4. Risikofaktoren, Risikogruppen und Screening – Pankreaskarzinom

Version 3.1 · September 2024 · AWMF 032-010OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

4.1 Risikofaktoren für ein sporadisches Pankreaskarzinom in der Normalbevölkerung

Als gesicherte Risikofaktoren für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms gelten:

Rauchen
Starker / exzessiver Alkoholkonsum
Adipositas

Bestimmte Erkrankungen (Diabetes mellitus, chronische Pankreatitiden) erhöhen ebenfalls das Risiko, berufsbedingte Expositionen gegenüber bestimmten Stoffen werden als Risikofaktoren diskutiert.

Es gibt Hinweise, dass eine gesunde Lebensweise mit ausreichend Bewegung und einer gesunden, abwechslungsreichen Ernährung protektiv wirkt. Eine medikamentöse Prophylaxe gibt es bislang nicht.

Konkrete Empfehlungen zu einer Risikoreduktion durch Modifikation des Lebensstils können anhand der Datenlage lediglich für den Verzicht auf Alkohol- und Tabakgenuss ausgesprochen werden.

4.1.1 Ernährung

Bereits in einer ausführlichen Literaturübersicht des World Cancer Research Funds (WCRF) im Jahr 1997 wurde keine überzeugende Evidenz für Zusammenhänge zwischen bestimmten Ernährungsfaktoren und dem Pankreaskarzinom gefunden [3]. Dieses Ergebnis wurde durch eine aktualisierte WCRF-Übersicht von 2018 bestätigt [4] – die Evidenz bleibt limitiert. Auch die Durchführung einer systematischen Recherche nach Metaanalysen und systematischen Reviews der letzten 5 Jahre (Suchzeitraum - 08/2021) lässt im Ergebnis keine genauere Definition einzelner Ernährungsfaktoren in Bezug auf das Pankreaskarzinomrisiko zu.

4.1 · Evidenzbasiertes Statement · modifiziert 2024

Eine spezifische Ernährungsempfehlung zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos kann nicht gegeben werden.

Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [5] [6]

Änderungshinweis

Eine spezifische Diätempfehlung zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos kann derzeit nicht gegeben werden. Zur Risikoreduktion des Pankreaskarzinoms sollten aktuelle Ernährungsempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) beachtet werden.

Hintergrund

2018 wurden in einer ausführlichen Literaturübersicht des World Cancer Research Funds einige Zusammenhänge zwischen Ernährungsfaktoren und dem Pankreaskarzinom als wahrscheinlich angesehen, jedoch keine der Assoziationen als überzeugend eingestuft.

Eine generell gesunde Ernährung (Gemüse, Obst, Vollkornprodukte, Olivenöl, Fisch, Soja, Geflügel und fettarme Milchprodukte) erscheint sinnvoll, dies wird durch zwei Metaanalysen gestützt. Eine beschreibt ein signifikant niedrigeres Risiko für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms mit einer OR von 0,86 (95% CI 0,77-0,95; p=0,004) [7]. In der zweiten Metaanalyse war ein günstiges Ernährungsmuster (Obst, Gemüse, Vitamine und Ballaststoffe) mit einem geringeren relativen Risiko, ein Pankreaskarzinom zu entwickeln, dargestellt (RR 0,51-0,55) [8]. In einer weiteren Metaanalyse wird ein niedrigeres Pankreaskarzinomrisiko bei Einhaltung einer gesunden Lebensweise mit einem relativen Risiko von 0,67 (95% CI 0,50–0,91) beschrieben [6]. Allerdings war eine mediterrane Ernährung in einer weiteren Metaanalyse nicht signifikant mit einem niedrigeren Risiko für ein Pankreaskarzinom assoziiert (RR 0,80; 95% CI 0,60-1,06) [5].

Die dem oben aufgeführten Statement 4.1 zugrundeliegenden Metaanalysen und systematischen Reviews zu spezifischen Lebensmittelgruppen, bzw. einzelnen Lebensmitteln sind in der Tabelle "Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, in Abhängigkeit von einzelnen Nahrungsmitteln" dargestellt und nachfolgend zusammengefasst.

Evidenz zu einzelnen Nahrungsmitteln & Nährstoffen:

Fleisch und Fisch

In einer Metaanalyse wird bei Männern mit einem hohen Konsum an Geflügel ein relatives Risiko von 1,82 (95% CI 1,08-3,08; p=0,03) für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms beschrieben [9]. Dieses Ergebnis sollte vorsichtig interpretiert werden, da der Anteil an verschiedenen Zubereitungsmethoden (z.B. gebraten, gegrillt oder gepökelt) unklar ist und somit der Anteil von Karzinogenen durch unterschiedliche Verarbeitungen nicht berücksichtigt werden konnte. Diskutiert wurde, dass der Zusammenhang bei Männern im Vergleich zu Frauen auch daher rührt, dass mehr Männer als Frauen verarbeitete Lebensmittel zu sich nehmen. Insgesamt kann aufgrund der vorliegenden Daten nicht von einem sicheren Zusammenhang ausgegangen werden.

In einer weiteren Metaanalyse von Fall-Kontroll-Studien wurde bei Männern bei hohem Konsum von rotem Fleisch ein relatives Risiko von 1,38 (95% CI 1,05-1,81) beschrieben. Auch wurde bei zunehmendem Verzehr von verarbeitetem Fleisch ein ansteigendes Risiko (RR 1,62; 95% CI 1,17-2,26) für ein Pankreaskarzinom gesehen. Diese Zusammenhänge wurden bei Frauen nicht beobachtet [10].

Es wurde kein Zusammenhang zwischen Fischkonsum und Pankreaskarzinomrisiko gefunden [9].

Obst, Gemüse, Hülsenfrüchte und Nüsse

In einem systematischen Review von Fall-Kontroll-Studien wurde der Zusammenhang zwischen dem Konsum von Trockenfrüchten und Krebsrisiko untersucht. Hierbei wurde in einer Studie aus Australien eine risikosenkende Wirkung durch den Konsum von Rosinen (p<0,01) beobachtet [11]. In Metaanalysen ist der Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Obst und Gemüse und einem geringeren Pankreaskarzinomrisiko uneinheitlich [12], [13]. Auch für den Verzehr von Kartoffeln wurde kein Zusammenhang zum Pankreaskarzinomrisiko gesehen [14]. Insgesamt sind die Daten der vorliegenden Studien sehr heterogen und lassen nur eingeschränkt direkte Schlussfolgerungen zu. Dennoch wird ein regelmäßiger Obst- und Gemüsekonsum als sinnvoll eingestuft.

Nusskonsum, wie z.B. der Konsum von Walnüssen, Mandeln, Haselnüssen, Chashews, könnte mit einem etwas geringeren relativen Risiko von 0,89 (95% CI 0,81–0,98) für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms verbunden sein. In einer ergänzenden Dosis-Wirkungsanalyse wurde von den Autoren eine Erhöhung des Nusskonsums von 15g/Tag zur generellen Förderung der Gesundheit empfohlen [15].

Getreideprodukte

Zu Getreideprodukten und Ballaststoffen liegen 2 Metaanalysen vor, die zum Schluss kommen, dass eine gesteigerte Aufnahme von Vollkorngetreideprodukten und Ballaststoffen das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, senken könnte [16], [17]. Beide Analysen weisen aber auf unpräzise Definitionen von Ballaststoffen und Getreideprodukten in den primären Studien hin.

Süßgetränke und Zuckerzufuhr

Der Genuss von Süßgetränken (zuckergesüßte Getränke, Fruchtsäfte und künstlich gesüßte Getränke) war nicht mit einem statistisch signifikant erhöhten Pankreaskarzinomrisiko assoziiert. Einschränkend ist die relativ geringe Anzahl der eingeschlossenen Studien und die geringe Aussagekraft der Primärstudien selbst [18], [19].

Es gibt Hinweise, dass ein hoher Zuckerkonsum mit einem erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinoms assoziiert ist. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang wurde jedoch nur für Frauen mit einem höheren BMI (≥25 kg/m²) und Bewegungsmangel berichtet [20], [21], [22].

Fette und Cholesterin

In einer Kohortenstudie bei männlichen Rauchern war die erhöhte Zufuhr gesättigter Fette mit einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko assoziiert [23]. In anderen Kohortenstudien wurde kein derartiger Zusammenhang beschrieben [24].

In einer Fall-Kontroll-Studie fand sich ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko in der Gruppe mit hoher Cholesterinzufuhr [25], jedoch konnte diese Beobachtung in einer Kohortenstudie nicht bestätigt werden [26].

Milch und Milchprodukte

Es wurde eine protektive Wirkung hinsichtlich des Pankreaskarzinomrisikos für Käse und fermentierte Milchprodukte beschrieben [27]. Da diese Daten aber nur für bestimmte Milchprodukte zutreffen, kann keine generelle Empfehlung ausgesprochen werden. Dies insbesondere, da in aktuellen Metaanalysen keine generelle Stellungnahme zu Milchprodukten genommen wird und der Konsum von fettarmen Milchprodukten zu einer empfohlenen gesunden Lebensweise gezählt wird [7].

Mikronährstoffe und Nahrungsergänzungsmittel

Antioxidantien (Selen, Vitamin C, Vitamin E, Vitamin A, Carotin)

Mehrere Metaanalysen deuten auf einen protektiven Zusammenhang zwischen einer höheren Aufnahme von Antioxidantien wie Selen [28], [29], Vitamin C [28], [30], [31], Vitamin E [28], [31], Vitamin A [32], [33], Carotin [28], [32] und einem Pankreaskarzinomrisiko hin. Eine allgemeine Empfehlung kann aufgrund der geringen Zahl einbezogener Studien und fehlenden Subgruppenanalysen nicht ausgesprochen werden.

Folsäure

In drei Metaanalysen gibt es Hinweise, dass eine hohe Folsäurezufuhr zur Prävention eines Pankreaskarzinoms beitragen kann. Allerdings sind die bislang erfolgten Subgruppenanalysen uneinheitlich und lassen keine differenzierte Empfehlung zu [34], [35], [31]. Es gilt die Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Ernährung mit einer täglichen Zufuhr von 300 µg-Folat-Äquivalent, entsprechend 150 µg synthetische Folsäure für einen Erwachsenen [36].

