchung zu ersparen, kann der Screeningabstrich primär schon in Dünnschichtflüssigkeit aufgenommen werden: sollte der HPV-Test positiv sein, kann aus der Flüssigkeit der differentialzytologische Kontrolltest erfolgen (auch Reflextest genannt).
Da mittlerweile eine gute Datenlage für die Vorhersagekraft der differentialdiagnostischen Testverfahren vorliegt, lässt sich auch die Cut Off Wahrscheinlichkeit definieren, ab der eine Kolposkopie erfolgen soll. Liegt zum Beispiel die Pre-Test-Wahrscheinlichkeit für CIN 3+ bei HPV-Positivität bei 6%, kann der Abklärungsnachweis von ASC-US (~Pap IIp) dies auf eine Post-Test-Wahrscheinlichkeit von fast 20% erhöhen. So lassen sich verschiedene Assays und ihre Kombinationen analysieren.
Diese Post-Test-Wahrscheinlichkeit ist (teils willkürlich) als durchschnittliches kumulatives CIN 3+ Risiko bei HPV-HR-positiven Frauen so definiert: niedrig bei bis 5%, mittel bei 5-9% und hoch ab 10-15%. Während in einer Niedrigrisikosituation noch 7 der 23 evaluierten Abklärungsalgorithmen anwendbar waren, waren es in der mittleren Risikosituation noch 5 und in der Hochrisikosituation noch 4. In den USA besteht ein Konsens, dass ab einer Post-Test-Wahrscheinlichkeit von 10% eine Kolposkopie durchgeführt werden soll. Schweden setzt diesen Schwellenwert z.B. eher in Richtung von 20%.
Für die praktische Anwendung von Screeningtests und Abklärungsalgorithmen ist der PPV für eine CIN 3+ von entscheidender Bedeutung. Er sollte möglichst hoch sein (>10%). Der NPV dagegen so hoch wie möglich ([Arbyn, M. et al. 2013], [472]. PPV und NPV werden stark davon beeinflusst, ob in der Screeningpopulation eine Niedrig- oder Hochrisikosituation bei positivem HPV-Screeningtest vorliegt. Limitierend war meist der NPV. In der Hochrisikosituation kommen nur zweistufige Modelle (Screening, gefolgt von Kolposkopie) in Frage, ansonsten ist der „loss to follow-up“ zu hoch ist. Dieser war z.B. in zwei holländischen Studien mit 2fachen Abklärungskontrollen mit 40% bzw. 25% nach 6 bzw. 12 Monaten sehr hoch [225], [295].
Die Indikation zur kolposkopischen Abklärung sollte ab einer Post-Test-Wahrscheinlichkeit für ein durchschnittliches kumulatives CIN 3+ Risiko von 10% gestellt werden.
Tabelle 12: Kumulatives Risiko für das Vorliegen einer CIN 3+ in Abhängigkeit des zytologischen und virologischen Ausgangbefundes
|
Zytologischer Befund |
HPV Befund |
Risiko für CIN 3+ |
Quelle |
|
Pap I
|
negativ
|
0,08% |
Katki et al. 2013 [288] |
|
0,005% (95% CI = 0.0001%–0,03%) |
Luyten et al. 2014 [243] |
||
|
Pap I
|
positiv
|
4.5% (95% CI = 4.2%-4.8%) über 5 Jahre |
Katki et al. 2013 [288] |
|
9,2% (95% CI = 7,4%–10,9%) |
Luyten et al. 2014 [243] |
||
|
Pap I |
unbekannt |
0,26% über 5 Jahre |
Katki et al. 2013 [288] |
|
Pap II-p ~ ASC-US |
negativ |
0,43% über 5 Jahre |
Katki et al. 2013 [289] |
|
Pap II-p ~ ASC-US
|
positiv
|
6,8% über 5 Jahre |
Katki et al. 2013 [289] |
|
13% bei ASC-US+ (niedriges Hintergrundrisiko)* |
KCE 238 Report 2015 [290] |
||
|
22%/33% bei ASC-US+ (mittl./hohes HG-Risiko)* |
KCE 238 Report 2015 [290] |
||
|
12,5% bei ASC-US (3-Jahres CIR; 95% 9,2-16.7) |
Wright et al. 2017 [291] |
||
|
29% bei ASC-US (>30 J.) |
Luyten et al. 2015 [292] |
||
|
Pap II-p ~ ASC-US
|
unbekannt
|
7.8% (95% CI=5.6-10.3%) |
LL Report M. Arbyn |
|
2,6% über 5 Jahre |
Katki et al. 2013 [289] |
||
|
Pap IIID-1 ~ LSIL |
unbekannt |
8.6% (95% CI=6.2-11.5%) |
LL Report M. Arbyn |
|
Pap IIID-1 ~ LSIL |
negativ |
2,0% über 5 Jahre |
Katki et al. 2013 [293] |
|
Pap IIID-1 ~ LSIL
|
positiv
|
6,1% über 5 Jahre |
Katki et al. 2013 [293] |
|
24,5% bei LSIL+ (3-Jahres CIR; 95% 20,7-28,6) |
Wright et al. 2017 [291] |
||
|
20% bei LSIL+ (niedriges Hintergrundrisiko)* |
KCE 238 Report 2015 [290] |
||
|
33%/46% bei LSIL+ (mittl./hohes HG-Risiko) |
KCE 238 Report 2015 [290] |
||
|
31,7% (>30 Jahren) |
Luyten et al. 2015 [292] |
||
|
*KCE 238 HTA Report: Hintergrundrisiko für CIN 3+ in der zu screenenden Population, Risiko = 5%, 9%, 15% [290] Wright et al., 3-Jahres CIR = kumulative Inzidenz für CIN 3+ innerhalb von 3 Jahren [291] |
|||
10.3 Datenlage zur Abklärung einer auffälligen Screening Zytologie
Es lagen Metaanalysen zum Einsatz verschiedener HPV-Tests in der Abklärung geringer zytologischer Auffälligkeiten vor [244], [270], [271], [272], [294]. Diese wurden durch eine systematische Literaturrecherche in drei Datenbanken (Medline, Embase, Central) aktualisiert (Suchstrategie s. Leitlinienreport). Es wurden Querschnitts- und Langzeitstudien zu Frauen mit einer zytologischen Diagnose ASC-US, LSIL, ASC-H und AGC eingeschlossen, welche diese mit einer HR-HPV-Testung und dem Nachweis von Biomarkern abklärten. Die Bestätigung einer Erkrankung (CIN2+, CIN3+, AIS+) erfolgte mittels folgendem Goldstandard-Testverfahren: Kolposkopie mit gezielter Biopsie, eventuell Randombiopsien und/oder endozervikaler Curettage (ECC), und zwar bei allen Frauen oder bei Frauen mit mindestens einem positiven Abklärungstest. Der Nachweis einer Reduktion der Inzidenz invasiver Zervixkarzinome wäre wünschenswert, ist jedoch aufgrund der Latenzzeit von deren Entwicklung in großen Studien bisher nur unzureichend abgebildet.
10.4 Datenlage zur Abklärung eines auffälligen HPV Screeningtests
Es wurden Querschnitts- und Langzeitstudien zu Frauen mit einem positiven HPV-Screeningtest eingeschlossen. Die Bestätigung einer Erkrankung mußte mit einem sogenannten Goldstandard-Testverfahren durchgeführt werden: Kolposkopie mit gezielter Biopsie, eventuell Randombiopsien und/oder ECC, und zwar bei allen Frauen oder bei Frauen mit mindestens einem positiven Abklärungstest. Es wurden ein- und zweistufige Abklärungsstrategien ausgewertet. Jede Abklärungsstufe konnte aus einem Test oder der Kombination zweier verschiedener Verfahren bestehen (wobei ein UND oder ein ODER -Ansatz möglich waren).
