7. Adjuvante und neoadjuvante nichtchirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms – Pankreaskarzinom

Die chirurgische Therapie ist die einzig potenziell kurative Therapieoption beim Pankreaskarzinom (siehe Kapitel 6).

Allerdings liegt das Langzeitüberleben nach alleiniger Resektion immer noch unter 20 % [245]. Langzeitrezidive und Fernmetastasierung spielen bei den Tumorrezidiven eine Rolle [448]. Daher sind multimodale Therapiestrategien prinzipiell sinnvoll, um das Langzeitüberleben potentiell zu verbessern. Voraussetzung für eine adjuvante bzw. additive Therapie ist die kurativ intendierte Pankreasresektion (R0/R1). Zu fordern ist eine exakte histopathologische Aufarbeitung nach den in Kapitel Histopathologische Aufarbeitung und Klassifikation des Resektats beschriebenen Kriterien. Mit der Verfügbarkeit effektiverer Chemotherapieprotokolle sollten perioperative Konzepte bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen individuell evaluiert werden.

Hintergrund

Nach R0-Resektion ohne Vorliegen von Fernmetasen konnte in fünf randomisierten Phase-III-Studien und in einer Metaanalyse ein Vorteil im krankheitsfreien Überleben durch eine adjuvante Chemotherapie im Vergleich zu alleiniger Tumorresektion gezeigt werden [449], [450], [451], [452]. Das mediane Überleben liegt mit einer Monotherapie mit Gemcitabin (CONKO-001, ESPAC-3) oder 5-FU (ESPAC-3) bei bis zu 24 Monaten. Das 5-Jahresüberleben lag in drei randomisierten Studien (CONKO-001, ESPAC-3, JASPAC-01) nach adjuvanter Chemotherapie mit Gemcitabin, 5-FU oder S1 bei ca. 20-45 % (JASPAC, nur asiatische Patienten), während es im Arm mit alleiniger Chirurgie bei ca. 10 % lag (CONKO-001). Die Nebenwirkungen sind bei einer Monotherapie relativ gering, unter Bolus-5-FU trat aber mehr Mukositis auf als unter der Gemcitabintherapie [449], [450], [451]. In zwei Studien (PRODIGE 24/ACCORD 24, ESPAC-4) wurde eine Kombinationschemotherapie eingesetzt [455]. Die Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin erzielte in der ESPAC-4 Studie eine Verbesserung des medianen Überlebens von 25,5 Monaten auf 28 Monate bei einem im Vergleich zur Gemcitabin- Monotherapie unveränderten rezidivfreien Überleben. In der PRODIGE24/ACCORD 24 Studie wurde bei Patienten mit einem ECOG 0-1 und einem Alter unter 80 Jahren durch eine Kombinations-Chemotherapie mit Oxaliplatin, Irinotecan und 5-FU/Folinsäure (modifiziertes FOLFIRINOX, mFOLFIRINOX) eine Verbesserung des medianen Überlebens von 35,5 Monaten unter Gemcitabin mono auf 54 Monate und eine Verbesserung der Tumor-spezifischen Überlebensrate nach 3 Jahren von 51,2 % mit Gemcitabin auf 66,2 % mit mFOLFIRINOX gezeigt [456].

Wenn möglich, sollten Patienten dazu angehalten werden, an klinischen Therapiestudien teilzunehmen. Nur so kann, die optimale Dauer und Art der adjuvanten Therapie bestimmt bzw. weiter optimiert werden. Der Verlauf von Patienten, die außerhalb klinischer Studien behandelt werden, ist im Rahmen der Tumordokumentation/Qualitätssicherung hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven, der Überlebensrate und in Bezug auf Nebenwirkungen zu dokumentieren [449], [450], [453], [454].

Hintergrund

Aus der verfügbaren Literatur zur adjuvanten Therapie nach Resektion eines Pankreaskarzinoms ergeben sich keine Hinweise darauf, dass Patienten in höherem Lebensalter, z. B. jenseits des 70. Lebensjahres, von einer adjuvanten Chemotherapie weniger profitieren als jüngere Patienten. In den durchgeführten Studien lag der Altersrange zwischen 34 und 82 Jahren [449], 20 und 79 Jahren [454] bzw. 30-81 Jahren [456].

Allerdings galt für eine adjuvante Therapie mit mFOLFIRINOX im Rahmen der PRODIGE 24/ACCORD 24 eine Altersbeschränkung auf unter 80 Jahre. Für Patienten über 80 Jahren liegen zu einer adjuvanten Therapie mit mFOLFIRINOX keine Daten vor.

Hintergrund

In die publizierten Studien zur adjuvanten Chemotherapie wurden Patienten mit einem ECOG Performance Status von 0-2 bzw. einem Karnofsky-Index von 50-100 % bzw. einer Lebenserwartung von über 3 Monaten eingeschlossen [449], [450], [451], [453], [454]. Obwohl Daten zeigen, dass das Überleben von Patienten mit Pankreaskarzinom mit dem ECOG korreliert [458], gibt es keine Daten, die nahelegen, dass Patienten mit einem ECOG-Performance Status von 2 nicht von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Da in die PRODIDGE 24/ACCORD 24 nur Patienten mit einem ECOG 0-1 eingeschlossen werden durften, liegen für Patienten mit einem ECOG Performance Status von 2 keine Daten zu mFOLFIRINOX vor [456].

