8. Palliative Therapie des Pankreaskarzinoms – Pankreaskarzinom
8.1 Einführung
Seit den Studien von Mallinson [541], Palmer [542] und Glimelius [543] hat sich die Chemotherapie in der Palliativsituation gegenüber der rein supportiven Therapie hinsichtlich des Überlebens der Patienten und der Lebensqualität als überlegen erwiesen. Dies wurde auch in einer Cochrane-Analyse bestätigt [544].
Standardoptionen in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreaskarzinoms sind FOLFIRINOX, NALIRIFOX und Gemcitabin + nabPaclitaxel [545]. Bei reduziertem Allgemeinzustand ist auch eine Monotherapie mit Gemcitabin gut etabliert [546]. Der PARP-Inhibitor Olaparib stellt die erste molekular zielgerichtete Behandlungsoption als Erhaltungstherapie für die kleine Subgruppe von Patienten mit BRCA-1/2-Keimbahnmutationen nach mindestens 16-wöchiger Platin-basierter Vorbehandlung dar. Allen Patienten sollte nach Möglichkeit die Option einer Zweitlinientherapie angeboten werden.
Der Stellenwert einer Strahlentherapie nach vorangegangener Chemotherapie liegt nach bisherigen Kenntnissen vor allem in einer längeren lokalen Tumorkontrolle. Phase-III Studien, die in dieser Konstellation einen Überlebensvorteil belegen, liegen nicht vor [513].
8.2 Indikation zur Chemotherapie
Systemische Therapien in der Erst- und Zweitlinie
Beim metastasierten bzw. lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom soll bei einem ECOG Performance Status von 0 bis 2 zur Verbesserung der Lebensqualität, des klinischen Benefits und der Überlebenszeit eine palliative Chemotherapie angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [547]
Hintergrund
Die Chemotherapie verlängert das Überleben beim metastasierten bzw. lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom in einer Metaanalyse (HR 0,64; 95 % CI 0,42-0,98) [548]. In einzelnen Studien verbesserte sie auch die Lebensqualität [543], [546], [548], [549] und führte zu einem klinischen Benefit, d.h. insbesondere zu einem verringerten Schmerzmittelverbrauch und geringerem Gewichtsverlust [541], [542], [543], [546], [549].
Die Chemotherapie sollte unmittelbar beim Nachweis von Metastasen begonnen werden. Eine Größenprogredienz des Tumors, Symptome oder sonstige Komplikationen sollten nicht abgewartet werden.
Auch Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablen Pankreaskarzinom sollen ab Diagnosestellung behandelt werden, da sie einen ähnlichen Nutzen von der Chemotherapie haben wie Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom [546], [550], [551], [552], [553]. In dieser Subgruppe wird eine regelmäßige Evaluation der sekundären Resektabilität durch einen erfahrenen Chirurgen empfohlen.
Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky Index <70 %, ECOG-Performance Status > 2) ist der Nutzen einer Chemotherapie fraglich [449], [550], [551], [554], [555]. Ist der reduzierte Performance-Status allerdings durch die fortgeschrittene Tumorerkrankung bedingt, so kann im Einzelfall auch eine Chemotherapie zur Symptomkontrolle erwogen werden.
Es gibt keine Daten, welche die optimale Dauer der Tumortherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom festlegen. Die Dauer der Behandlung richtet sich daher nach der Verträglichkeit und den Behandlungszielen.
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Das fortgeschrittene und metastasierte Pankreaskarzinom ist eine derart aggressive Erkrankung, dass die Fortführung der systemischen Therapie solange empfohlen wird, wie einerseits die Wirksamkeit der Behandlung nachgewiesen werden kann und andererseits von Seiten des Patienten ausreichende Verträglichkeit und Motivation bestehen.
In diesem Zusammenhang wird auf die randomisierte Unicancer/PRODIGE-Studie (FOLFIRINOX vs. Gemcitabin) hingewiesen, die bei Ansprechen eine Chemotherapiedauer von 6 Monaten empfiehlt. Mit diesem Vorgehen ist im FOLFIRINOX-Arm ein OS von 11,1 Monaten und im Gemcitabin-Arm von 6,8 Monaten erreicht worden [520].
In der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreaskarzinoms können verschiedene Chemotherapieregime eingesetzt werden. Dazu gehören die Kombinationsregime FOLFIRINOX, NALIRIFOX, Gemcitabin + nabPaclitaxel und Gemcitabin + Erlotinib sowie die Monotherapie mit Gemcitabin.
Änderungshinweis
In der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreaskarzinoms können verschiedene Chemotherapieregime eingesetzt werden. Dazu gehören die Kombinationsregime FOLFIRINOX, Gemcitabin + nabPaclitaxel und Gemcitabin + Erlotinib sowie die Monotherapie mit Gemcitabin.Die Wahl des optimalen Therapieregimes richtet sich vorrangig nach dem ECOG-Performance Status, der Komorbidität und der Präferenz des Patienten.
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [547]
Hintergrund
Die Wahl des optimalen Therapieregimes erfolgt nach eingehender Analyse mehrerer Ebenen: wichtig ist eine Klärung des therapeutischen Ziels, das zunächst in einem multidisziplinären Tumorboard definiert und in der Folge mit dem Patienten abgestimmt werden muss. Hier spielt die Präferenz des Patienten nach ausführlicher Aufklärung eine zentrale Rolle. Weitere wichtige Parameter, welche die Entscheidung lenken, sind aber auch das Komorbiditätsprofil und der psychosoziale Status des Patienten, die Symptomatik der Erkrankung und das Behandlungsumfeld.
Patienten mit einem ECOG Performance Status 0-1 profitieren von Kombinationschemotherapien. Diesen Patienten sollten in der Erst- und Zweitlinientherapie Kombinationstherapien angeboten werden. Dagegen sollten Patienten mit einem ECOG Performance Status ≥ 2 eher mit einer Monotherapie behandelt werden. In jedem Fall sollen die Patienten frühzeitigen Zugang zu supportiven Behandlungsoptionen haben.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [547]
Hintergrund
Die Relevanz des ECOG Performance Status (PS) für die Wahl der optimalen systemischen Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Pankreaskarzinoms wurde im Rahmen einer Meta-Analyse von 5 randomisierten Studien (1682 Patienten) evaluiert. In diesen Studien wurde eine Gemcitabin-basierte Kombinationstherapie mit einer Gemcitabin-Monotherapie verglichen. Diese Meta-Analyse zeigte, dass Patienten mit einem guten Performance Status (ECOG PS 0-1) von der Behandlung mit einer Gemcitabin-basierten Kombinationstherapie in Hinblick auf das Gesamtüberleben profitierten (HR 0,76; 95 % CI 0,67–0,87; p<0,0001). Patienten mit einem schlechteren Performance Status (ECOG PS > 1) profitierten hingegen nicht von der Kombinationstherapie (HR 1,08; 95 % CI 0,90–1,29, p=0,40) [557].
Auch die Unicancer and PRODIGE Intergroup-Studie konnte bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und gutem Performance Status (ECOG PS 0-1) sowie normwertigem Bilirubin (≤ 1,5 ULN) einen erheblichen Vorteil der FOLFIRINOX-Kombinationschemotherapie im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie bestätigen [520]. Die NAPOLI-3 Studie zeigte bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und überwiegend gutem Performance Status (ECOG PS 0-1) für das NALIRIFOX Protokoll ein signifikant besseres Überleben im Vergleich zu Gemcitabin plus nab-Paclitaxel [545].
Für die Kombination von nab-Paclitaxel + Gemcitabin wurde in einer globalen Phase-III-Studie (MPACT) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom mit gutem Performance Status (Karnofsky-Index 70-100 %) und mit normwertigen Bilirubin ein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie gezeigt [558]. Eine Subgruppenanalyse der MPACT-Studie zeigte sowohl bei einem Karnofsky-Performance Score von 70-80 (HR 0,61) als auch bei einem Score von 90-100 (HR 0,75) einen Nutzen der Kombinationstherapie mit Gemcitabin + nab-Paclitaxel im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie. Sicherheit und Effektivität dieser Behandlung bei ECOG Performance Status 2 wurden darüber hinaus auch durch eine Phase I/II Studie bestätigt [522].
Patienten mit einem ECOG Perfomance Status von 2 und höherem Remissiondruck (symptomatische Erkrankung) kann bei Fehlen einer klinisch relevanten Komorbidität alternativ zu einer Gemcitabin Montherapie auch eine Kombinationstherapie mit dosisreduziertem nab-Paclitaxel (100mg/m2 anstatt 125mg/m2 wöchentlich) und Gemcitabin [522] [s. Evidenztabelle: Evidenzlevel 2] oder eine Kombination aus Gemcitabin mit Erlotinib angeboten werden [556].
Es gibt keine ausreichende Datenbasis dafür, dass das numerische Alter der Patienten für eine Therapieentscheidung herangezogen werden muss. In der Beurteilung der Therapiefähigkeit stehen hier eher Faktoren wie das biologische Alter, die Organfunktion und die Motivation des Patienten im Vordergrund. In diesem Zusammenhang kann aber darauf hingewiesen werden, dass für die PRODIGE-Studie (FOLFIRINOX vs. Gemcitabin) ein Alterslimit von ≥ 76 Jahre festgelegt worden war [520]. Diese Tatsache besagt, dass die publizierten Daten der PRODIGE-Studie für Patienten in einem Alter von 18-75 Jahre gelten; die Studienlage gibt aber keine Auskunft darüber, dass ältere Patienten mit diesem Regime nicht behandelt werden sollen. Dagegen wurde in der MPACT-Studie (Gemcitabin + nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin) keine Altersbegrenzung vorgegeben. Entsprechend wurden in dieser Studie Patienten in einem Alter von 27-88 Jahren behandelt [521].
Als Prädiktor für Nebenwirkungen unter einer palliativen Gemcitabin-basierten Therapie wurde der „APC-SAKK Toxicity Score“ entwickelt [559]. Dieser Score beinhaltet vier Variablen (Bilirubin, Nierenfunktion, WBC und ALP) und wurde von den Autoren als klinisch leicht einsetzbar empfohlen [559].
8.3 Monochemotherapie
Wenn Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom eine Monochemotherapie erhalten, dann ist Gemcitabin einer 5-FU Monotherapie vorzuziehen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [547]
8.3.1 Gemcitabin-Monotherapie
Eine Monotherapie mit Gemcitabin sollte Patienten angeboten werden, die aufgrund eines ECOG Performance Status 2 und/oder ihres Komorbiditätsprofils eine Kombinationstherapie nicht tolerieren oder diese nicht präferieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Für die Gemcitabin-Monotherapie liegen umfangreiche Erfahrungen aus zahlreichen Phase-III-Studien vor [520], [546], [548], [556], [521], [560]. Die 1-Jahres-Überlebensraten bei einer Therapie mit Gemcitabin betragen 18-20 % [548].
Gemcitabin wurde für die Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms aufgrund einer randomisierten Studie zugelassen, die eine wöchentliche Therapie mit Gemcitabin (1000 mg/m2) mit einer 5-Fluorouracil-Bolus-Behandlung verglich [546]. Dabei zeigte sich Gemcitabin bezüglich des neu definierten Parameters „clinical benefit response“, in den Schmerzmittelverbrauch, Schmerzintensität, Körpergewicht und Karnofsky Performance Status eingingen (23,8 % vs. 4,8 %, p=0,0025) und der auch signifikant längeren Überlebensdauer (5,65 Monate vs. 4,41 Monate, p=0,0025) gegenüber dem 5-FU Bolus überlegen. Gemcitabin wird überwiegend gut vertragen. Zu den häufigsten Grad III/IV Nebenwirkungen gehören Neutropenie (25,9 %), Leukopenie (9,7 %), Thrombopenie (9,7 %) und Anämie (6,5 %) [546].
Gemcitabin wird trotz überzeugender Nutzenbelege nur mit einer schwachen Empfehlung (Empfehlungsgrad B) empfohlen, weil z. B. mit FOLFIRINOX bzw. nabPaclitaxel + Gemcitabin wirksamere Therapien bei bestimmten Patientengruppen in Frage kommen. Eine Lebensqualitätsanalyse der CALGB 80303 Studie (Gemcitabin + Bevacizumab vs. Gemcitabin + Placebo) konnte nicht belegen, dass das Ansprechen auf eine Gemcitabin-Behandlung mit einer Verbesserung der Lebensqualität verbunden war. Dabei wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) in dieser Untersuchung mit Hilfe des EQ-5D evaluiert [561].
Eine Gemcitabin-Monotherapie sollte daher bevorzugt bei solchen Patienten eingesetzt werden, bei denen ein reduzierter Allgemeinzustand (ECOG PS ≥2) oder eine klinisch relevante Komorbidität den Einsatz einer intensiveren Chemotherapie verhindern. In dieser Konstellation kann auch die Kombination von Gemcitabin mit Erlotinib in Betracht gezogen werden [181].
Patienten mit einem ECOG Performance Status ≥ 3 oder mit schlecht kontrollierter Komorbidität können bei Fortführung der onkologischen Behandlung tumorspezifische Therapien im Rahmen von Einzelfallentscheidungen erhalten.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Es gibt keine ausreichende Evidenz, welche den Nutzen einer Tumortherapie bei ECOG Performance Status ≥ 3 oder bei Vorliegen einer nicht beherrschten Komorbidität belegt. Im Einzelfall nimmt die Patientenpräferenz bei Therapieentscheidungen eine zentrale Rolle ein [181]. Darüber hinaus steht die Supportivtherapie im Vordergrund. Ausnahmen sind solche Patienten, bei denen durch eine wirksame Tumortherapie eine entscheidende Besserung des ECOG Performance Status erwartet wird. In jedem Fall sollte bei diesen Patienten eine Miteinbeziehung der Supportivtherapie sowie frühzeitig auch der Palliativmedizin erfolgen.
Gemcitabin soll in konventioneller Dosierung (1000mg/m2 über 30 Minuten) verabreicht werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [562]
Hintergrund
Die konventionelle Dosierung von Gemcitabin (1000 mg/m2 als wöchentliche 30- Minuten Infusion x7 mit einer Woche Pause bzw. danach über 3 Wochen mit 1 Woche Pause) wurde sowohl in der Zulassungsstudie [546] als auch in mehreren Phase-III-Studien getestet [181], [520], [548], [556], [521], [560], [562], [563], [564], [565].
Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Gabe von Gemcitabin als „fixed dose rate“-Infusion, bei der eine höhere Dosis eingesetzt und Gemcitabin über einen längeren Zeitraum infundiert wurde (1500 mg/m2 für 150 min. alle 2 Wochen) führte im Vergleich zur konventionellen Therapie nicht zu einem signifikant verlängerten Überleben [562]. Entsprechend gibt es keine Indikation für die Gabe von Gemcitabin als „fixed dose-rate“-Infusion. Das initial von Burris et al. [546] publizierte Gemcitabin-Regime (1000mg/m2 über 30 Minuten i.v.) gilt daher als etablierter Standard.
8.3.2 5-FU-Monotherapie
5-FU mit oder ohne Folinsäure soll nicht als alleinige Erstlinientherapie eingesetzt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [546]
Hintergrund
Die Zulassungsstudie von Burris et al. zeigte eine deutliche Unterlegenheit eines 5-FU Bolus Regimes im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie [546]. Bei asiatischen Patienten wird die Nichtunterlegenheit des oralen Fluoropyrimidins S1 im Vergleich zu Gemcitabin belegt [566]. Eine randomisierte Phase-II-Studie unterstützt die Empfehlung, S1 im Rahmen einer täglichen Gabe (und nicht alle zwei Tage) zu verabreichen [567].
8.4 Kombinationstherapien
8.4.1 5-FU-basierte Kombinationschemotherapien
8.4.1.1 FOLFIRINOX und NALIRIFOX
FOLFIRINOX oder NALIRIFOX sollen Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom angeboten werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt werden: ECOG Performance Status von 0-1, günstiges Komorbiditätsprofil, Patientenpräferenz, adäquate Möglichkeiten der Supportivtherapie.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
Leitlinienadaptation für FOLFIRINOX
2einzelnes RCT zu NALIRIFOX
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [114] [181] [545]
Änderungshinweis
FOLFIRINOX soll Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom angeboten werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt werden: ECOG Performance Status von 0-1, günstiges Komorbiditätsprofil, Patientenpräferenz, adäquate Möglichkeiten der Supportivtherapie.Evidenztabellen (1)
Napoli-3-StudieHintergrund
In einer großen randomisierten Studie wurde ein deutlicher Vorteil des FOLFIRINOX Regimes im Vergleich zu Gemcitabin gezeigt [520]. Wichtige Einschlusskriterien in dieser Studie waren u.a. ECOG Performance Status 0-1, Bilirubin ≤ 1,5-facher oberer Normwert, sowie ein Alter < 76 Jahren. Bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom wurde das mediane Überleben von 6,8 auf 11,1 Monate verlängert (HR 0,57; p<0,001). Ebenso konnte durch Gabe des FOLFIRINOX-Protokolls im Vergleich zu Gemcitabin das progressionsfreie Überleben von 3,3 auf 6,4 Monate (HR 0,47, p<0,001) und die Ansprechrate von 9,4 % auf 31,6 % (p<0,001) verbessert werden [549].
Dem klinisch relevanten Nutzen steht eine deutlich höhere Toxizität des FOLFIRINOX-Regimes gegenüber, die sich im Vergleich zu Gemcitabin in einer Steigerung der Rate an Grad III/IV Neutropenie (45,7 % vs. 21,0 %), an febriler Neutropenie (5,4 % vs. 1,2 %) und Grad III/IV Diarrhoe (12,7 % vs. 1,8 %) niederschlägt. In der Studie wurde die Therapie bereits ab einer Grad II Neutropenie oder Thrombopenie passager pausiert und eine Dosisanpassung gemäß den Studienkriterien ([10], Appendix online) vorgenommen.
G-CSF wurde bei 42,5 % der mit FOLFIRINOX behandelten und bei 5,3 % der mit Gemcitabin behandelten Patienten gegeben (p<0,001). Aufgrund der relativ niedrigen Rate an febrilen Neutropenien (5,4 %) wurde keine generelle primäre G-CSF Prophylaxe empfohlen. Trotz der therapieassoziierten Nebenwirkungen verzeichneten 6 Monaten nach Therapiebeginn weniger Patienten in der FOLFIRINOX-Gruppe eine Verschlechterung der Lebensqualität (QoL) als in der Gemcitabin-Gruppe (31 % vs. 66 %; HR 0,47 p<0,001) [520]. Die signifikante Reduktion der QoL-Verschlechterung durch FOLFIRINOX wurde in einer ausführlicheren Analyse später bestätigt [568].
Die Effektivitätsdaten der Phase-III-Studie zu FOLFIRINOX werden durch mehrere Phase-II-Studien und Kohortenanalysen bestätigt [569]. Eine Metaanalyse zum Einsatz von FOLFIRINOX beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zeigt bei 315 evaluierbaren Patienten ein medianes Überleben von 24,2 Monaten, das deutlich länger war als es für eine Gemcitabin-Therapie in dieser Patientengruppe berichtet wurde (6-13 Monate) [532].
Allerdings kann nicht jedem Patienten ein voll dosiertes FOLFIRINOX-Regime zugemutet werden. Verschiedene Studien und Metaanalysen zu modifizierten FOLFIRINOX Regimen weisen auf eine gute Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit hin [532], [570]. Die Verträglichkeit des modifizierten FOLFIRINOX-Regimes und die Durchführbarkeit über eine mediane Dauer von 12 Zyklen wurde auch in der adjuvanten Behandlung des Pankreaskarzinoms belegt [456]. Dieses modifizierte FOLFIRINOX-Regime wird mit einer von 180 mg/m2 auf 150 mg/m2 reduzierten Irinotecan-Dosis und ohne den 5-FU Bolus gegeben.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass FOLFIRINOX eine hocheffektive Behandlungsoption darstellt, die unter sorgfältiger Beachtung der Indikationsstellung und unter Gewährleistung einer adäquaten Supportivtherapie sicher durchführbar ist. Die Behandlung mit FOLFIRINOX soll daher vorrangig Patienten mit einem guten ECOG-Performance Status von 0-1, günstigem Komorbiditätsprofil und gegebener Präferenz in der Erstlinientherapie angeboten werden [114], [181]. Zwar sollte keine kategorische Altersbeschränkung erfolgen, wichtig ist aber der Hinweis, dass die Empfehlung auf einer Phase-III Studie basiert, in der nur Patienten mit einem Alter unter 76 Jahren untersucht wurden [520].
In der NAPOLI-3 Studie, einer randomisierten Phase III Studie, wurde NALIRIFOX mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel verglichen und zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil mit einem medianen Gesamtüberleben von 11,1 Monaten (95% KI 10,0-12,1) vs. 9,2 Monaten (95% KI 8,3-10,6) mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel. Das Auftreten einer peripheren Neuropathie war in der NALIRIFOX Gruppe mit 3,2% geringer als in der nab-Paclitaxel-Gruppe mit 5,8%. Die häufigsten Grad 3-4 Nebenwirkungen von NALIRIFOX waren Neutropenie, Hypokaliämie, Diarrhoe und Übelkeit [545].
8.4.1.2 Andere 5-FU-basierte Kombinationschemotherapien
Mehrere Phase-III Studien testeten 5-Fluorouracil-basierte Kombinationschemotherapien. Weder 5-FU/Mitomycin-C [571] noch 5-FU/Gemcitabin/Epirubicin/Cisplatin (PEGFG ) [572], noch 5-FU/Cisplatin [573], [574] haben aufgrund geringer Effektivitätsdaten den Weg in die klinische Routine gefunden [575].
Darüber hinaus wurden zuletzt das FIRGEM-Regime, sowie die Kombination aus 5-FU/Leucovorin und nab-Paclitaxel in randomisierten Phase II Studien untersucht. Beide Regime zeigen klinisch relevante Effektivitätsdaten.
FIRGEM-Regime
In der FIRGEM-Studie wurde FOLFIRI.3 (5-FU, Leucovorin, Irinotecan) alternierend mit Gemcitabin (fixed-dose rate) mit einer Gemcitabin-Monotherapie (fixed-dose rate) bei 98 Patienten im Rahmen einer 1:1-Randomisierung verglichen [576]. Das 6-Monats-PFS (primärer Endpunkt) betrug 43,5 % im experimentellen Arm (Arm A) und 26,1 % im Gemcitabin-Arm (Arm B). Die Ansprechraten betrugen 37 % vs. 10 %. Sowohl das mediane PFS (5,0 vs. 3,4 Monate, HR 0,59 als auch das mediane OS (11,0 vs. 8,2 Monate, HR 0,71) waren länger im Arm A verglichen mit Arm B. Zu den häufigsten Grad-III-IV-Nebenwirkungen gehörten Neutropenie (49 % vs. 24 %), febrile Neutropenie, (4 % vs. 0 %) und Diarrhoe (12 % vs 0 %).
5-FU/Leucovorin plus nab-Paclitaxel
Die AFUGEM GERCOR Studie verglich Gemcitabin + nab-Paclitaxel mit 5-FU+Leucovorin+nab-Paclitaxel im Rahmen einer Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms. Insgesamt wurden 114 Patienten in die randomisierte Studie (1:2-Randomisierung) eingeschlossen. Das 4-Monats-PFS (primärer Endpunkt) lag bei 56 % im experimentellen Arm und bei 54 % im Gemcitabin + nab-Paclitaxel Arm. PFS (5,9 vs. 4,9 Monate) und OS (11,4 vs. 9,2 Monate) waren numerisch länger unter der Behandlung mit 5-FU + Leucovorin + nab-Paclitaxel verglichen mit Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Die häufigsten Grad-III-IV-Nebenwirkungen waren Neutropenie (ohne Fieber) (23 % vs. 32 %), Fatigue (22 % vs. 21%) und Paraesthesie (19 % vs. 11 %) [577].