Nicotinsäure / Niacin (B3) und Thiamin (B1)

Bei hoch dosierter Einnahme von Nicotinsäure (30 mg/Tag), wie auch bei der Einnahme von Thiamin (2mg/Tag), wurde in einer Metaanalyse ein geringeres Pankreaskarzinomrisiko beschrieben. Aufgrund der heterogenen Studien, die dieser Analyse zugrunde lagen und einer kurzen follow-up Zeit kann eine generelle Empfehlung zur Substitution nicht ausgesprochen werden [31].

Vitamin B6

Eine hohe Vitamin B6 Aufnahme wird mit einem niedrigeren Pankreaskarzinomrisiko in Verbindung gebracht. Allerdings sind die unterschiedlichen Substitutionsdosen nicht exakt beschrieben und liegen teilweise mit bis zu 500 mg/Tag weit über den gängigen Empfehlungen [37], [38], [39]. Es gilt daher die Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Ernährung mit einer täglichen Zufuhr von 1,4-1,8 mg [36].

Vitamin B12

Die Daten zur Vitamin B12-Aufnahme sind widersprüchlich; nur eine Studie einer Metaanalyse beschreibt ein niedrigeres Pankreaskarzinomrisiko bei einer Aufnahme von 10 µg/Tag [31], eine weitere Metaanalyse bestätigt dies nicht [37].

Vitamin D

Die Studienlage zu Vitamin D ist uneinheitlich. In einer Metaanalyse wird ein geringeres Pankreaskarzinomrisiko bei Supplementation von Vitamin D (10 µg/Tag = 400 IE) beschrieben [31]. Dieses Ergebnis wurde in einer anderen Metaanalyse nicht bestätigt [40].

Zink

Bei einer hohen Zinkaufnahme bei Amerikanern wird in einer Metaanalyse ein niedrigeres Pankreaskarzinomrisiko beschrieben. Diese Assoziation konnte in den Europäischen Studien nicht gezeigt werden, so dass hiervon keine Empfehlung abgeleitet werden kann [41].

Gesamte antioxidative Kapazität von Nahrungsmitteln (Total Antioxidant Capacity (TAC))

Die gesamte antioxidative Kapazität (TAC) von Nahrungsmitteln wurde in einer Metaanalyse untersucht. Diese Analyse legt ein reduziertes Pankreaskarzinomrisiko bei einem hohen TAC-Wert mit einer OR von 0,68 (95% CI 0,53–0,89) nahe. Aufgrund der heterogenen Primärdatenlage kann jedoch keine Empfehlung ausgesprochen werden [42].

Ernährungsbedingter Entzündungsindex (Diet inflammatory index, DII)

Bestimmte Nahrungsmittel werden mit der Auslösung einer hohen inflammatorischen Aktivität in Verbindung gebracht. In die Bestimmung des inflammatorischen Index gehen die Biomarker CRP, TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-6 und IL-10 ein. Nahrungsmittel, die DII erhöhen, sind u.a. Zucker, gesättigte Fette, raffinierte Kohlenhydrate, Gluten und Casein. Eine Metaanalyse legt nahe, dass Ernährungsgewohnheiten mit einem hohen DII das Pankreaskarzinomrisiko erhöhen können (RR=1,45; 95% CI 1,11-1,90). Aufgrund der geringen Zahl eingeschlossener Studien reichen die Daten nicht aus, um eine Empfehlung auszusprechen [43].

Nitrat/Nitrit

In einer vorliegenden Metaanalyse wird eine erhöhte Aufnahme von Nitrat mit einem gering höheren Risiko für das Auftreten von Tumorerkrankungen mit einem RR von 1,04 (95% CI 0,99-1,08) gesehen. Für das Pankreaskarzinom bestätigte sich dies nicht [44].

Tabelle 2: Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, in Abhängigkeit von einzelnen Nahrungsmitteln

Nahrungsmittel	PDAC-Risiko
Weißes Fleisch	höchster Geflügel-Konsum vs. niedrigster Geflügel-Konsum bei Männern RR=1,82 (95% CI 1,08-3,08) p=0,03 [9]
Fisch	höchster Fisch-Konsum vs. niedrigster Fisch-Konsum RR=1,00 (95% CI 0,93-1,07) [45]
Rotes Fleisch	*Rotes Fleisch:* höchster Konsum vs. niedrigster Konsum: RR=1,38 (95% CI 1,05-1,81) Kohortenstudien: RR=1,12 (95% CI 0,98-1,28) *Geschlecht* höchster Konsum vs. niedrigster Konsum: bei Männern: RR=1,21 (95% CI 1,07-1,37) [10]
Verarbeitetes Fleisch	höchster Konsum vs. niedrigster Konsum: RR=1,62 (95% CI 1,17-2,26) [10]
Obst und Gemüse	Protektiver Effekt des Konsums von Rosinen (p<0,01) [11] Frucht und Gemüse + vs. Frucht und Gemüse - : RR=0,92 (95% CI 0,78–1,08) Frucht + vs. Frucht - : RR=0,94 (95% CI 0,84–1,06) Zitrus + vs. Zitrus - : RR=0,97 (95% CI 0,80–1,17) Kohlgemüse + vs. Kohlgemüse - : RR=0,89 (95% CI 0,76–1,05) [13] Frucht und Gemüse + vs. Frucht und Gemüse - : RR=0,73 (95% CI 0,53–1,00) Frucht + vs. Frucht - : RR=0,73 (95% CI 0,63–0,84) Gemüse + vs. Gemüse - : RR=0,76 (95% CI 0,69–0,83) [12] geringster Gesamt-Kartoffelkonsum (GKART-) vs. Höchster Gesamt-Kartoffelkonsum (GKART+) GKART+ vs. GKART- : SES=1,21 (95% CI 1,01-1,45) [14]
Hülsenfrüchte	Bohnen, Linsen, Erbsen <1x/Woche: RR=1,00 1-2x/Woche: RR= 0,47 (0,21-1,02) ≥3x/Woche: RR=0,43 (0,16-1,13) [46]
Nüsse (N)	N + vs. N - : RR=0,89 (95% CI 0,81–0,98) [15]
Ballaststoffe	Vollkornprodukte: VP + vs. VP - : RR=0,70 (95% CI 0,54–0,86) VP + vs. VP - : RR=0,76 (95% CI 0,64–0,91) [16] Ballaststoffe: BS + vs. BS - : OR=0,54 (95% CI 0,44–0,67) bzw. OR=0,52 (95% CI 0,44–0,61) [17]
Süßgetränke (SG)	SG + vs. SG - : RR=1,28 (95% CI 0,95–1,72) [18] SG + vs. SG - : RR=1,06 (95% CI 0,87–1,29) [19]
Zuckerkonsum	Zucker + vs. Zucker – RR = 2.81; 95% CI = 0.94-8.45 [20] Glykämische Last/ Fruktosekonsum hoch vs. niedrig bei Frauen mit BMI ≥ 25 kg/m² und Bewegungsmangel RR 2.67; 95% CI = 1.02 – 6.99 [21] Glykämischer Index/Glykämische Last: hoch vs. niedrig 1.43 (95% CI=0.56-3.65 [22]
Mikronährstoffe	Selen + vs. Selen - : OR=0,47 (95% CI 0,26–0,85) VitC + vs. VitC - : OR=0,68 (95% CI 0,57–0,80) VitE + vs. VitE - : OR=0,70 (95% CI 0,62–0,81) BetaKaro + vs. BetaKaro - : OR=0,74 (95% CI 0,56–0,98) BetaKrypto + vs. BetaKrypto - : OR=0,70 (95% CI 0,56–0,88) [28] VitA + vs. VitA - : OR=0,85 (95% CI 0,74–0,97) Karo + vs. Karo -: OR=0,77 (95% CI 0,67–0,89) BetaKaro + vs. BetaKaro - : OR=0,78 (95% CI 0,66–0,92) [32] Folate / Dosis: k.A. high dose vs. low dose: RR=0,84 (95% CI 0,75–0,95) Vitamin E/ 10 mg/Tag high dose vs. low dose: RR=0,75 (95% CI 0,57–0,98) Nikotinsäure/ 30 mg/Tag high dose vs. low dose: RR=0,52 (95% CI 0,36–0,76) Thiamin/ 2 mg/Tag high dose vs. low dose: RR=0,65 (95% CI 0.45–0.95) Vitamin B12/ 10µg/Tag: RR=0,73 (95% CI 0,44-1,22) [31] VitA+ vs. VitA-: RR=0,839 (95% CI 0,712-0,988) [33] VitC+ vs. VitC-: RR=0,66 (95% CI 0,58–0,75) [28]
Nitrat/Nitrit	Nitrat-Aufnahme höchster vs. Niedrigster: RR=0,97 (95% CI 0,83-1,13) Nitrit-Aufnahme höchster vs. Niedrigster: RR=0,96 (95% CI 0,82-1,12) [44]
Folsäure	höchste Folat-Aufnahme vs. niedrigste Folat-Aufnahme: OR=0,82 (95% CI 0,69-0,97) höchste Folat-Aufnahme vs. niedrigste Folat-Aufnahme bei Nicht-Rauchern: RR=0,87 (95% CI 0,78-0,98) [34] höchste Folat-Aufnahme vs. niedrigste Folat-Aufnahme: OR=0,731 (95% CI 0,555-0,907) [35] Folat / Dosis: k.A. high dose vs. low dose: RR=0,84 (95% CI 0,75–0,95) [31]
Vitamin B6	VItB6 + vs. VitB6 - : RR=0,63 (95% CI 0,48-0,79) [37] VitB6 + vs. VitB6 - : RR=0,65 (95% CI 0,53-0,80) [38] VitB6 + vs. VitB6 - : RR=0,64 (95% CI 0,44–0,93) [39]
Vitamin B12	VitB+ vs. VitB-: RR=0,77 (95% CI 0,67–0,89) [31] VitB12+ vs. VitB12- (6 Studien): RR=0,97 (95% CI 0,78-1,16) [37]
Vitamin D	Vitamin D/ 10 μg/Tag high dose vs. low dose: RR=0,75 (95% CI 0,60–0,93) [31] 25(OHD) + vs. 25(OHD) - : HR=1,02 (95% CI 0,66-1,57) [40]
Zink	höchste Zink-Aufnahme vs. niedrigste Zink-Aufnahme: RR=0,798 (95% CI 0,621-0,984) [41]
TAC	hoher TAC vs. Niedriger TAC: OR=0,68 (95% CI 0,53–0,89) [42]
DII	DII+ vs. DII- : RR=1,45 (95% CI 1,11–1,90) [43]

4.1.2 Genussmittel

4.2 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2024

Zur Verringerung des Risikos an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, soll auf hohen Alkohol- und jeglichen Tabakkonsum verzichtet werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 2
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [47] [48] [49] [50] [51]

Änderungshinweis

Der Verzicht auf exzessiven Alkoholkonsum kann zur Verringerung des Pankreaskarzinomrisikos empfohlen werden.