Bei Patienten mit einem ECOG Performance Status von >2 sollte die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie auch unter Berücksichtigung der Lebenserwartung individuell gestellt werden [449], [450], [451], [453], [454].

Hintergrund

In der CONKO-001 Studie wurden R1-resezierte Patienten analog zu den R0-resezierten Patienten 6 Monate lang mit Gemcitabin behandelt und erzielten dadurch in einer Subgruppenanalyse eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens [449]. Belastbare Evidenz für eine längere Therapiedauer liegt aktuell nicht vor, eine längere additive Therapiedauer könnte tumorbiologisch - aufgrund der residuellen Tumorzellen – jedoch sinnvoll sein. Hierzu sind weitere randomisierte Studien notwendig.

Auch in der PRODIGE 24/ACCORD 24 Studie hatten die 211 R1-resezierten Patienten einen signifikanten Nutzen durch die sechsmonatige Therapie mit FOLFIRINOX: HR 0,52; 95 %  CI 0,37-0,72 [456].

Die Daten der ESPAC-3 [451] wurden aufgrund der Anwendung der R-Klassifikation des Royal College of Pathologists und nicht der UICC (R1 definiert als Tumorzellen < 1 mm vom definitiven Resektionsrand entfernt) nicht berücksichtigt. Dies gilt aus gleichem Grund auch für die Daten der ESPAC-4 Studie, in der sich der Nutzen einer adjuvanten Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin und Capecitabin auf die R0-resezierten Patienten beschränkte [455].

In der CONKO-006 Studie, einer randomisierten Phase 2 Studie, wurden ausschließlich Patienten nach R1-Resektion eines Pankreaskarzinoms eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine additive Chemotherapie mit Gemcitabin für 12 Zyklen. Die ergänzende Gabe des Multikinase-Inhibitors Sorafenib erzielte keine Verbesserung des rezidivfreien- oder des Gesamtüberlebens. In einer Landmark-Analyse der Patienten mit einem Gesamtüberleben von mindestens 12 Monaten (n=76) zeigte sich eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für diejenigen, die 7-12 Zyklen der additiven Therapie erhalten konnten im Vergleich zu denjenigen, die maximal 6 Zyklen erhielten [459] mit 29,1 Monaten vs. 18,0 Monaten (HR 0,55; 95 % CI 0,32-0,96) [460].

Hintergrund

Eine Kombinationschemotherapie mit mFOLFIRINOX führt zu einer signifikanten und klinisch hoch relevanten Verbesserung des rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens sowie der 3-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie. Diese ist damit Therapie der 1. Wahl bei Patienten mit einem guten Allgemeinzustand (ECOG 0-1) unter 80 Jahren. Zu berücksichtigen ist eine im Vergleich zur Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms reduzierte Dosierung von Komponenten des FOLFIRINOX Protokolls als sogenanntes modifiziertes (m)FOLFIRINOX mit Irinotecan 150 mg/m², Oxaliplatin 85 mg/m², Folinsäure 500 mg/m² und 5-FU 2400 mg/m²/46h. Allerdings steht aufgrund der vorhandenen Evidenz, aber auch aufgrund klinischer Erfahrung diese Therapie nur für Patienten mit einem ECOG-Performance Status von 0-1 zur Verfügung. Um allen Patienten den Zusatznutzen dieser hochwirksamen Therapie zu ermöglichen, kann bei einem durch die Operation/Operationsfolgen bedingten ECOG > 1 eine Rekonvaleszenz von bis zu 12 Wochen nach Operation abgewartet werden. Die o. g. Effekte wurden mit einer Dosisintensität von ca. 50 % mFOLFIRINOX erzielt, so dass entsprechende erforderliche Dosisreduktionen möglich und sinnvoll sind [456].

Hintergrund

Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin ist aufgrund der Daten der CONKO-001 Studie weiterhin Standard für diejenigen Patienten, bei denen eine intensive Kombinationschemotherapie, aufgrund eines ECOG >1 (d. h. Patient kann z. B. leichte körperliche Arbeit bzw. Arbeit im Sitzen wie z. B. Büroarbeit nicht mehr verrichten) oder aufgrund von Komorbiditäten nicht durchführbar ist [457]. Dies wird auch in der aktuellen NICE-Leitlinie so empfohlen [114]. Eine adjuvante/additive Chemotherapie mit Gemcitabin über 6 Zyklen führte gegenüber einer alleinigen Nachbeobachtung neben einer signifikanten Verbesserung des rezidivfreien Überlebens von 6,7 Monaten auf 13,4 Monate zu einer Verbesserung des 5-Jahresüberlebens von 10,4 % auf 20,7 % bzw. des 10 Jahres-Überlebens von 7,7 auf 12,2 Monate bei einer medianen Nachbeobachtung von 136 Monaten. Die nachfolgende ESPAC 3 Studie hat in einem Phase-III-Design 5-FU und Gemcitabin als adjuvante Chemotherapie nach Resektion eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas verglichen [453]. Dabei zeigte sich, dass Gemcitabin und 5-FU, appliziert nach dem Mayo Clinic Bolus-Protokoll, gleichwertige Wirksamkeit haben. Beide Substanzen verbessern signifikant das Gesamtüberleben der Patienten und erhöhen gleichermaßen den Anteil der Patienten signifikant, die 5 Jahre nach Resektion des Pankreaskarzinoms noch am Leben sind. Allerdings war die Toxizität von Gemcitabin im Vergleich zum 5-FU-Bolus-Protokoll nach dem Mayo-Regime geringer: Unter 5-FU traten signifikant häufiger Grad III/IV mukosale Toxizitäten auf: Stomatitis (10 % vs. 0 %) und Diarrhoe (13 % vs. 2 %). Gemcitabin induzierte häufiger eine Grad III/IV Thrombopenie (1,5 % vs. 0 %) [449], [450], [451], [453]. Aufgrund der besseren Verträglichkeit und unkomplizierten Applikation ist bei Indikation zur Monotherapie eine Therapie mit Gemcitabin zu favorisieren und Standard in Deutschland. Die Anwendung von 5-FU als intravenöse Bolusgabe gilt mittlerweile nicht mehr als therapeutischer Standard für den Einsatz von 5-FU.