8.4.2 Gemcitabin-basierte Kombinationstherapien
Gemcitabin-basierte Kombinationstherapien können bei Patienten eingesetzt werden, die eine Behandlung mit FOLFIRINOX oder NALIRIFOX nicht tolerieren oder nicht präferieren.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [547]
Änderungshinweis
Gemcitabin-basierte Kombinationstherapien können bei Patienten eingesetzt werden, die eine Behandlung mit FOLFIRINOX nicht tolerieren oder nicht präferieren.Hintergrund
Der Überlebenszugewinn durch die Kombinationstherapie muss mit den unter dieser Behandlung vermehrt auftretenden Nebenwirkungen und den bei den Patienten bestehenden Komorbiditäten balanciert werden. Einige Gemcitabin basierte Kombinationstherapien wurden auch bei Patienten mit einem ECOG kleiner gleich 2 untersucht, im Gegensatz zu FOLFIRINOX und NALIRIFOX, die fast ausschließlich mit einem ECOG von 0-1 untersucht wurden [578], [114], [579], [521].
8.4.2.1 Kombination von Gemcitabin und nab-Paclitaxel
Die Kombination von Gemcitabin mit nab-Paclitaxel soll Patienten angeboten werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt werden: ECOG Performance Status 0-1, relativ günstiges Komorbiditätsprofil, Patientenpräferenz, adäquate Supportivtherapie.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Nab-Paclitaxel ist eine Albumin-gebundene Nanopartikel-Formulierung von Paclitaxel. Die Überlegenheit von Gemcitabin/nab-Paclitaxel im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie wurde im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie (MPACT) bestätigt [521]. Wichtige Einschlusskriterien waren ein Karnofsky-Performance-Status ≥ 70 sowie ein Bilirubinwert ≤ oberer Normwert. Dabei erzielte Gemcitabin + nab-Paclitaxel eine hochsignifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (8,5 vs. 6,7 Monate; HR 0,72, p<0,001), welches als primärer Studienendpunkt untersucht wurde. Darüber hinaus wurde eine signifikante Steigerung der Ansprechrate (independent review: 23 % vs. 7 %; p<0,001) und des progressionsfreien Überlebens (5,5 Monate vs. 3,7 Monate; HR 0,69, p<0,001) beobachtet.
Die höhere Effektivität der Kombination war im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie erwartungsgemäß von einer höheren Nebenwirkungsrate begleitet, welche insbesondere die Grad-III/IV-Rate an Neutropenie (38 % vs. 27 %), Neuropathie (17 % vs. 1 %) und Diarrhö (6 % vs. 1 %) betraf [521]. Gemcitabin + nab-Paclitaxel ist für den Einsatz in der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms zugelassen. Die MPACT-Studie schloss Patienten mit einem Karnofsky Performance Status KPS ≥ 70 ein. Entsprechend können Patienten mit einem ECOG Performance Status 0-2 behandelt werden [114], [558].
Im Rahmen einer Phase-II-Studie wurden bei Patienten mit ECOG Performance Status 2 die Sicherheit und Effektivität einer nab-Paclitaxel-Dosis von 100mg/m2 und 125 mg/m2 in Kombination mit Gemcitabin (Applikation an den Tagen 1, 8, 15 alle 4 Wochen) belegt [522].
8.4.2.2 Kombination von Gemcitabin mit Fluoropyrimidinen
Die Kombination von Gemcitabin mit Fluoropyrimidinen wie 5-Fluorouracil, Capecitabin oder S1 ist kein Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [575] [580]
Evidenztabellen (2)
Li, Q. et al. Efficacy and safety of gemcitabine-fluorouracil combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE. 9. e104346. 2014; Tu, C. et al. An Updated Meta-analysis and System Review:is Gemcitabine+Fluoropyrimidine in Combination a Better Therapy Versus Gemcitabine Alone for Advanced and Unresectable Pancreatic Cancer?. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 16. 5681-5686. 2015Hintergrund
Die Kombination von Gemcitabin mit Fluoropyrimidinen wie 5-FU [552], [581], Capecitabin [560], [564], [582], S1 [583], [584], [585], wurde in randomisierten Phase-III-Studien getestet. In einer Metaanalyse von 8 randomisierten Studien (2126 Patienten) konnte durch die Kombination von Gemcitabin mit einem Fluoropyrimidin eine signifikante Verbesserung des OS (HR 0,83; p<0,01) und der Tumoransprechrate (OR 0,51; p<0,01) im Vergleich mit einer Gemcitabin-Monotherapie gezeigt werden. Auch die 1-Jahres-OS-Rate war unter der Kombinationstherapie mit einem Fluoropyrimidin signifikant erhöht (OR 0,78; p=0,01) [580]. Eine weitere Metaanalyse bescheinigt der Kombination von Gemcitabin plus Fluoropyrimidin eine moderate Verbesserung des Überlebens bei höherer Toxizität [575]. Die Kombination von Gemcitabin plus S1 erwies sich bei asiatischen Patienten in einer randomisierten Phase-III-Studie gegenüber einer Gemcitabin-Monotherapie als nicht überlegen [566].
8.4.2.3 Andere Gemcitabin-basierte Kombinationschemotherapien
Die Kombination von Gemcitabin mit Oxaliplatin, Cisplatin, Cisplatin/Epirubicin/5-FU, Pemetrexed, Docetaxel oder Exatecan ist kein Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [579]
Hintergrund
Die Kombination von Gemcitabin mit Irinotecan [586], [587], Oxaliplatin [550], [562], Cisplatin [551], [563], Cisplatin/Eprirubicin/5-FU [572], Pemetrexed [588], Exatecan [589] oder Docetaxel/Cisplatin [590] wurde in randomisierten Phase-III-Studien getestet. Keine dieser Studien konnte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil für eine Gemcitabin-basierte Kombinationschemotherapie im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie nachweisen.
Aus mehreren Studien gibt es jedoch Subgruppenanalysen, die nahelegen, dass Patienten mit gutem Performance Status (Karnofsky-Index ≥ 90 % bzw. ECOG 0–1) von Gemcitabin-basierten Kombinationstherapien profitieren könnten [557], [564]. Ein signifikanter Ü̈berlebensvorteil konnte jedoch erst in Metaanalysen gezeigt werden [548], [557], [591]. Diese Annahme gilt für die Kombinationen Gemcitabin/Oxaliplatin und Gemcitabin/Capecitabin. Nach Publikation einer randomisierten italienischen Phase III Studie zur Kombination Gemcitabin/Cisplatin, die bei Patienten in gutem Performance Status keinen Vorteil der Kombination gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie zeigte, relativiert sich der therapeutische Nutzen dieser Gemcitabin-haltigen Kombinationschemotherapien [563]. Ein Überlebensvorteil konnte auch in einer Meta-Analyse nicht dargestellt werden [579].
Die Kombination von Gemcitabin mit Cisplatin kann allerdings eine Behandlungsoption für die Subgruppe der Patienten mit BRCA-mutiertem Pankreaskarzinom darstellen, insbesondere wenn Kontraindikationen gegen das FOLFIRINOX-Schema vorliegen (s. 8.6.)
8.5 Molekularbiologisch gezielte Therapien
8.5.1 Gemcitabin/Erlotinib
Alternativ zur Gemcitabin Monotherapie kann beim metastasierten Pankreaskarzinom eine Kombinationstherapie aus Gemcitabin und dem EGF-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib eingesetzt werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Erlotinib ist ein oraler EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor, der in Kombination mit Gemcitabin für die Behandlung des Pankreaskarzinoms zugelassen ist. In der PA.3-Studie erreichte die Kombination von Gemcitabin plus Erlotinib (100 mg pro Tag) im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie eine statistisch signifikante Steigerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,77; p=0,004) und des Gesamtüberlebens (HR 0,82; p=0,038). Aufgrund der eher moderaten Verbesserung des medianen Überlebens in der Intent-to-treat-Analyse (6,24 Monate vs. 5,91 Monate) wird die klinische Bedeutung dieser Studie und nachfolgender Erlotinib-basierter Studien zurückhaltend bewertet [556], [592].
Allerdings zeigen Patienten, die unter der Kombinationstherapie mit Erlotinib ein akneiformes Hautexanthem entwickeln, einen wesentlichen Überlebensvorteil (HR 0,74; p=0,037) [458], [593]. In der PA.3-Studie entwickelten 72 % der 282 untersuchten Patienten ein Hautexanthem. Bei einem Hautexanthem Grad ≥ II lag das mediane Überleben bei 10,5 Monaten verglichen mit 5,8 Monaten bei Grad I oder 5,3 Monaten bei Grad 0 (p<0,001) [556]. Das Nebenwirkungsprofil der Kombination Gemcitabin und Erlotinib war in der Studie mit dem von Gemcitabin vergleichbar, bis auf eine höhere Rate an Grad III/IV Diarrhoe (6 % vs. 2 %) und dem Auftreten von Hautrash (alle Grade: 72 % vs. 29 %) [556].
Die LAP07-Studie wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom durchgeführt [513]. In dieser randomisierten Studie wurde einerseits Gemcitabin mit Gemcitabin/Erlotinib verglichen und andererseits im Rahmen einer zweiten Randomisation die Effektivität einer Chemoradiotherapie evaluiert.
Eine Metaanalyse von 24 Studien zeigte bei 1742 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom unter einer Behandlung mit Gemcitabin/Erlotinib eine ORR von 14,4 %; 95 % CI 11,6–17,7 %), ein PFS von 2,63 bis 9,6 Monate und ein OS von 6 bis 10 Monaten [592].
Die Kombination aus Gemcitabin plus Erlotinib kann insbesondere dann in Betracht gezogen werden, wenn intensivere und effektivere Kombinationschemotherapien nicht zum Einsatz kommen können. Diese Empfehlung wird durch eine Subgruppen-Analyse der PA.3-Studie [556] gestützt, in der für ECOG 2 Patienten ein signifikanterer Überlebensvorteil als für ECOG 0/1 Patienten dokumentiert wurde (HR 0,61; 95 % CI 0,41-0,92 bei ECOG 2 vs. HR 0,87; 95 % CI 0,71-1,06 bei ECOG 0/1). Da Patienten, die kein Exanthem entwickeln, überwiegend nicht von der Kombinationstherapie profitieren, sollte bei Ausbleiben eines Exanthems, die Indikation zur Weiterbehandlung mit Erlotinib streng gestellt und ein möglicher klinischer Nutzen frühzeitig (beispielsweise nach 8 Wochen) evaluiert werden. Patienten mit Hautrash profitieren demgegenüber von einer fortgesetzten Behandlung mit Erlotinib und erreichen ein vergleichbares Gesamtüberleben wie Rash-negative Patienten nach Umstellung auf FOLFIRINOX [594].
Bei Ausbleiben eines Hautausschlages bis zu 8 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Therapie mit Erlotinib beendet werden.
Hintergrund
Ein Hautausschlag mit papulo-pustulösen, akneiformen Effloreszenzen sowie das Auftreten von Paronychien sind typische Nebenwirkungen einer Therapie mit Erlotinib. Diese Effloreszenzen treten in unterschiedlicher Ausprägung bei etwa 50-70 % der Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom auf. Subgruppenanalysen zweier großer Studien zur palliativen Therapie des Pankreaskarzinoms mit Erlotinib [458], [556], [593] zeigen, dass Patienten ohne erkennbare Hautreaktion innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Einnahme von Erlotinib nicht von der zusätzlichen Gabe dieser Substanz profitieren.
8.5.2 Gemcitabin plus andere molekular gezielt wirkende Substanzen
Weitere Kombinationen von Gemcitabin mit sogenannten “Targeted Therapies” wie Cetuximab, Bevacizumab oder Axitinib besitzen keinen Stellenwert in der Therapie des Pankreaskarzinoms und sollen außerhalb von prospektiven, kontrollierten Studien nicht eingesetzt werden. Diese Kombinationen werden nicht empfohlen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [595] [596] [597]
Evidenztabellen (3)
Ciliberto, D. et al. Role of gemcitabine-based combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer. 49. 593-603. 2013; Eltawil, K. M. et al. Meta-analysis of Phase III randomized trials of molecular targeted therapies for advanced pancreatic cancer. HPB. . . 2012; Tong, M. et al. Efficacy and safety of gemcitabine plus anti-angiogenesis therapy for advanced pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis of clinical randomized phase III trials. Journal of Cancer. 10. 968-978. 2019Hintergrund
Molekularbiologisch gezielt wirksame Substanzen wurden in zahlreichen Phase-III-Studien in der Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskarzinoms getestet [595], [598]. Durch Zugabe dieser Substanzen zu einer überwiegend Gemcitabin-basierten Chemotherapie wurde im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie in der Mehrzahl der Untersuchungen kein signifikanter Überlebensvorteil beobachtet. Dies gilt u. a. auch für Substanzen wie Marimasat [599], Tipifarnib [553], Bevacizumab [600], Bevacizumab + Erlotinib [458], Cetuximab [565], Axitinib [601], Sorafenib [602], Aflibercept [603], Ganitumab [604], Masitinib [605], Ruxolitinib [606], Elpamotide [607], Vandetanib [608], Nimotuzumab [609], Dasatinib [610], Galunisertib [611] Kanglaite [612] oder LY2495655 [613]. Metaanalysen bestätigen diese Aussage [597], [598].
Eine Erhaltungstherapie mit Sunitinib wurde in einer kleinen randomisierten Phase-II-Studie bei Patienten evaluiert, die nach 6 Monaten Chemotherapie keine Progression der Erkrankung aufwiesen [614]. Eine Bestätigung der Effektivität dieser Behandlung in der hochselektionierten Patientengruppe ist auf Phase-III Niveau nicht erfolgt.
8.6 Therapie in molekularen Subgruppen
8.6.1 BRCA1/2 Mutation
8.6.1.1 Platin-basierte Therapie bei BRCA 1/2 Mutation
Bei Patienten mit Nachweis einer BRCA-1/2 Keimbahnmutation sollte eine Platin-basierte Erstlinientherapie bevorzugt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
und
4 - Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [615] [123]
Evidenztabellen (2)
O'Reilly, E. M. et al. Randomized, Multicenter, Phase II Trial of Gemcitabine and Cisplatin With or Without Veliparib in Patients With Pancreas Adenocarcinoma and a Germline BRCA/PALB2 Mutation. J Clin Oncol. 38. 1378-1388. 2020; Park, W. et al. Genomic Methods Identify Homologous Recombination Deficiency in Pancreas Adenocarcinoma and Optimize Treatment Selection. Clin Cancer Res. 26. 3239-3247. 2020Hintergrund
Präklinische und klinische Daten weisen darauf hin, dass Gemcitabin und Cisplatin insbesondere bei Vorliegen einer BRCA1 oder 2 Mutation effektiv sind [616]. Tumorzellen, die BRCA- oder PALB2-Mutationen aufweisen, zeigen eine Störung der DNA-Reparatur (homologes Rekombinationsdefizit) und sind daher in gesteigertem Maße sensitiv für eine Behandlung mit DNA-Crosslinkern wie Cisplatin oder DNA-Reparaturinhibitoren wie Gemcitabin.
Die präklinischen Daten werden durch eine randomisierte Phase-II Studie bestätigt [O'Reilly, E. M. et al. 2020], die bei Patienten mit einem Pankreaskarzinom und nachgewiesener BRCA 1/2 oder PALB2 -Keimbahnmutation durchgeführt wurde. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von Gemcitabin/Cisplatin ± Veliparib im randomisierten Vergleich bei 50 Patienten getestet. Die Studie belegte die hohe Wirksamkeit von Gemcitabin/Cisplatin bei gBRCA/PALB2-mutierten Patienten, konnte aber keinen signifikanten Vorteil der zusätzlichen Gabe des PARP-Inhibitors in Bezug auf die Responserate (74,1 % vs. 65,2 %, p=0,55), progressionsfreies Überleben (10,1 vs. 9,7 Monate, p=0,73) oder Gesamtüberleben (15,5 vs. 16,4 Monate, p=0,6) zeigen. Zu den häufigsten Grad-III/IV-Nebenwirkungen der Kombinationschemotherapie gehörten Anämie (35%) und Neutropenie (30%).
Die vorliegenden Daten weisen auf die hohe Effektivität von Gemcitabin/Cisplatin bei Patienten mit BRCA 1/2- und PALB2-Keimbahnmutation hin. Angesichts des nachvollziehbaren Wirkmechanismus sollte diese Kombination auch in Abwesenheit von Phase-III Daten bei selektierten Patienten als Standardtherapie in Betracht gezogen werden.
In der POLO-Studie wurden Patienten mit gBRCA1/2-mutiertem Pankreaskarzinom mit einer Platin-basierten Therapie behandelt. Dabei erhielten 81 % (50/62) der Patienten im Kontrollarm eine Behandlung mit FOLFIRINOX. Auch in dieser Studie war die überwiegend FOLFIRINOX-basierte Behandlung mit einem prolongierten Gesamtüberleben von 18,1 Monaten verbunden. Einschränkend muss darauf hingewiesen werden, dass in der POLO-Studie insofern eine erhebliche Positivselektion erfolgte, als für den Studieneinschluss eine Dauer der Erstlinientherapie über mindestens 16 Wochen gefordert wurde. Eine spätere Behandlung mit Olaparib wurde nur bei 9 Patienten des Kontrollarms dokumentiert [616].
Derzeit liegt kein direkter Vergleich der beiden Platin-basierten Schemata (Gemcitabin/Cisplatin vs. FOLFIRINOX) vor. Die Wahl der Platin-basierten Therapie sollte daher von der Durchführbarkeit (und Patientenpräferenz) abhängig gemacht werden. Aufgrund der geringen Fallzahlen (bzw. Inzidenz) für andere DRD-Gene (wie PALB2) sollte diese Empfehlung auf gBRCA beschränkt werden (gPALB2 in der von O’Reilly durchgeführten Studie: n=3) [O'Reilly, E. M. et al. 2020].
8.6.1.2 PARP-Inhibitoren
Bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die grundsätzlich für eine Platin-basierte Therapie geeignet sind, sollte das Vorliegen einer BRCA1/2 Keimbahnmutation evaluiert werden, um Platin-sensible Patienten frühzeitig zu identifizieren und die Option einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor zu klären.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [616]
Hintergrund
Die Prävalenz der BRCA1/2 Keimbahnmutation liegt bei unselektierten Pankreaskarzinompatienten bei 4-7 %. Bei diesen Patienten ist das Risiko, ein Pankreaskarzinom zu entwickeln, um das 2-6-fache erhöht [617], [616]. Darüber hinaus wird die Erkrankung zumeist auch in eher jüngerem Alter diagnostiziert als in der unselektierten Bevölkerung [128], [617]. Die Testung hinsichtlich einer BRCA1/2 Mutation erfolgt mittels Next-Generation-Sequencing (NGS).
BRCA Gene kodieren für Proteine, die in die homologe Rekombinationsreparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen verantwortlich sind [618]. BRCA1/2-mutierte Zellen weisen eine defekte homologe Rekombinationsreparatur (HRD) auf und zeigen eine gesteigerte Sensitivität gegenüber Poly-(ADP-Ribose) Polymerase (PARP)-Inhibitoren. Entsprechend hat der Nachweis einer BRCA1/2 Mutation prädiktive Bedeutung für die klinische Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren [619].
8.6.1.2.1 Einsatz von PARP-Inhibitoren in der Maintenance-Therapie
Bei Vorliegen einer gBRCA1/2 Mutation haben Substanzen, die wie PARP-Inhibitoren in DNA-Reparaturmechanismen eingreifen, einen Stellenwert in der Erhaltungstherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms nach Platin-basierter Vortherapie.
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [616]
Hintergrund
Die POLO-Studie untersuchte die Effektivität einer Erhaltungstherapie mit Olaparib gegenüber Plazebo bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die unter einer mindestens 16-wöchigen Platin-haltigen Chemotherapie nicht progredient waren und eine Keimbahnmutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen (gBRCA1/2 MT) aufwiesen [616]. Aus der Gesamtgruppe von 3315 gescreenten Patienten wiesen 247 (7,5 %) der Patienten eine gBRCA1/2 MT auf. Von diesen 247 Patienten konnten n=154 randomisiert werden (38 % der Patienten waren nicht eligibel, wiesen zwischenzeitlich einen Erkrankungsprogress auf oder lehnten die Randomisierung ab).
Die Studie wurde im Rahmen eines Phase-III Designs doppelblind mit einer 3:2 Randomisierung durchgeführt und verglich eine Erhaltungstherapie mit Olaparib (300 mg zweimal täglich) gegenüber Plazebo als Erhaltungstherapie. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde als primärer Endpunkt untersucht und war im Olaparib-Arm signifikant länger als in der Plazebo-Gruppe (7,4 vs. 3,8 Monate; HR 0,53; p=0.004). Das Gesamtüberleben wurde in der Interimsanalyse zwar evaluiert, allerdings wurde nur eine Eventrate von 46 % erreicht. Hier wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet (OS 18,6 vs. 18,1 Monate; HR 0,91, p=0,68). Für die Toxizitätsanalyse wurden 91 Patienten im Olaparib-Arm mit 60 Patienten im Plazebo-Arm verglichen. Im Vordergrund der Grad ≥ III Nebenwirkungen standen Anämie (11 % vs. 3 %) und Fatigue (5 % vs. 2 %). Unter den Patienten mit messbarer Erkrankung zur Baseline betrug die Ansprechrate (ORR, unabhängig evaluiert) 23 % für den Olaparib-Arm und 12 % für die Plazebo-Gruppe (OR 2,30; 95 % CI, 0,8-6,76). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 24,9 Monate (95 % CI 14,8-nc) und 3,7 Monate (95 % CI 2,1–nc) [616].
Die Daten der POLO-Studie belegen die gute Verträglichkeit von Olaparib und zeigen, dass bei Patienten mit Pankreaskarzinom und BRCA1/2 Keimbahnmutation durch eine Erhaltungstherapie mit Olaparib eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erreicht werden kann, wenn die Patienten unter der vorangehenden platinbasierten Behandlung nicht progredient waren.
Nach Erfüllung der Zulassungskriterien für eine PARP-Inhibitor Erhaltungstherapie nach Platin-basierter Vorbehandlung sollten alle Patienten mit Primärdiagnose eines metastasierten Pankreaskarzinoms, welche für eine Platin-basierte Therapie geeignet sind, möglichst frühzeitig auf das Vorliegen einer BRCA1/2 Mutation untersucht werden. Im Gegensatz zum Ovarialkarzinom müssen BRCA1/2 Mutationen für den zulassungskonformen Einsatz eines PARP-Inhibitors beim Pankreaskarzinom in der Keimbahn (gBRCA) nachgewiesen werden. Die Entscheidung über die Auswahl der geeigneten Erstlinientherapie (Platin-basiert vs. nicht-Platin-basiert) erfolgt weiterhin in aller Regel in Abhängigkeit klinischer Auswahlkriterien (wie ECOG Performance Status, Komorbidität, Organfunktion) und Patientenpräferenz (s. 8.4). Bei jungem Primärmanifestationsalter (< 50 Jahre) und positiver Eigen- oder Familienanamnese (bezüglich BRCA-assoziierter Malignome wie Ovarial-/Peritoneal-, Mamma-, Prostata- oder Pankreaskarzinom) sollte jedoch aufgrund der höheren Inzidenz von Keimbahnmutationen in DNA-Reparaturgenen (wie BRCA1/2) eine Platin-basierte Erstlinientherapie bevorzugt eingesetzt werden. In dieser Situation ist auch eine zeitnahe humangenetische Diagnostik (mittels Panel-Diagnostik einschließlich BRCA) nach entsprechender Beratung indiziert. Bei allen anderen Patienten sollte nach Einleitung einer Platin-basierten Erstlinientherapie die Testung auf das Vorliegen einer BRCA-Keimbahnmutation (gBRCA) aus einer Blutprobe (EDTA-Blut) ab dem Nachweis eines Therapieansprechens (= Platin-sensibel), d. h. nach mindestens 16-wöchiger Behandlung, erfolgen. Hierbei handelt es sich um eine diagnostische genetische Untersuchung, die gem. Gendiagnostikgesetz (GenDG) von einem approbierten Arzt nach entsprechender Aufklärung (mit angemessener Bedenkzeit) und schriftlicher Patienteneinwilligung in einem für gBRCA-Diagnostik akkreditierten Labor veranlasst werden kann (die entsprechende Abrechnungsziffer ist die GOP 11601). Bei einem positiven Befund (gBRCA-Nachweis) muss den betroffenen Patienten eine anschließende humangenetische Beratung angeboten werden. Nach mindestens 16-wöchiger Platin-basierter Therapie und dokumentiertem Ansprechen kann Patienten mit nachgewiesener gBRCA-Mutation eine PARP-Inhibitor Erhaltungstherapie (Olaparib) angeboten werden. Bei bislang fehlendem Überlebensvorteil einer PARP-Inhibitor Erhaltungstherapie kann den Patienten alternativ auch eine Fortsetzung bzw. De-Eskalation der Erstlinientherapie oder eine Therapiepause angeboten werden.