Für die vorliegende Analyse wurden Daten aus 7 großen Studien [209], [218], [219], [251], [295], [296], [297], [298], [299], [300] in populationsbasierten Screeningprogrammen (6 in Europa, eines in den USA) ausgewertet. Die Daten der Einzelstudien wurden zusammengefasst und Gesamthäufigkeiten sowie relative Häufigkeiten berechnet. Zudem erfolgte eine separate bivariate Modellierung (s. Leitlinienreport). Die Qualitätsprüfung der eingeschlossenen Studien mittels QUADAS erfolgte bereits im Rahmen früherer Metaanalysen (HC2: [270]; APTIMA: [294], mRNA5: [271], p16: [272]).
10.5 Welche Abklärungsmethoden sind geeignet bei auffälliger Zytologie
10.5.1 Grenzwertige zytologische Auffälligkeiten (Pap II-p, II-g)
Bei Befunden der Gruppe II-p ~ ASC-US und II-g ~ AGUS im organisierten zytologischen Screening sollte ein HR-HPV-Test in 6 Monaten durchgeführt werden. Ist dieser HR-HPV-Test positiv, sollte eine kolposkopische Abklärung innerhalb von 3 Monaten erfolgen.
Bei HPV-Negativität sollte eine zytologische und HPV-Kontrolle nach 12 Monaten durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
- Literatur
- [273] [301] [302] [303] [304] [305] [306] [307] [308] [309] [310] [311] [312] [313] [314] [315] [316] [317] [318] [319] [320] [321] [322] [323] [324] [325] [326] [327] [328] [329] [330] [331] [332] [333] [334] [335] [336] [337] [338] [339] [340] [341] [342] [343] [344] [345] [346] [347] [348] [349] [350]
Bei Befunden der Gruppe II-p ~ ASC-US und II-g ~ AGUS im organisierten zytologischen Screening kann eine p16/Ki-67-Testung in 6 Monaten durchgeführt werden. Ist dieser p16/Ki-67-Nachweis positiv, sollte eine kolposkopische Abklärung innerhalb von 3 Monaten erfolgen.
Bei p16/Ki-67-Negativität sollte eine zytologische und HPV-Kontrolle nach 12 Monaten durchgeführt werden
Der HPV-HR-Nachweis mit dem HC2-Test hat in insgesamt 24 Studien mit 98.1% (96.1-99.5) eine signifikant höhere Sensitivität für CIN3+ als die wiederholte Zytologie (4 Studien) mit dem cut-off bei ASC-US+ (83.4% (73.1-91.9) für CIN3+) bei gleicher (relativer) Spezifität. Insgesamt betrug die Prävalenz von CIN2+ bzw. CIN3+ unter den Frauen mit ASC-US 14,2% bzw. 7,8%.
Mehrere weitere HPV-DNA-Tests (Abbott, Cervista, cobas 4800, Linear Array und Papillocheck) und ein HPV-RNA-Test (Aptima) haben in der Abklärungsdiagnostik eine ähnliche Sensitivität für CIN2+; für Abbott, cobas 4800, Linear Array und Aptima ist dies auch für auch für CIN3+ belegt. Allerdings liegt ihre Spezifität teils darunter (29%-54%). Testung auf die Genotypen HPV-16 und HPV-16/18 war deutlich spezifischer aber weit weniger sensitiv.
Die p16 Immunzytochemie hatte mit 85.3% (76.6-92.6) in 10 Studien eine ähnliche Sensitivität für CIN 3+ wie die wiederholte Zytologie bei 1,7-fach höherer Spezifität als hrHPV Testung. Für die ASC-US Triage mittels p16/Ki 67 liegen aus drei Studien Daten vor [352], [369], [370]. Hier zeigte sich eine relative Sensitivität für CIN 3+ im Vergleich zum HPV Nachweis von 1,00 (0,91-1,09) bei einer relativen Spezifität von 1,38 (1,07-1,76).
10.5.2 Zytologischer Verdacht auf leichte Dysplasie (Pap IIID1)
Bei Befunden der Gruppe IIID1~ LSIL im organisierten zytologischen Screening sollte eine Abklärung mittels HR-HPV-Test in 6 Monaten erfolgen. Ist dieser HR-HPV-Test positiv, sollte eine kolposkopische Abklärung innerhalb von 3 Monaten erfolgen. Bei HPV-Negativität sollte eine zytologische und HPV-Kontrolle nach 12 Monaten durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
- Literatur
- [177] [302] [303] [306] [307] [310] [314] [320] [323] [324] [325] [326] [328] [329] [332] [336] [338] [339] [340] [342] [343] [344] [345] [346] [348] [349] [350] [354] [355] [356] [357] [358] [359] [360] [361] [362] [363] [364]
Bei Befunden der Gruppe IIID1~ LSIL im organisierten zytologischen Screening kann eine Abklärung mittels p16/Ki-67-Testung in 6 Monaten erfolgen. Ist dieser p16/Ki-67-Nachweis positiv, sollte eine kolposkopische Abklärung innerhalb von 3 Monaten erfolgen. Bei p16/Ki-67-Negativität sollte eine zytologische und HPV-Kontrolle nach 12 Monaten durchgeführt werden.
Der HPV-HR-Nachweis mit dem HC2-Test hat in insgesamt 39 Studien eine höhere Sensitivität für CIN 3+ (100% (99.5-100)) wie die wiederholte Zytologie mit dem cut-off ASC-US+ (81.7 (65.1-94.3)). Allerdings war dies mit einer stark verminderten Spezifität verbunden (24.7% (20.4-29.3)). Dies liegt daran, dass eine LSIL wahrscheinlich das morphologische Äquivalent einer produktiven HPV-Infektion mit geringem neoplastischem Potential ist (Pap IIID-1 ist nicht vollständig kongruent zu LSIL, da unter LSIL im Gegensatz zu Pap IIID-2 auch „Zeichen eines HPV Infektes“ subsummiert werden) [287]. Insgesamt betrug die Prävalenz von CIN2+ bzw. CIN3+ unter den Frauen mit LSIL 21,1% bzw. 8,6%. Insgesamt stehen hauptsächlich Daten für die Altersgruppe ab 30 Jahren zur Verfügung, für jüngere Frauen zwischen 25 und 30 Jahren liegt deutlich weniger Evidenz vor.
Die anderen HPV-DNA-Tests und ein RNA-Test liegen mit der Sensitivität im gleichen Bereich wie der HC2. Zwei von ihnen (Abbott und Aptima) haben eine signifikant höhere relative Spezifität (für CIN3+ 1,33 und 1,47).
Als Alternative empfiehlt die ASCCP bei zytologischem Verdacht auf CIN 1/2 die sofortige Kolposkopie [366]. Bei [Arbyn, M. et al. 2004], [368]. Nach 6-12 Monaten war hier die HPV-Positivität um 18%-45% niedriger [367].
Wenn die HPV-Prävalenz bei LSIL niedriger ist (HT-Studie 50% [73], Ronco 55% [220]), könnte eine HPV-Abklärungsdiagnostik sinnvoll sein.