Hintergrund

In verschiedenen Metaanalysen werden bestimmte Genussmittel (Alkohol, Tabak) als mögliche Risikofaktoren für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms diskutiert. Eine Alkohol- und Nikotinabstinenz wird als Präventionsmaßnahme zur Risikoreduktion eines Pankreaskarzinoms gesehen [50][51]. Siehe auch Leitlinie „Rauchen und Tabakabhängigkeit: Screening, Diagnostik und Behandlung" (https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/076-006.html).

Die der oben aufgeführten Empfehlung 4.2 zugrundeliegenden Metaanalysen und systematischen Reviews, sind nachfolgend zusammengefasst. Ergänzend wird auf die Tabelle "Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, in Abhängigkeit von Genussmittelkonsum" verwiesen.

Spezielle Empfehlungen zu einzelnen Genussmitteln

Alkoholkonsum

Der Konsum von mehr als 15 g Alkohol pro Tag ist – laut einer Metaanalyse von 19 prospektiven Studien mit insgesamt 4.211.129 Individuen – mit einem erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom assoziiert. Bei Personen mit hohem Alkoholkonsum (≥ 24 g pro Tag) liegt das relative Risiko bei 1,15 (95% CI 1,06-1,25), wird hochprozentiger Alkohol konsumiert, bei 1,43 (95% CI 1.17-1.74) [47].

Tabakkonsum

Das relative Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, liegt bei aktiven Rauchern bei 1,8 (95% CI 1,7-1,9) im Vergleich zu Nie-Rauchern. Es steigt mit der Expositionsdauer und der Anzahl an gerauchten Zigaretten pro Tag an (10 Zigaretten/ Tag = RR 1,6; 95% CI 1,5-1,8), 30 Zigaretten/ Tag = RR 2,2 (95% CI 1,9-2,4). Bei Betrachtung der Expositionsdauer zeigt sich ein statistisch signifikanter kontinuierlicher Anstieg des Risikos mit einem relativen Risiko von 1,3 (95% CI 1,3-1,4) ab einer Expositionsdauer von ca. 10 Jahren bis zu einem relativen Risiko von 1,8 (95% CI 1,6-2,0) bei 30 Jahren. Auf der anderen Seite kann das relative Risiko durch einen Rauchstopp rasch verringert werden: Nach 10 Jahren Abstinenz beträgt das relative Risiko bei ehemaligen Rauchern 0,7 (95% CI, 0,6-0,7) im Vergleich zu aktiven Rauchern. Nach 20 Jahren Abstinenz beträgt das relative Risiko bei ehemaligen Rauchern 0,6 (95% CI 0,5-0,7) und entspricht dem Risiko von Nie-Rauchern [48]. Aktives Rauchen erhöht das Risiko einen Pankreastumor zu entwickeln mit einer HR=1,9 (95% CI 1,48–2,43). Während sich bei einem Rauchstopp von 10-19 Jahren eine HR=0,71 (95% CI 0,52–0,96), sowie bei einem Rauchstopp von mehr als 20 Jahren eine HR=0,47 (95%CI 0.31–0.70) zeigt [50]. Das Pankreaskarzinomrisiko kann also durch einen Verzicht auf Tabakkonsum reduziert werden.

In einer Metaanalyse zeigt sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer Exposition gegenüber Passivrauch – auch nicht unter Berücksichtigung des Lebensalters - während der Exposition [51].

Zwei Studien aus Schweden beschreiben ein erhöhtes Risiko, bei Snus-Konsum (Schnupftabak) ein Pankreaskarzinom zu entwickeln, so dass die deutsche Leitlinie empfiehlt, auch derartigen rauchfreien Tabakkonsum zu meiden [49].

Kaffee

In den bislang vorliegenden Metaanalysen kann nicht bewertet werden, ob ein vermehrter Kaffeekonsum protektiv wirkt oder zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms führt. Die vorliegenden Studien sind uneinheitlich und beschreiben teilweise ein erhöhtes Risiko, aber auch ein geringeres Risiko beim Konsum von Kaffee, bei nicht immer eindeutig nachvollziehbaren Einschluss- und Bewertungskriterien [52].

Tee

Es gibt keine Metaanalyse, die einen gesicherten Zusammenhang zwischen Teekonsum und dem Risiko für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms, belegt.

Tabelle 3: Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, in Abhängigkeit vom Genussmittelkonsum

Genussmittel	PDAC-Risiko
Alkohol	hoher Alkoholkonsum (³ 24 g pro Tag), RR=1,15 (95% CI 1,06–1,25) p=0,001 hochprozentiger Alkoholkonsum, RR 1,43; 95% CI 1,17–1,74 hoher Alkoholkonsum >15 g/Tag erhöhtes PDAC-Risiko [47]
Rauchen	Aktive Raucher: RR=1,8 (95% CI 1,7-1,9) Ehemalige Raucher vs. Nie-Raucher: RR=1,2 (95% CI 1,1-1,2) Dosis-Wirkungs-Beziehung: 10 Zigaretten/Tag vs. Nie-Raucher: RR=1,6 (95% CI 1,5-1,8) 20 Zigaretten/Tag vs. Nie-Raucher: RR=2,1 (95% CI 1,9-2,2) 30 Zigaretten/Tag vs. Nie-Raucher: RR=2,2 (95% CI 1,9-2,4) Expositionsdauer (10 Studien) 10 Jahre Expositionsdauer vs. Nie- Raucher: RR=1,3 (95% CI 1,3-1,4) 20 Jahre Expositionsdauer vs. Nie- Raucher: RR=1,7 (95% CI 1,5-1,8) 30 Jahre Expositionsdauer vs. Nie- Raucher: RR=1,8 (95% CI 1,6-2,0) Rauchstopp seit 10 Jahren: vs. aktuelle Raucher RR=0,7 (95% CI 0,6-0,7) seit 20 Jahren: vs. aktuelle Raucher RR=0,6 (95% CI 0,5-0,7), entspricht dem Risiko der Nie-Raucher: RR=0,6 (95% CI 0,5-0,6) [48]
	Aktive Raucher vs. Nie-Raucher Inzidenz: HR=1,9 (95% CI 1,48–2,43) Mortalität: HR=2,19 (95% CI 1,74–2,75) Rauchstopp vor 10-19 Jahre Inzidenz: HR=0,71 (95% CI 0,52–0,96) Mortalität: HR=0,63 (95% CI 0,48–082) Rauchstopp vor >20 Jahre Inzidenz: HR=0,47 (95% CI 0.31–0.70) Mortalität: HR=0,48 (95% CI 0,35–0,67) [50]
Tabakrauch in der Umgebung	Tabakrauch in der Umgebungsluft vs. kein Tabakrauch in der Umgebungsluft: RR=1,16 (95% CI 0,92-1,47) [51]
Snus	Konsum von rauchfreiem Tabak OR=2,1 (95% CI 1,2-3,6) OR=1,6 (95% CI 1,0-2,55) [49]
Kaffee	höchster vs. niedrigster Kaffeekonsum: RR=1,08 (95% CI 0,94–1,25) [52]
	höchster (K+) vs. niedrigster Kaffeekonsum (K-): RR=0,75 (95% CI 0,63–0,86) Dosis-Wirkungs-Metaanalyse: RR=0,99 (95% CI 0,96-1,03) [53]

4.1.3 Berufsbedingte Risikofaktoren

4.3 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2024

Der Kontakt mit Pestiziden, Herbiziden und Fungiziden könnte möglicherweise das Pankreaskarzinomrisiko erhöhen. Weitere potenzielle Risikofaktoren können chlorierte Kohlenwasserstoffe, Chrom und Chromverbindungen, elektromagnetische Felder und Kraftstoffdämpfe sein.

Evidenzlevel: 2b
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63]

Hintergrund

Einige Berufs- und Arbeitsfelder scheinen mit einem geringfügig erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert zu sein [54], [55], [56]. Besondere Risikofaktoren stellen möglicherweise die o. g. Chemikalien dar [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63].

Nachtarbeit, die mit einer Veränderung des circadianen Rhythmus einhergeht, erhöht laut einer Metaanalyse nicht das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken mit einer Odds Ratio von 1,007; 95% CI=0,910-1,104. Diese Metaanalyse ist kritisch zu werten, da weder die Dauer der einzelnen Nachtschicht, wie auch die Lebenszeitdauer der Nachtarbeit angegeben ist [64].

4.1.4 Körperliche Aktivität und weitere Risikofaktoren

4.4 · Evidenzbasiertes Statement · modifiziert 2024

Durch regelmäßige körperliche Aktivität wird das Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, reduziert.

Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [65]

Änderungshinweis

Zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos sind Empfehlungen zu Lebensgewohnheiten indiziert. Zur Verringerung des Risikos an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, wird eine gesunde Lebensweise empfohlen. Aufgrund der vorliegenden Evidenzen sollte eine regelmäßige körperliche Aktivität empfohlen werden.

Hintergrund

Als Maß für die körperliche Aktivität kann das metabolische Äquivalent (MET) verwendet werden. Dieses ist definiert durch den Sauerstoffverbrauch eines 70 kg schweren 40-ig jährigen Mannes in Ruhe und entspricht 3,5 ml Sauerstoff pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute. Bei Frauen liegt der Wert bei 3,15 ml/kg KG/min.