Sofern bereits initial Zugang zu einer primären NGS-basierten molekularen Analyse aus einer Tumorprobe (somatische Testung) besteht, sollte die molekulare Charakterisierung des Tumors (Panel-Diagnostik) stets eine BRCA1/2-Mutationsanalyse einschließen. Wird hierbei eine BRCA-Mutation im Tumorgewebe nachgewiesen, sollte zur Einordnung der BRCA-Mutation (und anderer genetischer Veränderungen) hinsichtlich therapeutischer Relevanz eine Vorstellung/Diskussion in einem molekularen Tumorboard erfolgen. Bei jedem Nachweis einer somatischen BRCA-Mutation aus einer Tumorprobe ist zum Nachweis/Ausschluss einer Keimbahnmutation eine Nachtestung aus dem Blut gemäß oben genannter Vorgehensweise und im positiven Falle eine weiterführende humangenetische Beratung indiziert.
8.6.2 KRAS G12C Mutation
8.6.2.1 KRAS G12C Inhibitor bei KRAS G12C Mutation
KRAS-Mutationen werden bei etwa 90 % der Pankreaskarzinome gefunden. Seit kurzem ist eine gezielte Therapie einer KRAS p.G12C Mutation im Tumor möglich. Diese Subgruppe der KRAS-G12C mutierten Pankreaskarzinome ist klein und macht nur etwa 1-2 % der Fälle aus. Die CodeBreaK 100 Phase I-II Studie untersuchte die Effektivität des irreversiblen KRAS G12C Inhibitors Sotorasib bei überwiegend intensiv vorbehandelten metastasierten Pankreaskarzinompatienten (n=38) [621]. Unter einer oralen Dosis von 960 mg pro Tag wurde bei einem akzeptablem Sicherheitsprofil eine ORR von 21% (DCR 84%), ein PFS von 4,0 Monaten und ein OS von 6,9 Monaten erreicht. Sotorasib ist derzeit zur Behandlung des Pankreaskarzinoms nicht zugelassen.
Adagrasib, ein weiterer KRAS G12C Inhibitor wurde bei fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht und zeigte eine Ansprechrate von 33,3% bei den eingeschlossenen Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom (n=21) nach im Median 2 Vortherapien [620].
8.6.3 Immuntherapeutika in der palliativen Therapie
8.6.3.1 Diagnostische Verfahren zur Bestimmung der Mikrosatelliteninstabilität
Immuncheckpoint-Inhibitoren sind dann besonders effektiv, wenn eine Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) bzw. Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) vorliegt. Die Bestimmung dieser Parameter ist daher die Voraussetzung für eine Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Patienten mit einem Pankreaskarzinom.
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Die Häufigkeit einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) ist beim Pankreaskarzinom niedrig und liegt in einem Bereich von etwa 1 % [622], [623]. Ein Teil dieser dMMR Fälle sind erblich und somit mit einem Lynch-Syndrom assoziiert. Die adäquate Selektion von Patienten, die von einer Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren profitieren, beinhaltet, dass die Detektion einer Mismatch-Reparatur-Defizienz über den Nachweis eines Expressionsverlustes mindestens eines Mismatchreparaturproteins in der Immunhistochemie (dMMR) oder einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) über die Fragmentlängenanalyse (molekulare Analyse) erbracht wurde [624]. Der immunhistochemische Nachweis einer Mismatchreparaturproteindefizienz scheint beim Pankreaskarzinom der molekularen Diagnostik hinsichtlich Sensitivität und Spezifizität überlegen zu sein [623], [625] und ist somit als primäres Screeningverfahren zu empfehlen.
8.6.3.2 Effekt von Immuntherapeutika in der palliativen Therapie des Pankreaskarzinoms
Immuntherapien mit Checkpointinhibitoren können nach Ausschöpfen aller therapeutischen Optionen beim Pankreaskarzinom eingesetzt werden, wenn eine DNA Mismatch Reparatur Defizienz (MMRd) bzw. eine hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) vorliegen.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Checkpoint-Inhibitoren sind tumoragnostisch wirksam bei Nachweis einer hochgradigen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bzw. einer DNA Mismatch Reparatur Defizienz (dMMR) [626]. Checkpoint-Inhibitoren wie der anti-PD-1 Rezeptorantikörper Pembrolizumab blockieren die PD-L1- und PD-L2- vermittelte Hemmung der Immunantwort und steigern auf diese Weise die gegen den Tumor gerichtete T-Zell-Response. Beim Pankreaskarzinom ist die DNA Mismatch Reparatur Defizienz eher selten und die Häufigkeit liegt nur bei etwa 0,8 % [627].
Die Effektivität von Pembrolizumab bei Vorliegen einer Mismatch-Reparatur-Defizienz wurde in einer ersten Analyse von 41 Patienten mit verschiedenen gastrointestinalen und anderen Tumoren (allerdings kein Pankreaskarzinom) bestätigt [628]. In einer darauffolgenden Untersuchung von 86 Patienten wurden auch sechs Pankreaskarzinome eingeschlossen. Davon sprachen zwei Patienten mit einer kompletten Remission an [622].
In einer aktuellen einarmigen Phase-II-Studie, der Keynote 158 Studie, wurden insgesamt 233 Patienten mit dMMR/MSI-H Tumoren eingeschlossen und mit einer Monotherapie mit Pembrolizumab behandelt. In der Kohorte waren 22 Pankreaskarzinome eingeschlossen, bei denen eine vorangegangene Therapie versagt hatte. Ein Patient erreichte eine CR, 3 Patienten eine PR (ORR: 18,2 %). Das mediane PFS lag bei 2,1 Monaten, das mediane OS bei 4,0 Monaten. Bei denjenigen Patienten, die ein Ansprechen erreichten, lag die Dauer des Ansprechens allerdings bei 13,4 Monaten [629]. Die Effektivität von Immuncheckpointinhibitoren beim metastasierten Pankreaskarzinom wurde auch in einer europäischen retrospektiven Kohorte bestätigt [630].
Im Jahr 2017 ließ die US Food and Drug Administration (FDA) den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab für die tumoragnostische Behandlung von Tumorerkrankungen zu, bei denen eine dMMR bzw. MSI-H nachgewiesen werden konnte [181]. In Europa sind Checkpoint-Inhibitoren gegenwärtig nicht für die Behandlung des Pankreaskarzinoms zugelassen. Die Empfehlung wird daher mit einem Empfehlungsgrad 0 bewertet. Der Stellenwert einer hohen Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB) ist bislang nicht geklärt.
Andere Immuntherapien
Es liegen verschiedene immunologische Therapieansätze zur Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms u. a. mit Hilfe von Vakzinierungstherapien vor. Bisher hat keine der publizierten Studien einen Überlebensvorteil im Vergleich zur Standardtherapie gezeigt [631], [632], [633], [634]. Somit können andere Immuntherapien derzeit nicht empfohlen werden.
8.7 Folgetherapien bei Progress unter einer Erstlinientherapie
8.7.1 Indikationsstellung
Bei Progress unter einer Erstlinientherapie soll bei einem ECOG ≤ 2 eine Zweitlinientherapie angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Klinische Studien belegen, dass eine adäquate Folgetherapie beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom zu einer relevanten Überlebensverlängerung beitragen kann. Entsprechend sollte eine Zweitlinientherapie bei gutem Performance Status und entsprechender Motivation allen Patienten angeboten werden [181], [547], [574], [602], [635], [636], [637], [638], [639], [640].
Eine Subgruppenanalyse der NAPOLI-Studie weist darauf hin, dass auch ältere Patienten von einer Zweitlinientherapie profitieren [641].
8.7.2 Zweitlinientherapie nach Gemcitabin-basierter Erstlinientherapie
Zweitlinientherapien nach Versagen einer Gemcitabin-Vortherapie beziehen sich sowohl auf eine Vorbehandlung mit Gemcitabin als auch auf Gemcitabin-basierte Kombinationstherapien. Wichtig ist hier der Hinweis, dass es zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine randomisierte Studie gibt, welche die Effektivität einer Zweitlinientherapie ausschließlich nach Gemcitabin/nab-Paclitaxel untersucht hat [547].
8.7.2.1 Zweitlinientherapie mit nanoliposomalem Irinotecan plus 5-FU/FA
Bei Progression nach einer Gemcitabin-basierten Vorbehandlung sollte eine Zweitlinientherapie mit nanoliposomalem Irinotecan/5-FU (NAPOLI-Regime) angeboten werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt werden: Karnofsky Performance Status ≥ 70 %, relativ günstiges Komorbiditätsprofil, Patientenpräferenz.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Die NAPOLI-Studie wurde bei Gemcitabin-vorbehandelten Patienten (Karnofsky Performance Status ≥ 70 %) durchgeführt [640]. Diese randomisierte Phase-III-Studie verglich die Kombination aus nanoliposomalem Irinotecan (nal-Iri) plus 5-Fluorouracil/ Folinsäure (FU/FA) (NAPOLI-Regime) mit einer alleinigen nal-Iri- bzw. FU/FA Therapie. Als primärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben untersucht. Im Vergleich zur alleinigen FU/FA-Behandlung zeigte sich das NAPOLI-Regime sowohl in Bezug auf das Gesamtüberleben (6,2 Monate vs. 4,2 Monate; HR 0,75; p=0,039) [640], [642] als auch in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (3,1 vs. 1,6 Monate; HR 0,56; p=0,0001) überlegen [635]. In einer „per-protocol“ Analyse von Patienten, die ≥ 80 % der geplanten Therapie innerhalb von 6 Wochen erhalten hatten, wurde der signifikante Überlebensvorteil des NAPOLI-Regimes im Vergleich mit 5-FU/LV bestätigt (8,9 vs. 5,1 Monate; HR 0,57; p=0,011) [643].
Grad III/IV-Nebenwirkungen traten am häufigsten unter dem NAPOLI-Regime auf und betrafen insbesondere Neutropenie (27 %), Diarrhoe (13 %), Erbrechen (11 %) und Fatigue (14 %). Abgesehen von einer Verschlechterung der Fatigue blieben Lebensqualitätsparameter („health related quality of life“, HRQL) unter der Behandlung mit FU/FA/nal-Iri und FUFA vergleichbar [644].
8.7.2.2 Zweitlinientherapie mit Oxaliplatin und 5-FU
Bei Progression nach einer Gemcitabin-basierten Vorbehandlung kann eine Zweitlinientherapie mit 5-FU und Oxaliplatin (OFF-Regime) dann angeboten werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: ECOG ≤ 2, periphere Polyneuropathie CTCAE Grad ≤ 2, relativ günstiges Komorbiditätsprofil, Patientenpräferenz.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Die Empfehlung zu einer Zweitlinientherapie mit 5-FU plus Oxaliplatin wird mit einem schwachen Empfehlungsgrad versehen, da hier widersprüchliche Daten aus randomisierten Phase-III-Studien vorliegen. Nach einer Vortherapie mit Gemcitabin-basierten Regimen kommt eine Behandlung mit 5-FU/Oxaliplatin insbesondere dann in Betracht, wenn die Verfügbarkeit von 5-FU/nanoliposomalem Irinotecan nicht gegeben ist oder wenn die Gabe von 5-FU/nanoliposomalem Irinotecan aus Toxizitätsgründen nicht in Betracht kommt [181].
Nach einer Vortherapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel muss vor Einsatz von 5-FU/Oxaliplatin sichergestellt werden, dass keine schwerwiegende periphere Polyneuropathie (CTCAE > Grad 2) vorliegt, da es insbesondere bei dieser Therapiesequenz zu einer Überlappungstoxizität kommen kann.
Die CONKO 003-Studie untersuchte die Effektivität der Kombination aus 5-FU plus Oxaliplatin in der Zweitlinientherapie des Gemcitabin-vorbehandelten Pankreaskarzinoms. Dabei zeichnet sich das OFF-Regime (5-FU, Folinsäure, Oxaliplatin) im Vergleich zum FOLFOX6-Regime durch eine geringere Dosisdichte und damit bessere Verträglichkeit aus. Die CONKO 003-Studie zeigte im randomisierten Vergleich bei 160 Patienten (Karnofsky Performance Status ≥ 70 %), dass das OFF-Regime einer alleinigen Behandlung mit 5-FU plus Folinsäure hinsichtlich der Zeit bis zur Tumorprogression (2,9 vs. 2,0 Monate; HR 0,68; p=0,019) und des Gesamtüberlebens (5,9 vs. 3,3 Monate HR 0,66; p=0,010) überlegen war [637], [638].
Die PANCREOX-Studie kommt dagegen zu einem anderen Ergebnis [639]: Diese randomisierte Phase-III-Studie untersuchte 108 Gemcitabin-vorbehandelte Patienten (ECOG 0-2), die entweder mit mFOLFOX6 oder infusionalem 5-FU/Leukovorin (5-FU/LV) behandelt wurden. Im mFOLFOX6-Arm beendeten mehr Patienten aufgrund von Nebenwirkungen ihre Studienteilnahme als im 5-FU/LV-Arm (20 % vs. 2 %), dagegen war der Einsatz einer „post-progression“ Therapie im 5-FU/LV Arm signifikant höher (25 % vs. 7 %; p=0,015). Durch die Zugabe von Oxaliplatin wurde entsprechend keine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (primärer Endpunkt der Studie) erreicht (3,1 vs. 2,9 Monate; p=0,99). Das Gesamtüberleben war im mFOLFOX6-Arm sogar kürzer (6,1 vs. 9,9 Monate; p=0,02). Weitere Analysen belegen den potenziellen Nutzen einer Oxaliplatin-basierten Zweitlinientherapie [645].
8.7.2.3 Weitere Optionen der Zweitlinientherapie nach Gemcitabin-Vortherapie
Im Rahmen einer randomisierten Phase-II-Studie wurde nach Versagen einer Gemcitabin-basierten Vortherapie der MEK-Inhibitor Selutinib mit Capecitabin verglichen [646]. Bei 70 Patienten ergab sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens (primärer Endpunkt) kein signifikanter Unterschied (OS 5,4 vs. 5,0 Monate; HR 1,03; p=0,92) [647].
SWOG S1115 wurde als randomisierte Phase-II-Studie bei Pankreaskarzinompatienten durchgeführt, bei denen eine vorangegangene Gemcitabin-basierte Chemotherapie versagt hatte. Im Rahmen einer 1:1-Randomisierung erhielten die Patienten (n=120) entweder eine Zweitlinientherapie mit der Kombination aus Selumetinib (MEK-Inhibitor) und MK-2206 (AKT-Inhibitor) oder mFOLFOX. Die kombinierte Hemmung von MEK und PI3K/AKT induzierte im Vergleich zur Chemotherapie mit mFOLFOX keine Überlebensverlängerung (3,9 vs. 6,7 Monate; HR 1,37; p=0,15). Die Studie zeigt aber für mFOLFOX ein Überleben, welches dem der CONKO-003 Studie entspricht [638], [648].
Eine randomisierte Phase-III-Studie, die bei asiatischen Patienten durchgeführt wurde (n=603), zeigt nach Versagen einer Gemcitabin-Vortherapie eine vergleichbare Effektivität von TAS-118 (S1 plus Leucovorin) und S1 in Hinblick auf das Gesamtüberleben (7,6 vs. 7,9 Monate; HR 0,98) [649]. Die randomisierten Phase-III-Studien Janus 1 und Janus 2 wurden nach einer Interimsanalyse abgebrochen, nachdem klar wurde, dass die Kombination aus Capecitabin und Ruxolitinib der Gabe von Capecitabin plus Placebo bei vortherapierten Patienten nicht überlegen war [650].
Weitere, überwiegend einarmige Phase-II-Studien weisen darüber hinaus auf die Wirksamkeit einer Zweitlinientherapie z. B. mit 5-FU, Capecitabin, ggf. auch in Kombination mit Docetaxel oder Irinotecan, hin.
8.7.3 Zweitlinientherapie nach FOLFIRINOX
Eine Gemcitabin-basierte Chemotherapie kann als Zweitlinientherapie in Betracht gezogen werden, wenn nach einer Erstlinientherapie mit FOLFIRINOX eine Tumorprogression auftritt.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [549]
Hintergrund
Gegenwärtig gibt es keine randomisierten Studien, die eine Zweitlinientherapie nach FOLFIRINOX evaluiert haben [547]. In der UNICANCER /PRODIGE-Studie wurden 47 % der Patienten mit einer Zweitlinientherapie behandelt. Die am häufigsten verwendeten Regime nach Versagen der FOLFIRINOX-Therapie waren Gemcitabin (82,5 %) und Gemcitabin-basierte Kombinationen (12,5 %).
Bei Patienten mit gutem ECOG Performance Status 0-1, geringer Komorbidität und bei gegebener Präferenz des Patienten kann nach Versagen von FOLFIRINOX eine Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel erwogen werden, ist allerdings in dieser Situation nicht zugelassen [181].
8.7.4 Zweitlinientherapie bei reduziertem ECOG Performance Status
Eine Monotherapie mit Gemcitabin oder 5-Fluorouracil kann in der Zweitlinientherapie angeboten werden, wenn ein ECOG Performance Status von ≥ 2 oder eine Komorbidität den Einsatz einer Kombinationschemotherapie verbietet.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [181]
Hintergrund
Es gibt keine Daten aus prospektiven Studien, die den Nutzen einer Zweitlinientherapie bei Patienten mit reduziertem ECOG Performance Status oder bei signifikanter Komorbidität belegen. In jedem Fall sollte bei diesen Patienten eine Miteinbeziehung der Supportivtherapie, sowie frühzeitig auch der Palliativmedizin erfolgen.
8.7.5 Behandlung in späteren (>2) Therapielinien
Es gibt keine Daten, welche den Nutzen einer Drittlinientherapie oder späteren Therapielinie unterstützen. Bei Applikation späterer Therapielinien (> 2) steht daher die Betrachtung des Verhältnisses von Nutzen und Nebenwirkungen deutlich vermehrt im Vordergrund.
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [181]
8.8 Rolle der Strahlentherapie
Eine Radio-(Evidenzlevel 3) bzw. Radiochemotherapie (Evidenzlevel 2) kann Patienten bis ECOG 2 mit lokal fortgeschrittenem nicht-metastasiertem Pankreaskarzinom zur Verbesserung der lokalen Kontrolle angeboten werden, bei denen während einer Chemotherapie keine Erkrankungsprogression eingetreten ist.
8.8.1 Indikation zur Strahlentherapie
Die Wirksamkeit der Radiochemotherapie wurde in drei randomisierten Studien mit einer adäquat dosierten Therapie von Gemcitabin verglichen. Die Resultate waren nicht einheitlich.
In der ECCOG 4201 Studie wurde ein längeres Überleben durch die Radiochemotherapie erreicht (11,1 Monate vs. 9,2 Monate, p=0,017). Trotz erhöhter, vor allem gastrointestinaler Nebenwirkungen Grad IV (38 % vs. 6 %), die u.a. auf die hohe Dosis von Gemcitabin (600mg/m2) während der Radiochemotherapie zurückzuführen waren, schilderten die Patienten im längeren Verlauf keine Einbußen der Lebensqualität über die nachfolgenden 9 Monate. Das ursprüngliche Rekrutierungsziel konnte bei lediglich 74 eingeschlossenen Patienten nicht erreicht werden [652].
In der Studie der FFCD/SFRO war die Radiochemotherapie der Chemotherapie unterlegen, sowohl das Überleben (median 8,6 vs. 13 Monate) als auch die lokoregionäre Tumorkontrolle betreffend. Im Arm der Radiochemotherapie war es verstärkt zu akuten gastrointestinalen Nebenwirkungen (65 % vs. 40 %) und zu chronischen hämatologischen Toxizitäten (78 % vs. 40 %) gekommen. Diese waren durch die für 3-D geplanten Bestrahlungstechniken hohe Bestrahlungsdosis von 60 Gy und das große Bestrahlungsvolumen mit Erfassung aller elektiven Lymphknotenstationen verursacht, sowie durch die additive Gabe der nicht etablierten Kombination von Cisplatin (2 x 5 x 20 mg/m2) und 5-FU (6 x 5 x 300 mg/m2) in vergleichsweiser hoher Dosierung. Letztlich erhielten lediglich 42 % der Patienten mindestens 75 % der geplanten Chemo- und Strahlentherapie [653].
In der umfangreichsten Studie, der LAP07 Studie, die an 269 Patienten nach einer initialen Chemotherapie mit 4 Zyklen Gemcitabin +/- der Gabe von Erlotinib in der zweiten Randomisierungsphase die Wirkung einer capecitabinhaltigen Radiochemotherapie ( 2 x 800mg/m2 täglich; 54 Gy, ohne elektive Lymphknoten) mit der Fortsetzung der begonnenen Systemtherapie verglich, profitierten die Patienten mit einer Radiochemotherapie von einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS: 9,9 vs. 8,4 Mo, p= 0.06) und einem längeren therapiefreien Intervall im Vergleich zur fortlaufenden Chemotherapie ± TKI, (therapiefreie Zeit: 6,1 Mo vs. 3,7 Mo, p =0,02) sowie von einer besseren lokalen Kontrolle (32% vs. 46% lokale Rezidive). Die Wahrscheinlichkeit höhergradiger hämatologischer Nebenwirkungen war nach RCT tendenziell geringer 10.4% vs. 3.9%. Moderat erhöht war hingegen nur die Rate der Nausea von 0% auf 5.9%. Die Überlebenszeit (HR: 1.03, p=0.83) war vergleichbar. Bei gleichem Überleben konnten Vorteile hinsichtlich der sekundären Endpunkte durch die Radiochemotherapie erreicht werden. Die erhöhten akuten Nebenwirkungen sind beherrschbar und führen zu keinen vermehrten chronischen Toxizitäten. Dies sollte mit dem Patienten besprochen werden.
Für den Nutzen einer Radiochemotherapie oder Radiotherapie nach einer Polychemotherapie liegen noch keine Ergebnisse randomisierter Studien vor.
8.8.2 Strahlentherapeutische Konzepte
Das radioonkologische Bestrahlungskonzept sollte aus einer normofraktionierten simultanen Radiochemotherapie bestehen (Einzeldosis von 1,8-2,0 Gy, Gesamtdosis von ca. 50 Gy).
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [654]
Im Rahmen sequentieller Radiochemotherapien können hypofraktionierte intensitätsmodulierte Strahlentherapien durchgeführt werden. Unter konsequentem Einsatz stereotaktischer und bildnavigierender Techniken können bei strikter Beachtung der intestinalen Toleranzdosen Einzeldosen von mehr als 3 Gy eingesetzt werden, bevorzugt im Rahmen prospektiver Studien.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [651]
Normofraktionierte Bestrahlungsprotokolle in einem Dosiskorridor von 45-56 Gy wurden in den meisten Studien zur Wirksamkeit der Radiochemotherapie eingesetzt und gelten als durchführbar. Verglichen mit einer alleinigen Chemotherapie führten diese Protokolle, entweder 5FU- oder Gemcitabin-haltig, gleich häufig zu Grad-III/IV Nebenwirkungen, jedoch mit einem Toxizitätsprofil, welches weniger durch hämatologische, denn durch gastrointestinale Nebenwirkungen geprägt und gut beherrschbar war. Es resultierten keine erhöhten therapiebedingten Mortalitäten (Metaanalyse von 5 Studien [654]).