Testung auf HPV-16 und HPV-16/18, p16 und ProExC waren zwar deutlich spezifischer als die HPV-Basistests aber hatten eine unzureichende Sensitivität. Hingegen war p16/Ki-67 in vier Studien ebenso sensitiv für CIN 3+ wie der HPV Nachweis (relative Sensitivität 0,99 (0,92-1,06)), dabei aber deutlich spezifischer [352], [369], [370], [365]. Die relative Spezifität für CIN 3+ im Vergleich zum HPV Nachweis betrug 1,95 (1,15-3,31).
10.5.3 Unklare zytologische Befunde mit Pap III-p, III-g, III-x
a)
Bei Befunden der Gruppe III-p, III-x*, III-e* oder III-g im organisierten zytologischen Screening kann eine Abklärung mittels HR-HPV-Test oder p16/Ki-67-Immunzytochemie innerhalb von 3 Monaten erfolgen. Ist dieser HR-HPV-Test oder der p16/Ki-67-Nachweis positiv, sollte eine kolposkopische Abklärung innerhalb von 3 Monaten erfolgen. Bei Negativität der Abklärungstests sollte eine zytologische und HPV-Kontrolle nach 12 Monaten durchgeführt werden.
b)
Bei Befunden der Gruppe III-x*, III-e* und III-g sollte eine endometriumsspezifische Abklärung zum Ausschluss einer endometrialen Neoplasie erfolgen (Vaginal-sonografie, Hysteroskopie, fraktionierte Abrasio etc.).
Sowohl für die Abklärung bei ASC-H (~Pap III-p) als auch bei AGC/AGUS (~Pap III-g/Pap II-g) ist eine gute Sensitivität und befriedigende bzw. gute Spezifität für HC2 belegt (16 bzw. 10 Studien). Für ASC-H liegt die Sensitivität für CIN2+ bei 94,8% und für CIN3+ (5 Studien) bei 90,4%, die Spezifität bei 38,5% bzw. 39,9%. Insgesamt hatten 67,4% aller Fälle einen positiven HC2-Test und 33,9% eine CIN2+. Bei AGC/AGUS ist die Sensitivität für CIN2+ oder AIS 92,2%. Die Spezifität ist mit 81,2% hoch, was der relativ niedrigen HPV-HR-Positivität von 36,8% entspricht. Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer CIN 2+ ist daher bei ASC-H/AGC/AGUS und HPV-HR-Positivität eine Kolposkopie zu empfehlen.
10.5.4 Mittel- und höhergradige zytologische Auffälligkeiten (Pap IIID2, Pap IVa, Pap IVb, Pap V)
Bei Befunden der Gruppen IIID2, IVa-p, IVa-g, IVb-p, IVb-g, V-p, V-g, V-e und V-x im organisierten zytologischen Screening soll eine kolposkopische Abklärung erfolgen.
10.6 Welche Abklärungsmethoden sind geeignet bei positivem HPV-Test im Screening >30 Jahre?
Bei einem positiven HPV-Screeningtest und einem Befund ab II-p in der Abklärungszytologie bzw. im kombinierten HPV-Pap-Screening sollte eine kolposkopische Abklärung erfolgen.
Sieben große Screeningstudien mit einem HPV-HR-Nachweis als primärem Test (NTCC, ARTISTIC, SWEDESCREEN, VUSA, POBASCAM, PUBLIC HEALTH TRIAL FINLAND, ATHENA) erlauben es, die Testgenauigkeit verschiedener Abklärungsstrategien bei HPV-HR-positiven Frauen zu beurteilen.
Die gepoolte Sensitivität und Spezifität für Reflexzytologie (cut-off ASC-US+) für CIN3+ betrug in 8 Publikationen 82,0% und 72,3% [209], [218], [219], [251], [295], [298], [299], [300]. Durch einen zusätzlichen Abklärungsschritt nach 6 Monaten bei negativer Reflexzytologie (nur POBASCAM-Studie) erhöhte sich die Sensitivität auf 96%, 100% und 100% mit ASC-US+-Zytologie, HPV-Testung und Zytologie + HPV-Testung. Die Spezifität sank dabei auf 57%, 30% und 28% [299].
Führte man gleichzeitig Zytologie (ASC-US+) und eine HPV-16/18-Testung durch und klärte bei Positivität in einem der beiden Tests ab (POBASCAM [299] und ATHENA [251]), erhöhte sich die Sensitivität für CIN3+ auf 89,6% (ratio 1,32) während die Spezifität auf 52,8% (ratio 0,77) abnahm. Durch einen zweiten Abklärungsschritt (ASC-US+ und/oder HPV) stieg die Sensitivität wiederum auf 99% bzw. 100% an, gleichzeitig aber auch die Kolposkopierate auf 67% bzw. 83% (POBASCAM). Die Sensitivitäts-ratio für CIN2+-Detektion ist für die Zytologie 1.24, die Spezifitäts-ratio 0.91 [nicht angegeben für CIN3+]. Für die HPV-Testung weiterer Anstieg der Sensitivität bei Halbierung der Spezifität.
Wenn nur abgeklärt wurde, falls beide Tests positiv waren, nahm zwar die Spezifität extrem auf 92,3% zu, die Sensitivität sank dafür aber auf inakzeptable 34,1% (POBASCAM).
Reflexzytologie (cut-off LSIL+) wurde in 4 Studien untersucht [209], [218], [251], [300]. Hier war die gepoolte Sensitivität und Spezifität für CIN3+ 70,4% (ratio 0.84) und 84,3% (ratio 1.22), also etwa invers zur Reflexzytologie mit cut-off ASC-US+. Nur die ATHENA-Studie untersuchte die parallele Durchführung von Zytologie und HPV-16/18-Testung [251]. Der geringen Zunahme der Sensitivität auf 72% stand eine deutliche Abnahme der Spezifität auf 65% und in der Folge eine Verdoppelung der Kolposkopierate auf 38% entgegen.
Zusätzliche HPV-16-Testung vs. zusätzliche HPV-16/18-Testung resultiert in einem Verlust von 5% an Sensitivität und einem Gewinn von 7% an Spezifität.
Wenn Positivität beider Tests Bedingung für eine Abklärung war, nahm die Kolposkopierate zwar stark ab auf 6,2%, allerdings reduzierte sich auch die Sensitivität für CIN3+ auf nur noch 27,4%.
Reflex-HPV-16/18-Testung war genauso sensitiv (ratio 0,99) und spezifisch (0,99) wie Reflexzytologie (cut-off ASC-US+) . Reflex-HPV-16-Testung war weniger sensitiv (ratio 0,84) aber spezifischer (ratio 1,09) als Reflexzytologie. Eine grobe Schätzung des Vergleichs von Reflexzytologie (ASC-US+), Wiederholung der Zytologie (ASC-US+) nach 6-12 Monaten und gleichzeitiger Reflexzytologie mit HPV- 16/18-Testung ergab eine Zunahme der Sensitivität für CIN2+ um 10-15% bei begrenzter Abnahme der Spezifität für Wiederholung der Zytologie, während die Reflexzytologie mit HPV-16/18-Testung zu einer geringen Zunahme der Sensitivität und einer deutlichen Abnahme der Spezifität führte. Die Analyse ist limitiert durch eine Schätzung der Non-compliance.
p16-Immunzytochemie wurde in einem RCT (NTCC; in je einer Querschnitts- und Langzeitstudie [296], [297]) als Abklärungstest untersucht. In der Querschnittsstudie war die Sensitivität und Spezifität für CIN3+ 90,5% und 58,4%, in der Langzeitstudie lag die Sensitivität bei 84,6% und die Spezifität bei 59,1%. Aus den NTCC-Studien kann geschlossen werden, daß p16 1,1 mal sensitiver ist als Zytologie (ASC-US+), CIN3+ zu erkennen. Die Spezifität war mit 0,79 geringer. Der kombinierte Nachweis von p16 und Ki-67 sollte die Spezifität des Tests erhöhen. In einer Querschnittsstudie betrug die Sensitivität für CIN3+ 96,4% und die Spezifität 79,6% [371].