Regelmäßige anstrengende körperliche Aktivität (>3000MET) ist mit einem reduzierten Risiko für ein Pankreaskarzinom assoziiert: RR 0,85; 95% CI, 0,78-0,93 [65]. Eine körperliche Aktivität von 3000 MET kann zum Beispiel durch ein ununterbrochenes Treppensteigen von 10 min oder Radfahren von 30 min pro Tag erreicht werden.

Eine Metaanalyse auf der Basis des WCRF (World Cancer Research Fund) / AICR (American Institute for Cancer Research) Scores, der vor allem die Parameter Körpergewicht, körperliche Aktivität und Ernährungsfaktoren umfasst, zeigte allerdings keinen statistischen Zusammenhang zwischen der Höhe des Scores und dem Risiko für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms. Die Daten sind insgesamt heterogen und die Empfehlungen die bei der Bildung des Scores verwendet wurden stammen aus dem Jahr 2007 [66].

Ein höheres Alter von Frauen bei der ersten Geburt ist mit einem höheren Risiko für ein Pankreaskarzinom assoziiert. Das relative Risiko lag beim Vergleich der höchsten (≥ 30 Jahre) mit der niedrigsten Alterskategorie (<23 Jahre) bei 1,21 (95% CI: 1,01-1,45; P=0.314, I²=13.7%) [67]. Der Mechanismus ist unklar, doch könnte aufgrund der Datenlage eine hormonelle Abhängigkeit des Pankreaskarzinoms möglich sein [68].

Tabelle 4: Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, in Abhängigkeit von Lebensgewohnheiten

Lebensgewohnheiten	PDAC-Risiko	Literatur
Bewegung	statistisch signifikant niedrigeres Risiko bei hoher körperlicher Aktivität RR=0,85 (95% CI 0,78-0,93 hohe körperliche Aktivität entspricht >3000 METs (weekly metabolic equivalent tasks)	Xie, F., Y. You, J. Huang, C. Guan, Z. Chen, et al., Association between physical activity and digestive- system cancer: An updated systematic review and meta- analysis. Journal of Sport & Health Science, 2021. 10(1): p. 4-13.
Lebensstil	Nachtschichtarbeit kein signifikanter Unterschied des Erkrankungsrisikos für ein Pankreaskarzinom bei Nachtschicht-Arbeit (rotierender oder fester Nachtschicht) im Vergleich zu keiner Nachtschicht (Gesamtergebnis)	Dun, A., X. Zhao, X. Jin, T. Wei, X. Gao, et al., Association between night-shift work and cancer risk: Updated systematic review and meta- analysis. Frontiers in Oncology, 2020. 10: p. 1-15.

Lebensgewohnheiten

PDAC-Risiko

Literatur

Bewegung

statistisch signifikant niedrigeres Risiko bei hoher körperlicher Aktivität

RR=0,85 (95% CI 0,78-0,93

hohe körperliche Aktivität entspricht >3000 METs (weekly metabolic equivalent tasks)

Xie, F., Y. You, J. Huang, C. Guan, Z. Chen, et al., Association between physical activity and digestive- system cancer: An updated systematic review and meta- analysis. Journal of Sport & Health Science, 2021. 10(1): p. 4-13.

Lebensstil

Nachtschichtarbeit

kein signifikanter Unterschied des Erkrankungsrisikos für ein Pankreaskarzinom bei Nachtschicht-Arbeit (rotierender oder fester Nachtschicht) im Vergleich zu keiner Nachtschicht (Gesamtergebnis)

Dun, A., X. Zhao, X. Jin, T. Wei, X. Gao, et al., Association between night-shift work and cancer risk: Updated systematic review and meta- analysis. Frontiers in Oncology, 2020. 10: p. 1-15.

4.1.5 Vorerkrankungen

Bei bestimmten Erkrankungen wird ein erhöhtes Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken postuliert. Die dem beschriebenen Pankreaskarzinomrisiko zugrundeliegenden Evidenzen sind zum Teil sehr schwach und teilweise kontrovers.

4.5 · Evidenzbasiertes Statement · neu 2024

Bestimmte Vorerkrankungen (Adipositas, Diabetes mellitus, PSC, Gallensteine / Cholezystektomie, Zystische Fibrose, Parodontitis / Zahnverlust, Systemischer Lupus Erythematodes, Psoriasis, Infektionen (Hepatitis, Tbc, Helicobacter pylori), Ovarialkarzinom, Nicht alkoholische Fettleber, Nierentransplantation) sind mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer Pankreaskarzinomerkrankung assoziiert.

Die Assoziation für diese Vorerkrankungen und das Auftreten eines Pankreaskarzinoms ist schwach.

Evidenzlevel: 1
bis 2
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84]

Hintergrund

Die dem in 4.5. gemachten Statement zugrunde liegenden Metaanalysen und systematischen Reviews zum Risiko für Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, sind nachfolgend zusammengefasst. Ergänzend wird auf die Tabelle "Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, in Abhängigkeit von Vorerkrankungen" unten verwiesen, in der die Komplexität und Variabilität der Daten dargestellt wird, die bei der Wertung der Risiken berücksichtigt werden müssen.

Spezielle Empfehlungen zu einzelnen Vorerkrankungen:

Metabolische Erkrankungen

Insgesamt 4 Metaanalysen und systematische Reviews weisen darauf hin, dass die Adipositas mit einem höheren Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken assoziiert ist. Insbesondere die viszerale Adipositas scheint mit einem statistisch signifikant höheren Risiko (RR bis 1,19) assoziiert zu sein [69]. Dabei scheint jede Erhöhung des BMI um 5 kg/m² in jungen Jahren gerechnet bis zum 30. Lebensjahr mit einem Risikoanstieg (RR bis 1,17 bei Männern) verbunden zu sein [70]. In einer Metaanalyse junger chinesischer Erwachsener (18 - 25 Jahre) wird bei einer Erhöhung des BMI um 5 kg/m² ein RR von 1,18 beschreiben [85]. Dies wird in einer Subanalyse einer weiteren Metaanalyse für Asiaten nicht bestätigt, sondern nur für Kaukasier, sowie ohne Berücksichtigung der ethnischen Herkunft für erwachsene Männer mit einem RR bis 1,10 [86]. Insgesamt ist die Studienlage sehr heterogen, deutet aber darauf hin, dass Adipositas und insbesondere die viszerale Adipositas mit einem höheren Risiko verbunden zu sein scheint.

Ferner zeigen mehrere systematische Reviews und Metaanalysen, dass sowohl der Diabetes mellitus Typ 2, aber auch in einer Studie der Diabetes mellitus Typ 1 mit einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko assoziiert sind [87], [88]. Das höchste Risiko (RR = 4,92) wird in einer Studie aus China bei Patienten mit einem New Onset Diabetes mellitus (NOD), innerhalb der ersten zwei Jahre nach Diagnose des Diabetes mellitus, beschrieben [72]. Je länger der Diabetes besteht, desto geringer ist das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. 10 Jahre nach Beginn des Diabetes lässt sich kein statistisch signifikant erhöhtes Risiko mehr nachweisen. Daten aus einer Registerstudie der Mayo Klinik zeigen, dass von den Patienten mit einem NOD, die älter als 50 Jahre sind, etwa 1 % innerhalb von 3 Jahren an einem Pankreaskarzinom erkranken [89]. Die Gruppe um Suresh Chari hat basierend auf Gewichtsveränderungen, Änderungen der Blutglukose, und dem Alter bei Beginn des NOD ein Modell entwickelt (END-PAC Modell), um das Pankreaskarzinomrisiko besser einschätzen zu können. Eine Validierung ist in den USA in einer prospektiven randomisierten Studie geplant, deren Studienprotokoll zwischenzeitlich veröffentlicht wurde [90].

Die Population der über 50-Jährigen mit NOD ist aber zu groß, um z.B. Screening-Maßnahmen im Gesamtkontext (z.B. in Anbetracht der Güte der aktuell verfügbaren Verfahren) zu empfehlen. Hinzu kommt, dass aktuell keine etablierten Screening Verfahren vorliegen, die mit ausreichender Sensitivität und Spezifität mit nicht invasiven Maßnahmen ein Pankreaskarzinom nachweisen oder ausschließen können. In weiteren Studien wurde kein Zusammenhang von Diabetes und dem Auftreten von Karzinomen gesehen [91], [92]. Eine Metaanalyse beschreibt bei Vorliegen eines Diabetes mellitus ein ähnliches Risiko für Männer und Frauen, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken [93].

In einer Metaanalyse wurde ein Zusammenhang von Diabetes mellitus und zugleich erhöhtem BMI mit dem Auftreten von Karzinomen postuliert. Bezüglich des Risikos ein Pankreaskarzinom zu entwickeln, zeigte sich allerdings keine signifikante Korrelation bei hoher Heterogenität der Daten [94].

Patienten mit einem Diabetes mellitus und IPMN (intraduktale, papillär-muzinöse Neoplasie) haben einer Metaanalyse zufolge ein höheres Risiko für das Vorliegen einer aggressiveren Pankreaskarzinomerkrankung (RR von 1,29-1,61) [95].

Für den Gestationsdiabetes ließ sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zum Pankreaskarzinomrisiko zeigen [96].

Hepato-biliäre Erkrankungen

Patienten mit einer PSC (Primär sklerosierende Cholangitis) haben ein statistisch signifikant erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko mit einem RR von 7,56. Es gilt allerdings zu berücksichtigen, dass in den 3 Studien, die in diese Metaanalyse eingegangen sind, nur 15 Patienten von 2736 Patienten mit einer PSC ein Pankreaskarzinom entwickelten [73]. Allgemeine Empfehlungen können daher nicht abgeleitet werden.

Auch bei Patienten mit Gallensteinen und einer Cholezystektomie wurde ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko beschrieben mit einem RR von 1,39 (Gallensteinträger mit Cholezystektomie vs. Personen ohne Gallensteine und Cholezystektomie) [74]. Eine allgemeine Empfehlung zum Screening kann nicht ausgesprochen werden, da potenziell weitere Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Adipositas und/ oder Tabakrauchen nicht ausreichend berücksichtigt wurden.

In einer Metaanalyse wird für Patienten mit einer nicht-alkoholischen Fettleber (NAFLD) ein Risiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms mit einem OR von 2,12 beschrieben [79].