Die ESPAC 4 Studie untersuchte die Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin und Capecitabin im Vergleich zu einer Gemcitabin Monotherapie bei Patienten mit einem ECOG von 0-2 [455]. Die Kombination führte zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (25,5 vs. 28 Monate), ohne eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens zu erzielen. Formal handelt es sich hiermit um eine positive Studie, da der primäre Studienendpunkt „Verbesserung des Gesamtüberlebens“ erreicht wurde. Allerdings ist die fehlende Verbesserung des rezidivfreien Überlebens kritisch zu bewerten, insbesondere da in der Subgruppenanalyse in erster Linie Patienten nach R0 Resektion profitierten.

Daten für die Kombination nab-Paclitaxel und Gemcitabin wurden in der APACT Studie erhoben. Hier ergab sich nach den bisherigen Ergebnissen kein Unterschied im primären Studienendpunkt [461], dem unabhängig (d.h. nicht von einem Studienzentrum/Investigator) erhobenen krankheitsfreien Überleben (DFS) in der intention to treat (ITT)- Population mit 18,8 (Gem), gegenüber 19,4 Monaten (Gem plus nab-Pac); HR 0,88; 95 % CI 0,729-1,063, wobei dieser Studienendpunkt die Vergleichbarkeit mit anderen Studien erschwert. Zur Einschätzung des DFS wurde bisher in allen Studien ein Investigator assessed-DFS gewählt. Eine Beurteilung des DFS auf der Grundlage einer alleinigen externen Bildgebungsanalyse ist schwierig, da klinische Aspekte eines Rezidivs unberücksichtigt bleiben, oder durch Bildgebung schwierig zu beurteilen sind, wie z. B. im Fall einer Peritonealkarzinose. Für das üblicherweise verwendete Investigator assessed DFS ergab sich eine Verbesserung durch die Kombination von 13,7 auf 16,6 Monate sowie im OS von 36,2 auf 40,5 Monate. Diese Daten liegen bisher nur als Kongressabstract vor [462].

Tumorabhängige Risikofaktoren wie Grading oder N-Kategorie spielen für die Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie keine Rolle. Die aktuelle Datenlage erlaubt keine weitere Differenzierung der adjuvanten Therapie.

Hintergrund

Zum Teil verzögert sich der Beginn einer adjuvanten Therapie durch perioperative Komplikationen oder verzögerte postoperative Rekonvaleszenz. Eine sekundäre Auswertung der ESPAC-3 Studie konnte zeigen, dass Patienten mit einem Therapiebeginn innerhalb von bis zu 12 Wochen postoperativ einen vergleichbaren Nutzen von einer adjuvanten Chemotherapie hatten wie Patienten mit einem früheren Therapiebeginn. Als relevanter Faktor für die Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigte sich in dieser Auswertung die Vollständigkeit der adjuvanten Therapie mit 6 Zyklen.

In der PRODIGE 24/ACCORD 24 war eine Randomisierung und damit ein Therapiebeginn zwischen 3 und 12 Wochen postoperativ erlaubt. Angaben zum tatsächlichen Therapiebeginn innerhalb der Studie liegen nicht vor [456].

Auch in der adjuvanten CONKO-005 Studie, in der prinzipiell ein Beginn der adjuvanten Therapie bis 8 Wochen postoperativ möglich war, zeigte sich kein Vorteil für einen früheren Therapiebeginn (< 6 Wochen vs. ≥ 6 Wochen) [463].

In einer retrospektiven Auswertung an 420 Patienten im Stadium I-III, die zwischen 2004 und 2013 eine adjuvante Therapie erhielten, zeigte sich kein Einfluss für den Zeitpunkt des Therapiebeginns. Hierbei wurden ein Beginn der adjuvanten Chemotherapie innerhalb von weniger als 8 Wochen mit einem Therapiebeginn zwischen 8 bis 16 Wochen verglichen (medianes OS 20,2 vs. 19,0 Monate, p=0,97) [465].

Aus den bisherigen Daten ist deshalb ein Therapiebeginn innerhalb von 12 Wochen gerechtfertigt, sofern für den jeweiligen Patienten eine komplette 6-monatige Therapie tolerabel erscheint. Die NICE Leitlinie 2018 [114] legt sich aufgrund fehlender direkt vergleichender randomisierter Daten nicht auf einen bestimmten Zeitpunkt fest und empfiehlt lediglich einen Therapiebeginn, sobald alle 6 Zyklen durchgeführt werden können.

Hintergrund

Alle publizierten randomisierten Phase III Studien sahen eine adjuvante Therapie der Patienten über 6 Monate vor [449], [450], [451], [453]. Die Empfehlung zur Dauer der adjuvanten Chemotherapie für 6 Monate findet sich auch in den aktuellen Versionen der NICE-Leitlinie von 2018 [114] und der ASCO-Leitlinie von 2017 [466].