Limitationen all dieser Studien sind gegenwärtig noch die Dauer der Nachkontrolle, die oft nur Monate bis maximal 3-4 Jahre beträgt. Viele Abklärungsszenarios wurden nur in wenigen oder einer Studie untersucht. Die Interstudienheterogenität ist oft groß und nicht alle Primärdaten sind publiziert.
10.7 Zusammenfassung
Bei auffälliger Zytologie hängt die Abklärung vom Schweregrad der Veränderung ab.
Bei Pap II-p (~ASC-US) ist eine HPV-HR-Testung eine seit langem datenbasierte und auch in Leitlinien empfohlene Option [284], [372]. Bei gleicher Spezifität ist die Sensitivität höher als jene der wiederholten Zytologie bei Frauen ab 30 Jahren. Neben dem HC2-Test sind hier mittlerweile mehrere andere HPV-DNA-Tests und ein RNA-Test validiert. Für p16 und p16/Ki-67 ist die Sensitivität vergleichbar, aber die Spezifität ist deutlich höher.
Bei Pap IIID1 (~LSIL) hat der HPV-HR-Nachweis mit dem HC2-Test eine höhere (CIN2+) bzw. gleiche (CIN3+) Sensitivität wie die wiederholte Zytologie, allerdings mit stark verminderter Spezifität, da diese Fälle in den meisten Studien überwiegend HPV-positiv waren. Diese Einschränkung gilt nicht für andere HPV DNA- und RNA-Testverfahren sowie für p16/Ki-67. Als Alternative kommt eine verzögerte HPV-Testung und wiederholte Zytologie nach 6 und 18 Monaten in Frage. Wenn die populationsbezogene HPV-Prävalenz in LSIL niedriger ist, könnte eine HPV-Abklärungsdiagnostik sinnvoll sein.
Sowohl bei Pap III-p (~ASC-H) als auch bei Pap II-g, III-g (~AGC/AGUS) ist die HPV-Testung gut validiert (Daten für HC2).
Bei HPV-Positivität im HPV-basierten Screening ist gegenwärtig eine Abklärung mit Reflexzytologie bzw. wiederholter Zytologie (ASC-US+) weltweiter Standard. Sie verbindet hohe Effizienz (40% CIN+ bei Kolposkopie/Biopsie) mit großer Sicherheit (CIN3+ Risiko bei negativen Frauen 0,5%-0,9%). Dabei muss aber bedacht werden, dass die Qualität der Zytologie in der Routine möglicherweise deutlich heterogener ist als unter Studienbedingungen. Die Sensitivität kann erhöht werden (auf Kosten der Spezifität) durch eine parallele Testung auf HPV-16 oder HPV-16/18. Eine Abklärung mit Biomarkern kann diese Variabilität reduzieren. In einer Niedrigrisikosituation kann bereits jetzt eine Abklärung mit p16 bzw. p16/Ki67 eingesetzt werden bei allerdings limitierter Studienlage.
Abklärungsalgorithmen mit einem höheren zytologischen cut-off (LSIL+ oder HSIL+) oder solche, bei denen eine HPV-16- und/oder -18-Positivität vorliegt, hatten eine signifikant geringere Sensitivität als die Reflexzytologie mit cut-off ASC-US+. Die Datenlage für andere Marker wie erneute HPV-Testung, Methylierungsprofile etc. sind für eine Empfehlung noch nicht ausreichend.
Literaturhinweise
[284] Wright, T. C., Jr., Cox, J. T., Massad, L. S., Twiggs, L. B., Wilkinson, E. J., Conference, A. SCCP-Sponsored Consensus, 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities, JAMA, 2002. 287(16): p. 2120-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11966387
[285] Jordan, J., Martin-Hirsch, P., Arbyn, M., Schenck, U., Baldauf, J. J., Da Silva, D., et.al. European guidelines for clinical management of abnormal cervical cytology, part 2, Cytopathology, 2009. 20(1): p. 5-16., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19133067
[286] Solomon, D., Davey, D., Kurman, R., Moriarty, A., O'Connor, D., Prey, M., et.al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology, JAMA, 2002. 287(16): p. 2114-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11966386
[287] Arbyn, M., Sasieni, P., Meijer, C. J., Clavel, C., Koliopoulos, G., Dillner, J., Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses, Vaccine, 2006. 24 Suppl 3(SUPPL. 3): p. S3/78-89., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16950021
[132] Klug, S. J., Neis, K. J., Harlfinger, W., Malter, A., Konig, J., Spieth, S., et.al. A randomized trial comparing conventional cytology to liquid-based cytology and computer assistance, Int J Cancer, 2013. 132(12): p. 2849-57., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23175270
[281] Ikenberg, H., Bergeron, C., Schmidt, D., Griesser, H., Alameda, F., Angeloni, C., et.al. Screening for cervical cancer precursors with p16/Ki-67 dual-stained cytology: results of the PALMS study, J Natl Cancer Inst, 2013. 105(20): p. 1550-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24096620
[181] Kinney, W. K., Manos, M. M., Hurley, L. B., Ransley, J. E., Where's the high-grade cervical neoplasia? The importance of minimally abnormal Papanicolaou diagnoses, Obstet Gynecol, 1998. 91(6): p. 973-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9611007
[472] Arbyn, M., Verdoodt, F., Snijders, P. J., Verhoef, V. M., Suonio, E., Dillner, L., et.al. Accuracy of human papillomavirus testing on self-collected versus clinician-collected samples: a meta-analysis, Lancet Oncol, 2014. 15(2): p. 172-83., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24433684
[225] Bulkmans, N. W., Berkhof, J., Rozendaal, L., van Kemenade, F. J., Boeke, A. J., Bulk, S., et.al. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial, Lancet, 2007. 370(9601): p. 1764-72., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17919718
[295] Rijkaart, D. C., Berkhof, J., van Kemenade, F. J., Coupe, V. M., Hesselink, A. T., Rozendaal, L., et.al. Evaluation of 14 triage strategies for HPV DNA-positive women in population-based cervical screening, Int J Cancer, 2012. 130(3): p. 602-10., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21400507
[288] Katki, H. A., Schiffman, M., Castle, P. E., Fetterman, B., Poitras, N. E., Lorey, T., et.al. Five-year risks of CIN 3+ and cervical cancer among women who test Pap-negative but are HPV-positive, J Low Genit Tract Dis, 2013. 17(5 Suppl 1): p. S56-63., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23519306
[243] Luyten, A., Buttmann-Schweiger, N., Luyten, K., Mauritz, C., Reinecke-Luthge, A., Pietralla, M., et.al. Early detection of CIN3 and cervical cancer during long-term follow-up using HPV/Pap smear co-testing and risk-adapted follow-up in a locally organised screening programme, Int J Cancer, 2014. 135(6): p. 1408-16., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24519782
[289] Katki, H. A., Schiffman, M., Castle, P. E., Fetterman, B., Poitras, N. E., Lorey, T., et.al. Five-year risks of CIN 3+ and cervical cancer among women with HPV testing of ASC-US Pap results, J Low Genit Tract Dis, 2013. 17(5 Suppl 1): p. S36-42., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23519303
[290] Arbyn, Marc, Haelens, Annemie, Desomer, Anja, Verdoodt, Freija, Francart, Julie, Thiry, Nancy, et.al. Cervical cancer screening program and Human Papillomavirus (HPV) testing, part II: Update on HPV primary screeningBelgian Health Care Knowledge Centre (KCE), KCE Reports, 2015.