Jedoch kann auch beim Pankreaskarzinom durch höhere Bestrahlungsdosen eine bessere Tumorkontrolle erzielt werden entsprechend retrospektiver Analysen [655], [656], [657]. Dies scheint vor allem für den Einsatz der Radio- oder Radiochemotherapie nach initialer Chemotherapie zu gelten [656]. Für verschiedene strahlentherapeutische Fraktionierungskonzepte, die eine biologisch äquivalente Dosis von mehr als 70 Gy verabreichten, konnten eine längere lokoregionäre Rezidivfreiheit (10,2 vs. 6,2 Monate, p=0,05) und ein längeres medianes Überleben (17,8 vs. 15,0 Monate p=0,03) erzielt werden, als bei Konzepten mit geringeren Gesamtdosen. Höhere Bestrahlungsdosen erfordern eine besondere Qualitätssicherung im Rahmen der SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy) und strikte Toleranzvorgaben für die umgebenden Normalgewebe. Eine prospektive multizentrische Phase-II-Studie mit moderater Hypofraktionierung, qualitätsgesicherten Techniken der SBRT und einer biologischen Äquivalenzdosis von > 100 Gy (5 x 6,6 Gy), erreichte eine lokale Kontrolle von 78 % nach 12 Monaten mit einer kurzfristigen Grad-III/IV-Toxizität von 2 % und langfristigen Grad-II-IV Toxizität von 11 % [651]. Eine großangelegte Auswertung der Nationalen Krebsdatenbank der USA an 14331 Patienten bestätigen den Vorteil einer SBRT in Kombination mit einer Chemotherapie (Verbesserung des medianen Überlebens um 4 Monate) [658]. Die Leitlinien der ASCO und ASTRO erachten deshalb ein solches Konzept bei der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms als möglich im integrativen Behandlungskonzept einer Chemotherapie mit Bestrahlung [659], [660]. Randomisierte Studien und weitere Phase II Studien unter Einschluss der SBRT fehlen jedoch noch.
Als Kombinationspartner können entweder Gemcitabin oder Capecitabin eingesetzt werden. Die Auswahl sollte nach dem vertretbaren Toxizitätsprofil getroffen werden.
Innerhalb der SCAOP Studie wurde die simultane Gabe von Gemcitabin 300mg/m2 wöchentlich mit Capecitabin 830mg/m2 BID parallel zur Bestrahlung verglichen. Die hämatologischen Nebenwirkungen (0 % vs. 18 %) und die nichthämatologischen Nebenwirkungen (11,1 % vs. 26,3 %) waren geringer und das mediane OS moderat um 3,0 Monate länger (17,6 vs. 14,6 Monate; HR 0,68) bei der Einnahme von Capecitabin als bei Gemcitabin [662]. Verglichen mit einer 5-FU haltigen simultanen Radiochemotherapie führte allerdings die parallele Gabe von Gemcitabin zu höheren Überlebensraten nach 12 Monaten in 3 randomisierten kleineren Studien (19 bis 62 Patienten pro Studie), die mit einer retrospektiven Fallsammlung in einer Metaanalyse zusammengefasst wurden. Die Dosis- und Zielvolumenkonzepte der Strahlentherapie variierten zwischen den drei Studien enorm und die Chemotherapie war in der Mehrheit der Studien nicht optimal dosiert. Aus diesem Grund sind vergleichende Schlüsse zur optimalen Wahl der Chemotherapie nicht möglich. Die Wahl sollte sich nach dem Toxizitätsprofil und den vorangegangenen Therapien richten [661].
Eine palliative Strahlentherapie sollte nur bei symptomatischen Metastasen bzw. Metastasen mit drohender Symptomatik durchgeführt werden (insbesondere Skelett- und zerebrale Metastasen). Ziel ist die Symptomkontrolle oder die Vermeidung von durch Metastasen bedingten Komplikationen.
- Konsens
- Starker Konsens
Evidenztabellen
Von Hoff, D. D. et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. New England Journal of Medicine. 369. 1691-1703. 2013
| Von Hoff, D. D. et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. New England Journal of Medicine. 369. 1691-1703. 2013 | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention - Comparison | Outcomes/Results | |
| Evidence level: 2 Study type: RCT, multizentrisch (151 Zentren), international (11 Länder) Number of Patient: n=861 randomisiert n=431 nab-Paclitaxel + Gemcitabin n=430 Gemcitabin Patienten in der Analyse n=421 nab-Paclitaxel + Gemcitabin n=402 Gemcitabin Recruitung Phase: 05/2009-04/2012 Inclusion Criteria: 1. Alter ≥18 Jahre 2. ≥70 Karnofsky-Performancestatus 3. metastatische Erkrankung (Diagnose: innerhalb von 6 Wochen vor Randomisierung) 4. adequate hämatologische, renale und hepatische Funktion 5. keine vorherige Chemotherapie auf Grund von metastatischer Erkrankung 6. Adjuvante Therapie mit Fluoruracil + Gemcitabin möglich (mind. 6 Monate vor Randomisierung) Exclusion Criteria: 1. adjuvante Chemotherapie 2. Islet cell Neoplasien 3. lokal fortgeschrittene Erkrankung |
Intervention: Nab-Paclitaxel + Gemcitabin (nab-Pac+Gem) Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 intravenös Gemcitabin 1000 mg/m2 intravenös an den Tagen 1, 8, 15, 29, 36, 43 Comparison: Gemcitabin (Gem) 1000 mg/m2 intravenös 7 von 8 Wochen (1. Zyklus) Weitere Zyklen: Tage 1, 8, 15 alle 4 Wochen |
Primary: Gesamtüberleben Secondary: Progressionsfreies Überleben Ansprechrate Toxizitäten Results: Gesamtüberleben Nab-Pac+Gem vs. Gem Statistisch signifikant länger bei Nab-Pac+Gem Nab-Pac+Gem: 8,5 Monate (95% CI 7,89-9,53) Gem: 6,7 Monate (95% CI 6,01-7,23) HR: 0,72 (95% CI 0,62-0,83) p<0,001 Progressionsfreies Überleben Nab-Pac+Gem vs. Gem Statistisch signifikant länger bei Nab-Pac+Gem Nab-Pac+Gem: 5,5 Monate (95% CI 4,5-5,9) Gem: 3,7 Monate (95% CI 3,6-4,0) HR: 0,69 (95% CI 0,58-0,82) p<0,001 Ansprechrate Nab-Pac+Gem vs. Gem Statistisch signifikant höher bei Nab-Pac+Gem Nab-Pac+Gem: 23% (95% CI 19-27) Gem: 7% (95% CI 5-10) p<0,001 Toxizitäten (Grad ≥ 3) Neutropenie Nab-Pac+Gem: 153 (38%) Gem: 103 (27%) Leukopenie Nab-Pac+Gem: 124 (31%) Gem: 63 (16%) Thrombozytopenie Nab-Pac+Gem: 52 (13%) Gem: 36 (9%) Anämie Nab-Pac+Gem: 53 (13%) Gem: 48 (12%) Periphere Neuropathie Nab-Pac+Gem: 70 (17%) Gem: 3 (1%) Fatigue Nab-Pac+Gem: 70 (17%) Gem: 27 (7%) Diarrhö Nab-Pac+Gem: 24 (6%) Gem: 3 (1%) Author's Conclusion: In conclusion, nab-paclitaxel combined with gemcitabine is superior to gemcitabine alone but causes more myelosuppression and peripheral neuropathy; however, these side effects appear to be reversible. |
|
| Methodical Notes | |||
| Funding Sources: Supported by Celgene COI: Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. Randomization: In this international, multicenter, open-label, randomized, phase 3 study, we randomly assigned eligible patients, in a 1:1 Blinding: keine Verblindung (open-label) Dropout Rate/ITT-Analysis: nicht angegeben Notes: |
|||
Napoli-3-Studie
|
Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie NAPOLI-3 (NCT04083235) Bei der NAPOLI-3 Studie handelt es sich um eine offene, randomisiert kontrollierte Phase 3-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit des NALIRIFOX-Chemotherapie-Regimen im Vergleich zu Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel in der Behandlung bisher unbehandelter Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom. In die Studie wurden erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem ECOC-Performance Status von 0 oder 1 eingeschlossen |
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|
Endpunkte mit statistisch signifikantem Vorteil von NALIRIFOX gegenüber Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel |
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|
Endpunkt |
Gruppenunterschied |
Effektschätzer |
LoE |
|
Gesamtüberleben |
1,9 Monate zugunsten NALIRIFOX |
HR 0.83 [95%-KI 0.7; 0.99]; p=0.036 |
⊕⊕⊕⊕ |
|
Progressionsfreies Überleben |
1,8 Monate zugunsten NALIRIFOX |
HR 0.69 [95%-KI 0.58; 0.83]; p=0.0001 |
⊕⊕⊕⊖ |
|
Dauer der objektiven Response |
2,3 Monate zugunsten NALIRIFOX |
HR 0.67 [95%-KI 0.48; 0.93 |
⊕⊕⊖⊖ |
|
Endpunkte ohne statistisch signifikante Effekte zwischen den Gruppen |
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|
Patientenanteil mit objektiver Response (Complete oder Partial Response) |
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|
Endpunkte ohne auswertbare Daten |
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|
Nebenwirkungen (unerwünschte Ereignisse aller Art) sind nicht geeignet, um den Effekt von NALIRIFOX auf Nebenwirkungen zu beurteilen. Es sind keine adäquaten Effektschätzungen verfügbar. Der naive Vergleich der Ereignisraten ist aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungsdauer der Behandlungsgruppen nur eingeschränkt aussagekräftig. |
|||
|
Laut Studienprotokoll erhobene, aber zum Zeitpunkt der Bewertung nicht dargestellte Endpunkte |
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|
Patientenberichteten Endpunkten (EORTC QLQ C30, QLQ-PAN26, EQ-5D-5L) l |
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| An Open-label, Randomised, Multicentre, Phase III Study of Irinotecan Liposome Injection, Oxaliplatin, 5-fluorouracil/Leucovorin Versus Nab-paclitaxel Plus Gemcitabine in Subjects Who Have Not Previously Received Chemotherapy for Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas [545] (NCT04083235) | |||||
| Short Name | Design | Population | Intervention | Comparator | Outcomes |
|---|---|---|---|---|---|
| NAPOLI 3 D-US-60010-001, 2018-003585-14 |
Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 Open Label study | Treatment-naive with Stage 4 and ECOG 0-1 Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas | NALIRIFOX (N=383)1 | Nab-paclitaxel + Gemcitabine (N=387)2 |
|
| Notes - Study | |||||
| Open Label Study Erhobene patientenberichtete Endpunkte (EORTC QLQ C30, QLQ-PAN26, EQ-5D-5L) bisher nicht berichtet |
|||||
| Notes - Study Arms | |||||
| 1: Irinotecan liposome injection plus oxaliplatin plus 5 FU/LV; administered on Days 1 and 15 of each 28-day cycle (until progression or unacceptable toxicity).; 2: administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle (until progression or unacceptable toxicity). | |||||
| Outcome | NALIRIFOX N=383 | Nab-paclitaxel + Gemcitabine N=387 | Effect Estimate | GRADE | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial.: Wainberg, ZA 2023. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial.. ; 402 (10409); 1272-1281* | |||||||
| Dichotomous Outcomes | |||||||
| OS - Time To Event1 | N=383 | 11.1 [10; 12.1] | N=387 | 9.2 [8.3; 10.6] | HR 0.83 [0.7; 0.99]; p=0.036 | ⊕⊕⊕⊕ | |
| Age (years) | |||||||
| <65 | N=193 | 11.5 [; ] | N=191 | 9.9 [; ] | HR 0.92 [0.72; 1.17] | ||
| ≥65 | N=190 | 11.0 [; ] | N=196 | 9.0 [; ] | HR 0.77 [0.61; 0.97] | ||
| Baseline CA 19–9 | |||||||
| <37 U/mL | N=60 | 13.2 [; ] | N=71 | 10.9 [; ] | HR 0.75 [0.48; 1.17] | ||
| ≥37 U/mL | N=321 | 11.1 [; ] | N=316 | 9.1 [; ] | HR 0.84 [0.7; 1.01] | ||
| EOCG-PS | |||||||
| 0 | N=168 | 13.9 [; ] | N=171 | 11.4 [; ] | HR 0.75 [0.57; 0.98] | ||
| 1 | N=215 | 8.5 [; ] | N=216 | 7.6 [; ] | HR 0.91 [0.73; 1.13] | ||
| Race | |||||||
| White | N=315 | 10.7 [; ] | N=324 | 9.0 [; ] | HR 0.84 [0.7; 1.01] | ||
| Region | |||||||
| North America | N=120 | 11.2 [; ] | N=122 | 9.1 [; ] | HR 0.79 [0.59; 1.06] | ||
| Rest of the world | N=263 | 11.1 [; ] | N=265 | 9.3 [; ] | HR 0.86 [0.7; 1.05] | ||
| Sex | |||||||
| Female | N=179 | 11.6 [; ] | N=157 | 9.5 [; ] | HR 0.88 [0.68; 1.14] | ||
| Male | N=204 | 10.9 [; ] | N=230 | 9.0 [; ] | HR 0.82 [0.66; 1.02] | ||
| Tumour Location | |||||||
| Head | N=147 | 10.2 [; ] | N=156 | 9.1 [; ] | HR 0.86 [0.65; 1.12] | ||
| Other | N=236 | 11.7 [; ] | N=231 | 9.2 [; ] | HR 0.83 [0.67; 1.02] | ||
| PFS - Time To Event1 | N=383 | 7.4 [6; 7.7] | N=387 | 5.6 [5.3; 5.8] | HR 0.69 [0.58; 0.83]; p=0.0001 | ⊕⊕⊕⊖a | |
| DOR - TTC2 | N=383 | 7.3 [5.8; 7.6] | N=387 | 5.0 [3.8; 5.6] | HR 0.67 [0.48; 0.93]; | ⊕⊕⊖⊖a,b | |
| ORR3 | N=383 | 160 (41.8%) | N=387 | 140 (36.2%) | OR 0.79 [0.59; 1.05]; p=0.11 | ⊕⊕⊕⊖a | |
| AE (CTCAE ≥3)4,5 | N=383 | 39 (10.18%) | N=387 | 66 (17.05%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)6,5 | N=383 | 36 (9.4%) | N=387 | 51 (14%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)7,5 | N=383 | 52 (13.58%) | N=387 | 93 (25%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)8,5 | N=383 | 33 (8.62%) | N=387 | 19 (5%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)9,5 | N=383 | 23 (6.01%) | N=387 | 20 (5%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)10,5 | N=383 | 56 (14.62%) | N=387 | 15 (4%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)11,5 | N=383 | 32 (8.36%) | N=387 | 10 (3%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)12,5 | N=383 | 44 (11.49%) | N=387 | 10 (3%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)13,5 | N=383 | 12 (3.13%) | N=387 | 22 (6%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)14,5 | N=383 | 75 (19.58%) | N=387 | 17 (5%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (Any)15,5 | N=383 | 369 (96.34%) | N=387 | 376 (97.16%) | ⊖⊖⊖⊖a,c | ||
| AE (CTCAE ≥3)16,5 | N=383 | 322 (84.07%) | N=387 | 326 (84.24%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)17,5 | N=383 | 26 (6.79%) | N=387 | 8 (2%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE (CTCAE ≥3)18,5 | N=383 | 23 (6.01%) | N=387 | 21 (6%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| AE-Disc (Any)5 | N=383 | 118 (30.81%) | N=387 | 112 (28.94%) | ⊖⊖⊖⊖d,c | ||
| SAE (Any)5 | N=383 | 201 (52.48%) | N=387 | 195 (50.39%) | ⊖⊖⊖⊖c | ||
| *Database cutoff: 22.07.2022 | |||||||
| 1: Cox proportional hazards regression model, stratified by baseline ECOG-PS, region, liver metastases; 2: Median Duration of Objective Response: Cox proportional hazards regression model, stratified by baseline ECOG-PS, region, liver metastases. Analysis limited to responders.; 3: Cochran–Mantel–Haenszel method, adjusted by baseline ECOG-PS, region, and liver metastases; 4: Anaemia grade 3–4; 5: keine Effektmaße für UE in der Publikation berichtet; 6: Neutrophil count decreased grade 3–4; 7: Neutropenia grade 3–4; 8: Asthenia grade 3–4; 9: Fatigue grade 3–4; 10: Hypokalaemia grade 3–4; 11: Deacreased appetite grade 3–4; 12: Nausea grade 3–4; 13: Peripheral neuropathy grade 3–4; 14: Diarrhoea grade 3–4; 15: Gesamtrate der UE jeglichen Grades; 16: Gesamtrate der UE Grade 3/4; 17: Vomiting grade 3–4; 18: Increased γ-glutamyltransferase grade 3–4 |
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| a: fehlende Verblindung bei subjektiver Endpunkterhebung; b: Analyse bezieht sich auf die Personen, die eine Response erreicht hatten. Dadurch resultiert ein hohes Risiko für fehlende Strukturgleichheit zwischen den Behandlungsgruppen.; c: Der naive Vergleich der Raten ist aufgrund der unterschiedlichen Beobachtungsdauer der Behandlungsgruppen nur eingeschränkt aussagekräftig.; d: fehlende Verblindung bei subjektiver Entscheidung zum Therapieabbruch |
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| AE: Adverse Events; AE-Disc: Adverse Events Leading to Treatment Discontinuation; Any: Any Grade; CTCAE ≥3: Common Terminology Criteria for Adverse Events, Grade ≥3; DOR: Duration Of Response; ORR: Objective Response Rate; OS: Overall Survival; PFS: Progression-Free Survival; SAE: Serious Adverse Events; TTC: Time To Change | |||||||
Li, Q. et al. Efficacy and safety of gemcitabine-fluorouracil combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE. 9. e104346. 2014
| Li, Q. et al. Efficacy and safety of gemcitabine-fluorouracil combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE. 9. e104346. 2014 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 1 Study type: Systematisches Review + Metaanalyse Databases: PubMed, EMBASE, Central Registry of Controlled Trials of the Cochrane Library Search period: bis 31/01/2014 (keine Angabe zum Suchzeitraum) Inclusion Criteria: 1. Prospektive, randomisierte, gut durchgeführte Studien, gematcht bei Alter, Geschlecht, Tumorstadium und Performance Status 2. untersuchte Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PDAC 3. Gemcitabin Monotherapie als Kontrolle und Gemcitabin + 5-FU, Capecitabin oder S-1 als Intervention 4. Gesamtüberleben als primärer Endpunkt und 1-Jahres-Überleben, Ansprechraten und Nebenwirkungen als weitere Endpunkte 5. explizite Überlebensinformationen und Follow-up >95% 6. Studie mit längstem Follow-up bei überlappenden Patientenpopulationen Exclusion Criteria: 1. Studien mit Patienten mit schweren Komorbiditäten oder Sekundärtumoren 2. adjuvante Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten oder begleitende Therapien, wie Radiotherapie, die sich systematisch zwischen den Studienarmen unterscheiden |
Population: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PDAC Intervention: Gemcitabin + 5-FU (Gem+5-FU) Gemcitabin + Capecitabin (Gem+Cap) Gemcitabin + S-1 (Gem+S-1) Comparison: Gemicitabin Monotherapie (Gem) |
Primary: Gesamtüberleben 1-Jahres-Überleben Ansprechen Toxizität Secondary: Results: n=8 Studien n=2126 Gesamtpopulation n=1067 Gemcitabin Mono n=205 Gemcitabin + 5-FU n=468 Gemcitabin + Capecitabin n=386 Gemcitabin + S-1 Gesamtüberleben Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (8 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU/Cap/S-1 HR 0,83 (95% CI: 0,76-0.91) p<0.01 Gem+5-FU vs. Gem (2 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU HR 0,81 (95% CI: 0,68-0,96) p=0.02 Gem+Cap vs. Gem (3 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+Cap HR 0,87 (95% CI: 0,76-0.99) p=0.03 Gem+S-1 vs. Gem (3 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+S-1 HR 0,80 (95% CI: 0,67-0,95) p=0.01 Subgruppenanalyse Phase III Studien Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (4 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU/Cap/S-1 HR 0,86 (95% CI: 0,78-0.94) p<0.01 1-Jahres-Überleben Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (7 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU/Cap/S-1 OR 0,78 (95% CI: 0,64-0,95) p=0.01 Gem+5-FU vs. Gem (1 Studie) Nicht angegeben Gem+Cap vs. Gem (3 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 0,95 (95% CI: 0,71-1,27) p=0,72 Gem+S-1 vs. Gem (3 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+S-1 OR 0,47 (95% CI: 0,23-0,96) p=0.04 Subgruppenanalyse Phase III Studien Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (3 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 0,86 (95% CI: 0,68-1,08) p=0,19 Ansprechen Objektive Ansprechrate Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (8 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU/Cap/S-1 OR 0,51 (95% CI: 0,39-0,65) p<0.01 Gem+5-FU vs. Gem (2 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 0,76 (95% CI: 0,36-1,63) p=0,49 Gem+Cap vs. Gem (3 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+Cap OR 0,66 (95% CI: 0,45-0,96) p=0.03 Gem+S-1 vs. Gem (3 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+S-1 OR 0,35 (95% CI: 0,23-0,52) p<0.01 Subgruppenanalyse Phase III Studien Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (4 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU/Cap/S-1 OR 1,91 (95% CI: 1,43-2,54) p<0.01 Toxizität Grad 3-4 Neutropenie Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (8 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU/Cap/S-1 OR 1,90 (95% CI: 1,54-2,34) p<0.01 Grad 3-4 Thrombozytopenie Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (8 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU/Cap/S-1 OR 1,62 (95% CI: 1,20-2,18) p<0.01 Grad 3-4 Diarrhoe Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (8 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+5-FU/Cap/S-1 OR 2,04 (95% CI: 1,28-3,26) p<0.01 Grad 3-4 Anämie Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (8 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 1,11 (95% CI: 0,82-1,50) p=0,51 Grad 3-4 Übelkeit Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. Gem (8 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 1,37 (95% CI: 0,91-2,06) p=0,13 Grad 3-4 Erbrechen Gem+5-FU/Cap/S-1 vs. (8 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 1,18 (95% CI: 0,76-1,83) p=0,45 Author's Conclusion: This study revealed a significant improvement in OS and a significant increase in ORR when GEM combined with 5-FU/CAP/S-1 or 5-FU or CAP or S-1 were compared to GEM alone in LA/MPC patients. There was a significant increase in the oneyear survival rate when GEM combined with 5-FU/CAP/S-1 or S-1 was compared to GEM alone. Grade 3–4 neutropenia, thrombocytopenia and diarrhea were significantly increased in GEM combined with 5-FU/CAP/S-1 group. The combination of GEM and fluorouracil drugs may be considered as a valuable and acceptable alternative treatment for medically fit patients with LA/MPC. |
21. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, Kugler JW, Haller DG, et al. (2002) Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 20: 3270–3275. 22. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, Schmid K, Raderer M, et al. (2003) Biweekly high-dose gemcitabine alone or in combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase II trial. Ann Oncol 14: 97–104. 23. Di Costanzo F, Carlini P, Doni L, Massidda B, Mattioli R, et al. (2005) Gemcitabine with or without continuous infusion 5-FU in advanced pancreatic cancer: a randomised phase II trial of the Italian oncology group for clinical research (GOIRC). Br J Cancer 93: 185–189. 24. Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, Glimelius B, Bajetta E, et al. (2007) Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicenter, phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 25: 2212–2217. 25. Cunningham D, Chau I, Stocken DD, Valle JW, Smith D, et al. (2009) Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 27: 5513–5518. 26. Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, Sasahira N, Tsujino T, et al. (2012) A multicentre randomised phase II trial of gemcitabine alone vs gemcitabine and S-1 combination therapy in advanced pancreatic cancer: GEMSAP study. Br J Cancer 106: 1934–1939. 27. Ozaka M, Matsumura Y, Ishii H, Omuro Y, Itoi T, et al. (2012) Randomized phase II study of gemcitabine and S-1 combination versus gemcitabine alone in the treatment of unresectable advanced pancreatic cancer (Japan Clinical Cancer Research Organization PC-01 study). Cancer Chemother Pharmacol 69: 1197–1204. 28. Ueno H, Ioka T, Ikeda M, Ohkawa S, Yanagimoto H, et al. (2013) Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol 31: 1640–1648. |
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| Methodical Notes | ||||
| Funding Sources: This work was supported by grants from Beijing Municipal Health System High-level Health Person Foundation Project (No. 2011-3-007 to Bangwei Cao), National Nature Science Foundation of China (No. 81272615; No. 81301912) and Capital Medical University Sciences-clinical Research Cooperation Foundation (No. 12JL33). The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. COI: The authors have declared that no competing interests exist. Study Quality: Bewertungsinstrument: RevMan Version 5.1, Risk of Bias Ergebnis: 3 Studien hohes Risiko für Performance und Detection Bias (Open-label-Design) 6 Studien unklares Risiko für andere Bias aufgrund fehlender Details in der Beschreibung Heterogeneity: Cochrane Q-test, I2 Ergebnis: Gemcitabin Mono vs. Gemcitabin Kombinationstherapien: keine signifikante Heterogenität Publication Bias: Bewertungsinstrument: Funnel plot, Egger’s Test Ergebnis: nicht angegeben Notes: Gesamtqualität: keine methodischen Mängel PICO Frage klar formuliert: ja Ausreichende Suchstrategie: unklar Ein- und Ausschlusskriterien klar definiert: ja Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien erfolgt: ja Metaanalyse erfolgt: ja Prüfung der Heterogenität: ja |