Autoimmunerkrankungen

In einzelnen Reviews und auch Metaanalysen wurde für den Systemischen Lupus Erythematodes (HR 1,42), [71] und die Psoriasis (HR 1,41), [75] ein leicht erhöhtes Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken beschrieben. Bei Vorliegen einer atopen Dermatitis zeigte sich ein uneinheitliches Bild in den vorliegenden Kohortenstudien und Fall-Kontroll-Studien [84].

Infektionserkrankungen

Infektionskrankheiten wie die Hepatitis C, die Tuberkulose und die Hepatitis B sind mit einem höheren Pankreaskarzinomrisiko assoziiert.

Patienten mit einer Hepatitis C-Virusinfektion scheinen mit einer OR von 1,51 (95% CI 1,31–1,74) auch nach Adjustierung von Diabetes, Alkohol und Rauchen ein höheres Pankreaskarzinomrisiko aufzuweisen [76].

Dies gilt auch für Patienten mit Tuberkulose mit einem RR von 1,58 (95% CI 1,28–1,96) [77].

Bei einer Hepatitis B-Infektion zeigt sich ein uneinheitliches Bild. In der asiatischen Bevölkerung wird eine Hepatitis B-Infektion mit einem statistisch signifikant erhöhten Risiko mit einem RR von 1,34 (95% CI 1,15–1,57) in Verbindung gebracht, während dieser Zusammenhang in Europa und Ozeanien nicht gefunden wird [80].

Ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko zeigt sich in einer Metaanalyse auch bei Helicobacter pylori Befall des Magens (OR 1,45) [97], eine zweite Metaanalyse bestätigte dies jedoch nicht [78].

Zahngesundheit

Die WHO klassifiziert Zahngesundheit als eines der „top ten“ Kriterien für Gesundheit. Parodontitis und Zahnverlust sind die beiden häufigsten Messinstrumente für Zahngesundheit. Drei Metaanalysen/systematische Reviews konnten ein statistisch signifikant erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko für Patienten mit Parodontitis (RR 1,25-1,74) [81], Zahnlosigkeit (RR 1,54) [83]und Parodontalerkrankungen (RR bis zu 4,56) [82] zeigen. Beachtenswert sind dabei unterschiedliche Studiendesigns, teilweise geringe Zahl von Pankreaskarzinomfällen im Studienkollektiv und unterschiedliche Klassifikationen der Zahnerkrankungen. Eine weitere Metaanalyse zeigte eine „Dosis-Wirkungskurve“ mit einem 7%igen Anstieg des Pankreaskarzinomrisikos je Verlust von 10 Zähnen [83]. Parodontitis erhöht das Risiko an gastrointestinalen Karzinomen zu erkranken, eine statistisch signifikante Erhöhung wird in einer Subgruppenanalyse für das Pankreaskarzinom nicht gesehen [98].

Weitere Vorerkrankungen

Eine chronische Pankreatitis ist ebenfalls mit einem gering erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom assoziiert. Dieser Zusammenhang wird in der DGVS S3-Leitlinie Pankreatitis ausführlich behandelt, so dass an dieser Stelle nicht näher darauf eingegangen wird [99].

Patienten mit einer zystischen Fibrose (auch: Cystische Fibrose: CF) hatten in einer Metaanalyse eine standardisierte Inzidenzratio (SIR) für ein Pankreaskarzinom von 6,18; das bei Patienten mit einem Lungentransplantat noch höher lag [100]. Die Autoren dieser Metaanalyse empfehlen bei CF-Patienten ohne Lungentransplantation ein Screening bzgl. Pankreaskarzinom (Sonografie, MRT oder EUS und CA 19-9) alle 2-3 Jahre und nach Transplantation sogar alle 1-2 Jahre. Solche Screeninguntersuchungen sollten ausschließlich in spezialisierten Zentren im Rahmen von CF-Registern oder Studien erfolgen.

Einzelne Reviews und auch Metaanalysen zeigten für das Ovarialkarzinom (SIR 1,42; 95% CI 1,13-1,71) [101], aber auch nach Nierentransplantation (SIR 1,53; 95% CI 1,23-1,91) [102] eine Assoziation mit einem leicht erhöhten Pankreaskarzinomrisiko.

Erkrankungen mit Hinweisen für ein reduziertes Pankreaskarzinomrisiko

Die systematische Literaturauswertung erbrachte auch Hinweise für Vorerkrankungen, die mit einem reduzierten Pankreaskarzinomrisiko assoziiert sind. Erwähnenswert erscheint das in mehreren systematischen Reviews und Metaanalysen gezeigte, reduzierte Pankreaskarzinomrisiko bei allergischen Erkrankungen/Atopien wie Patienten mit einer Rhinokonjunktivitis (OR 0,57; 95% CI 0,50-0,64) [103] oder Patienten mit allergischen Erkrankungen/Asthma (OR bis zu 0,56) [104]. Allerdings gab es hierzu auch heterogene und teilweise widersprüchliche Analysen (z. B. [105]).

Tabelle 5: Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, in Abhängigkeit von Vorerkrankungen

Vorerkrankungen	PDAC-Risiko
Adipositas	viszerale Adipositas: Taillen-Umfang pro 10 cm Anstieg RR 1,11 (95% CI 1,05-1,18) Taillen-Hüft-Verhältnis pro 0,1 Einheiten RR 1,19 (95% CI 1,09-1,31) [69]
	erhöhter BMI (Alter £ 30 Jahre): jede 5 kg/m² Erhöhung des BMI: RR=1,17 (95% CI 1,11-1,24) Subgruppenanalysen Männer: RR=1,17 (95% CI 1,10-1,24) Frauen: RR=1,10 (95% CI 1,07-1,14) [70]
	jede 5 kg/m² Erhöhung des BMI Alter 18-25 Jahre (4 Studien): RR=1,18 (95% CI 1,12-1,24) bei Erwachsenen (31 Studien): RR=1,09 (95% CI 1,08-1,11) [106]
	erhöhter BMI, jede 5 kg/m² Erhöhung: bei Männer RR=1,10 (95% CI 1,01-1,19) bei Frauen RR=1,08 (95% CI 1,02-1,13) [86]
Diabetes mellitus	DM2+ >5 Jahre vs. DM2+ 2-5 Jahre: OR=0,77 (95% CI 0,70-0,86) DM2+ >5 Jahre vs. Neu aufgetretener DM2+ <2 Jahre: OR=1,63 (95% CI 1,47-1,80) DM2+ 2-5 Jahre vs. Neu aufgetretener DM2+ <2 Jahre: OR=0,82 (95% CI 0,75-0,90) [107]
	DM1+ vs. DM1-: RR=1,34 (95% CI 1,18-1,52) [88]
	Patienten mit Diabetes Mellitus (DM+) vs. Personen ohne Diabetes Mellitus (DM-) in China: DM+ vs. DM-: OR=3,69 (95% CI 3,12-4,37) Subgruppenanalysen DM+ <2 Jahre vs. DM-: DM+ <2 Jahre, OR=4,92 (95% CI 4,16-5,80) DM+ 2-4 Jahre vs. DM-: DM+ 2-4 Jahre, OR=1,92 (95% CI 1,30-2,85) DM+ 5-10 Jahre vs. DM-: DM+ 5-10 Jahre, OR=2,14 (95% CI 1,49-3,09) DM+ >10 Jahre vs. DM-: OR=1,33 (95% CI 0,83-2,13) [72]
	DM: als Risikofaktor für Pankreaskarzinom bei Frauen vs. DM als Risikofaktor für Pankreaskarzinom bei Männern: RRR=1,00 (95% CI 0,93-1,07) [93]
	Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 und erhöhtem BMI Je 5 kg/m² erhöhtem BMI: RR=0,97 (95% CI 0,84-1,11) [94]
	Patienten mit Diabetes Mellitus (DM+) vs. Personen ohne Diabetes Mellitus (DM-) Hoch-gradige Dysplasie/invasives Karzinom: RR=1,29 (95% CI 1,16-1,43) invasives Karzinom: RR=1,61 (95% CI 1,33-1,95) hochgradige Dysplasie: RR=1,27 (95% CI 1,01-1,59) [95]
	Patientinnen mit Gestationsdiabetes (DMG+) vs. Personen ohne Gestationsdiabetes (DMG-): RR=3,49 (95% CI 0,80-15,23) p=0,097 [96]
PSC	Personen mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC+) vs. Personen ohne primär sklerosierende Cholangitis (PSC): PSC+, RR=7,56 (95% CI 2,42–23,62) [73]
Gallensteine, Cholezystektomie	Personen mit Gallensteinen (GS) und/oder Cholezystektomie (CZ) (GS+, CZ+, GS+CZ) vs. Personen ohne Gallensteine oder Cholezystektomie (GS/CZ-): GS+ vs. GS/CZ-: RR=1,70 (95% CI 1,30–2,21) p<0,001 [74]
Zystische Fibrose	Personen mit Zystischer Fibrose (ZF+) vs. Personen ohne Zystische Fibrose) (ZF-): SIR=6,18 (95% CI 1,31 – 29,27) p=0,022 *Subgruppenanalysen* Patienten mit Lungentransplantat SIR=1,82 (95% CI 0,27–3,38) [100]
Nicht-alkoholische Fettleber	Patienten mit nicht-alkoholischer Fettleber (NAFLD+) vs. Personen ohne nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD-): NAFLD+ OR=2,12 (95% CI 1,58-2,83) [79]
Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)	SLE+ vs. SLE: SLE+, HR=1,42 (95% CI 1,32-1,53) [71]
Psoriasis	Patienten mit Psoriasis (P+) vs. Personen ohne Psoriasis (P-): Pankreaskarzinomrisiko P+ vs. P- P+, RR=1,41 (95% CI 1,16–1,73) Pankreaskarzinommortalität: P+ vs. P-: P+, RR=1,31 (95% CI 1,02–1,69) [75]
Atopische Dermatitis	AD+ vs. AD-: OR=0,81 (95% CI 0,66–0,98) AD+ vs. AD-: SIR=1,90 (95% CI 1,03–3,50) [84]
Infektionen (Hepatitis C und B, Tuberkulose)	Patienten mit Hepatitis-C- Infektion (HCV+) vs. Personen ohne Hepatitis-C- Infektion (HCV-): HCV+, OR=1,51 (95% CI 1,31–1,74) Statistisch signifikant höheres Risiko auch nach Adjustierung für Diabetes, Alkohol, Rauchen. Nach Adjustierung für Chronische Pankreatitis (2 Studien) kein statistisch signifikanter Unterschied mehr. [76]
	Patienten mit Tuberkulose (T+) vs. Personen ohne Tuberkulose (T-): T+, RR=1,58 (95% CI 1,28–1,96) [77]
	Patienten mit Hepatitis-B- Infektion (HBV+) vs. Personen ohne Hepatitis-B-Infektion (HBV-): HBV+, RR=1,39 (95% CI 1,19–1,63) *Regionale Subgruppenanalysen* Europa: HBV+ vs. HBV-: kein statistisch signifikanter Unterschied, RR=1,44 (95% CI 0,88–2,34) Ozeanien: HBV+ vs. HBV-: kein statistisch signifikanter Unterschied, RR=1,47 (95% CI 0,38–5,71) Asien: HBV+ vs. HBV-: statistisch signifikant höheres Risiko bei HBV+, RR=1,34 (95% CI 1,15–1,57) [80]
Helicobacter pylori-Infektion	Patienten mit Helicobacter pylori-Infektion (HP+) vs. Personen ohne Helicobacter pylori-Infektion (HP-): HP, OR=1,45 (95% CI 1,09–1,92) [97]
	Patienten mit Helicobacter pylori Infektion (HP+) vs. Personen ohne Helicobacter pylori Infektion (HP-) (8 Studien): OR=1,09 (95% CI 0,81–1,47) p=0,58 [78]
Parodontitis, Zahnverlust	Patienten mit Parodontitis PD+ vs. Personen ohne Parodontitis PD-: PD+: RR=1,74 (95% CI 1,41-2,15) Patienten mit Zahnlosigkeit Z + vs. Personen ohne Zahnlosigkeit Z-: Z+ RR=1,54 (95% CI 1,16-2,05) [81]
	Patienten mit Parodontalerkrankungen PE+ vs. Personen ohne Parodontalerkrankungen PE+ vs. PE- : RR max. 4,56 (95% Cl 0,93-22,29) [82]
	Patienten mit Periodontitis PD+ vs. Personen ohne Periodontitis PD- PD+ vs. PD- Inzidenz HR=1,25 (95% CI 0,84-1,85) [98]
	Patienten mit Zahnverlust (Z+) vs. Personen ohne Zahnverlust (Z-) RR=1,15 (95% CI 1,05-1,19) [83]
Ovarialkarzinom	Patienten mit Ovarialkarzinom (OK+) vs. Personen ohne Ovarialkarzinom (OK-): OK+, SIR=1,42 (95% CI 1,13-1,71) p=0,523 [101]
Nierentransplantat	Patienten mit Nierentransplantat (NT+) vs. Personen ohne Nierentransplantat (NT-): NT+, SIR=1,53 (95% CI 1,23-1,91) p<0.001 [102]