[291] Wright, T. C., Jr., Behrens, C. M., Ranger-Moore, J., Rehm, S., Sharma, A., Stoler, M. H., et.al. Triaging HPV-positive women with p16/Ki-67 dual-stained cytology: Results from a sub-study nested into the ATHENA trial, Gynecol Oncol, 2017. 144(1): p. 51-56., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28094038
[292] Luyten, A., Petry, K. U., Relevance of HPV Screening for Triaging Equivocal Cytology Findings in the Pap II-p, Pap III and Pap IIID Groups - Results of Two Long-Term Studies, Geburtshilfe Frauenheilkd, 2015. 75(10): p. 1058-1062., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26556908
[293] Katki, H. A., Schiffman, M., Castle, P. E., Fetterman, B., Poitras, N. E., Lorey, T., et.al. Five-year risks of CIN 2+ and CIN 3+ among women with HPV-positive and HPV-negative LSIL Pap results, J Low Genit Tract Dis, 2013. 17(5 Suppl 1): p. S43-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23519304
[244] Arbyn, M., Ronco, G., Anttila, A., M. Meijer, C. J., Poljak, M., Ogilvie, G., et.al. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer, Vaccine, 2012. 30(SUPPL.5): p. F88-F99., http://www.scopus.com/inward/record.url?eid=2-s2.0-84876558188&partnerID=40&md5=b517bce9742bec2af29528bd8cc31376
[270] Arbyn, M., Roelens, J., Simoens, C., Buntinx, F., Paraskevaidis, E., Martin-Hirsch, P. P., et.al. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions, Cochrane Database Syst Rev, 2013. 3(3): p. CD008054., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23543559
[271] Verdoodt, F., Szarewski, A., Halfon, P., Cuschieri, K., Arbyn, M., Triage of women with minor abnormal cervical cytology: meta-analysis of the accuracy of an assay targeting messenger ribonucleic acid of 5 high-risk human papillomavirus types, Cancer Cytopathol, 2013. 121(12): p. 675-87., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23881840
[272] Roelens, J., Reuschenbach, M., von Knebel Doeberitz, M., Wentzensen, N., Bergeron, C., Arbyn, M., p16INK4a immunocytochemistry versus human papillomavirus testing for triage of women with minor cytologic abnormalities: a systematic review and meta-analysis, Cancer Cytopathol, 2012. 120(5): p. 294-307., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22700382
[294] Arbyn, M., Roelens, J., Cuschieri, K., Cuzick, J., Szarewski, A., Ratnam, S., et.al. The APTIMA HPV assay versus the Hybrid Capture 2 test in triage of women with ASC-US or LSIL cervical cytology: a meta-analysis of the diagnostic accuracy, Int J Cancer, 2013. 132(1): p. 101-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22610699
[209] Kitchener, H. C., Almonte, M., Thomson, C., Wheeler, P., Sargent, A., Stoykova, B., et.al. HPV testing in combination with liquid-based cytology in primary cervical screening (ARTISTIC): a randomised controlled trial, Lancet Oncol, 2009. 10(7): p. 672-82., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19540162
[218] Ronco, G., Segnan, N., Giorgi-Rossi, P., Zappa, M., Casadei, G. P., Carozzi, F., et.al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial, Journal of the National Cancer Institute, 2006. 98(11): p. 765-74., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16757701
[219] Ronco, G., Giorgi-Rossi, P., Carozzi, F., Dalla Palma, P., Del Mistro, A., De Marco, L., et.al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology in primary screening of women younger than 35 years: results at recruitment for a randomised controlled trial, Lancet Oncol, 2006. 7(7): p. 547-55., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16814206
[251] Castle, P. E., Stoler, M. H., Wright, T. C., Jr., Sharma, A., Wright, T. L., Behrens, C. M., Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study, Lancet Oncol, 2011. 12(9): p. 880-90., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21865084
[296] Carozzi, Francesca, Confortini, Massimo, Palma, Paolo Dalla, Del Mistro, Annarosa, Gillio-Tos, Anna, De Marco, Laura, et.al. Use of p16-INK4A overexpression to increase the specificity of human papillomavirus testing: a nested substudy of the NTCC randomised controlled trial, The Lancet Oncology, 2008. 9(10): p. 937-945., http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204508702080
[297] Carozzi, F., Gillio-Tos, A., Confortini, M., Del Mistro, A., Sani, C., De Marco, L., et.al. Risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia during follow-up in HPV-positive women according to baseline p16-INK4A results: a prospective analysis of a nested substudy of the NTCC randomised controlled trial, Lancet Oncol, 2013. 14(2): p. 168-76., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261355
[298] Naucler, P., Ryd, W., Tornberg, S., Strand, A., Wadell, G., Elfgren, K., et.al. Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening, J Natl Cancer Inst, 2009. 101(2): p. 88-99., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19141778
[299] Dijkstra, M. G., van Niekerk, D., Rijkaart, D. C., van Kemenade, F. J., Heideman, D. A., Snijders, P. J., et.al. Primary hrHPV DNA testing in cervical cancer screening: how to manage screen-positive women? A POBASCAM trial substudy, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2014. 23(1): p. 55-63., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23733907
[300] Leinonen, M. K., Anttila, A., Malila, N., Dillner, J., Forslund, O., Nieminen, P., Type- and age-specific distribution of human papillomavirus in women attending cervical cancer screening in Finland, Br J Cancer, 2013. 109(11): p. 2941-50., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24136148
[273] Solomon, D., Schiffman, M., Tarone, R., group, Alts Study, Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial, J Natl Cancer Inst, 2001. 93(4): p. 293-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181776
[301] Manos, M. M., Kinney, W. K., Hurley, L. B., Sherman, M. E., Shieh-Ngai, J., Kurman, R. J., et.al. Identifying women with cervical neoplasia: using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results, JAMA, 1999. 281(17): p. 1605-10., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10235153
[302] Bergeron, C., Jeannel, D., Poveda, J., Cassonnet, P., Orth, G., Human papillomavirus testing in women with mild cytologic atypia, Obstet Gynecol, 2000. 95(6 Pt 1): p. 821-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10831974
[303] Lytwyn, A., Sellors, J. W., Mahony, J. B., Daya, D., Chapman, W., Ellis, N., et.al. Comparison of human papillomavirus DNA testing and repeat Papanicolaou test in women with low-grade cervical cytologic abnormalities: a randomized trial. HPV Effectiveness in Lowgrade Paps (HELP) Study No. 1 Group, CMAJ, 2000. 163(6): p. 701-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11022584
[304] Shlay, J. C., Dunn, T., Byers, T., Baron, A. E., Douglas, J. M., Jr., Prediction of cervical intraepithelial neoplasia grade 2-3 using risk assessment and human papillomavirus testing in women with atypia on papanicolaou smears, Obstet Gynecol, 2000. 96(3): p. 410-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10960635
[305] Morin, C., Bairati, I., Bouchard, C., Fortier, M., Roy, M., Moore, L., et.al. Managing atypical squamous cells of undetermined significance in Papanicolaou smears, J Reprod Med, 2001. 46(9): p. 799-805., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11584480
[306] Rebello, G., Hallam, N., Smart, G., Farquharson, D., McCafferty, J., Human papillomavirus testing and the management of women with mildly abnormal cervical smears: an observational study, BMJ, 2001. 322(7291): p. 893-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11302900