Zur optimalen Dauer der adjuvanten Chemotherapie im Sinne einer Verkürzung oder Verlängerung liegen keine zusätzlichen Daten aus kontrollierten Studien vor.

In der PRODIGE24/ACCORD24 Studie wurde für mFOLFIRINOX nur eine Dosisdichte von ca. 50 % erzielt gegenüber einer Dosisdichte für Gemcitabin von über 90 % [456]. Individuelle Dosismodifikationen und ggf. auch eine Anpassung der Therapiedauer müssen in Abhängigkeit vom jeweiligen Allgemeinzustand des Patienten sowie von auftretenden Nebenwirkungen erfolgen.

Hintergrund

Es gibt keinen sicheren Beleg für einen Nutzen der adjuvanten Radiochemotherapie. Von den randomisierten kontrollierten Studien, die zu dieser Fragestellung bisher durchgeführt wurden, zeigte die erste [468] einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil (medianes Gesamtüberleben 20 vs. 11 Monate, p<0,03). Hauptkritikpunkt an dieser Studie ist die geringe Zahl der Teilnehmer (n=43), die sehr weite Konfidenzintervalle zur Folge hat. Zudem erhielten die Patienten der Behandlungsgruppe eine Langzeitchemotherapie über 2 Jahre, so dass der Effekt der Radiotherapie allein nicht sicher bestimmt werden kann.

In den nachfolgend durchgeführten RCTs wurde dieses positive Ergebnis nicht bestätigt [469], [470], [471], [472]: Die EORTC-Studie [473] schloss 218 Patienten aus 29 Zentren ein. Problematisch bei dieser Studie ist, dass nur etwas mehr als die Hälfte der Patienten Pankreaskarzinome aufwiesen, während die übrigen Patienten periampulläre Karzinome hatten, deren Prognose sich von der der Pankreaskarzinome unterscheidet. Die Studie ist deshalb für den Nachweis eines Unterschieds im Überleben für Pankreaskarzinompatienten unterpowert. Es wurde keine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens durch die Radiotherapie erreicht.

Die ESPAC1-Studie von Neoptolemos et al. [451] (multizentrisch, n=289) zeigte ebenfalls keine Verbesserung des Überlebens durch die Radiotherapie, sondern im Gegenteil eine Verschlechterung. Das Design (2x2 faktoriell), die Randomisierungsbedingungen und die technische Durchführung der Strahlentherapie sind die Hauptkritikpunkte an dieser Studie. Die Durchführung der Strahlentherapie wurde nicht qualitativ überwacht. Es wurde eine aus heutiger Sicht veraltete Split-Course Technik für die Strahlentherapie gewählt, bei der die niedrige Gesamtdosis von 40 Gy bei 2 Gy pro Fraktion mit einer Pause von 2 Wochen nach 20 Gy appliziert wurde. Derartige Schemata werden generell nicht mehr in der Radioonkologie eingesetzt, wenn das Behandlungsziel die dauerhafte lokale Tumorkontrolle ist. Es ist bekannt, dass in derartigen Therapiepausen eine ausgeprägte Tumorzellrepopulierung stattfindet, die den Strahlentherapieeffekt mindert. Zudem fanden im Radiochemotherapiearm Verzögerungen statt. Die mediane Zeit von der Operation bis zum Beginn der adjuvanten Therapie betrug im Chemotherapiearm 46 Tage und im Radiochemotherapiearm 61 Tage. 30 % der Patienten hatten eine Protokollabweichung hinsichtlich der applizierten Gesamtstrahlendosis oder erhielten keine Strahlentherapie.

Ein weiterer RCT von van Laethem et al. [474] zeigt als Phase II–Studie keine Unterschiede in Toxizität und Überleben bei Anwenden einer kombinierten Radiochemotherapie versus alleinige Chemotherapie. Die Studie ist nicht auf den Nachweis eines Überlebensunterschieds ausgelegt. Die verfügbaren Kohortenstudien (u.a. Yeo et al. [479]) sind aufgrund des Studiendesigns und der Studiendurchführung nicht geeignet, sichere Ergebnisse zu zeigen. Eine Metaanalyse zeigt ebenfalls keinen Benefit einer adjuvanten Radiochemotherapie beim Pankreaskarzinom [452]. Zur Klärung dieser Frage sind weitere Studien, die die heutigen methodischen Anforderungen erfüllen, notwendig. Eine derartige Studie für Patienten mit reseziertem Karzinom des Pankreaskopfes hat mit der Rekrutierung begonnen (RTOG 0848/EORTC Studie, Rekrutierungsziel: 950 Patienten). Lediglich die Ergebnisse der ersten Randomisierung dieser Studie zwischen Gemcitabin und Gemcitabin mit Erlotinib sind publiziert [480]. Der zweite Teil der Randomisierung mit oder ohne Radiochemotherapie liegt noch nicht als Vollpublikation vor.

Neuere randomisierte Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie nach Resektion eines Pankreaskarzinoms bestätigen die Sicherheit dieser Therapiemodalität bei simultaner 5-FU Chemotherapie oder bei simultaner Gemcitabingabe [474], [475]. Zur Minimierung von Nebenwirkungen sind eine präzise, risikoadaptierte Definition des Zielvolumens und eine 3D-konformale Strahlentherapietechnik notwendig. Bezüglich der Festlegung des Zielvolumens bei der adjuvanten Strahlentherapie von Pankreaskopfkarzinomen wird in erster Linie auf die Guideline des RTOG Consensus Panels [481] verwiesen und auch auf die damit übereinstimmenden Empfehlungen von Brunner et al. [478] und Sun et al. [467] für die elektive Lymphknotenstationen-bestrahlung.