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Tu, C. et al. An Updated Meta-analysis and System Review:is Gemcitabine+Fluoropyrimidine in Combination a Better Therapy Versus Gemcitabine Alone for Advanced and Unresectable Pancreatic Cancer?. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 16. 5681-5686. 2015
| Tu, C. et al. An Updated Meta-analysis and System Review:is Gemcitabine+Fluoropyrimidine in Combination a Better Therapy Versus Gemcitabine Alone for Advanced and Unresectable Pancreatic Cancer?. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 16. 5681-5686. 2015 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 1 Study type: Systematisches Review + Metaanalyse Databases: Central, Pubmed, Embase, Web Of Science Search period: bis 11/2014 (keine Angabe zum Suchzeitraum) Inclusion Criteria: 1. RCTs 2. Abstracts oder nicht publizierte Daten bei ausreichenden Informationen zu Studiendesign, Patientencharakteristika, Interventionen und Outcomes und Bestätigung der Informationen durch den Erstautor Exclusion Criteria: 1. quasi-randomisierte Studien 2. cross-over Studien |
Population: Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom Intervention: Gemcitabin + Fluoropyrimidine (Gem+F) Subgruppenanalyse Gem+5-FU Gem+Capecitabin (Cap) Gem+S1 Comparison: Gemcitabin Monotherapie (Gem) |
Primary: Gesamtüberleben Secondary: Progressionsfreies Überleben Results: n=12 Studien (RCTs) n=3038 Patienten Gesamtüberleben Gem+F vs. Gem (12 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+F HR 0.88 (95%CI: 0.81-0.95) p=0.001 Subgruppenanalysen Gem vs. Gem+5-FU (3 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0.93 (95%CI: 0.77-1.12) p=0.451 Gem+Cap vs. Gem (5 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+Cap HR 0.89 (95%CI: 0.80-0.99) p=0.038 Gem+S1 vs. Gem (4 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+S1 HR 0.83 (95%CI: 0.72-0.96) p=0.011 Progressionsfreies Überleben Gem+F vs. Gem (8 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+F HR 0.74 (95%CI, 0.63-0.86) p<0.001 Subgruppenanalysen Gem+Cap vs. Gem (4 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0.85 (95%CI: 0.67-1. 08 p<0.076 Gem+S-1 vs. Gem (4 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+S-1 HR 0.64 (95%CI: 0.56-0.74) p<0.001 Author's Conclusion: Gemcitabine combination therapy provides a modest improvement of survival, but is associated with more toxicity compared with gemcitabine monotherapy. |
Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, et al (2002). Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: eastern cooperative oncology group trial E2297. J Clin Oncol, 20, 3270-5. Bernhard J, Dietrich D, Scheithauer W, et al (2008). Clinical benefit and quality of life in patients with advanced pancreatic cancer receiving gemcitabine plus capecitabine versus gemcitabine alone: a randomized multicenter phase III clinical trial--SAKK 44/00-CECOG/PAN. 1. 3. 001. J Clin Oncol, 26, 3695-701. Cunningham D, Chau I, Stocken DD, et al (2009). Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol, 27, 5513-8. Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al (2007). Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicenter, phase III trial of the swiss group for clinical cancer research and the central european cooperative oncology group. J Clin Oncol, 25, 2212-7. Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, et al (2012). A multicentre randomised phase II trial of gemcitabine alone vs gemcitabine and S-1 combination therapy in advanced pancreatic cancer: GEMSAP study. Br J Cancer, 106, 1934-9. Ozaka M, Matsumura Y, Ishii H, et al (2012). Randomized phase II study of gemcitabine and S-1 combination versus gemcitabine alone in the treatment of unresectable advanced pancreatic cancer (Japan clinical cancer research organization PC-01 study). Cancer Chemother Pharmacol, 69, 1197-204. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, et al (2003). Biweekly high-dose gemcitabine alone or in combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase II trial. Ann Oncol, 14, 97-104. Sudo K, Ishihara T, Hirata N, et al (2014). Randomized controlled study of gemcitabine plus S-1 combination chemotherapy versus gemcitabine for unresectable pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 73, 389-96. Ueno H, Ioka T, Ikeda M, et al (2013). Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol, 31, 1640-8. Riess H, Helm A, Niedergethmann M, et al (2005). A randomised, prospective, multicenter, phase III trial of gemcitabine, 5-fluorouracil (5-FU), folinic acid vs. gemcitabine alone in patientswithadvanced pancreatic cancer. J Clin Oncol, 23 Di Costanzo F, Carlini P, Doni L, et al (2005). Gemcitabine with or without continuous infusion 5-FU in advanced pancreatic cancer: a randomised phase II trial of the Italian oncology group for clinical research (GOIRC). Br J Cancer, 93, 185-9. |
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| Methodical Notes | ||||
| Funding Sources: nicht angegeben COI: nicht angegeben Study Quality: Each article included in the composition of the funnel plot did not find significant bias. Bewertungsinstrument nicht angegeben Heterogeneity: Q-Test, I² Gesamtüberleben Gem+F vs. Gem I2=0.0%, p=0.466 Gem vs. Gem+ 5-FU ; I2=40.8%, p=0.185 Gem+Cap vs. Gem; I2=0.0%, p=0.469 Gem+S1 vs. Gem I2=0.0%, p=0.466 Progressionsfreies Überleben Gem+F vs. Gem I2=54. 5%, p=0.032 Gem vs. Gem+Cap I2=0.0%, p=0.921 Gem vs. Gem + S-1 I2=65.4%, p=0.034 Publication Bias: Egger Test, Funnel plot Ergebnis: kein Publikationsbias der Studien für Gesamtüberleben (t=0.74, p=0.474) und progressionsfreies Überleben (t=0.35, p=0.738) Notes: Gesamtqualität: ausreichend PICO Frage klar formuliert: ja Ausreichende Suchstrategie: ja Ein- und Ausschlusskriterien klar definiert: ja Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien erfolgt: unklar Metaanalyse erfolgt: ja Prüfung der Heterogenität: ja |
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Chin, V. et al. Chemotherapy and radiotherapy for advanced pancreatic cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018. CD011044. 2018
| Chin, V. et al. Chemotherapy and radiotherapy for advanced pancreatic cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018. CD011044. 2018 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 1 Study type: Systematisches Review + Metaanalyse Databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, Embase, Cancerlit Search period: Cochrane: 14.06.2017 Medline: 1946 bis 14.06.2017 Embase: 1980 bis 14.06.2017 Cancerlit: 1999 bis 2002 Inclusion Criteria: 1. RCTs (publiziert u. nicht-publiziert) 2. Vergleich Intervention vs. Placebo / andere Intervention / BSC 3. histologisch oder zytologisch gesichertes PDAC 4. fortgeschritten, nicht-resektabel oder rezidiviert 5. Intervention: Chemotherapie (ChT), Radiotherapie (RT), Radiochemotherapie (RChT) vs. Placebo / keine Therapie / BSC oder andere ChT und/oder RT Exclusion Criteria: |
Population: Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-resektablem oder rezidiviertem PDAC Intervention: Chemotherapie (ChT) Gemcitabin-Kombination (Gem-K) Fluoropyrimidin-Kombination (Fluoro-K) Comparison: Gemcitabin (Gem) Fluoropyrimidin (Fluoro) Best supportive care (BSC) (BSC: in advanced disease is defined as anything other than chemotherapy. It may include symptom control by radiotherapy (not to the primary site), palliative surgery, biliary stent insertion, analgesia, blood transfusion, and psychological or social support) |
Primary: Gesamtüberleben Secondary: Progressionsfreies Überleben Lebensqualität Ansprechen Toxizitäten Results: Systematisches Review n=60 Studien (RCTs) Metaanalyse n=42 Studien (RCTs) Chemotherapie n=42 Studien (RCTs) n=9.463 Patienten Radiotherapie keine Studien identifiziert Gesamtüberleben ChT vs. BSC (4 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 1,08 (CI 95% 0,88-1,33) p nicht angegeben Median: ChT: 3,0-8,6 Monate BSC: 2,5-7,0 Monate ChT vs. Gem (8 Studien) Gepoolt in Subgruppen 5-FU vs. Gem (1 Studie) Statistisch signifikant länger bei Gem HR 1,69 (95% CI 1,25-2,27) p<0,001 Differenz im medianen Überleben 1,3 Monate länger bei Gem als bei 5-FU FOLFIRINOX vs. Gem (2 Studien) Statistisch signifikant länger bei FOLFIRINOX HR 0,51 (95% CI 0,43-0,60) p<0,001 FOLFIRINOX: 4,3 Monate Gem: 3,4 Monate CO-101 vs. Gem (1 Sudie) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 1,07 (95% CI 0,86-1,34) p=0,68 CO-101: 5,2 Monate Gem: 6,0 Monate ZD9331 vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,86 (95% CI 0,42-1,76) p=0,68 ZD9331: 5,0 Monate Gem: 3,6 Monate Fixed dose rate Gem (FDR-Gem) vs. Gem (2 Studien) Statistisch signifikant länger bei FDR-Gem HR 0,79 (95% CI 0,66-0,94) p=0,009 FDR-Gem: 6,2-8,0 Monate Gem: 4,9-5,0 Monate Exatecan (DX-8951f) vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 1,27 (95% CI 0,96-1,68) p=0,093 Exatecan: 5 Monate Gem: 6,6 Monate Gem-K vs. Gem Gepoolt in Untergruppen Gem + Platin vs. Gem (6 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,94 (95% CI 0,81-1,08) p=0,38 Gem+Platin: 5,6-9,0 Monate Gem: 4,6-9,1 Monate Gem + Fluoropyrimidin (oral/i.v.) vs. Gem (10 Studien) Statistisch signifikant länger bei G + Fluoropyrimidin HR 0,88 (95% CI 0,81-0,95) p=0,001 Gem + Fluoropyrimidin 6,7-13,7 Monate Gem 5,4-8,8 Monate Gem + Topoisomerasehemmer vs. Gem (3 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 1,01 (95% CI 0,87-1,16) p=0,92 Gem+Topo: 6,2-6,4 Monate Gem: 6,5-6,7 Monate Gem + Taxan vs. Gem (1 Studie) Statistisch signifikant länger bei Gem+Taxan HR 0,72 (95% CI 0,62-0,84) p<0,001 Gem+Taxan: 8,5 Monate Gem: 6,7 Monate Gem + andere ChT vs. Gem (2 Studien) Statistisch signifikant länger bei Gem+andere ChT HR 0,55 (95% CI 0,39-0,79) p=0,001 Gem+andere ChT: 11,9 Monate Gem: 7,1 Monate Gem + andere Agenzien vs. Gem (4 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,79 (95% CI 0,56-1,10) p=0,16 Gem+Agens: 5,2-10,4 Monate Gem: 5,2-9,7 Monate Fluoro-K vs. Fluoro (4 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,84 (95% CI 0,61-1,15) p=0,27 Fluoro-K: 3,7-6,5 Monate Fluoro: 3,4-5,25 Monate Progressionsfreies Überleben ChT vs. BSC nicht angegeben ChT vs. Gem 5-FU vs. Gem (1 Studie) Statistisch signifikant länger bei Gem HR 1,47 (95% CI 1,12-1,92) p=0,005 FOLFIRINOX vs. Gem (2 Studien) Statistisch signifikant länger bei FOLFIRINOX HR 0,46 (95% CI 0,38-0,57) p<0,001 CO-101 vs. G nicht angegeben ZD9331 vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,78 (95% CI 0,46-1,32) p=0,36 Fixed dose rate Gem (FDR-Gem) vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,88 (95% CI 0,77-1,01) p=0,06 Exatecan (DX-8951f) vs. Gem (1 Studie) nicht angegeben Gem-K vs. Gem Gem + Platin vs. Gem (4 Studien) Statistisch signifikant länger bei Gem+Platin HR 0,80 (95% CI 0,68-0,95) p=0,01 Gem + Fluoropyrimidin (oral/i.v.) vs. Gem (8 Studien) Statistisch signifikant länger bei Gem+Fluoropyrimidin HR 0,79 (95% CI 0,72-0,87) p<0,001 Gem + Topoisomerasehemmer vs. Gem (2 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,91 (95% CI 0,78-1,07) p=0,26 Gem + Taxan vs. Gem (1 Studie) Statistisch signifikant länger bei Gem + Taxan HR 0,69 (95% CI 0,58-0,82) p<0,001 Gem + andere ChT vs. Gem (2 Studien) Statistisch signifikant länger bei Gem+andere ChT HR 0,43 (95% CI 0,30-0,62) p<0,001 Gem + andere Agenzien vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 1,05 (95% CI 0,68-1,62) p=0,83 Fluoro-K vs. Fluoro (2 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,52 (95% CI 0,19-1,38) p=0,19 Lebensqualität ChT vs. BSC n=1 Studie Kein statistisch signifikanter Unterschied im Karnofsky performance Status n=1 Studie Statistische signifikant höher bei ChT n=1 Studie Statistisch signifikant höher bei BSC im ersten Monat (p=0,028), im 5. Monat (p=0,010) und im 6. Monat (p=0,0003); Kein statistisch signifikanter Unterschied in den Monaten 3 und 4 ChT vs. G 5-FU vs. G n=1 Studie n=126 Patienten Statistisch signifikant besser bei G p-Wert nicht angegeben FOLFIRINOX vs. Gem (2 Studien) Statistisch signifikant längere Zeit bis zur Verschlechterung bei FOLFIRINOX HR 0,46 (95% CI 0,35-0,61) p<0,001 CO-101 vs. G nicht angegeben ZD9331 vs. G nicht angegeben Fixed dose rate G (FDR-gem) vs. G nicht angegeben Exatecan (DX-8951f) vs. Gem (1 Studie) Schmerzen Statistisch signifikant besser bei Gem p=0,049 Karnofsky-Performance-Status Statistisch signifikant besser bei Gem p=0,011 Gewichtsverlust Statistisch signifikant besser bei Gem p=0,020 Allgemeine Lebensqualität Kein statistisch signifikanter Unterschied p nicht angegeben Gem-K vs. Gem Gem + Platin vs. Gem (4 Studien) Nicht gepoolt 3 Studien: Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,07; 2 p-Werte nicht angegeben 1 Studie Statistisch signifikant besser bei Gem p<0,001 Gem + Fluoropyrimidin (oral/i.v.) vs. Gem (5 Studien) 2 Studien Kein statistisch signifikanter Unterschied p-Wert nicht angegeben 2 Studien Statistisch signifikant besser bei Gem+Fluoropyrimidin p<0,02; p<0,001 1 Studie Statistisch signifikant besser bzgl. Schmerzen bei Gem+Fluoropyrimidin p-Wert nicht angegeben Gem + Topoisomerasehemmer vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied p-Wert nicht angegeben Gem + Taxan vs. Gem (1 Studie) nicht angegeben Gem + andere ChT vs. Gem (2 Studien) 1 Studie Statistisch signifikant besser bei Gem+andere ChT p-Wert nicht angegeben 1 Studie Stichprobe zu klein für statistische Auswertung Gem + andere Agenzien vs. Gem (2 Studien) 1 Studie Kein statistisch signifikanter Unterschied 1 Studie Statistisch signifikant besser bei Gem+Agens bzgl. Schmerzen, Performance Status, Gewichtszunahme p-Wert nicht angegeben Fluoro-K vs. Fluoro (1 Studie) Statistisch signifikant besser nach 24 Wochen bei Fluoro-K (p=0,035) und weniger Schmerzen (p=0,048) bei Fluoro-K sowie weniger Dyspnoe nach 12 Wochen (p=0,033) Fluoro-K Ansprechen Ansprechraten ChT vs. BSC nicht angegeben ChT vs. Gem 5-FU vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied RR 0,14 (95% CI 0,01-2,71) p=0,19 FOLFIRINOX vs. Gem (2 Studien) Statistisch signifikant höher bei FOLFIRINOX RR 3,38 (95% CI 2,01-5,65) p<0,001 CO-101 vs. Gem (1 Sudie) Kein statistisch signifikanter Unterschied RR 0,67 (95% CI 0,43-1,04) p=0,08 ZD9331 vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied RR 0,42 (95% CI 0,04-4,33) p=0,46 Fixed dose rate Gem (FDR-Gem) vs. Gem (2 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied RR 1,59 (95% CI 0,91-2,79) p=0,10 Exatecan (DX-8951f) vs. Gem (1 Studie) Statistisch signifikant höher bei Gem RR 0,10 (95% CI 0,01-0,78) p=0,03 Gem-K vs. Gem Gem + Platin vs. Gem (6 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+Platin RR 1,48 (95% CI 1,11-1,98) p=0,007 Gem + Fluoropyrimidin (oral/i.v.) vs. Gem (9 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+Fluoropyrimidin RR 1,78 (95% CI 1,29-2,47) p<0,001 Gem + Topoisomerasehemmer vs. Gem (3 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied RR 1,50 (95% CI 0,92-2,46) p=0,11 Gem + Taxan vs. Gem (1 Studie) Statistisch signifikant höher bei Gem+Taxan RR 3.29 (95% CI 2,24-4,84) p<0,001 Gem + andere ChT vs. Gem (1 Studie) Kein statistisch signifikanter Unterschied RR 1,94 (95% CI 0,83-4,56) p=0,13 Gem + andere Agenzien vs. Gem (3 Studien) Statistisch signifikant höher bei Gem+andere Agenzien RR 3,66 (95% CI 1,04-12,82) p=0,04 Fluoro-K vs. Fluoro (4 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied RR 1,18 (95% CI 0,52-2,68) p=0,10 Toxizitäten (Grad 3-4) ChT vs. BSC nicht angegeben ChT vs. Gem 5-FU vs. Gem (1 Studie) Neutropenie Statistisch signifikant mehr bei Gem p=0,006 Anämie Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,08 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,09 Übelkeit Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,13 Diarrhoen Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,34 FOLFIRINOX vs. Gem (2 Studien) Neutropenie Statistisch signifikant mehr Neutropenien bei FOLFIRINOX p<0,001 Anämie Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,52 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,05 CO-101 vs. Gem (1 Sudie) Kein statistisch signifikanter Unterschied p-Wert nicht angegeben ZD9331 vs. G n=1 Studien n=55 Patienten Kein statistisch signifikanter Unterschied p-Wert nicht angegeben Fixed dose rate Gem (FDR-Gem) vs. Gem (2 Studien) Anämie Statistisch signifikant mehr bei FDR-GEM p=0,003 Neutropenien Statistisch signifikant mehr bei FDR-GEM p<0,001 Thrombozytopenien Statistisch signifikant mehr bei FDR-GEM p<0,001 Übelkeit Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,09 Diarrhoen Kein statistisch signifikanter Unterschied 0,12 Exatecan (DX-8951f) vs. Gem (1 Studie) Anämie Kein statistisch signifikanter Unterschied p=1,00 Neutropenie Kein statistisch signifikanter Unterschied p=1,00 Thrombozytopenie Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,43 Übelkeit Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,36 Gem-K vs. Gem Gem + Platin vs. Gem (6 Studien) Übelkeit Statistisch signifikant mehr bei Gem+Platin p=0,001 Anämien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,17 Neutropenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,14 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,05 Diarrhoen Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,38 Gem + Fluoropyrimidin (oral/i.v.) vs. Gem (8 Studien) Neutropenien Statistisch signifikant mehr bei Gem+Fluoropyrimidin p<0,001 Diarrhoen Statistisch signifikant mehr bei Gem+Fluoropyrimidin p=0,002 Anämien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,47 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,05 Übelkeit Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,22 Gem + Topoisomerasehemmer vs. Gem (3 Studien) Neutropenien Statistisch signifikant mehr bei Gem+Topo p=0,03 Anämien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,68 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,06 Übelkeit Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,09 Diarrhoen Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,12 Gem + Taxan vs. Gem (1 Studie) Neutropenien Statistisch signifikant mehr bei Gem+Taxan p<0,001 Neuropathien Statistisch signifikant mehr bei Gem+Taxan p<0,001 Fatigue Statistisch signifikant mehr bei Gem+Taxan p<0,001 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,11 Gesamttoxizitäten Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,76 (p=0,11) Gem + andere ChT vs. Gem (1 Studie) Anämien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,32 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,11 Neutropenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,24 Übelkeit Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,10 Gem + andere Agenzien vs. Gem (3 Studien) Anämien Statistisch signifikant mehr bei Gem+Agens p<0,001 Neutropenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,10 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,56 Übelkeit Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,64 Fluoro-K vs. Fluoro (2 Studien) Anämien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,16 Neutropenie Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,10 Thrombozytopenien Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,65 Übelkeit Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,93 Diarrhoen Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,89 Fatigue Kein statistisch signifikanter Unterschied p=0,68 Author's Conclusion: Combination chemotherapy has recently overtaken the long-standing gemcitabine as the standard of care. FOLFIRINOX and gemcitabine plus nab-paclitaxel are highly efficacious, but our analysis shows that other combination regimens also offer a benefit. Selection of the most appropriate chemotherapy for individual patients still remains difficult, with clinicopathological stratification remaining elusive. Biomarker development is essential to help rationalise treatment selection for patients. |
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Gemcitabine versus cisplatin, epirubicin, fluorouracil, and gemcitabine in advanced pancreatic cancer: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncology 2005;6(6):369–76. 45. Reni M, Cereda S, Rognone A, Belli C, GhidiniM, Longoni S, et al. A randomized phase II trial of two different 4-drug combinations in advanced pancreatic adenocarcinoma: cisplatin, capecitabine, gemcitabine plus either epirubicin or docetaxel (PEXG or PDXG regimen). Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2012;69(1):115–23. 46. Riess H, Helm A, Niedergethmann M, Schmidt-Wolf I, Moik M, Hammer K, et al. A randomised, prospective, multicenter, phase III trial of gemcitabine, 5-fluorouracil (5-FU), folinic acid vs. gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology 2005;23(16 Suppl):LBA4009. 47. Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, Miller WH Jr, Jeffrey GM, Cisar LA. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. Journal of Clinical Oncology 2004;22(18):3776–83. 48. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, Schmid K, Raderer M, Haider, et al. Biweekly high-dose gemcitabine alone or in combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase II trial. Annals of Oncology 19/12/2002;14(1):97–104. 49. Singhal MK, Kapoor A, Bagri PK, Narayan S, Singh D, Nirban RK, et al. A phase III trial comparing of FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. Annals of Oncology 2014;25:iv210. 50. Smith D, Gallagher N. A phase II/III study comparing intravenous ZD9331 with gemcitabine in patients with pancreatic cancer. European Journal of Cancer 2003;39(10): 1377–83. 51. Stathopoulos GP, Syrigos K, Aravantinos G, Polyzos A, Papakotoulas P, Fountzilas G, et al. A multicenter phase III trial comparing irinotecan-gemcitabine (IG) with gemcitabine (G) monotherapy as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. British Journal of Cancer 2006;95(5):587–92. 52. Takada T, Nimura Y, Katoh H, Nagakawa T, Nakayama T, Matsushiro T, et al. Prospective randomized trial of 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C for nonresectable pancreatic and biliary carcinoma: multicenter randomized trial. Hepato-gastroenterology 1998;45(24): 2020–6. 53. Tempero M, Plunkett W, Ruiz Van Haperen V, Hainsworth J, Hochster H, Lenzi R, et al. Randomized phase II comparison of dose-intense gemcitabine: thirty-minute infusion and fixed dose rate infusion in patients with pancreatic adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2003;21(18):3402–8. 54. Topham C, Glees J, Rawson NS,Woods EM, Coombes RC. Randomised trial of epirubicin alone versus 5-fluorouracil, epirubicin and mitomycin C in locally advanced and metastatic carcinoma of the pancreas. British Journal of Cancer 1991;64(1):179–81. 55. Ueno H, Ioka T, IkedaM, Ohkawa S, Yanagimoto H, Boku N, et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1, S-1 alone, or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study. Journal of Clinical Oncology 2013;31 (13):1640–8. 56. Ueno M, Kobayashi S, Ohkawa S, Kameda R, Andou T, Sugimori K, et al. Randomized phase II study of gemcitabine monotherapy versus gemcitabine with an EPAenriched oral supplement in advanced pancreatic cancer. Journal of Clinical Oncology 2013;31:e15109. 57. Viret F, Ychou M, Lepille D, Mineur L, Navarro F, Topart D, et al. Gemcitabine in combination with cisplatin (GP) versus gemcitabine (G) alone in the treatment of locally advanced or metastatic pancreatic cancer: final results of a multicenter randomized phase II study. Journal of Clinical Oncology 2004;22(14 Suppl):4118. 58. Von Hoff DD, Ervin TJ, Arena FP, Chiorean G, Infante JR, Moore MJ, et al. Randomized phase III study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas (MPACT). Journal of Clinical Oncology 2013;31(4 Suppl): LBA148. 59. Wang X, Ni Q, Jin M, Li Z, Wu Y, Zhao Y, et al. Gemcitabine or gemcitabine plus cisplatin for in 42 patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Chinese Journal of Oncology 2002;24(4):404–7. 60. Xinopoulos D, Dimitroulopoulos D, Karanikas I, Fotopoulou A, Oikonomou N, Korkolis D, et al. Gemcitabine as palliative treatment in patients with unresectable pancreatic cancer previously treated with placement of a covered metal stent. A randomized controlled trial. JBUON 2008;13(3):341–7. |