[307] Kulasingam, S. L., Hughes, J. P., Kiviat, N. B., Mao, C., Weiss, N. S., Kuypers, J. M., et.al. Evaluation of human papillomavirus testing in primary screening for cervical abnormalities: comparison of sensitivity, specificity, and frequency of referral, JAMA, 2002. 288(14): p. 1749-57., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12365959
[308] Pretorius, R. G., Belinson, J. L., Burchette, R. J., Hu, S., Zhang, X., Qiao, Y. L., Regardless of skill, performing more biopsies increases the sensitivity of colposcopy, J Low Genit Tract Dis, 2011. 15(3): p. 180-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21436729
[309] Cuzick, J., Szarewski, A., Cubie, H., Hulman, G., Kitchener, H., Luesley, D., et.al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study, Lancet, 2003. 362(9399): p. 1871-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14667741
[310] Guyot, A., Karim, S., Kyi, M. S., Fox, J., Evaluation of adjunctive HPV testing by Hybrid Capture II in women with minor cytological abnormalities for the diagnosis of CIN2/3 and cost comparison with colposcopy, BMC Infect Dis, 2003. 3: p. 23., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14511396
[311] Lonky, N. M., Felix, J. C., Naidu, Y. M., Wolde-Tsadik, G., Triage of atypical squamous cells of undetermined significance with hybrid capture II: colposcopy and histologic human papillomavirus correlation, Obstet Gynecol, 2003. 101(3): p. 481-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12636951
[312] Ordi, J., Puig-Tintore, L. M., Torne, A., Sanz, S., Esteve, R., Romagosa, C., et.al. [Contribution of high risk human papillomavirus testing to the management of premalignant and malignant lesions of the uterine cervix], Med Clin (Barc), 2003. 121(12): p. 441-5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14572367
[313] Wensveen, C., Kagie, M., Veldhuizen, R., De Groot, C., Denny, L., Zwinderman, K., et.al. Detection of cervical intraepithelial neoplasia in women with atypical squamous or glandular cells of undetermined significance cytology: a prospective study, Acta Obstet Gynecol Scand, 2003. 82(9): p. 883-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12911453
[314] Andersson, S., Dillner, L., Elfgren, K., Mints, M., Persson, M., Rylander, E., A comparison of the human papillomavirus test and Papanicolaou smear as a second screening method for women with minor cytological abnormalities, Acta Obstet Gynecol Scand, 2005. 84(10): p. 996-1000., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16167918
[315] Dalla Palma, P., Pojer, A., Girlando, S., HPV triage of women with atypical squamous cells of undetermined significance: a 3-year experience in an Italian organized programme, Cytopathology, 2005. 16(1): p. 22-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15859311
[316] Davis-Devine, S., Day, S. J., Freund, G. G., Test performance comparison of inform HPV and hybrid capture 2 high-risk HPV DNA tests using the SurePath liquid-based Pap test as the collection method, Am J Clin Pathol, 2005. 124(1): p. 24-30., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15923167
[317] Giovannelli, L., Capra, G., Lama, A., Bustinto, T., Genco, A., Valenti, F. M., et.al. Atypical squamous cells of undetermined significance-favour reactive compared to atypical squamous cells of undetermined significance-favour dysplasia: association with cervical intraepithelial lesions and human papillomavirus infection, J Clin Virol, 2005. 33(4): p. 281-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16036177
[318] Nieh, S., Chen, S. F., Chu, T. Y., Lai, H. C., Lin, Y. S., Fu, E., et.al. Is p16(INK4A) expression more useful than human papillomavirus test to determine the outcome of atypical squamous cells of undetermined significance-categorized Pap smear? A comparative analysis using abnormal cervical smears with follow-up biopsies, Gynecol Oncol, 2005. 97(1): p. 35-40., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15790434
[319] Bergeron, C., Cas, F., Fagnani, F., Contrepas, A., Wadier, R., Poveda, J. D., [Assessment of human papillomavirus testing on liquid-based Cyto-screen system for women with atypical squamous cells of undetermined significance. Effect of age], Gynecol Obstet Fertil, 2006. 34(4): p. 312-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16581283
[320] Holladay, E. B., Logan, S., Arnold, J., Knesel, B., Smith, G. D., A comparison of the clinical utility of p16(INK4a) immunolocalization with the presence of human papillomavirus by hybrid capture 2 for the detection of cervical dysplasia/neoplasia, Cancer, 2006. 108(6): p. 451-61., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17078096
[321] Kelly, D., Kincaid, E., Fansler, Z., Rosenthal, D. L., Clark, D. P., Detection of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions from cytologic samples using a novel immunocytochemical assay (ProEx C), Cancer, 2006. 108(6): p. 494-500., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17063495
[322] Kiatpongsan, S., Niruthisard, S., Mutirangura, A., Trivijitsilp, P., Vasuratna, A., Chaithongwongwatthana, S., et.al. Role of human papillomavirus DNA testing in management of women with atypical squamous cells of undetermined significance, Int J Gynecol Cancer, 2006. 16(1): p. 262-5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16445642
[323] Monsonego, J., Pintos, J., Semaille, C., Beumont, M., Dachez, R., Zerat, L., et.al. Human papillomavirus testing improves the accuracy of colposcopy in detection of cervical intraepithelial neoplasia, Int J Gynecol Cancer, 2006. 16(2): p. 591-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16681731
[324] Ronco, G., Cuzick, J., Segnan, N., Brezzi, S., Carozzi, F., Folicaldi, S., et.al. HPV triage for low grade (L-SIL) cytology is appropriate for women over 35 in mass cervical cancer screening using liquid based cytology, Eur J Cancer, 2007. 43(3): p. 476-80., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17223540
[325] De Francesco, M. A., Gargiulo, F., Schreiber, C., Ciravolo, G., Salinaro, F., Manca, N., Comparison of the AMPLICOR human papillomavirus test and the hybrid capture 2 assay for detection of high-risk human papillomavirus in women with abnormal PAP smear, J Virol Methods, 2008. 147(1): p. 10-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17854914
[326] Monsonego, J., Pollini, G., Evrard, M. J., Sednaoui, P., Monfort, L., Zerat, L., et.al. Detection of human papillomavirus genotypes among high-risk women: a comparison of hybrid capture and linear array tests, Sex Transm Dis, 2008. 35(5): p. 521-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18434944
[327] Siddiqui, M. T., Hornaman, K., Cohen, C., Nassar, A., ProEx C immunocytochemistry and high-risk human papillomavirus DNA testing in papanicolaou tests with atypical squamous cell (ASC-US) cytology: correlation study with histologic biopsy, Arch Pathol Lab Med, 2008. 132(10): p. 1648-52., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18834224
[328] Szarewski, A., Ambroisine, L., Cadman, L., Austin, J., Ho, L., Terry, G., et.al. Comparison of predictors for high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal smears, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008. 17(11): p. 3033-42., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18957520
[329] Cattani, P., Zannoni, G. F., Ricci, C., D'Onghia, S., Trivellizzi, I. N., Di Franco, A., et.al. Clinical performance of human papillomavirus E6 and E7 mRNA testing for high-grade lesions of the cervix, J Clin Microbiol, 2009. 47(12): p. 3895-901., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19828739