Zum Nutzen einer adjuvanten Strahlentherapie allein wurde in der systematischen Recherche lediglich eine einzige prospektive Fallserie von 1992 identifiziert [477], die 14 Patienten (3xT1b, 8xT2, 3xT3, 5xN+) einschloss. Aus diesen Daten kann keine Indikation zu einer alleinigen Radiotherapie abgeleitet werden. Eine Indikation für eine alleinige Radiotherapie ist insofern ebenfalls nicht gegeben.

Hintergrund

Es gibt keine Evidenz dafür, dass eine additive Radiochemotherapie einen Vorteil gegenüber einer additiven Chemotherapie hat. Eine additive Radiochemotherapie zeigt in Studien bessere Ergebnisse als keine Therapie [468], [479], [482]. Der Anteil der Strahlentherapiekomponente an diesem Ergebnis ist allerdings nicht beurteilbar, da direkte Vergleiche zwischen Radiochemotherapie und Chemotherapie fehlen.

Butturini et al. [483] haben nach einer systematischen Suche aus den verfügbaren RCTs eine Metaanalyse zum Einfluss von Resektionsstatus (R0 vs. R1) und adjuvanter Behandlung (Chemotherapie vs. Radiochemotherapie) durchgeführt. Dabei handelt es sich hinsichtlich der Unterscheidung R0 versus R1 um eine post hoc Subgruppenanalyse mit ca. 1/3 R1-Patienten (deshalb als LoE 2- bewertet). Lediglich für die adjuvante Chemotherapie bei R0-Patienten wurde eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos erzielt (Hazard Ratio für Tod nach 44 Monaten 0,65; 95 %KI 0,53-0,80), nicht aber für R1-operierte Patienten. Für Patienten nach R0 und R1 – Resektion gab es eine signifikante Heterogenität des Effektes einer adjuvanten Chemotherapie. Bei R1-Patienten zeigte sich für die Radiochemotherapie eine verringerte Hazard Ratio für Tod, diese war jedoch nicht statistisch signifikant, die Auswertung war nicht adäquat gepowert (HR 0,72; 95 %KI 0,47-1,10). Die Autoren des Beitrags empfehlen deshalb in Analogie zur R0-Resektion grundsätzlich die alleinige Chemotherapie. Die Unsicherheit der Ergebnisse liegt in der nicht geplanten Subgruppenanalyse und den geringen Fallzahlen bei R1-Patienten begründet, weitere Studien sind erforderlich.

Neuere randomisierte Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie nach Resektion eines Pankreaskarzinoms bestätigen die Sicherheit dieser Therapiemodalität sowohl bei simultaner 5-FU Chemotherapie als auch bei simultaner Gemcitabin-Gabe [474], [475]. Die Häufigkeit isolierter lokaler Erstrezidive war mit 13  % in der Studie von van Laethem nach Radiochemotherapie gering [474]. In erster Linie profitieren Patienten ohne raschen distanten Progress von einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle. Daher wird in aktuellen Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie auch nach R1-Resektion diese kombinierte Therapiekomponente nur für nicht-progrediente Patienten nach einer Standardchemotherapie eingesetzt (RTOG 0848/EORTC Studie). Der beste Zeitpunkt für die additive Radiochemotherapie nach Resektion bei hohem angenommenem Lokalrezidivrisiko, entweder bei Abschluss der adjuvanten medikamentösen Therapie oder beim isolierten Lokalrezidiv, ist derzeit unklar.

Der individuelle Einsatz der Strahlentherapie beim einzelnen Patienten sollte bei der gegenwärtigen Evidenzlage berücksichtigen, dass bei Einsatz der Radiochemotherapie im Verlauf der Erkrankung ein zu früher Zeitpunkt das Risiko birgt, dass Fernmetastasen vor dem Lokalrezidiv klinisch führend werden und so der Patient nicht von dem lokalen Effekt der Strahlentherapiekomponente bei Radiochemotherapie profitieren kann. Auf der anderen Seite sollte die Strahlentherapie nicht zu spät bei einem isolierten oder dominant progredienten lokalen Rezidiv eingesetzt werden, da die Zielvolumina und das Risiko von Nebenwirkungen bei zunehmendem Tumorvolumen zunehmen. Die Indikation soll im Einzelfall im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz diskutiert werden.

Hintergrund

Die wenigen aktuell verfügbaren Studien zu dieser Fragestellung zeigen in Bezug auf das Gesamtüberleben bei einem als resektabel eingeschätzten Pankreaskarzinom keinen eindeutigen Vorteil für eine neoadjuvanten Therapie gegenüber der alleinigen Operation [484], [485], [487], [498]. Auch in der aktuellen NICE-Leitlinie von 2018 wird die Durchführung einer neoadjuvanten Therapie bei resektablen Pankreaskarzinomen nur im Rahmen von klinischen Studien empfohlen [114].