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| Methodical Notes | ||||
| Funding Sources: Internal sources: The Garvan Institute of Medical Research, Australia, PhD stipend top up for Venessa Chin. External sources: The Royal Australasian College of Physicians, Australia. PhD stipend for Venessa Chin National Health and Medical Research Council, Australia. PhD stipend for Venessa Chin Pancare Australia, Australia. PhD stipend for Venessa Chin Sydney Catalyst, Australia. PhD stipend for Venessa Chin COI: VC: Venessa Chin received scholarship funding from the Research and Education Foundation of the Royal Australasian College of Physicians, Pancare Australia, Sydney Catalyst, National Health and Medical Research Council, and the Garvan Institute of Medical Research for work related to this review. AN: none known. KS: Katrin Sjoquist received programme grant funding from the National Health and Medical Research Council for work related to this review. She has received consultancy fees, fees for expert testimony and travel support for work unrelated to this review. CO: none known. LC: Lorraine Chantrill is employed (part-time) by NSWHealth as a staff specialist in medical oncology and enrolled full-time in PhD studies supported by the Australian Federal Government. She has been paid as an advisory board member in relation to chemotherapy for pancreas cancer and has been paid for formulating educational materials and presentations. She has received grants for the practice of clinical trials in pancreas and other cancers. AB: Andew Biankin received grant funding fromthe Cancer Institute NSWfor work related to this review. He also received consultancy fees from Celegene and Clovis Oncology for work unrelated to this review. His institution received consultancy fees from Roche for work unrelated to this review. RS: Rob Scholten’s institution has received grant funding from the Belgian Health Care Knowledge Centre for work related to this review. His institution has also received funding from the WHO and World Federation of Haemophilia for travel and consultancy unrelated to this review. DY: Advisory Board Member, Specialised Therapeutics. Study Quality: Bewertungsinstrumente: Risk of Bias Tool, GRADE für Gesamtüberleben Ergebnisse Risk of Bias: siehe Abbildungen 2 und 3 Ergebnisse GRADE: ChT vs. BSC: Moderate; ChT vs. G: 5-FU vs. G: Moderate; FOLFIRINOX vs. G: Moderate; FDR-gem vs. G: High; CO-101 vs. G: Moderate; ZD9331 vs. G: Moderate; Exatecan (DX-8951f) vs. G: Moderate GK vs. G: G + Platin vs. G: Low; G + Fluoropyrimidin (oral/i.v.) vs. G: High; G + Topoisomerasehemmer vs. G: High; G + Taxan vs. G: High G + ChT vs. G: Low; G + andere Agenzien vs. G: Low FK vs. F: Low Heterogeneity: ChT vs. BSC: OS: Tau2 = 0.0; Chi2 = 1.55, df = 3 (P = 0.67); I2 =0.0% (keine Heterogenität) ChT vs. G: 5-FU vs. G: OS/PFS/Ansprechrate/Anämie/Neutropenie/Thrombozytopenie/Übelkeit/Diarrhoe: nicht anwendbar FOLFIRINOX vs. G: OS: Tau2 = 0.00; Chi2 = 1.41, df = 1 (P = 0.24); I2 =29% (); PFS: Heterogeneity: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.07, df = 1 (P = 0.79); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Ansprechrate/Anämie/Neutropenie/Thrombozytopenie: nicht anwendbar FDR-gem vs. G: OS: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.66, df = 1 (P = 0.42); I2 =0.0% (keine Heterogenität); PFS: nicht angegeben; Ansprechrate: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.77, df = 1 (P = 0.38); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Anämie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.93, df = 1 (P = 0.33); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Neutropenie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.00, df = 1 (P = 0.99); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Thrombozytopenie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.40, df = 1 (P = 0.53); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Übelkeit: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.01, df = 1 (P = 0.92); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Diarrhoe: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.16, df = 1 (P = 0.69); I2 =0.0% (keine Heterogenität) CO-101 vs. G: OS/Ansprechrate/Anämie/Neutropenie/Thrombozytopenie: nicht anwendbar ZD9331 vs. G: OS/PFS/Ansprechrate/Anämie/Neutropenie/Thrombozytopenie/Übelkeit/Diarrhoe: nicht anwendbar Exatecan (DX-8951f) vs. G: OS/Ansprechrate/Anämie/Neutropenie/Thrombozytopenie/Übelkeit: nicht anwendbar GK vs. G: G + Platin vs. G: OS: Tau2 = 0.00; Chi2 = 5.90, df = 5 (P = 0.32); I2 =15% (geringe Heterogenität); PFS: Tau2 = 0.01; Chi2 = 5.56, df = 3 (P = 0.14); I2 =46% (moderate Heterogenität); Ansprechrate: Tau2 = 0.0; Chi2 = 2.90, df = 6 (P = 0.82); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Anämie: Tau2 = 0.14; Chi2 = 8.99, df = 6 (P = 0.17); I2 =33% (moderate Heterogenität); Neutropenie: Tau2 = 0.11; Chi2 = 10.94, df = 5 (P = 0.05); I2 =54% (erhebliche Het.); Thrombozytopenie: Tau2 = 0.39; Chi2 = 12.28, df = 5 (P = 0.03); I2 =59% (erhebliche Het.); Übelkeit: Tau2 = 0.0; Chi2 = 2.93, df = 5 (P = 0.71); I2 =0.0% (keine Het.); Diarrhoe: Tau2 = 0.34; Chi2 = 7.04, df = 5 (P = 0.22); I2 =29% (geringe Het.) G + Fluoropyrimidin (oral/i.v.) vs. G: OS: Tau2 = 0.0; Chi2 = 8.53, df = 9 (P = 0.48); I2 =0.0% (keine Heterogenität); PFS: Tau2 = 0.01; Chi2 = 10.56, df = 7 (P = 0.16); I2 =34% (moderate Heterogenität); Ansprechrate: Tau2 = 0.11; Chi2 = 16.58, df = 8 (P = 0.03); I2 =52% (erhebliche Heterogenität); Anämie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 3.28, df = 7 (P = 0.86); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Neutropenie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 4.87, df = 8 (P = 0.77); I2 =0.0% (keine Het.); Thrombozytopenie: Tau2 = 0.09; Chi2 = 11.59, df = 8 (P = 0.17); I2 =31% (moderatie Het.); Übelkeit: Tau2 = 0.0; Chi2 = 4.22, df = 6 (P = 0.65); I2 =0.0% (keine Het.); Diarrhoe: Tau2 = 0.0; Chi2 = 5.27, df = 7 (P = 0.63); I2 =0.0% (keine Het.) G + Topoisomerasehemmer vs. G: OS: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.07, df = 2 (P = 0.96); I2 =0.0% (keine Heterogenität); PFS: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.07, df = 1 (P = 0.79); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Ansprechrate: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.07, df = 2 (P = 0.96); I2 =0.0% (keine Heterogenität); Anämie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.92, df = 2 (P = 0.63); I2 =0.0% (keine Het.); Neutropenie: Tau2 = 0.07; Chi2 = 4.75, df = 2 (P = 0.09); I2 =58% (erhebliche Het.); Thrombozytopenie: Tau2 = 0.30; Chi2 = 4.86, df = 2 (P = 0.09); I2 =59% (erhebliche Het.); Übelkeit: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.74, df = 2 (P = 0.69); I2 =0.0% (keine Het.); Diarrhoe: Tau2 = 1.05; Chi2 = 4.56, df = 2 (P = 0.10); I2 =56% (erhebliche Het.) G + Taxan vs. G: OS/PFS/Ansprechrate/Anämie/Neutropenie/Thrombozytopenie/Neuropathie/Fatigue: nicht anwendbar G + ChT vs. G: OS: Tau2 = 0.02; Chi2 = 1.31, df = 1 (P = 0.25); I2 =24% (geringe Heterogenität); PFS: Tau2 = 0.01; Chi2 = 1.21, df = 1 (P = 0.27); I2 =17% (geringe Heterogenität); Ansprechrate/Anämie/Neutropenie/Thrombozytopenie/Übelkeit: nicht anwendbar G + andere Agenzien vs. G: OS: Tau2 = 0.07; Chi2 = 7.87, df = 3 (P = 0.05); I2 =62% (erhebliche Heterogenität); PFS: nicht angegeben; Ansprechrate: Tau2 = 0.68; Chi2 = 4.24, df = 2 (P = 0.12); I2 =53% (erhebliche Heterogenität); Anämie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 1.91, df = 2 (P = 0.39); I2 =0.0% (keine Het.); Neutropenie: Tau2 = 0.37; Chi2 = 6.69, df = 2 (P = 0.04); I2 =70% (erhebliche Het.); Thrombozytopenie: Tau2 = 0.62; Chi2 = 5.14, df = 2 (P = 0.08); I2 =61% (erhebliche Het.); Übelkeit: Tau2 = 0.15; Chi2 = 3.41, df = 3 (P = 0.33); I2 =12% (geringe Het.) FK vs. F: OS: Tau2 = 0.07; Chi2 = 8.83, df = 3 (P = 0.03); I2 =66% (erhebliche Heterogenität); PFS: Tau2 = 0.45; Chi2 = 8.78, df = 1 (P = 0.003); I2 =89% (beträchtliche Het.); Ansprechrate: Tau2 = 0.33; Chi2 = 6.19, df = 3 (P = 0.10); I2 =52% (erhebliche Het.); Anämie: Tau2 = 1.28; Chi2 = 2.02, df = 1 (P = 0.16); I2 =50% (erhebliche Het.); Neutropenie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.05, df = 1 (P = 0.82); I2 =0.0% (keine Het.); Thrombozytopenie: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.82, df = 1 (P = 0.37); I2 =0.0% (keine Het.); Fatigue: nicht anwendbar; Übelkeit: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.47, df = 1 (P = 0.49); I2 =0.0% (keine Het.); Diarrhoe: Tau2 = 0.0; Chi2 = 0.26, df = 1 (P = 0.61); I2 =0.0% (keine Het.) Publication Bias: funnel plots Notes: Gesamtqualität: keine methodischen Mängel PICO Frage klar formuliert: ja Ausreichende Suchstrategie: ja Ein- und Ausschlusskriterien klar definiert: ja Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien erfolgt: ja Metaanalyse erfolgt: ja Prüfung der Heterogenität: ja |
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Heinemann, V. et al. Gemcitabine plus erlotinib followed by capecitabine versus capecitabine plus erlotinib followed by gemcitabine in advanced pancreatic cancer: Final results of a randomised phase 3 trial of the 'arbeitsgemeinschaft internistische onkologie' (AIO-PK0104). Gut. 62. 751-759. 2013
| Heinemann, V. et al. Gemcitabine plus erlotinib followed by capecitabine versus capecitabine plus erlotinib followed by gemcitabine in advanced pancreatic cancer: Final results of a randomised phase 3 trial of the 'arbeitsgemeinschaft internistische onkologie' (AIO-PK0104). Gut. 62. 751-759. 2013 | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention - Comparison | Outcomes/Results | |
| Evidence level: 2 Study type: RCT, multizentrisch (46 Zentren), Deutschland Number of Patient: n=281 randomisiert n=274 letztlich eingeschlossen n=143 Gem+E/Cap n=131 Cap+E/Gem Recruitung Phase: 05/2006-12/2008 Inclusion Criteria: 1. Alter 18-75 Jahre 2. fortgeschrittenes exokrines Pankreaskarzinom (Stadium III-IV) 3. keine vorhergehende Chemo- oder Radiotherapie 4. ausreichende Organfunktion 5. Karnofsky Performance Status ≥60 Exclusion Criteria: |
Intervention: Erstlinie: Capecitabin + Erlotinib Zweitinie: Gemcitabin (Cap+E/Gem) Capecitabin: 1000 mg/m2 oral 2 x täglich über 2 Wochen dann 1 Woche Pause Erlotinib: 150 mg täglich (oral) Gemcitabin: 1000 mg/m2 intravenös (wöchentlich) 7 Wochen 1 Woche Pause dann 3 Wochen 1 Woche Pause Comparison: Erstlinie: Gemcitabin + Erlotinib Zweitlinie: Capecitabin (Gem+E/Cap) Gemcitabin: 1000 mg/m2 intravenös (wöchentlich) 7 Wochen 1 Woche Pause dann 3 Wochen 1 Woche Pause Erlotinib: 150 mg täglich (oral) Capecitabin: 1000 mg/m2 oral 2 x täglich über 2 Wochen dann 1 Woche Pause |
Primary: Time-to-treatment-failure nach Erst- und Zweitlinie (TTF2) Secondary: Time-to-treatment-failure nach Erstlinie (TTF1) Objektives Ansprechen Gesamtüberleben Toxizitäten Results: TTF2 Gem+E/Cap vs Cap+E/Gem Kein statistisch signifikanter Unterschied Gem+E/Cap: 4,2 Monate Cap+E/Gem: 4,2 Monate HR: 1,00 (95% CI 0,78-1,28) p=1,0 TTF1 Gem+E/Cap vs Cap+E/Gem Statistisch Signifikant länger bei Gem+E/Cap Gem+E/Cap: 3,2 Monate Cap+E/Gem: 2,2 Monate HR: 0,69 (95% CI 0,54-0,89) p=0,0034 Gesamtüberleben Gem+E/Cap vs Cap+E/Gem kein statistisch signifikanter Unterschied Gem+E/Cap: 6,2 Monate Cap+E/Gem: 6,9 Monate HR: 1,02 (95% CI: 0,79-1,31) p=0,90 Author's Conclusion: In conclusion, AIO-PK0104 is the first phase 3 clinical trial in advanced PC that investigated a prospectively predefined sequential 1st- and 2nd-line treatment strategy including an anti-EGFR targeted biological agent; both treatment arms were tolerated well and clinical efficacy was comparable for TTF2 and OS. A sequential trial design is feasible within a multicentre context, and future clinical studies should also focus on 2nd-line therapy in patients with advanced PC. Furthermore, the KRAS proto-oncogene may also serve as a biomarker in patients with advanced PC treated with anti-EGFR agents; whether this correlation is prognostic or predictive remains to be defined. |
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| Methodical Notes | |||
| Funding Sources: This work was supported by Hoffmann-La Roche, Germany. COI: VH: Roche (consultant, honoraria for scientific presentations, research funding). UV-K: none. DW: none. EK: none. AM: none. CW: none. SK: none. GK: none. TCG: none. LFvW: none. MRC: Roche (honoraria for scientific presentations, research funding, travel grants). MG: none. TFG: none. SH-B: none. OR: none. GB: none. TH: none. YDK: none. AJ: none. SN: none. SB: Roche (honoraria for scientific presentations, research funding, travel grants). Randomization: For this prospective, multicentre, two-arm, AIO phase 3 trial, patients were stratified according to stage (locally advanced vs metastatic disease) and centre; randomisation was performed centrally by fax in a 1:1 ratio. Blinding: keine Verblindung Dropout Rate/ITT-Analysis: intention-to-treat population n=274 Notes: |
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Ciliberto, D. et al. Role of gemcitabine-based combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer. 49. 593-603. 2013
| Ciliberto, D. et al. Role of gemcitabine-based combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer. 49. 593-603. 2013 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 1 Study type: Systematisches Review + Metaanalyse Databases: PubMed, Embase, Cochrane (CENTRAL), meeting abstract databases (ASCO, ESMO) Search period: 01/1997-01/2012 Inclusion Criteria: 1. lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Pankreaskarzinom 2. Beschreibung demographischer Patientendaten (Alter, Geschlecht, Performance) 3. keine ernsten Komorbiditäten 4. ohne onkologische Zweiterkrankung (Ausnahme Zervixkarzinom, weißer Hautkrebs) 5. Kontrollarm: Gem-Monotherapie 6. Interventionsarm: Gem-basierte Kombinationstherapie 7. adäquate Beschreibung des Stagings 8. adäquate Beschreibung der Follow-up Bedingungen Exclusion Criteria: 1. kein Erstlinien-Setting 2. nicht-komparative Studien 3. nicht-prospektive Studien 4. nicht-vergleichbare Endpunkte 5. andere Sprachen außer Englisch 6. andere Administration der Chemo-therapeutika als systemisch oder oral (z.B. intraarteriell oder intraperitoneale Infusion) |
Population: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Pankreaskarzinom Intervention: Gemcitabin-Kombinationstherapie (Gem-K) Comparison: Gemcitabin Monotherapie (Gem) |
Primary: Gesamtüberleben Secondary: Ansprechen Krankheitskontrollrate Toxizitäten Results: n=34 Studien (RCTs) n=10.660 Patienten Gesamtüberleben (OS) Gem-K vs. Gem (26 Studien) statistisch signifikant höher bei Gem-K HR 0,93 (95%CI: 0,89-0,97) p=0,001 Subgruppenanalyse Gem+Fluoropyrimidine vs. Gem (9 Studien) statistisch signifikant höher bei Gem+Fluoropyrimidine HR 0,91 (95%CI: 0,84-0,99) p nicht angegeben Gem+Platin vs. Gem (6 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,91 (95%CI: 0,82-1,01) p nicht angegeben Gem+Andere vs. Gem (2 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,87 (95%CI: 0,63-1,22) p nicht angegeben Gem+Biotherapie vs. Gem (7 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,94 (95%CI: 0,84-0,99) p nicht angegeben Gem+Irinotecan vs. Gem (2 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied HR 1,01 (95%CI: 0,84-0,99) p nicht angegeben Gem+ORAL Fluoropyrimidine vs. Gem (6 Studien) statistisch signifikant höher bei Gem+ORAL Fluoropyrimidines HR 0,86 (95%CI: 0,77-0,96) p nicht angegeben Gem+IV Fluoropyrimidine vs. Gem (3 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,97 (95%CI: 0,82-1,16) p nicht angegeben Gem+Cisplatin vs. Gem (4 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,96 (95%CI: 0,83-1,12) p nicht angegeben Gem+Oxaliplatin vs. Gem (2 Studien) statistisch signifikant höher bei Gem+Oxaliplatin HR 0,86 (95%CI: 0,75-1,00) p nicht angegeben Ansprechen Ansprechrate Gem-K vs. Gem (32 Studien) statistisch signifikant höher für Gem-K OR: 0,60 (95%CI: 0,47-0,76) p< 0,001 Subgruppenanalysen Gem+Fluoropyrimidine vs. Gem (9 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied OR 0,62 (95%CI: 0,33-1,14) p nicht angegeben Gem+Andere vs. Gem (3 Studien) statistisch signifikant höher bei Gem+Andere OR 0,33 (95%CI: 0,13-0,84) p nicht angegeben Gem+Platin vs. Gem (8 Studien) statistisch signifikant höher bei Gem+Platin OR 0,61 (95%CI: 0,44-0,84) p nicht angegeben Gem+Biotherapie vs. Gem (10 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied OR 0,84 (95%CI: 0,61-1,16) p nicht angegeben Gem+Irinotecan vs. Gem (2 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied OR 1,01 (95%CI: 0,14-1,11) p nicht angegeben Krankheitskontrollrate Gem-K vs. Gem (32 Studien) statistisch signifikant höher für Gem-K OR: 0,79 (95%CI: 0,66-0,93) p=0,006 Toxizitäten (Grad 3-4) Diarrhoe Gem-K vs. Gem (32 Studien) statistisch signifikant höher bei Gem-K Relatives Risiko 0,53 (95%CI: 0,36-0,79) p=0,002 Übelkeit Gem-K vs. Gem (32 Studien) statistisch signifikant höher beir Gem-K relatives Risiko 0,74 (95%CI: 0,56-0,96) p=0,026 Neutropenie Gem-K vs. Gem (32 Studien) statistisch signifikant höher für Gem-K relatives Risiko 0,71 (95%CI: 0,59-0,85) p<0,001 Thrombozytopenie Gem-K vs. Gem (32 Studien) statistisch signifikant höher für Gem-K relatives Risiko 0,57 (95%CI: 0,43-0,75) p<0,001 Anorexie Gem-K vs. Gem (32 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied relatives Risiko 0,80 (95%CI: 0,51-1,26) p=0,333 Fatigue Gem-K vs. Gem (32 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied relatives Risiko 0,90 (95%CI: 0,72-1,14) p=0,396 Erbrechen kein statistisch signifikanter Unterschied relatives Risiko 0,89 (95%CI: 0,65-1,23) p=0,481 Anämie Gem-K vs. Gem (32 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied relatives Risiko 0,92 (95%CI: 0,75-1,13) p=0,448 Author's Conclusion: It appears obvious that the purpose of our meta-analysis is not to modify the clinical practice, but to rise questions in order to challenge the current believes and/or to design prospective trials. We think that our results provide support to the general view that patients with APC should be considered not only for gemcitabine alone but also for intensive combination treatment, since such an approach provides benefit in terms of OS, RR and DCR at the price of increased toxicity. New approaches based on consolidated preclinical findings, on a more rational use of currently available drugs and on the selection of patients in the era of targeted therapy are eagerly awaited on this specific topic. |
Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, et al. Biweekly high-dose gemcitabine alone or in combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase II trial. Ann Oncol 2003;14(1):97–104. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, Kugler JW, Haller DG, Benson AB. 3rd. Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002;20(15):3270–5. Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicenter, phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;25(16):2212–7. Cunningham D, Chau I, Stocken DD, et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009;27(33):5513–8. Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, et al. A multicenter randomized controlled trial of gemcitabine (G) alone versus gemcitabine and S-1 combination therapy (GS) in patients with unresectable advanced pancreatic cancer (PC): GEMSAP study. J Clin Oncol 2010;28(Suppl. 15):4037, 2010 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Riess H, Helm A, Niedergethmann M, et al. A randomised, prospective, multicenter, phase III trial of gemcitabine, 5-fluorouracil (5-FU), folinic acid vs. gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2005;23 (Suppl. 16):LBA4009, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Di Costanzo F, Carlini P, Doni L, et al. Gemcitabine with or without continuous infusion 5-FU in advanced pancreatic cancer: a randomised phase II trial of the Italian oncology group for clinical research (GOIRC). Br J Cancer 2005;93(2):185–9. Ohkawa S. Randomized controlled trial of gemcitabine in combination with UFT versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):4131, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Ioka T, Ikeda M, Ohkawa S, et al. Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1 (GS) versus S-1 versus gemcitabine (GEM) in unresectable advanced pancreatic cancer (PC) in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol 2011;29(Suppl. 15):4007, 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Omuro Y, Ikari T, Ishii H, et al. A randomized phase II study of gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine alone in patients with unresectable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2011;29(Suppl. 15): 4029, 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, et al. A phase III trial of pemetrexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16(10):1639–45. Abou-Alfa GK, Letourneau R, Harker G, et al. Randomized phase III study of exatecan and gemcitabine compared with gemcitabine alone in untreated advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;24(27):4441–7. Reni M, Cordio S, Milandri C, et al. Gemcitabine versus cisplatin, epirubicin, fluorouracil, and gemcitabine in advanced pancreatic cancer: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2005;6(6):369–76. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, et al. Gemcitabine alone or with cisplatin for the treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic carcinoma: a prospective, randomized phase III study of the Gruppo Oncologia dell’Italia Meridionale. Cancer 2002;94(4):902–10. Louvet C, Labianca R, Hammel P, et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol 2005;23(15): 3509–16. Heinemann V, Quietzsch D, Gieseler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;24(24): 3946–52. Poplin E, Feng Y, Berlin J, et al. Phase III, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2009;27(23):3778–85. Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with single-agent gemcitabine as first-line treatment of patients with advanced pancreatic cancer: the GIP-1 study. J Clin Oncol 2010;28(10):1645–51. Wang X, Ni Q, Jin M, et al. Gemcitabine or gemcitabine plus cisplatin for in 42 patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi [Chin J Oncol] 2002;24(4):404–7. Viret F, Ychou M, Lepille D, et al. Gemcitabine in combination with cisplatin (GP) versus gemcitabine (G) alone in the treatment of locally advanced or metastatic pancreatic cancer: final results of a multicenter randomized phase II study. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):4118, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Li CP, Chao Y. A prospective randomized trial of gemcitabine alone or gemcitabine + cisplatin in the treatment of metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):4144, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Viret F, Ychou M, Lepille D, et al. Gemcitabine in combination with cisplatin (GP) versus gemcitabine (G) alone in the treatment of locally advanced or metastatic pancreatic cancer: final results of a multicenter randomized phase II study. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):4118, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, et al. Phase III trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with gemcitabine plus placebo in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2004;22(8): 1430–8. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25(15):1960–6. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol 2010;28(22): 3617–22. Philip PA, Benedetti J, Corless CL, et al. Phase III study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205. J Clin Oncol 2010;28(22):3605–10. Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, et al. Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a double-blind randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12(3):256–62. Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, et al. Efficacy of gemcitabine plus axitinib compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: an open-label randomised phase II study. Lancet 2008;371(9630):2101–8. Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, Brown PD, Baillet M, Buckels JA. A double-blind placebo-controlled, randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2002;87(2):161–7. Richards DA, Kuefler PR, Becerra C, et al. Gemcitabine plus enzastaurin or single-agent gemcitabine in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a phase II, randomized, noncomparative study. Invest New Drugs 2011;29(1):144–53 Friess H, Langrehr JM, Oettle H, et al. A randomized multi-center phase II trial of the angiogenesis inhibitor Cilengitide (EMD 121974) and gemcitabine compared with gemcitabine alone in advanced unresectable pancreatic cancer. BMC Cancer 2006;6: 285. Wolpin BM, O’Reilly EM, Ko Y, Blaszkowsky LS, Rarick MU. Rocha Lima CM, et al. Global, multicenter, open-label, randomized phase II trial comparing gemcitabine (G) with. G plus AGS-1C4D4 (A) in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (mPC). J Clin Oncol 2011;29(Suppl. 15):4031, 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Meng Z, Liu L, Shen Y, et al. A randomized phase II study of gemcitabine (G) plus the cardiac glycoside huachansu (H) in the treatment of patients with locally advanced (LAPC) or metastatic pancreatic cancer (MPC). J Clin Oncol 2011;29(Suppl. 15):4127, 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R, et al. Irinotecan plus gemcitabine results in no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol 2004;22(18):3776–83. Stathopoulos GP, Syrigos K, Aravantinos G, et al. A multicenter phase III trial comparing irinotecan-gemcitabine (IG) with gemcitabine (G) monotherapy as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Br J Cancer 2006;95(5):587–92. |
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| Methodical Notes | ||||
| Funding Sources: No funding source had role in the design, collection, analysis, interpretation, or writing of the study. COI: None declared Study Quality: Bewertungsinstrument: Cochrane Reviewers’ Handbook, Kriterien: Randomisierungsmethode, Verfahren der Gruppenzuteilung, Verblindungsmethode und Follow-up Ergebnis: Score A (geringes Biasrisiko): 24 Studien; Score B (intermediäres Biasrisiko): 5 Studien; Score C (hohes Biasrisiko): 5 Studien Heterogeneity: Bewertung: Cochranes Q-test, I2-Statistik: Ergebnis: Vergleich Überleben zwischen Patienten behandelt mit verschiedenen Gem-K Regimen vs. Gem Monotherapie Gem+Fluoropyrimidines vs. Gem (9 Studien), I2: 0,0%, p=0,455 Gem+Platin vs. Gem (6 Studien), I2: 0,0%, p=0,985 Gem+andere vs. Gem (2 Studien), I2: 49,2%, p=0,160 Gem+Biotherapie vs. Gem (7 Studien), I2: 0,0%, p=0,534 Gem+Irinotecan vs. Gem (2 Studien), I2: 0,0%, p=0,840 Zusammenhang zwischen oraler und intravenöser Gabe von Fluoropyrimidinen und zwischen Cisplatin und Oxaliplatin Gem+ ORAL Fluoropyrimidines vs. Gem (6 Studien), I2:0,0%, p=0,786 Gem+Cisplatin vs. Gem (4 Studien), I2:0,0%, p=0,909 Gem+Fluoropyrimidines vs. Gem (3 Studien), I2:38,6%, p=0,196 Gem+Oxaliplatin vs. Gem (2 Studien), I2:0,0%, p=0,760 Zusammenhang Ansprechrate (RR) Gem-Kombinationstherapie vs. Gem-Monotherapie Gem+Fluoropyrimidines vs. Gem (9 Studien), I2:71,8%, p=0,000 Gem+Andere vs. Gem (3 Studien), I2:64,6%, p=0,059 Gem+Platin vs. Gem (8 Studien), I2:0,0%, p=0,483 Gem+Biotherapie vs. Gem (10 Studien), I2:0,0%, p=0,512 Gem+Irinotecan vs. Gem (2 Studien), I2:53,4%, p=0,143 Publication Bias: Bewertung: Beggs-Test mit Funnel-Plot: Ergebnis: keine Evidenz für Publikations-Bias Notes: Gesamtqualität: ausreichend PICO Frage klar formuliert: ja Ausreichende Suchstrategie: unklar Ein- und Ausschlusskriterien klar definiert: ja Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien erfolgt: ja Metaanalyse erfolgt: ja Prüfung der Heterogenität: ja |
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Eltawil, K. M. et al. Meta-analysis of Phase III randomized trials of molecular targeted therapies for advanced pancreatic cancer. HPB. . . 2012
| Eltawil, K. M. et al. Meta-analysis of Phase III randomized trials of molecular targeted therapies for advanced pancreatic cancer. HPB. . . 2012 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 1 Study type: Systematisches Review + Metaanalyse Databases: PubMed, Excerpta Medical Database, Scopus, Web of Science, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, the hepatobiliary group in the Cochrane Library, EMBASE, CINAHL Search period: bis 11/2011 (keine Angabe zum Suchzeitraum) Inclusion Criteria: 1. unresektable Pankreaskarzinome 2. Phase III RCTs 3. Palliative Chemotherapie plus zielgerichtete Molekular-therapeutika (MTAs) 4. in Studien zugelassene MTAs Exclusion Criteria: 1. unresektable Pankreaskarzinome 2. Phase III RCTs 3. Palliative Chemotherapie plus zielgerichtete Molekular-therapeutika (MTAs) 4. in Studien zugelassene MTAs |
Population: Patienten mit nicht resektablem Pankreaskarzinom Intervention: Gemcitabin plus zielgerichtete Molekular-therapeutika (Bevacizumab, Cetuximab, Erlotinib, Marimastat, Axitinib, Pemtrexed, Tipifarnib) (Gem+MTAs) Comparison: Gemcitabin (Monotherapie oder in Kombination mit Placebo) (Gem) |
Primary: Gesamtüberleben Secondary: Progressionsfreies Überleben Ansprechen Toxizitäten Results: n=7 Studien n=3973 Patienten n=1981 Gem+MTAs n=1992 Gem Gesamtüberleben Gem+MTAs vs. Gem (7 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,94 (95%CI: 0,87-1,01) p=0,09 Progressionsfreies Überleben Gem+MTAs vs. Gem (7 Studien) statistisch signifikant höher in Gem+MTAs HR 0,86 (95%CI: 0,79-0,93) p=0,000 Ansprechen Objektive Ansprechrate Gem+MTAs vs. Gem (7 Studien) statistisch signifikant höher in Gem+MTAs OR 1,35 (95%CI: 1,05-1,74) p=0,01 Toxizitäten Grad 3-4 Gem+MTAs vs. Gem (7 Studien) statistisch signifikant höher in Gem+MTAs OR 1,79 (95%CI: 1,50-2,13) p=0,00 Grad 5 (behandlungsspezifische Mortalität) Gem+MTAs vs. Gem (6 Studien) statistisch signifikant höher für Gem+MTAs OR 2,19 (95%CI: 1,19-4,0) p=0,01 Author's Conclusion: This is the first meta-analysis on the results of MTAs in the treatment of unresectable PC. For reasons that are still not very well understood, PC appears to be very resistant, not only to well known cytotoxic agents, but also to the MTAs currently available. The findings of this study do not support the use of available MTAs in combination with gemcitabine for the palliation of patients affected by advanced PC. Although the enthusiasm for MTAs in PC has declined because of their modest effects and high costs, further RCTs combining MTAs with FOLFIRNOX should be encouraged. In further trials, cost-effective analyses should also be included among the outcomes of interest as the costs of adding MTAs to other cytotoxic agents will remain a significant constraint on the wide use of these agents in the treatment of patients with PC. |
Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, Sutherland S, Schrag D, Hurwitz H et al. (2010) Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol 28:3617–3622. Philip PA, Benedetti J, Corless CL, Wong R, O'Reilly EM, Flynn PJ et al. (2010) Phase III study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group – directed intergroup trial S0205. J Clin Oncol 28:3605–3610. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S et al. (2007) Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 25:1960–1966. Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, Brown PD, Baillet M, Buckels JA. (2002) A double-blind placebo-controlled, randomized study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 87:161–167. van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P, Oettle H, Vervenne WL, Szawlowski A et al. (2004) Phase III trial of gemcitabine plus tipifarnib compared with gemcitabine plus placebo in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 22:1430–1438. Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, Bennouna J, Létourneau R, Okusaka T et al. (2011) Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a double-blind randomized phase 3 study. Lancet Oncol 12:256–262. Oettle H, Richards D, Ramanathan RK, van Laethem JL, Peeters M, Fuchs M et al. (2005) A phase III trial of pemetrexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresectable or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 16:1639–1645. |
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| Methodical Notes | ||||
| Funding Sources: nicht angegeben COI: None declared. Study Quality: Bewertungsinstrument: Cochrane Collaboration risk assessment tool Ergebnis: Design und Intervention der eingeschlossenen RCTs als homogen eingestuft Heterogeneity: nicht angegeben Publication Bias: Bewertung: Funnel-Plot-Analyse Ergebnis: Risiko für Publikation Bias als gering eingestuft, symmetrische Verteilung im Verhältnis zwischen Behandlungseffekt und Studiengröße Notes: Gesamtqualität: ausreichend PICO Frage klar formuliert: ja Ausreichende Suchstrategie: unklar Ein- und Ausschlusskriterien klar definiert: ja Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien erfolgt: ja Metaanalyse erfolgt: ja Prüfung der Heterogenität: nein |
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Tong, M. et al. Efficacy and safety of gemcitabine plus anti-angiogenesis therapy for advanced pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis of clinical randomized phase III trials. Journal of Cancer. 10. 968-978. 2019
| Tong, M. et al. Efficacy and safety of gemcitabine plus anti-angiogenesis therapy for advanced pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis of clinical randomized phase III trials. Journal of Cancer. 10. 968-978. 2019 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 1 Study type: Systematisches Review + Metaanalyse Databases: PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials Search period: 01/2000 – 08/2018 Inclusion Criteria: 1. lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Pankreaskarzinom 2. Gemcitabin plus Anti-Angiogenese versus Gemcitabin Monotherapie 3. Erstlinie 4. RCTs Phase III Exclusion Criteria: 1. lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Pankreaskarzinom 2. Gemcitabin plus Anti-Angiogenese versus Gemcitabin Monotherapie 3. Erstlinie 4. RCTs Phase III |
Population: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom Intervention: Gemcitabin plus Anti-Angiogenese (GemAntiang) (Sorafenib, Axitinib, Elpamotid, Aflibercept, Bevacizumab, Erlotinib, Cetuximab, Marimastat) Comparison: Gemcitabin Monotherapie (Gem) |
Primary: Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben Krankheitskontrolle Ansprechen Secondary: Toxizitäten Results: n=8 Studien n=3586 Gesamtüberleben GemAntiang vs. Gem (8 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0.96 (95%CI: 0.88-1.05) p=0.38 Progressionsfreies Überleben GemAntiang vs. Gem (8 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0.92 (95%CI: 0.86-1.00) p=0.04 Krankheitskontrolle GemAntiang vs. Gem (7 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 0.99 (95%CI: 0.77-1.28) p=0.96 Ansprechen Objektive Ansprechrate GemAntiang vs. Gem (5 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 1.26 (95%CI: 0.90-1.77) p=0.18 Toxizitäten (Grad 3-4) Anämie GemAntiang vs. Gem (6 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 0.71 (95%CI: 0.30-1.70) p=0.44 Neutropenie GemAntiang vs. Gem (6 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 1.00 (95%CI: 0.59-1.68) p=1.00 Thrombozytopenie GemAntiang vs. Gem (6 Studien) Kein statistisch signifikanter Unterschied OR 1.43 (95%CI: 0.83-2.47) p=0.20 Hypertonie GemAntiang vs. Gem (6 Studien) statistisch signifikant häufiger bei GemAntiang OR 4.11 (95%CI: 1.95-8.64) p=0.0002 Author's Conclusion: In conclusion, despite the fact that the results of this meta-analysis do not change clinical guidelines, they may suggest the eventual designs of future trials. Thus, further research should focus on multi-target agents or applications of combinations of two or three anti-angiogenesis drugs, traditional cytotoxic drugs, and even immunomodulatory drugs in the treatment of pancreatic cancer. |
Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(15):1960-6. Goncalves A, Gilabert M, Francois E, Dahan L, Perrier H, Lamy R, et al. BAYPAN study: a double-blind phase III randomized trial comparing gemcitabine plus sorafenib and gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. 012;23(11):2799-805. Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, Bennouna J, Letourneau R, Okusaka T, et al. Axitinib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a double-blind randomised phase 3 study. The Lancet Oncology. 2011;12(3):256-62. Yamaue H, Tsunoda T, Tani M, Miyazawa M, Yamao K, Mizuno N, et al. Randomized phase II/III clinical trial of elpamotide for patients with advanced pancreatic cancer: PEGASUS-PC Study. Cancer science. 2015;106(7):883-90. Rougier P, Riess H, Manges R, Karasek P, Humblet Y, Barone C, et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel-group phase III study evaluating aflibercept in patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. European journal of cancer (Oxford, England: 1990). 2013;49(12):2633-42. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, Sutherland S, Schrag D, Hurwitz H, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(22):3617-22. Philip PA, Benedetti J, Corless CL, Wong R, O'Reilly EM, Flynn PJ, et al. Phase III study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(22):3605-10. Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, Brown PD, Baillet M, Buckels JA. A double-blind placebo-controlled, randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. British journal of cancer. 2002;87(2):161-7. |
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| Methodical Notes | ||||
| Funding Sources: The National Natural Science Foundation of China (81573003) and the Medical Science and Technology Project of Zhejiang Province (2015KYB217). COI: The authors have declared that no competing interest exists. Study Quality: Bewertungsintrument: Review Manager software (version 5.3, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark) Risk of Bias Ergebnis: 1 Studie unklares Biasrisiko aufgrund der fehlenden Verblindung Heterogeneity: Gesamtüberleben (Chi2 =7,90, df=7 (p=0,34) I2 = 11%) Progressionsfreies Überleben (Chi2 =6,27, df=7 (p=0,51) I2=0%) Krankheitskontrolle (Chi2 =14,61, df=6 (p=0,02) I2 = 59%) Ansprechen (Chi2 =4,51, df=4 (p=0,34) I2=11%) Anämie (Chi2 =9,69, df=4 (p=0,05) I2=59%) Neutropenie (Chi2 =10,45, df=5 (p=0,06) I2 = 52%) Thrombozytopenie (Chi2 =5,99, df=4 (p=0,20) I2 =33%) Bluthochdruck (Chi2 =2,55, df=2 (p=0,28) I2 = 21%) Publication Bias: Bewertung: Egger’s Test, Funnel Plot Ergebnis: Gesamtüberleben – kein Publikationsbias: Funnel plot symmetrisch Egger’s Test p=0,250; Beggs Test p=0,454 progressionsfreies Überleben – kein Publikationsbias: Egger‘s Test p=0,386; Beggs Test p=0,283 Funnel plot symmetrisch Notes: Gesamtqualität: ausreichend PICO Frage klar formuliert: ja Ausreichende Suchstrategie: unklar Ein- und Ausschlusskriterien klar definiert: ja Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien erfolgt: ja Metaanalyse erfolgt: ja Prüfung der Heterogenität: ja |
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O'Reilly, E. M. et al. Randomized, Multicenter, Phase II Trial of Gemcitabine and Cisplatin With or Without Veliparib in Patients With Pancreas Adenocarcinoma and a Germline BRCA/PALB2 Mutation. J Clin Oncol. 38. 1378-1388. 2020
| O'Reilly, E. M. et al. Randomized, Multicenter, Phase II Trial of Gemcitabine and Cisplatin With or Without Veliparib in Patients With Pancreas Adenocarcinoma and a Germline BRCA/PALB2 Mutation. J Clin Oncol. 38. 1378-1388. 2020 | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention - Comparison | Outcomes/Results | |
| Evidence level: 2 Study type: RCT, multizentrisch (6 Zentren), international (USA, Israel, Kanada) Number of Patient: n=50 Gesamtpopulation n=27 Arm A n=23 Arm B Recruitung Phase: 01/2014 - 11/2018 Inclusion Criteria: 1. PDAC, lokal fortgeschritten oder metastasiert 2. gBRCA/PALB2+ 3. unbehandelt 4. Adjuvante Therapie mit Gemcitabin bzw. Fluoropyrimidintherapie (mit und ohne Radiotherapie) mindestens 6 Monate vor Rezidiv abgeschlossen 5. Messbare Erkrankung RECIST 1.1 6. Keine vorrangegangen Platin-basierte oder PARPI Therapie 7. Alter ≥18 Jahre 8. ECOG 0-1 9. Lebenserwartung >3 Monate 10. Normale Organ- + Knochenmarkfunktion Exclusion Criteria: 1. Aktive Metastasen im ZNS 2. Kontraindikationen für Cisplatin 3. Krampfanfälle 4. Allergie auf Wirkstoffe z.B. Velaparib 5. Schwangerschaft 6. Aktive Herzkreislauferkrankung 7. Schwere psychiatrische Erkrankungen |
Intervention: Cisplatin + Gemcitabin + Veliparib (Arm A) Zyklusdauer: 21 Tage Cisplatin: 25 mg/m2 Gemcitabin: 600 mg/m2 beides über Infusion (30 min), Tag 3 + 10 Veliparib: 2 mal 80mg/Tag an Tag 1-12 (oral) Comparison: Cisplatin + Gemcitabin (Arm B) Zyklusdauer: 21 Tage Cisplatin: 25 mg/m2 Gemcitabin: 600 mg/m2 beides über Infusion (30 min), Tag 3 + 10 |
Primary: Ansprechrate Secondary: progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Kontrolle der Erkrankung Toxizitäten Results: Ansprechrate Arm A vs. Arm B kein statistisch signifikanter Unterschied Arm A: n=20 (74,1%) Arm B: n=15 (65,2%) p=0,55 progressionsfreies Überleben Arm A vs. Arm B kein statistisch signifikanter Unterschied Arm A: 10,1 Monate (95% CI: 6,7-11,5) Arm B: 9,7 Monate (95% CI: 4,2-13,6) p=0,73 Gesamtüberleben Arm A vs. Arm B kein statistisch signifikanter Unterschied Arm A: 15,5 Monate (95% CI 12,2-24,3) Arm B: 16,4 Monate (95% CI 11,7-23,4) p=0,6 Krankheitskontrolle (Rate) Arm A vs. Arm B Arm A statistisch signifikant höher als Arm B Arm A: n=27 (100%) Arm B: n=18 (78,3%) p=0,02 Toxizitäten Arm A vs. Arm B Hämatologische Toxizität (Grad 3-4) Arm A: 81% Arm B: 73% Anämie Arm A: 52% (Grad 3-4) Arm B: 35% (Grad 3) keine Grad 4 Thrombozytopenie Arm A: 55% (Grad 3-4) Arm B: 9% (Grad 3) keine Grad 4 Nicht-Hämatologische Toxizität Arm A: 39% Arm B: 35% Author's Conclusion: In conclusion, cisplatin and gemcitabine is an active regimen in advanced gBRCA/PALB2+ PDAC. The addition of veliparib to cisplatin and gemcitabine was not superior to cisplatin and gemcitabine, and the triplet combination was notable for increased hematologic toxicity relative to the doublet. The data reported herein establish cisplatin and gemcitabine as a standard-of-care regimen in gBRCA/ PALB2+ PDAC. Further insights into biomarkers of response and resistance will be forthcoming. |
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| Methodical Notes | |||
| Funding Sources: Supported by the Lustgarten Foundation, the David M. Rubenstein Center for Pancreatic Cancer Research, the Reiss Family Foundation, the National Institutes of Health, National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapeutics Evaluation Program, and NCI Grants No. P30 CA008748 and R25CA020449. COI: Disclosures provided by the authors and data availability statement (if applicable) are available with this article at DOI https://doi.org/10.1200/JCO.19.02931. Randomization: Patients were randomly assigned to arm A or arm B, and a Simon’s two-stage minimax design was used in arm A and arm B separately. Blinding: keine Verblindung (open-label) Dropout Rate/ITT-Analysis: A modified intention-to-treat principle was applied for all randomly assigned and treated patients. The cutoff for data analysis was July 31, 2019. Notes: Gesamtqualität: ausreichend Studiendesign: RCT PICO Frage: ja Randomisiert: unklar Gruppen vergleichbar: ja Gruppen gleich behandelt (abgesehen von untersuchter Intervention): ja Patienten nachverfolgbar (Loss of Follow-Up dokumentiert etc.): ja objektive Messung: ja Verblindung: nein |