[330] Silverloo, I., Andrae, B., Wilander, E., Value of high-risk HPV-DNA testing in the triage of ASCUS, Acta Obstet Gynecol Scand, 2009. 88(9): p. 1006-10., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690991
[331] Del Mistro, A., Frayle-Salamanca, H., Trevisan, R., Matteucci, M., Pinarello, A., Zambenedetti, P., et.al. Triage of women with atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US): results of an Italian multicentric study, Gynecol Oncol, 2010. 117(1): p. 77-81., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20116836
[332] Denton, K. J., Bergeron, C., Klement, P., Trunk, M. J., Keller, T., Ridder, R., et.al. The sensitivity and specificity of p16(INK4a) cytology vs HPV testing for detecting high-grade cervical disease in the triage of ASC-US and LSIL pap cytology results, Am J Clin Pathol, 2010. 134(1): p. 12-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20551261
[333] Halfon, P., Benmoura, D., Agostini, A., Khiri, H., Penaranda, G., Martineau, A., et.al. Stepwise algorithm combining HPV high-risk DNA-based assays and RNA-based assay for high grade CIN in women with abnormal smears referred to colposcopy, Cancer Biomark, 2010. 7(3): p. 133-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21263189
[334] Alameda, F., Pijuan, L., Lloveras, B., Bellosillo, B., Larrazabal, F., Mancebo, G., et.al. The value of p16 in ASCUS cases: a retrospective study using frozen cytologic material, Diagn Cytopathol, 2011. 39(2): p. 110-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21254457
[335] Clad, A., Reuschenbach, M., Weinschenk, J., Grote, R., Rahmsdorf, J., Freudenberg, N., Performance of the Aptima high-risk human papillomavirus mRNA assay in a referral population in comparison with Hybrid Capture 2 and cytology, J Clin Microbiol, 2011. 49(3): p. 1071-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21191046
[336] Dufresne, S., Sauthier, P., Mayrand, M. H., Petignat, P., Provencher, D., Drouin, P., et.al. Human papillomavirus (HPV) DNA triage of women with atypical squamous cells of undetermined significance with Amplicor HPV and Hybrid Capture 2 assays for detection of high-grade lesions of the uterine cervix, J Clin Microbiol, 2011. 49(1): p. 48-53., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21084508
[337] Monsonego, J., Hudgens, M. G., Zerat, L., Zerat, J. C., Syrjanen, K., Halfon, P., et.al. Evaluation of oncogenic human papillomavirus RNA and DNA tests with liquid-based cytology in primary cervical cancer screening: the FASE study, Int J Cancer, 2011. 129(3): p. 691-701., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20941740
[338] Schmidt, D., Bergeron, C., Denton, K. J., Ridder, R., European, CINtec Cytology Study Group, p16/ki-67 dual-stain cytology in the triage of ASCUS and LSIL papanicolaou cytology: results from the European equivocal or mildly abnormal Papanicolaou cytology study, Cancer Cytopathol, 2011. 119(3): p. 158-66., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21442767
[339] Stoler, M. H., Wright, T. C., Jr., Sharma, A., Apple, R., Gutekunst, K., Wright, T. L., et.al. High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study, Am J Clin Pathol, 2011. 135(3): p. 468-75., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21350104
[340] Szarewski, A., Mesher, D., Cadman, L., Austin, J., Ashdown-Barr, L., Ho, L., et.al. Comparison of seven tests for high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal smears: the Predictors 2 study, J Clin Microbiol, 2012. 50(6): p. 1867-73., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22422852
[341] Alaghehbandan, R., Fontaine, D., Bentley, J., Escott, N., Ghatage, P., Lear, A., et.al. Performance of ProEx C and PreTect HPV-Proofer E6/E7 mRNA tests in comparison with the hybrid capture 2 HPV DNA test for triaging ASCUS and LSIL cytology, Diagn Cytopathol, 2013. 41(9): p. 767-75., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23341349
[342] Oliveira, A., Verdasca, N., Pista, A., Use of the NucliSENS EasyQ HPV assay in the management of cervical intraepithelial neoplasia, J Med Virol, 2013. 85(7): p. 1235-41., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23918542
[343] Denise Zielinski, G., Snijders, P. J., Rozendaal, L., Voorhorst, F. J., Runsink, A. P., de Schipper, F. A., et.al. High-risk HPV testing in women with borderline and mild dyskaryosis: long-term follow-up data and clinical relevance, J Pathol, 2001. 195(3): p. 300-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11673826
[344] Chen, Hung-Sheng, Su, Tsung-Hsien, Yang, Yang-Cheng, Wang, Tao-Yeuan, Huang, Yu-Wen, Human Papillomavirus Testing (Hybrid Capture Ii) to Detect High-Grade Cervical intraepithelial Neoplasia in Women with Mildly Abnormal Papanicolaou Results, Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology, 2005. 44(3): p. 252-257., http://dx.doi.org/10.1016/S1028-4559(09)60148-0
[345] Cuschieri, K. S., Graham, C., Moore, C., Cubie, H. A., Human Papillomavirus testing for the management of low-grade cervical abnormalities in the UK--Influence of age and testing strategy, J Clin Virol, 2007. 38(1): p. 14-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17129758
[346] You, K., Liang, X., Qin, F., Guo, Y., Geng, L., High-risk human papillomavirus DNA testing and high-grade cervical intraepithelial lesions, Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2007. 47(2): p. 141-4., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17355305
[347] Huang, S., Erickson, B., Tang, N., Mak, W. B., Salituro, J., Robinson, J., et.al. Clinical performance of Abbott RealTime High Risk HPV test for detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal cytology, J Clin Virol, 2009. 45 Suppl 1: p. S19-23., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19651364
[348] Lee, J. K., Kim, M. K., Song, S. H., Hong, J. H., Min, K. J., Kim, J. H., et.al. Comparison of human papillomavirus detection and typing by hybrid capture 2, linear array, DNA chip, and cycle sequencing in cervical swab samples, Int J Gynecol Cancer, 2009. 19(2): p. 266-72., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19396007
[349] Edgerton, N., Cohen, C., Siddiqui, M. T., Evaluation of CINtec PLUS(R) testing as an adjunctive test in ASC-US diagnosed SurePath(R) preparations, Diagn Cytopathol, 2013. 41(1): p. 35-40., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21710645
[350] Wentzensen, N., Schwartz, L., Zuna, R. E., Smith, K., Mathews, C., Gold, M. A., et.al. Performance of p16/Ki-67 immunostaining to detect cervical cancer precursors in a colposcopy referral population, Clin Cancer Res, 2012. 18(15): p. 4154-62., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22675168
[351] Loghavi, S., Walts, A. E., Bose, S., CINtec(R) PLUS dual immunostain: a triage tool for cervical pap smears with atypical squamous cells of undetermined significance and low grade squamous intraepithelial lesion, Diagn Cytopathol, 2013. 41(7): p. 582-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22833355
[352] Uijterwaal, M. H., Witte, B. I., Van Kemenade, F. J., Rijkaart, D., Ridder, R., Berkhof, J., et.al. Triaging borderline/mild dyskaryotic Pap cytology with p16/Ki-67 dual-stained cytology testing: cross-sectional and longitudinal outcome study, Br J Cancer, 2014. 110(6): p. 1579-86., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24518601
[353] Bergeron, C., Ikenberg, H., Sideri, M., Denton, K., Bogers, J., Schmidt, D., et.al. Prospective evaluation of p16/Ki-67 dual-stained cytology for managing women with abnormal Papanicolaou cytology: PALMS study results, Cancer Cytopathol, 2015. 123(6): p. 373-81., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25891096