Tumorbiologisch erscheint die neoadjuvante systemische Chemotherapie auch beim resektablen Pankreaskarzinom auf Grund der sehr frühen Metastasierungskompetenz dieser Tumorentität sinnvoll [499]. Potenzielle Vorteile dieses Konzeptes sind eine frühe systemische Behandlung existierender Mikrometastasen, eine bessere Verträglichkeit der Chemotherapie, eine Risikoreduktion für eine intraoperative Tumorzellverschleppung, eine verbesserte Gewebsoxygenierung, eine in vivo Erfolgsbeurteilung der Therapie und eine potenziell erhöhte R0-Resektionsrate. Es gibt Hinweise, dass ein pathologisch komplettes Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie signifikant mit der Prognose korreliert [492], [500], [501]. Auswertungen einer großen Metaanalyse mit 38 analysierten Studien und 3484 eingeschlossenen Patienten ergaben eine Verbesserung des Überlebens durch eine neoadjuvante Therapie bei resektablen und borderline-resektablen Pankreaskarzinomen [502] mit 18,8 vs. 14,8 Monaten und einem deutlich stärkeren Effekt für die tatsächlich resezierten Patienten mit 21,6 vs. 15,0 Monaten [503]. Diese Daten werden unterstützt durch eine propensity score matched Analyse an mehr als 8000 Patienten: Hier zeigte sich ein medianes Gesamtüberleben von 26 vs. 21 Monaten (log rank p<0.01; HR 0,72; 95 % CI 0,68-0,78) [503].

Die Daten der randomisierten Phase III Studie PREOPANC zeigten für resektable und borderline-resektable Pankreaskarzinome eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens bei neoadjuvanter Radiochemotherapie mit Gemcitabin (300 mg/m² wöchentlich während der Bestrahlung) im Vergleich zu einer alleinigen adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin [489]. In dieser Studie wurde borderline-Resektabilität – abweichend zu den unter Abschnitt 6.3.1 genannten Kriterien – durch eine arterielle Ummauerung von bis zu maximal 90° definiert. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigte sich nur für die 120 der 246 randomisierten Patienten, die tatsächlich einer Resektion zugeführt werden und die adjuvante Chemotherapie beginnen konnten mit 35,2 gegenüber 19,8 Monaten (p=0,029). Die R0-Resektionsrate konnte durch die präoperative Radiochemotherapie mit 71 % (51 von 72 Patienten) gegenüber 40 % (37 von 92 Patienten) signifikant erhöht werden (p<0,001) [489].

In der Langzeitauswertung dieser Studie ergab sich für die Gesamtgruppe ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der perioperativen Therapie (0.73; 95% KI 0.56-0.96). Dieser Vorteil wurde aber wesentlich von der boderline resektablen Subgruppe getragen (nicht stratifizierte HR 0.67, 95% KI 0.45-0.99 vs. resektable Subgruppe: HR 0.79; 95% KI: 0.54-1.16) [504].

In die japanische JSAP-05 Studie wurden 364 Patienten mit einem primär resektablen Pankreaskarzinom eingeschlossen und entweder mit einer neoadjuvanten Chemotherapie aus Gemcitabin+S1 vorbehandelt oder direkt reseziert. In dieser randomisierten Phase III Studie zeigte sich eine signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens mit 36,6 Monaten gegenüber 26,6 Monaten (HR 0,72; p=0,015) [505]. Die Ergebnisse dieser Studie liegen bisher nur als Kongressabstract vor.

Eine multizentrische Phase II-Studie randomisierte zwischen sofortiger Resektion und einer neoadjuvanten Radiochemotherapie jeweils mit adjuvanter Chemotherapie bei Patienten mit resektablen Pankreaskopfkarzinomen, Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben [506]. Von 254 zu rekrutierenden Patienten konnten 73 eingeschlossen werden und die Studie wurde wegen schleppender Rekrutierung abgebrochen. In der intention-to-treat-Analyse gab es keinen Überlebensunterschied. In der per-protocol-Analyse mit Resektion lag das Gesamtüberleben bei 19 vs. 25 Monaten (p=0,79) im Vergleich der sofortigen Operation gegenüber der neoadjuvanten Therapie. Die postoperativen Komplikationen waren in beiden Gruppen vergleichbar [506].

Hintergrund

Daten der in Empfehlung 7.12. referenzierten Metaanalyse (38 analysierte Studien und 3484 eingeschlossene Patienten) belegen bei resektablem und borderline resektablem Pankreaskarzinom eine Verbesserung des Überlebens durch eine neoadjuvante Therapie [502] mit 18,8 vs. 14,8 Monaten - bei einem deutlich stärkeren Effekt für die tatsächlich resezierten Patienten mit 21,6 vs. 15,0 Monaten. In der ebenfalls bereits oben erwähnten PREOPANC-Studie wurde eine Borderline–Resektabilität definiert durch eine arterielle Gefäßummauerung bis zu 90°, was sich von den in dieser Leitlinie (aber auch international) verwendeten Kriterien unterscheidet. Daneben wurden in die PREOPANC Studie auch resektable Patienten eingeschlossen. In der Gruppe der neoadjuvant radiochemotherapierten Patienten lag das mediane Überleben bei 15,7 Monaten vs. 14,3 Monate bei den primär operierten Patienten. Allerdings lag der Unterschied in der 5-Jahres Gesamtüberlebensrate bei 20,5% (95% CI, 14,2 bis 29,8) in der neoadjuvanten Radiochemotherapiegruppe und der primär Operierten bei 6,5% (95% CI, 3,1 bis 13,7) [504].