4.1.6 Hereditäre chronische Pankreatitis

4.6 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2024

Patienten mit hereditärer Pankreatitis haben ein deutlich erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom.

Evidenzlevel: 3
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [108] [109]

Hintergrund

Details zur hereditären Pankreatitis sind der aktuellen S3 Leitlinie Pankreatitis zu entnehmen [99]. Nach internationaler Lehrmeinung und vor allem mit Blick auf das Karzinomrisiko spricht man von einer hereditären Pankreatitis, wenn mindestens ein erstgradiger oder zwei zweitgradige Verwandte an einer chronischen Pankreatitis erkrankt sind oder eine PRSS1 Mutation nachgewiesen wird. Die PRSS1 (kationisches Trypsinogen) Mutation folgt einem autosomal dominanten Erbgang und einer 80% Penetranz. Von einer idiopathischen Pankreatitis spricht man, wenn genetische Suszeptibilitätsfaktoren vorliegen, die das Risiko für eine chronische Pankreatitis erhöhen, aber nicht einem autosomal dominanten Erbgang folgen und die Penetranz nicht angegeben werden kann. Beispiele sind Mutationen im SPINK1, CTRC, CFTR oder CPA1 Gen. Ebenso scheint eine multifaktorielle genetische Grundlage bei frühem Krankheitsbeginn wahrscheinlich [99]. Patienten mit einer hereditären chronischen Pankreatitis haben ein erhöhtes Risiko ein Pankreaskarzinom zu entwickeln. Das kumulative Risiko, bis zum 70. Lebensjahr, liegt zwischen 40 % und 44 % [109][108]. Die Ursache der Pankreaskarzinomentstehung bei Patienten mit hereditärer chronischer Pankreatitis ist noch nicht geklärt und könnte unabhängig von der zu Grunde liegenden Mutation sein. So entwickelten auch Patienten ohne Nachweis einer PRSS1-Mutation in einer 2004 veröffentlichten Arbeit ein Pankreaskarzinom [109].

Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis besteht bei wahrscheinlich pathogenen/sicher pathogenen Keimbahnvarianten in den Genen PRSS1, CPA1, und CTRC [110][111][112]. Varianten in CPA1 und CPB1 können mit einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko einhergehen, ohne dass zuerst Pankreatitisschübe beobachtet werden [113]. Die UK-NICE Leitlinie [114]empfiehlt nur bei Patienten mit hereditärer Pankreatitis - aufgrund einer PRSS1 Mutation - Screening-Untersuchungen bzgl. Pankreaskarzinom z.B. mittels Computertomographie, da in dieser Patientengruppe das Risiko besonders hoch zu sein scheint [115]. Mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko assoziierte Keimbahn-Genvarianten sind nicht Bestandteil des von ASCO-PCO und CAPS 2020 empfohlenen Genpanels zur Bestimmung pathogener Keimbahn-Varianten mit einem erhöhten Risiko für das Pankreaskarzinom (siehe Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome").

4.2 Individuen mit einem erhöhten Risiko für ein erbliches Pankreaskarzinom

4.2.1 Familiäres Pankreaskarzinom

4.7 · Evidenzbasiertes Statement · modifiziert 2021

Unabhängig vom Status pathogener Genvarianten liegt bei einem Individuum ein deutlich erhöhtes Risiko vor, ebenfalls an einem Pankreaskarzinom zu erkranken:

Wenn bei zwei Blutsverwandten, die erstgradig miteinander verwandt sind und von denen mindestens einer erstgradig mit dem zu evaluierenden Individuum verwandt ist, ein Pankreaskarzinom aufgetreten ist.
Wenn zwei oder mehr Blutsverwandte auf derselben Seite der Familie an einem Pankreaskarzinom erkrankt sind, von denen einer erstgradig mit dem zu evaluierenden Individuum verwandt ist.

Evidenzlevel: 2b
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [116] [117] [118]

Hintergrund

Ein familiäres Pankreaskarzinom (FPC) wird immer dann angenommen, wenn die in Statement 7 beschriebene familiäre Häufung des Pankreaskarzinoms vorliegt, ohne dass die Familie die klinischen bzw. familienanamnestischen Kriterien eines anderen erblichen Syndroms (Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome") erfüllt.

Bei der klinischen Evaluation eines Verdachts auf das Vorliegen eines familiären Pankreaskarzinoms, sollte eine ausführliche Anamnese hinsichtlich der familiären Häufung anderer Krebserkrankungen, inklusive des Tumortyps und des Alters bei Erkrankung aller erst- und zweitgradigen Angehörigen erfolgen, da auch ein genetisches Tumorrisikosyndrom (siehe Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome") vorliegen kann. Bei etwa 90% der Familien, die Kriterien für ein familiäres Pankreaskarzinom erfüllen, lässt sich keine wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahnvariante nachweisen. Familienangehörige eines Patienten mit Pankreaskarzinom, mit den in Statement 4.7 beschriebenen Kriterien, soll wegen des Verdachts auf ein genetisches Tumorrisikosyndroms in der Familie eine umfassende genetische Diagnostik angeboten werden.

FPC-Tumoren lassen sich histologisch nicht von sporadischen Tumoren unterscheiden. Das mittlere FPC-Erkrankungsalter unterscheidet sich nicht signifikant vom Alter der sporadischen Fälle (± 62. Lebensjahre). Allerdings scheinen erste Daten darauf hinzuweisen, dass Kinder von FPC-Patienten möglicherweise bis zu 10 Jahre früher am Pankreaskarzinom erkranken können (Antizipation) [119].

Die Anzahl von erst- und zweitgradig verwandten Familienmitgliedern und deren Erkrankungsalter kann genutzt werden, um das Pankreaskarzinomrisiko in Familien abzuschätzen, in denen bisher keine pathogene/ wahrscheinlich pathogene Keimbahnvariante gefunden wurde. Individuen mit zwei an einem Pankreaskarzinom erkrankten, erstgradigen Familienmitgliedern, haben ein 6,4-fach erhöhtes Risiko, selbst an einem Pankreaskarzinom zu erkranken (Lebenszeitrisiko 8-12%), bei drei oder mehr erstgradigen Angehörigen mit Pankreaskarzinom steigt das Risiko auf das 32-fache (40% Lebenszeitrisiko) [120]. Das Risiko steigt zusätzlich an, wenn einer der Angehörigen einer FPC-Familie in einem frühen Alter (< 50 Jahre RR 9.3) an einem Pankreaskarzinom erkrankt ist [121].

Wie bei allen genetisch bedingten Erkrankungen sollte auch Angehörigen von FPC-Familien eine genetische Beratung angeboten werden. Eine spezifische wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahnvariante für das FPC konnte bisher nur in einer Subgruppe (ca. 10 %) der FPC-Familien nachgewiesen werden [122].