[369] Lee, N. W., Kim, D., Park, J. T., Kim, A., Is the human papillomavirus test in combination with the Papanicolaou test useful for management of patients with diagnoses of atypical squamous cells of undetermined significance/low-grade squamous intraepithelial lesions?, Arch Pathol Lab Med, 2001. 125(11): p. 1453-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11698001
[370] Pretorius, R. G., Peterson, P., Novak, S., Azizi, F., Sadeghi, M., Lorincz, A. T., Comparison of two signal-amplification DNA tests for high-risk HPV as an aid to colposcopy, J Reprod Med, 2002. 47(4): p. 290-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12012880
[177] Halford, J. A., Batty, T., Boost, T., Duhig, J., Hall, J., Lee, C., et.al. Comparison of the sensitivity of conventional cytology and the ThinPrep Imaging System for 1,083 biopsy confirmed high-grade squamous lesions, Diagn Cytopathol, 2010. 38(5): p. 318-26., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19813268
[354] Sherman, M. E., Schiffman, M., Cox, J. T., Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study, Group, Effects of age and human papilloma viral load on colposcopy triage: data from the randomized Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS), J Natl Cancer Inst, 2002. 94(2): p. 102-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11792748
[355] Meyer, J. L., Hanlon, D. W., Andersen, B. T., Rasmussen, O. F., Bisgaard, K., Evaluation of p16INK4a expression in ThinPrep cervical specimens with the CINtec p16INK4a assay: correlation with biopsy follow-up results, Cancer, 2007. 111(2): p. 83-92., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17334990
[356] Castle, P. E., Fetterman, B., Thomas Cox, J., Shaber, R., Poitras, N., Lorey, T., et.al. The age-specific relationships of abnormal cytology and human papillomavirus DNA results to the risk of cervical precancer and cancer, Obstet Gynecol, 2010. 116(1): p. 76-84., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20567171
[357] Voss, J. S., Kipp, B. R., Campion, M. B., Sokolova, I. A., Henry, M. R., Halling, K. C., et.al. Assessment of fluorescence in situ hybridization and hybrid capture 2 analyses of cervical cytology specimens diagnosed as low grade squamous intraepithelial lesion for the detection of high grade cervical intraepithelial neoplasia, Anal Quant Cytol Histol, 2010. 32(3): p. 121-30., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20701064
[358] Heider, A., Austin, R. M., Zhao, C., HPV test results stratify risk for histopathologic follow-up findings of high-grade cervical intra-epithelial neoplasia in women with low-grade squamous intra-epithelial lesion Pap results, Acta Cytol, 2011. 55(1): p. 48-53., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21135522
[359] Levi, A. W., Harigopal, M., Hui, P., Schofield, K., Chhieng, D. C., Use of high-risk human papillomavirus testing in patients with low-grade squamous intraepithelial lesions, Cancer Cytopathol, 2011. 119(4): p. 228-34., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21732551
[360] Tsoumpou, I., Valasoulis, G., Founta, C., Kyrgiou, M., Nasioutziki, M., Daponte, A., et.al. High-risk human papillomavirus DNA test and p16(INK4a) in the triage of LSIL: a prospective diagnostic study, Gynecol Oncol, 2011. 121(1): p. 49-53., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21194734
[361] Ziemke, P., Marquardt, K., [Immunocytochemistry of p16(INK4a) and Ki-67 as adjunctive method for routine gynecological cytology of mild and moderate dysplasia], Pathologe, 2013. 34(4): p. 323-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22752390
[362] Waldstrom, M., Christensen, R. K., Ornskov, D., Evaluation of p16(INK4a)/Ki-67 dual stain in comparison with an mRNA human papillomavirus test on liquid-based cytology samples with low-grade squamous intraepithelial lesion, Cancer Cytopathol, 2013. 121(3): p. 136-45., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22987560
[363] Massad, L. S., Einstein, M. H., Huh, W. K., Katki, H. A., Kinney, W. K., Schiffman, M., et.al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors, J Low Genit Tract Dis, 2013. 17(5 Suppl 1): p. S1-S27., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23519301
[364] Bais, A. G., Rebolj, M., Snijders, P. J., de Schipper, F. A., van der Meulen, D. A., Verheijen, R. H., et.al. Triage using HPV-testing in persistent borderline and mildly dyskaryotic smears: proposal for new guidelines, Int J Cancer, 2005. 116(1): p. 122-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15751045
[365] Berkhof, J., de Bruijne, M. C., Zielinski, G. D., Bulkmans, N. W., Rozendaal, L., Snijders, P. J., et.al. Evaluation of cervical screening strategies with adjunct high-risk human papillomavirus testing for women with borderline or mild dyskaryosis, Int J Cancer, 2006. 118(7): p. 1759-68., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16217759
[366] Petry, K. U., Schmidt, D., Scherbring, S., Luyten, A., Reinecke-Luthge, A., Bergeron, C., et.al. Triaging Pap cytology negative, HPV positive cervical cancer screening results with p16/Ki-67 Dual-stained cytology, Gynecol Oncol, 2011. 121(3): p. 505-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21420158
[368] Anderson, MC, Jordan, J, Morse, A, Sharp, F, Stafl, A, Integrated ColposcopyChapman&Hall Medical, 1996.
[367] Arbyn, M., Buntinx, F., Van Ranst, M., Paraskevaidis, E., Martin-Hirsch, P., Dillner, J., Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia, J Natl Cancer Inst, 2004. 96(4): p. 280-93., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14970277
[73] Petry, K. U., Menton, S., Menton, M., van Loenen-Frosch, F., de Carvalho Gomes, H., Holz, B., et.al. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for 8466 patients, Br J Cancer, 2003. 88(10): p. 1570-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12771924
[220] Ronco, G., Cuzick, J., Segnan, N., Brezzi, S., Carozzi, F., Folicaldi, S., et.al. HPV triage for low grade (L-SIL) cytology is appropriate for women over 35 in mass cervical cancer screening using liquid based cytology, Eur J Cancer, 2007. 43(3): p. 476-80., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17223540
[202] Kitchener, H. C., Almonte, M., Gilham, C., Dowie, R., Stoykova, B., Sargent, A., et.al. ARTISTIC: a randomised trial of human papillomavirus (HPV) testing in primary cervical screening, Health Technol Assess, 2009. 13(51): p. 1-150, iii-iv., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19891902
[204] Rijkaart, D. C., Berkhof, J., Rozendaal, L., van Kemenade, F. J., Bulkmans, N. W., Heideman, D. A., et.al. Human papillomavirus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer: final results of the POBASCAM randomised controlled trial, Lancet Oncol, 2012. 13(1): p. 78-88., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22177579
[371] Bornstein, J., Bentley, J., Bosze, P., Girardi, F., Haefner, H., Menton, M., et.al. 2011 colposcopic terminology of the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy, Obstet Gynecol, 2012. 120(1): p. 166-72., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22914406
[372] Luyten, A., Buttmann-Schweiger, N., Hagemann, I., Scherbring, S., Boehmer, G., Gieseking, F., et.al. Utility and Reproducibility of the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy Classification of Transformation Zones in Daily Practice: A Multicenter Study of the German Colposcopy Network, J Low Genit Tract Dis, 2015. 19(3): p. 185-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25089552