Wie bereits beschreiben ist in der vorhandenen Literatur die Definition der Borderline-Resektabilität problematisch: Sie ist in der Literatur häufig uneinheitlich und in fast allen Studien rein anatomisch (bildmorphologische venöse / arterielle Gefäßbeteiligung) d. h. ohne Berücksichtigung tumorbiologischer und patientenspezifischer Charakteristika erfolgt. Die International Association of Pancreatology (IAP) hat 2017 eine Konsensus-Empfehlung erstellt, die neben den anatomischen bereits in der Tabelle zu den ABC-Kriterien der Resektabilität zusammengefassten weiteren Kriterien für eine Borderline-Resektabilität definiert: Diese umfassen einen reduzierten Allgemeinzustand mit einem ECOG ≥ 2 sowie ein erhöhtes CA19-9 (> 500 IU/ml) oder eine regionale Lymphknotenmetastasierung (histologisch oder per PET-CT bestätigt) [244]. Bei Patienten mit einem präoperativen CA19-9 > 500 IU/ml zeigte sich eine Resektionsrate von unter 70 % sowie ein medianes Überleben von unter 20 Monaten. Bei Patienten mit einem ECOG ≥ 2 und/oder einem CA19-9 > 500 U/ml sollte präferentiell eine primäre/definitive Chemotherapie durchgeführt werden. Entsprechend kann ein Patient, der anatomisch (Kategorie A) als resektabel eingeschätzt wird, durch die beiden anderen Kategorien - biologisch (Kategorie B) und Allgemeinzustand („conditional“ Kategorie C) - als borderline resektabel eingestuft werden. Hieraus kann eine Entscheidung für einer neoadjuvanten Therapie resultieren. Da die Berücksichtigung aller drei Kategorien prognostisch relevant sein kann, sollte in zukünftigen Studien eine Festlegung der Resektabilität nicht mehr an alleinigen anatomischen Kriterien erfolgen [511]. (siehe auch die Tabelle zu ABC-Kriterien der Resektabilität gemäß des International Association of Pancreatology (IAP) Konsensus [244]).

In der ASCO LL 2016 wird bei den folgenden Parametern eine präoperative Therapie empfohlen:

• V. a. extrapankreatische Manifestation,
• Allgemeinzustand, der den erforderlichen abdominal-chirurgischen Eingriff nicht erlaubt,
• mesenteriale Gefäßinfiltration sowie
• Erhöhung des CA19-9 (das auf eine Metastasierung hinweist) [276].

 

Beim ASCO 2020 wurden Daten aus der ESPAC-5F Studie beim borderline resektablen Pankreaskarzinom vorgestellt, die Ergebnisse liegen bisher nur als Kongress-Abstract vor. In diese 4-armige Phase-2-Studie wurden 90 Patienten eingeschlossen. Eine direkte Resektion wurde mit einer neoadjuvanten Therapie bestehend aus Gemcitabin plus Capecitabin oder FOLFIRINOX oder einer Radiochemotherapie verglichen [512]. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied in den Resektionsraten mit 62 % bei direkter OP und 55 % bei einer neoadjuvanten Vorbehandlung (p=0,668) oder den R0-Resektionsraten mit 15 % vs. 23 % (p=0,721). 44 Patienten (79%) konnten die geplante neoadjuvante Therapie komplett abschließen. Das 1 Jahres-Überleben wurde durch eine neoadjuvante Therapie verbessert: 40 % vs. 77 % (HR 0,27; 95 % CI 0,13-0,55; p<0,001), allerdings handelt es sich bei der ESPAC 5F um eine reine Feasibility-Studie.

Hintergrund

Bei Therapiebeginn ist beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom eine potenziell als sekundär resektable oder rein palliative Therapiesituation in der Regel nicht abschließend abschätzbar. Grundsätzlich sollte die Resektabilität des Tumors als wichtiges Behandlungsziel angestrebt werden, da resezierte Patienten - soweit aufgrund der aktuell verfügbaren Daten beurteilbar - ein längeres medianes Überleben aufweisen. Zu beachten ist neben dem - bei überwiegend retrospektiv erhobenen Daten - vorliegenden Selektionsbias, dass die Resektabilitätskriterien und die histopathologische Aufarbeitung des Resektats in den Studien nicht einheitlich sind bzw. häufig nicht erwähnt werden.

Patienten mit einem ausreichend guten Allgemeinzustand sollen zunächst einer medikamentösen Tumortherapie zugeführt werden. Die Kombinations-Chemotherapien FOLFIRINOX [520] und Gemcitabin + nab-Paclitaxel [521] zeigten jeweils in der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms ein Tumoransprechen von ca. 30 % verglichen mit max. 10 % unter einer Gemcitabin-Monotherapie und stehen damit prinzipiell als effektive Therapieoptionen für das lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinom zur Verfügung. Für Patienten mit einem ECOG von 2, die damit primär nicht für eine Erstlinientherapie mit FOLFIRINOX in Frage kommen, kann Gemcitabin + nab-Pacitaxel in einer dosisreduzierten Form verabreicht werden [522].

Hintergrund

Die gefundene Literatur zeigt widersprüchliche Ergebnisse zu den Effekten der IORT in Bezug auf eine Verbesserung des Überlebens und in Bezug auf potentielle Komplikationen für Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom [523], [524], [525], [526], [527]. Aufgrund der retrospektiven Natur der Studien können Confounder und Verzerrungen nicht ausgeschlossen werden, zudem wurden die Patienten häufig über einen langen Zeitraum mit sich verändernden operativen Standards analysiert. Der Evidenzgrad dieser retrospektiven Kohortenstudien wurde jeweils formal mit 2b bewertet [523], [524], [525], [526], [527]. Aufgrund der langen Rekrutierungszeiträume, der niedrigen Fallzahlen sowie der retrospektiven Erhebungen wurde jeweils eine 2b- vergeben.