Für Individuen einer Familie mit einer Häufung von Pankreaskarzinomfällen auf der gleichen Seite der Familie, die zudem die im Statement 4.7 aufgeführten Kriterien erfüllen, wird in allen herangezogenen Leitlinien (CAPS, NICE, NCCN, ASCO-PCO) die Durchführung einer Keimbahn-Mutationsanalyse mit einem NGS-Panel von Genen, die mit einem familiären Pankreaskarzinom oder mit hereditären Tumorsyndromen assoziiert sind, empfohlen. Die Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome" fasst gemäß ASCO-PCO [122] die Gene zusammen, die auch bei Individuen mit einem erhöhten, familiären Pankreaskarzinomrisiko nach Empfehlung 4.7 analysiert werden sollen.

Weitere wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahnvarianten wurden in folgenden Genen bei Pankreaskarzinompatienten gefunden: BARD1, CHEK2 [123]und WT1 [124]. Die Zusammensetzung des Genpanels sollte jeweils dem aktuellen wissenschaftlichen Stand entsprechen.

4.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2024

Bislang nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankten Individuen mit einem – gemäß Statement 4.7 „familiäres Pankreaskarzinom“ familiär erhöhtem Risiko – sollen genetische Untersuchungen angeboten werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 5
Leitlinienadaptation ASCO 2019
Konsens: Konsens
Literatur: [122]

Änderungshinweis

Genetische Untersuchungen sollen folgenden Individuen ohne manifeste oder symptomatische Krebserkrankung angeboten werden: Mitglieder von Familien mit einer bekannten, pathogenen Genvariante, die für das Pankreaskarzinom prädisponiert (Tabelle 11). Bislang nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankte Individuen aus Familien, die die Kriterien für eine genetische Testung auf bekannte, mit einem Pankreaskarzinom assoziierte, hereditäre Syndrome erfüllen (Tabelle 11). Bislang nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankte Individuen, mit einem gemäß Empfehlung 4.26. familiär erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom.

4.2.2 Genetische Tumorrisikosyndrome mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko

Ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko wurde in einer Reihe von genetischen Tumorrisikosyndromen beobachtet, bei denen das Pankreaskarzinom nicht zu den führenden klinischen/ phänotypischen Ausprägungen gehört. Pankreaskarzinome bei Individuen, bei denen ein solches genetisches Syndrom in der Familie vorliegt, werden vom familiären Pankreaskarzinom (FPC) gemäß der Definition in 4.2.1 abgegrenzt. Individuen von Familien, die die Kriterien der in Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome" aufgeführten genetischen Tumorrisikosyndrome erfüllen, sollen gemäß Empfehlung 4.9 eine Keimbahnanalyse mit einem NGS-Panel angeboten werden. Auf die Verwendung des NGS Genpanels kann verzichtet werden, wenn die wahrscheinlich pathogene/ pathogene Genvariante bekannt ist. Detaillierte Informationen zu mit einem Pankreaskarzinom assoziierten, genetischen Tumorrisikosyndromen, insbesondere auch zum Management hinsichtlich anderer, bei dem Syndrom vorkommenden Tumorarten finden sich in den NCCN Guidelines: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (BOP) 1/2022 [https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ge netics_bop.pdf] und [125]sowie in den CAPS (2019) [118]und NICE (2018) [114]Leitlinien.

4.9 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2024

Genetische Untersuchungen sollen folgenden Individuen ohne manifeste oder symptomatische Krebserkrankung angeboten werden:

Mitglieder von Familien mit einer bekannten, wahrscheinlich pathogenen/pathogenen Genvariante, die für das Pankreaskarzinom disponiert (Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome").
Bislang nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankten Individuen aus Familien, die die Kriterien für eine genetische Testung auf bekannte, mit einem Pankreaskarzinom assoziierte, genetische Tumorrisikosyndrome erfüllen (Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome").

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 5
Leitlinienadaptation ASCO 2019
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [122]

Änderungshinweis

Genetische Untersuchungen sollen folgenden Individuen ohne manifeste oder symptomatische Krebserkrankung angeboten werden: Mitglieder von Familien mit einer bekannten, pathogenen Genvariante, die für das Pankreaskarzinom prädisponiert (Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome"). Bislang nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankte Individuen aus Familien, die die Kriterien für eine genetische Testung auf bekannte, mit einem Pankreaskarzinom assoziierte, hereditäre Syndrome erfüllen (Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome"). Bislang nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankte Individuen, mit einem gemäß Empfehlung 4.26 familiär erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom.

4.10 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2021

Eine Reihe von Genen wurden mit einem erhöhten Risiko für das Pankreaskarzinom assoziiert (Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome"). Bis auf Fälle, in denen eine genetische Diagnose zuvor bei einem Familienmitglied gestellt wurde, sollten bei den in Empfehlungen 4.9 aufgeführten Individuen genetische Keimbahnuntersuchungen mit einem Multigen-Panel durchgeführt werden, das die Gene enthält, die in Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome" aufgeführt sind.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 5
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [122]

Änderungshinweis

Eine Reihe von Genen wurden mit einem erhöhten Risiko für das Pankreaskarzinom assoziiert (Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome"). Bis auf Fälle, in denen eine genetische Diagnose zuvor bei einem Familienmitglied gestellt wurde, sollten bei den in Empfehlung 4.29 aufgeführten Individuen genetische Keimbahn-Untersuchungen mit einem Multigen-Panel durchgeführt werden, der die Gene enthält, die in Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome" aufgeführt sind.

Hintergrund

Wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahn-Varianten in den bisher bekannten, zu Krebs prädisponierenden Genen, sind für etwa 10-20 % der familiären Häufungen von Pankreaskarzinomen verantwortlich [126], [127].

ASCO-PCO schreibt dazu in einem sogenannten “qualifizierendem Statement”: „Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass bei 90 % der Familien, die die Kriterien für ein familiäres Pankreaskarzinom erfüllen, keine pathogenen Mutationen gefunden werden (Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome"), so dass voraussichtlich zusätzliche, gemeinsame epigenetische-, genetische- oder Umweltfaktoren zu dem Pankreaskarzinomrisiko beitragen“ [122]. Wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahn-Varianten, die mit einem erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom assoziiert sind, werden auch bei etwa 5-10 % der Patienten mit einem sporadischen Pankreaskarzinom gefunden [128], [129], [130], [131], [130], [132]. Da diese Keimbahn-Varianten auch mit einem erhöhten Risiko für andere Krebsarten einhergehen [133], wird von ASCO-PCO vorgeschlagen, genetische Untersuchungen bei allen erstgradig Verwandten von Keimbahn-Mutationsträgern durchzuführen, die für eine Pankreaskarzinom-Überwachung in Frage kommen [134], [135].

Keimbahn-Analysen der in Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome" genannten Gene werden auch zur Identifizierung von Varianten unklarer Signifikanz führen, deren Relevanz für die Erkrankung an einem Pankreaskarzinom nicht erwiesen oder unklar ist. Die Bedeutung des Befundes einer Keimbahn-Variante mit unklarer Signifikanz sollte unter Berücksichtigung des familiären Risikos gewertet, und den getesteten Individuen im genetischen Beratungsgespräch erläutert werden.

Tabelle 6: Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome [Basiert auf der Übersetzung der Tabelle 1 aus: ASCO-PCO]

Gen	Syndrom	PDAC-Lebenszeitrisiko	Andere assoziierte Krebserkrankungen*
APC	Familiäres Adenomatöses Polyposis-Syndrom (FAP)	1-5 %	Kolorektal, oberer GI-Trakt, Schilddrüse, Gehirn
ATM	Ataxia- Teleangiectasia Mutated	1-5 %	Brust, Prostata, Magen
BRCA2	Familiärer Brust- und Eierstockkrebs	5-10 %	Brust, Ovar, Prostata, Melanom
BRCA1	Hereditäres Brust- und Ovarialkarzinom-Syndrom	2 %	Brust, Ovar, Prostata, Melanom
CDKN2A	Familiäres atypisches multiples Muttermal- und Melanom Syndrom (FAMMM)	10-30 %	Melanom
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM	Lynch-Syndrom / HNPCC	5-10 %	Kolorektal, Uterus, oberer GI-Trakt, Ovar, Harnwege, Gehirn, Talgdrüsen
PALB2		5-10 %	Brust, Prostata
STK11	Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS)	10-30 %	Brust, Kolorektal, oberer GI-Trakt, Lunge, Gebärmutter, Ovar, Hoden
TP53	Li -Fraumeni-Syndrom (LFS)	Nicht definiert	Brust, Gehirn, Sarkome, Nebennierenkarzinome
*=am häufigsten assoziierte Karzinome

4.3 Prophylaxe und Prävention bei Risikopatienten

4.11 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2024

Eine Empfehlung zur Primärprävention von Angehörigen eines Patienten mit Pankreaskarzinom, abweichend zu den Empfehlungen zur Primärprävention der Normalbevölkerung, kann nicht gegeben werden.

Evidenzlevel: 5
Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Generell gelten die Empfehlungen für die Normalbevölkerung auch für die Angehörigen eines Pankreaskarzinompatienten. Es existiert derzeit keine wissenschaftliche Evidenz für einen Nutzen davon abweichender Maßnahmen.

4.12 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2024

Eine medikamentöse Prophylaxe zur Verminderung des Pankreaskarzinomrisikos ist derzeit nicht bekannt.

Evidenzlevel: 2a
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [136] [137] [138] [139]

Hintergrund

Weder die Supplementierung von Antioxidantien [136] noch die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika [138], [139], [137] führt zu einer Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos.

4.4 Screening

4.4.1 Screening bei asymptomatischer Normalbevölkerung

Empfehlungen zum Screening asymptomatischer Personen, die kein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms aufweisen.

4.13 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Screeninguntersuchungen sollen bei asymptomatischen Individuen ohne erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom nicht durchgeführt werden.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Screening Untersuchungen oder Programme jeglicher Art sollen bei asymptomatischen Individuen ohne erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom nicht angeboten werden. Das umfasst Laboruntersuchungen wie die Bestimmung von CA19-9, jegliche Form von bildgebender Untersuchung und molekularbiologische Biomarkeranalysen in Blut- und Gewebeproben.