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Park, W. et al. Genomic Methods Identify Homologous Recombination Deficiency in Pancreas Adenocarcinoma and Optimize Treatment Selection. Clin Cancer Res. 26. 3239-3247. 2020
| Park, W. et al. Genomic Methods Identify Homologous Recombination Deficiency in Pancreas Adenocarcinoma and Optimize Treatment Selection. Clin Cancer Res. 26. 3239-3247. 2020 | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention | Outcomes/Results | |
| Evidence level: 3 Study type: prospektive Kohortenstudie, unizentrisch, USA Number of Patient: n=262 gesamt n=50 HRD Recruitung Phase: 10/2013-07/2019 Inclusion Criteria: 1. lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom 2. metastasiertes Pankreaskarzinom Exclusion Criteria: 1. kein Gentest (Germline Testing) |
Intervention: Homologous recombination deficiency (HRD) Comparison: keine HRD |
Primary: Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben Secondary: Results: Follow-Up: Median 21,9 Monate (1,4-57) Gesamtüberleben Gesamtkohorte 15,5 Monate (95% CI 14,6-19,0 Monate) HRD vs keine HRD HRD statistisch signifikant geringeres Mortalitätsrisiko HR: 0,50 (95% CI 0,33-0,75 Monate) p<0,01 unabhängig von der Erstlinientherapie (Platin-basiert/ nicht Platin-basiert) Progressionsfreies Überleben Gesamtkohorte 7,1 Monate (95% CI: 6,1–8,1 Monate) Progression abhängig von Erstlinientherapie! HRD vs keine HRD Platin-basierte Erstlinie HRD statistisch signifkant geringeres Risiko für Progression HR: 0,44 (95% CI 0,28-0,66) p<0,01 HRD vs keine HRD nicht Platin-basierte Erstlinie Kein statistisch signifikanter Unterschied HR: 1,42 (95% CI 0,80-2,50) p=0,23 Author's Conclusion: HRD status defined as germline or somatic pathogenic HR-gene alterations, are associated with superior survival outcome to first-line platinum in advanced PDAC. Biallelic mutation of HR-genes showed the best association with this genomic characteristic independent of germline versus somatic origin. Determining the HRD status is ideally needed at the time of diagnosis to optimize survival and refine treatment selection in advanced PDAC. Short term goals are to make this clinically realizable. |
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| Methodical Notes | |||
| Funding Sources: This research received MSK Cancer Center Support Grant (P30 CA008748), NIH-K12 (K12 CA184746), Parker Institute for Cancer Immunotherapy MSKCC Pilot Grant Award, and funding from David M. Rubenstein Center for Pancreatic Cancer Research. Bonnie Reiss Family Foundation. Breast Cancer Research Foundation, Sarah Jenkins Fund. COI: Wungki Park: Research funding to MSK: Merck, Astellas, Gossamerbio; Honoraria: Ipsen Anna Varghese: Research funding to MSK: Illumina, Grail; Consultancy to Genentech. Kenneth Yu: Research funding to MSK: BMS, Halozyme, Ipsen. Honoraria: Ipsen, QED. Danny K. Khalil: Intellectual property interests related to CD40 and in situ vaccination James Harding: Research and consulting fees from BMS. Consulting fees from Eisai, Exilexis, Imvax, and Elly Lilly Ghassan K. Abou-Alfa: Research funding to MSK: Genentech, Roche, BMS, Halozyme, Celgene, MabVax Therapeutics, ActaBiologica, AstraZeneca, Silenseed, Polaris. Consulting/Advisory: Cytomx, BioLineRx, Targovax, Celgene, Bayer, Polaris, Sobi, Merck Mark E. Robson: Research Funding to MSK: Abbvie, AstraZeneca, Invitae, Medivation, Merck, Myriad, Pfizer, Tesaro; Uncompensated consultancy to AstraZeneca, Daiichi-Sankyo, Epic Sciences, McKesson, Merck, Pfizer. Travel, Accommodation: AstraZeneca, Merck, Other transfer of value: AstraZeneca (editorial services), Pfizer (editorial services), NIH/NCI Cancer Center Support Grant P30 CA008748, Breast Cancer Research Foundation. Liying Zhang: Honoraria from Future Technology Research LLC, Roche Diagnostics Asia Pacific, BGI, and Illumina; Family member has a leadership position and ownership interest of Shanghai Genome Center. Michael F. Berger: Research funding to MSK: Illumina, Grail; Consultancy to Genentech. Timothy Chan: Research Funding to MSK: AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Illumina, Pfizer, An2H; Leadership: Cancer Genetics, Illumina, Bristol-Myers Squibb; Stock or other ownership: Gritstone Oncology; Patents, Royalties, Other Intellectual Property: neoantigen discovery and genomic biomarkers for immunotherapy response Jorge S. Reis-Filho: Consultancy to Goldman Sachs and REPARE Therapeutics; Advisory board: Volition RX and Paige.AI, Ventana Medical Systems, Roche Tissue Diagnostics, Roche, Genentech, Novartis, InVicro. Christine A. Iacobuzio-Donahue: Research funding to MSK: BMS Nadeem Riaz: Research funding to MSK: AstraZeneca, Pfizer, BMS; Consultancy and Honoraria from Illumina, Mirati Therapeutics; Eileen M. O’Reilly: Research funding to MSK: Genentech, Roche, BMS, Halozyme, Celgene, MabVax Therapeutics, ActaBiologica, AstraZeneca, Silenseed, Polaris. Consulting/Advisory: Cytomx, BioLineRx, Targovax, Celgene, Bayer, Polaris, Sobi, Merck Randomization: keine Randomisierung Blinding: keine Verblindung Dropout Rate/ITT-Analysis: nicht angegeben Notes: |
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Golan, Talia et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. The New England Journal of Medicine. . . 2019
| Golan, Talia et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. The New England Journal of Medicine. . . 2019 | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention - Comparison | Outcomes/Results | |
| Evidence level: 2 Study type: RCT, Phase III, multizentrisch (119 Kliniken), international (12 Länder) (POLO-Studie) Number of Patient: n=154 Gesamtpopulation n=92 Olaparib n=62 Placebo Anzahl der Patienten im Analyseset n=90 Olaparib n=61 Placebo Recruitung Phase: 01/2015 – 01/2019 Inclusion Criteria: 1. Alter ≥18 Jahre 2. Histologisch und zytologisch bestätigtes PDAC 3. metastasiert 4. BRCA1 oder BRCA2 Mutation 5. Mindestens 16 Wochen first-line Platin-basierte Chemo 6. Keine Progression der Erkrankung 7. Nebenwirkungen der vorangegangenen Chemotherapie auf Grad 1 geheilt (Ausnahmen, Nebenwirkungen mit möglichen höheren Graden: Alopezie, periphere Neuropathie, Anämie) 8. Normale Organfunktion 9. Akzeptable Knochenmarkfunktion Exclusion Criteria: |
Intervention: Olaparib Olaparib: oral, 300 mg 2x/Tag Beginn 4-8 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis der first-line Chemotherapie Comparison: Placebo |
Primary: Progressionsfreies Überleben Secondary: Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben zwei (bis zur zweiten Progression) Ansprechen Toxizitäten Lebensqualität Results: Follow up nicht angegeben Progressionsfreies Überleben Olaparib vs. Placebo statistisch signifikant länger bei Olaparib Olaparib: 7,4 Monate Placebo: 3,8 Monate HR 0,53 (95% CI 0,35-0,82) p=0,004 Gesamtüberleben Olaparib vs. Placebo kein statistisch signifikanter Unterschied Olaparib: 18,9 Monate Placebo: 18,1 Monate HR 0,91 (95% CI 0,56-1,46) p=0,68 Progressionsfreies Überleben zwei (bis zur zweiten Progression) Olaparib vs. Placebo kein statistisch signifikanter Unterschied Olaparib: 13,2 Monate Placebo: 9,2 Monate HR 0,76 (95% CI 0,46-1,23) p nicht angegeben Ansprechen Objektive Ansprechrate Olaparib vs. Placebo kein statistisch signifikanter Unterschied Olaparib: 23% Placebo: 12% OR 2,30 (95% CI 0,89-6,76) p nicht angegeben Toxizitäten (Grad ≥3) Olaparib vs. Placebo keine Angaben zur statistischen Signifikanz Olaparib: 24% Placebo: 15% Lebensqualität EORTC QLQ-C30 (bei Therapiebeginn, danach alle 4 Wochen, 30 Tage nach Abschluss der Therapie; Scores von 0-100, höhere Scores = höhere Lebensqualität) Olaparib vs. Placebo keine signifikante Veränderung der Lebensqualität (signifikante Veränderung ± 10 Punkte im Score) Adjustierte Veränderung vom Ausgangswert (±SE) Olaparib -1,20 ± 1,42 (95% CI -4,01 bis 1,62) Placebo: 1,27±1,95 (95% CI -2,58 bis 5,12) Author's Conclusion: In conclusion, the POLO trial showed that maintenance olaparib provided a significant progression-free survival benefit to patients with a germline BRCA mutation and metastatic pancreatic cancer that had not progressed during platinum-based chemotherapy. |
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| Methodical Notes | |||
| Funding Sources: Supported by AstraZeneca (as part of an alliance between AstraZeneca and Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck) and by a grant (P30-17 CA008748) from the National Institutes of Health National Cancer Institute Cancer Center. AstraZeneca was responsible for overseeing the collection, analysis, and interpretation of the data. Olaparib is being codeveloped by AstraZeneca and Merck Sharp & Dohme (MSD, a subsidiary of Merck), and MSD provided input regarding the interpretation of the data. The manuscript was written with medical writing assistance funded by AstraZeneca and MSD, with critical review and input by the authors. COI: Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org. Randomization: With the use of a central interactive voice or Web response system that incorporated a block randomization scheme, patients were randomly assigned, in a 3:2 ratio, to receive maintenance olaparib tablets (300 mg twice daily) or matching placebo. No stratification factors were used Blinding: doppelt verblindet, assessed by blinded independent central review Dropout Rate/ITT-Analysis: Data on efficacy were analyzed in the intention-to-treat population (all patients who underwent randomization). Data on safety were summarized in the safety population (patients who received ≥1 dose of a trial agent), and data on health-related quality of life were analyzed in all patients with a form on baseline health-related quality of life that could be evaluated. Crossover to Olaparib was not permitted during this trial. Notes: Gesamtqualität: ausreichend Studiendesign: RCT PICO Frage: ja Randomisiert: unklar Gruppen vergleichbar: unklar Gruppen gleich behandelt (abgesehen von untersuchter Intervention): ja Patienten nachverfolgbar (Loss of Follow-Up dokumentiert etc.): ja objektive Messung: ja Verblindung: ja |
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Hammel, Pascal et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA - Journal of the American Medical Association. 315. 1844-1853. 2016
| Hammel, Pascal et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA - Journal of the American Medical Association. 315. 1844-1853. 2016 | |||
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| Population | Intervention - Comparison | Outcomes/Results | |
| Evidence level: 2 Study type: RCT, Phase III, multizentrisch (80 Zentren), Frankreich, Australien, Neuseeland, Belgien, Schweden Number of Patient: 1. Randomisierung n=442 Gesamtpopulation n=223 (Gem) n=219 (GemErlo) 2. Randomisierung n=269 Gesamtpopulation n=136 (Cth) n=133 (RCth) Recruitung Phase: 02/2008-12/2011 Inclusion Criteria: 1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Pankreaskarzinom 2. lokal fortgeschritten 3. Stadium III 4. Alter ≥18 Jahre 5. Messbare oder evaluierbare Erkrankung nach RECIST 1.0 6. Adäquate hämatologische, hepatische und Nierenfunktion 7. Keine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie Exclusion Criteria: |
Intervention: Schritt 1: Gemcitabin + Erlotinib (GemErlo) Gemcitabin: 1000 mg/m2 1x/Woche für 3 Wochen in einem 4-Wochen-Zyklus, als 30-minütige intravenöse Infusion, für 4 Zyklen. Erlotinib: 100 mg 1x/tägl. Schritt 2: Radiochemotherapie (RCth) Strahlentherapie: 54 Gy in 30 täglichen Fraktionen über 6 Wochen. Capecitabin 800 mg/m2 2x/tägl. an den Tagen der Strahlentherapie Comparison: Schritt 1: Gemcitabin Monotherapie (Gem) Gemcitabin 1000 mg / m² 1x/Woche für 3 Wochen in einem 4-Wochen-Zyklus, als 30-minütige intravenöse Infusion, für 4 Zyklen. Schritt 2: Chemotherapie (Cth) Gemcitabin +/- Erlotinib Gemcitabin: 1000 mg / m² 1x/Woche für 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion, für 4 Zyklen. Erlotinib: 100 mg 1x/tägl. Erhaltungsphase: Erlotinib 150 mg 1x/tägl. |
Primary: Gesamtüberleben Secondary: Progressionsfreies Überleben Toxizität Results: Follow-up Median 36,7 Monate (95% CI 27,6-43,8) Gesamtüberleben (Median) Gem vs. GemErlo (1. Randomisierung) Kein statistisch signifikanter Unterschied Gem: 13,6 Monate (95% CI 12,3-15,3) GemErlo: 11,9 Monate (95% CI 10,4-13,5) HR 1,19 (95% CI 0,07-1,45) p=0,09 RCth vs. Cth (2. Randomisierung) Kein statistisch signifikanter Unterschied RCth: 15,2 Monate (95% CI 13,9-17,3) Cth: 16,5 Monate (95% CI 14,5-18,5) HR 1,03 (95% CI0,79-1,34) p=0,83 Subgruppenanalyse Patienten ohne 2. Randomisierung 7,7 Monate (95% CI 6,6-8,7Monate) Patienten mit 2. Randomisierung und GemErlo in erster Randomisierung Gem vs. Erlo Erhaltungstherapie Statistisch signifikant höher bei Gem Gem: 17,1 Monate (95% CI 15,3-19,0) ErloErhaltung: 14,5 Monate (95% CI 13,2-16,1) HR 1,32 (95% CI 1,01-1,72) p=0,04 Progressionsfreies Überleben Gem vs. GemErlo (1. Randomisierung) Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 1,12 (95% CI 0,92-1,36) p=0,26 RCth vs. Cth (2. Randomisierung) Kein statistisch signifikanter Unterschied RCth: 9,9 Monate (95% CI 8,8-10,4) Cth: 8,4 Monate (95% CI 7,8-9,4) HR 0,78 (95% CI 0,61-1,01) p=0,06 Toxizität (Grad 3/4) Gem vs. GemErlo (1. Randomisierung) Statistisch signifikant häufiger bei GemErlo Anämie p=0,05 Febrile Neutropenie p=0,03 Diarrhöe p=0,006 Akneiformer Ausschlag p=0,007 Cth vs. RCth (2. Randomisierung) Statistisch signifikant häufiger bei RCth Übelkeit p=0,008 Author's Conclusion: In this open label, randomized trial among patients with locally advanced pancreatic cancer with disease controlled after 4 months of induction chemotherapy, there was no significant difference in overall survival with chemoradiotherapy compared with chemotherapy alone, and there was no significant difference in overall survival with gemcitabine compared with gemcitabine plus erlotinib used as maintenance therapy. |
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| Methodical Notes | |||
| Funding Sources: This trial was supported by Roche and French National Institute of Cancer (INCa). Neither Roche nor the French National Institute of Cancer had a role in the design and conduct of the study; collection, management, analysis, and interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; and decision to submit the manuscript for publication. COI: All authors have completed and submitted the ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest. Dr Hammel reports receiving consulting fees from Celgene. Dr Huguet reports receiving personal fees and nonfinancial support from Merck Serono and Celgene. Dr Goldstein reports receiving grant support from Celgene and Pfizer. Dr Bouché reports remuneration for serving as a Roche board member and for developing educational presentations for Lilly. Dr André reports receiving personal fees from Roche, Celgene, Sanofi, Merck Serono, and Amgen. Dr Chibaudel reports receiving personal fees from Roche and Sanofi. Dr Bonnetain reports receiving personal fees from Novartis, Merck Serono, Integragen, Nestle, Eisai, and Invectys. Dr Louvet reports receiving honoraria from Celgene, Roche, and Sanofi. No other disclosures were reported. Randomization: 1:1 Minimierungsverfahren, stratifiziert nach Zentrum und Performance Status (0-1 vs. 2) Randomisierung erfolgte in 2 Schritten: 1. Induktionschemotherapie Gemcitabin mit/ohne Erlotinib für 4 Zyklen 2. Chemotherapie oder Radiochemotherapie für 2 weitere Monate. (Für Patienten mit Tumorkontrolle, Performance Status von 2 oder besser und abgeschlossener Induktionschemotherapie. Patienten mit geringen Nebenwirkungen erhielten eine Erhaltungstherapie.) Blinding: nicht verblindet (open-label) Dropout Rate/ITT-Analysis: Efficacy and safety assessments were conducted in the intent-to-treat (ITT) population. Notes: Gesamtqualität: ausreichend Studiendesign: RCT PICO Frage: ja Randomisiert: ja Gruppen vergleichbar: unklar Gruppen gleich behandelt (abgesehen von untersuchter Intervention): ja Patienten nachverfolgbar (Loss of Follow-Up dokumentiert etc.): ja objektive Messung: ja Verblindung: nein |
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Ambe, C. et al. A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials of Chemoradiation Therapy in Locally Advanced Pancreatic Cancer. J Gastrointest Cancer. 46. 284-90. 2015
| Ambe, C. et al. A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials of Chemoradiation Therapy in Locally Advanced Pancreatic Cancer. J Gastrointest Cancer. 46. 284-90. 2015 | ||||
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| Evidence level/Study Types | P - I - C | Outcomes/Results | Literature References | |
| Evidence level: 1 Study type: systematisches Review + Metaanalyse Databases: PUBMED, MEDLINE, OLD MEDLINE, ISI Web of Science, Cancer Lit, EMBASE, Conference Proceedings, trial registries Search period: 1980-2013 Inclusion Criteria: 1. lokal fortgeschrittenes exokrines Pankreaskarzinom 2. prospektive randomisierte kontrollierte Studien 3. Chemotherapie, Radiochemotherapie Exclusion Criteria: 1. nicht randomisierte Studien 2. metastasierte Erkrankung 3. bereits operierte Patienten 4. Daten zum Pankreaskarzinom nicht extra berichtet 5. keine Daten zum Gesamtüberleben 6. alleinige Bestrahlung |
Population: Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom Intervention: Radiochemotherapie Comparison: Chemotherapie |
Primary: Gesamtüberleben Secondary: Results: Gesamtüberleben Radiochemotherapie vs. Chemotherapie Kein statistisch signifikanter Unterschied HR 0,913 (95% CI 0,598-1,400) p=0,675 Author's Conclusion: The addition of radiation therapy to CT in the treatment of LAPC is associated with a non-significant trend toward survival advantage. Larger randomized controlled trials using modern CT regimens and radiation techniques are needed to further clarify the role of radiation in this setting. |
8. Chauffert B,Mornex F, Bonnetain F, Rougier P,Mariette C, Bouche O, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000–01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol. 2008;19:1592–9. doi:10.1093/annonc/mdn281. 12. Gastrointestinal Tumor Study Group. Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone. J Natl Cancer Inst. 1988;80:751–5. 13. Hazel JJ, Thirlwell MP, Huggins M, Maksymiuk A, MacFarlane JK. Multi-drug chemotherapy with and without radiation for carcinoma of the stomach and pancreas: a prospective randomized trial. J Can Assoc Radiol. 1981;32:164–5. 16. Klaassen DJ,MacIntyre JM, Catton GE, Engstrom PF,Moertel CG. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil–an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol. 1985;3:373–8. 18. Loehrer Sr PJ, Feng Y, Cardenes H, Wagner L, Brell JM, Cella D, et al. Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2011;29:4105–12. doi:10.1200/JCO.2011.34.8904. 19. Pascal Hammel FH, Jean-Luc Van Laethem, David Goldstein, Bengt Glimelius, Pascal Artru, Ivan Borbath, Oliver Bouche,Jenny Shannon, Thierry Andre, Laurent Mineur, Benoist Chibaudel, Franck Bonnetain and Christophe Louvet (2013) Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPC) controlled after 4months of gemcitabine with or without erlotinib: final results of the international phase III LAP 07 study. J Clin Oncol 31 |
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| Methodical Notes | ||||
| Funding Sources: None COI: None Study Quality: nicht angegeben Heterogeneity: Random-effects model was used for meta-analyses, as there was significant heterogeneity between the studies (I2, p value=0.001) Publication Bias: Funnel plot did not suggest any evidence of publication bias (Fig. 3). Notes: |
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Hurt, C. N. et al. Long-term results and recurrence patterns from SCALOP: a phase II randomised trial of gemcitabine- or capecitabine-based chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 116. 1264-1270. 2017
| Hurt, C. N. et al. Long-term results and recurrence patterns from SCALOP: a phase II randomised trial of gemcitabine- or capecitabine-based chemoradiation for locally advanced pancreatic cancer. Br J Cancer. 116. 1264-1270. 2017 | |||
|---|---|---|---|
| Population | Intervention - Comparison | Outcomes/Results | |
| Evidence level: 2 Study type: RCT (Phase II), multizentrisch (28 Zentren), UK Number of Patient: n=74 (randomisiert) n=36 CAP+RT n=38 GEM+RT Recruitung Phase: 12/2009-10/2011 Inclusion Criteria: 1. Alter >18 Jahre 2. Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom 3. Nicht metastasiert 4. nicht resektabel oder Patienten nicht operabel 5. Tumordurchmesser ≤ 7 cm 6. WHO Performancestatus 0-2 7. ausreichende hämatologische, renale und hepatische Funktion Exclusion Criteria: 1. Lymphome 2. Neuroendokrine Tumore des Pankreas |
Intervention: Capecitabin + Bestrahlung Comparison: Gemcitabin + Bestrahlung |
Primary: Gesamtüberleben 9-Monats-Progressionsfreies Überleben Secondary: Results: Follow-Up: 12,2 Monate (IQR 7,5-41,9) Gesamtüberleben CAP+RT vs GEM+RT Kein statistisch signifikanter Unterschied CAP+RT: 17,6 Monate (95% CI 14,6-22,7) GEM+RT: 14,6 Monate (95% CI 11,1-16,0) HR: 0,68 (95% CI 0,38-1,21) p=0,185 9-Monats-Progress vs. kein 9-Monats-Progress 9-Monats-Progress: 11,3 Monate (95% CI: 9,5-14,1) Kein 9-Monats-Progress: 20,7 Monate (95% CI: 17,6-24,6) HR: 5,2 (95% CI 1,5-5,6) p<0,001 9-Monats-Progressionsfreies Überleben CAP+RT vs GEM+RT Kein statistisch signifikanter Unterschied CAP+RT: 12,0 Monate (95% CI 10,0-15,2) GEM+RT: 10,4 Monate (95% CI 8,8-1,27) HR: 0,60 (95% CI 0,32-1,14) p=0,120 Author's Conclusion: In summary, this mature analysis shows that radiosensitisation with low-dose gemcitabine remains an inferior regimen, both in terms of efficacy and toxicity, and cannot be recommended in future CRT trials. However, only the per-protocol analysis was significant perhaps reflecting the small size of the study. CA19.9 levels o46 IU ml_1 after induction chemotherapy may define a group of patients more likely to benefit from consolidation CRT— however, this requires further validation. Futhermore, 9-month PFS is well correlated with OS and could therefore a useful end point in future phase II pancreatic CRT trials. Future trials need to optimise both systemic and local components of treatment. |
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| Methodical Notes | |||
| Funding Sources: This work was supported by Cancer Research UK (grant number CRUK 07/040) and ISRCTN: 96169987, and Cancer Research UK core funding at Wales Cancer Trials Unit. COI: The authors declare no conflict of interest. Randomization: randomised (1:1 minimisation with a random element (80:20) stratified by recruiting hospital) Blinding: keine Verblindung Dropout Rate/ITT-Analysis: Intention-to-treat-Analyse Notes: |
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