Auch für Patienten mit als nicht resektabel eingeschätzten Pankreaskarzinomen ergibt die Literatur keinen eindeutigen Benefit im Hinblick auf den Nutzen einer IORT, da zum einen der Vergleich postoperative perkutane Strahlentherapie vs. IORT nicht vorliegt und sich zum anderen auch bei einer Therapie mit einer Chemotherapie ohne Radiotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens zeigen ließ [528], [529], [531], [530]. Die Kohortenstudien wurden ebenfalls mit 2b- bewertet. Zudem liegen sehr wenige Angaben zu Nebenwirkungen vor.

Der Einsatz einer IORT außerhalb von prospektiven, kontrollierten, wünschenswerterweise randomisierten Studien kann aufgrund der vorliegenden Literatur nicht empfohlen werden.

Hintergrund

Bei unzureichender Studienlage kann zu dieser Frage aktuell keine Empfehlung ausgesprochen werden.

Hintergrund

Sowohl FOLFIRINOX als auch Gemcitabin + nab-Paclitaxel erzielen in der Therapie des metastasierten PDAC gute Ergebnisse in Bezug auf ein Tumoransprechen im Sinne einer v. a. partiellen Remission. Verschiedene retrospektive Auswertungen belegen die Durchführbarkeit und berichten übereinstimmend von einem Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie [517], [518]. Es kann keines der beiden Regime klar favorisiert werden, da keine voll publizierten Daten aus randomisierten Studien zum direkten Vergleich vorliegen. In Zusammenschau aller vorliegenden Daten aus ausschließlich retrospektiven Auswertungen scheint eine bessere Wirksamkeit für eine neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFIRINOX vorzuliegen. Eine ergänzende Bestrahlung führt zu keiner Verbesserung der sekundären Resektabilität und/oder des Überlebens [532].

Eine Metaanalyse aus 13 Studien mit 689 Patienten - davon 355 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom - ergab eine sehr gute Wirksamkeit und Sicherheit für eine Therapie mit FOLFIRINOX [532]. Hierbei zeigte sich für die Kombinationstherapie ein medianes Gesamtüberleben von 24,2 Monaten sowie ein medianes progressionsfreies Überleben von 15,0 Monaten. Die Rate an sekundären Pankreasresektionen lag bei 28 % [532].

Die NEOLAP Studie [533], unterstützt die Daten zur Wirksamkeit einer Induktionschemotherapie mit Gemcitabin + nab-Paclitaxel (allein für 4 Zyklen oder in Kombination für 2 Zyklen plus 4x FOLFIRINOX) bei diesen Patienten. Von 168 eingeschlossenen Patienten konnten ca. 1/3 sekundär reseziert werden. Bei den resezierten Patienten zeigte sich ein medianes Überleben von 27,4 Monaten gegenüber dem der nicht Resezierten mit 14,2 Monaten (p=0,0035).

Eine lokoregionäre Intensivierung der Behandlung durch eine Radiochemotherapie wurde bisher randomisiert nur in der Phase-III-Studie LAP-07 untersucht. Hierbei zeigte sich bei 442 randomisierten Patienten nach einer 4-monatigen Chemotherapie mit Gemcitabin (+/-Erlotinib) kein Unterschied im medianen Gesamtüberleben mit 16,5 Monaten nach alleiniger Chemotherapie gegenüber 15,2 Monaten nach einer ergänzenden Radiochemotherapie. (HR 1,03; p=0,83). Eine Re-Induktion der Chemotherapie wurde nach Radiochemotherapie auf 6,1 Monate gegenüber 3,7 Monate signifikant verzögert (p=0,02) [513]. Die Durchführung einer Radiochemotherapie kann damit bei Patienten erwogen werden, für die eine (Chemo-) Therapiepause wichtig und sinnvoll ist. Wichtig ist, dass in der LAP-Studie keine Exploration zur sekundären Resektion vorgesehen war. Eine Studie, die das getan hat (CONKO-007), ist abgeschlossen, die Ergebnisse liegen aber noch nicht vor. Zu berücksichtigen ist, dass die verwendete Induktions-Chemotherapie mit Gemcitabin (+/- Erlotinib) mittlerweile nicht mehr als Standard-Chemotherapie angesehen werden kann. FOLFIRINOX, Gemcitabin + nab-Paclitaxel oder eine Gemcitabin-Monotherapie sind hier - abhängig vom ECOC-Status - empfehlenswerte Behandlungsmöglichkeiten.

Die Dauer einer intensiven systemischen (Induktions-)Therapie bei einem initial als borderline-resektabel oder lokal fortgeschritten eingeschätztem Pankreaskarzinom ist nicht eindeutig festgelegt. In einer retrospektiven Auswertung von 123 Patienten mit einem als borderline-resektabel eingeschätztem und 71 Patienten mit einem als lokal fortgeschritten eingeschätztem PDAC zeigten sich die folgenden Faktoren als prognostisch relevant: Eine Dauer der Chemotherapie mit mindestens 6 Zyklen, der Abfall des CA19-9 unter Chemotherapie und sowie das Vorliegen einer major pathological response [282].