Hintergrund

Aufgrund der niedrigen Prävalenz des Pankreaskarzinoms erscheint ein Screening der asymptomatischen Normalbevölkerung nicht sinnvoll. Das umfasst Laboruntersuchungen wie die Bestimmung von CA19-9, jegliche Form von bildgebender Untersuchung und molekularbiologische Biomarkeranalysen in Blut- und Gewebeproben. Folgende Überlegungen zu einem hypothetischen Screeningtest mit exzellenter Sensitivität und Spezifität für das Pankreaskarzinom verdeutlichen die Problematik [140]: Die altersbereinigte Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Individuen im Alter von 50 Jahren oder darüber liegt bei 37 pro 100.000 Einwohnern [89]. Wird ein hypothetischer Test mit 99 % Sensitivität und 99 % Spezifität für das Pankreaskarzinom genutzt, um 100.000 Individuen im Alter von 50 Jahren oder darüber zu screenen, dann würde der Test fast alle Pankreaskarzinome in dieser Population erkennen (n= 36 von 37 Pankreaskarzinomen in 100.000), aber er wäre auch bei 1000 Individuen falsch positiv. Dieses Nutzen-Risiko Verhältnis ist nicht akzeptabel.

Bei der Erstellung der Leitlinienempfehlung von 2006 lagen zwei Studien mit hohen Fallzahlen vor, die zeigten, dass aufgrund des sehr niedrigen positiven prädiktiven Wertes von CA19-9 ein Screening der asymptomatischen Personen nicht gerechtfertigt ist [141][142].

Die US Preventive Services Task Force (USPSTF) formuliert Empfehlungen zur Effektivität spezifischer präventiver Maßnahmen für Personen ohne offensichtliche krankheitsbezogene Befunde oder Symptome. In 2004 hatte sich die USPSTF gegen das Durchführen von Screeninguntersuchungen für das Pankreaskarzinom in der asymptomatischen Normalbevölkerung ausgesprochen. 2019 überprüfte die USPSTF die neue Evidenz (2004 - Juni 2019) und fand keine Studien, die in der erwachsenen, asymptomatischen Normalbevölkerung belegen, dass Screeninguntersuchungen für das Pankreaskarzinom, oder die Behandlung von Screening-entdeckten Pankreaskarzinomen die krankheitsspezifische Morbidität oder Mortalität oder die Gesamtmortalität durch alle Ursachen verbessern. Es wurde keine adäquate Evidenz zur Genauigkeit bildgebender Screening-Tests (Computertomographie, endoskopischer Ultraschall und Magnetresonanztomographie) in dieser Indikation gefunden. Hingegen wurde adäquate Evidenz gefunden, dass mit den Pankreaskarzinom-Screening Untersuchungen zumindest ein moderates Risiko zu schaden verbunden ist, während der Vorteil gering ist. Schaden kann durch falsch positive Screeningbefunde, sowie durch die Behandlung entstehen.

Die USPSTF erneuerte daher die Schlussfolgerung von 2004, dass der mögliche Nutzen von Screeninguntersuchungen für das Pankreaskarzinom asymptomatischer Erwachsenen nicht den damit verbundenen möglichen Schaden aufwiegt. Die USPSTF empfiehlt deshalb, kein Screening für das Pankreaskarzinom bei asymptomatischen Erwachsenen durchzuführen. Mit moderater oder hoher Sicherheit haben diese Screeninguntersuchungen keinen Netto-Benefit oder der Schaden überwiegt dem Nutzen [143][144].

Auch die CAPS-2020 Consensus Empfehlungen (International Cancer of the Pancreas Screening Consortium) beschreiben das mittlere Lebenszeitrisiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken (~1 in 64 in den USA) als zu niedrig, um bevölkerungsweite Screeninguntersuchungen zu rechtfertigen [118].

Es existiert derzeit keine wissenschaftliche Evidenz, die das Screening der asymptomatischen Normalbevölkerung mit molekularbiologischen Untersuchungsverfahren rechtfertigt.

4.4.2 Screeninguntersuchungen / Programme für Individuen mit einem erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom

4.4.2.1 Risikogruppen für ein sporadisches Pankreaskarzinom

Empfehlung zum Screening asymptomatischer Personen, die zum Beispiel ein erhöhtes Risiko (Statement 4.5) wie Diabetes, hohes Alter, Nikotingenuss, Adipositas und/oder chronische Pankreatitis aufweisen.

4.14 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Screeninguntersuchungen sollen bei asymptomatischen Individuen, für die ein erhöhtes Risiko für ein sporadisches Pankreaskarzinom bekannt ist oder vermutet wird, nicht durchgeführt werden, da diese Faktoren das Risiko nur gering erhöhen.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Wie in Kapitel 4.1.5 Statement 4.5 beschrieben gibt es eine Reihe von Erkrankungen für die ein erhöhtes Risiko an einem sporadischen Pankreaskarzinom zu erkranken beschrieben wurde. Bei z.T. widersprüchlichen Ergebnissen, schwacher Datenlage und nur gering erhöhten Risiken (siehe Kapitel 4.1.5) kann hier bei asymptomatischen Individuen keine Empfehlung zum Screening ausgesprochen werden.

4.4.2.2 Individuen mit einem erhöhten Risiko für ein familiäres Pankreaskarzinom

Die Betreuung von Individuen mit erhöhtem Risiko für ein familiäres Pankreaskarzinom (Statement 4.7) oder ein Pankreaskarzinom bei einem genetischen Tumorrisikosyndrom sollte vorzugsweise an Zentren durchgeführt werden, die Erfahrung mit dem Management dieser Risikopersonen aufweisen und über prospektive Studien oder Register verfügen.

4.15 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Surveillanceuntersuchungen können Individuen angeboten werden, die Kriterien für ein familiäres Pankreaskarzinom erfüllen (siehe Statement zum familiären Pankreaskarzinom).

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Nach neusten nationalen und internationalen Untersuchungen ist das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, bei FPC-Familienmitgliedern im Vergleich zu Trägern von wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Keimbahn-Genvarianten, insbesondere von STK11 und CDKN2A deutlich geringer und die betroffenen Individuen erkranken spät im Leben (in der Regel zwischen 65-70 Lebensjahren). Somit ist die Evidenz zur Empfehlung eines Screenings, insbesondere auch hinsichtlich des zu erwartenden Nutzens schwach [145], [146], [147], [134], [148]. Besonders eindrucksvoll zeigen in diesem Zusammenhang die erst kürzlich publizierten Daten einer Kohorte aus den Niederlanden mit 366 Hochrisiko-Individuen, dass nach einer durchschnittlichen Nachsorge von 63 Monaten sich nur in der Gruppe der 165 Trägern von wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Keimbahnvarianten Pankreaskarzinome entwickelten, während bei 201 Individuen aus FPC-Familien kein Pankreaskarzinom gefunden wurde [149]. Ähnliche Daten wurden bereits beim Vergleich der Screening Ergebnisse von CDKN2A-Keimbahnvarianten-Trägern mit Risikoindividuen aus FPC-Familien der Zentren in Marburg, Madrid und Leyden [147]berichtet, wo ein eindeutiger Nutzen von Surveillance-Untersuchungen nur bei CDKN2A-Variantenträgern evident war.

Alle publizierten Surveillance-Studien zeigen, dass bei bis zu 50 % der aufgrund von auffälligen Surveillance-Befunden durchgeführten Pankreasresektionen, benigne Läsionen (z.B. serös zystische Adenome oder lokale Fibrosen) oder niedriggradige Vorläuferläsionen (z.B. PanIN 1-2, BD-IPMN) in der histopathologischen Aufarbeitung gefunden werden [145], [146], [150], [117]. In der CAPS-Konsensuskonferenz wurde definiert, dass Screeningprogramme T1 N0 M0 Pankreaskarzinome oder IPMN oder PanIN mit high grade Dysplasien (HGD) erkennen müssen, um als erfolgreich eingestuft zu werden [118]. Diese Anforderung wurde nach einer erst kürzlich publizierten Zusammenfassung der Surveillance-Ergebnisse von 16 internationalen Programmen mit 2522 Hochrisiko-Individuen überwiegend aus FPC-Familien [145] nur selten erreicht. Mehr als 70% der 28 inzidenten Pankreaskarzinome wurden in einem Tumorstadium > T1 N0 M0 - oft im Intervall zwischen den Surveillance-Untersuchungen - diagnostiziert.

Auch die in die Analyse einbezogenen Leitlinien sind bei der Empfehlung von Surveillance-Untersuchungen bei asymptomatischen Mitgliedern von FPC-Familien zurückhaltend. ASCO-PCO und NICE empfehlen für Mitglieder von FPC-Familien, dass Surveillance-Untersuchungen angeboten werden können. In der CAPS-Konsensuskonferenz wurde empfohlen, dass für diese Risiko-Individuen aus FPC-Familien ein Screening erwogen werden kann. Aus diesen Gründen empfiehlt auch die Arbeitsgruppe der DGVS-Leitlinie für diese Risikogruppe von Patienten (FPC gemäß Empfehlung 4.15), dass Surveillance-Untersuchungen angeboten werden können, hierbei sollte der zu erwartende Benefit mit den Patienten besprochen und abgewogen werden. Die Surveillance-Untersuchungen sollten an Zentren durchgeführt werden, die über umfangreiche Erfahrungen beim Screening von Pankreaskarzinom-Risikoindividuen verfügen.

4.4.2.3 Individuen aus Familien mit genetischen Tumorrisikosyndromen, die mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziiert sind

Screening Untersuchungen sollten an spezialisierten Zentren angeboten werden.

4.16 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Surveillance-Untersuchungen sollen Individuen angeboten werden, die Träger einer wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Keimbahnvariante in einem der prädisponierenden Genen APC, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, PALB2, TP53, WT1 sind und mit mindestens einem am Pankreaskarzinom erkrankten Angehörigen erstgradig verwandt sind.

Konsens: Starker Konsens

4.17 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Surveillance-Untersuchungen sollen aufgrund des hohen Risikos an einem Pankreaskarzinom zu erkranken folgenden Individuen angeboten werden:

allen Patienten mit Peutz-Jeghers Syndrom oder Trägern einer wahrscheinlich pathogenen/pathogenen Keimbahnvariante im STK11 Gen,
allen Trägern einer wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Keimbahnvariante im CDKN2A Gen.

Konsens: Konsens

Hintergrund

Wie im vorherigen Kapitel beschrieben, ist das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, bei Trägern von wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Keimbahn-Genvarianten - insbesondere von STK11/LKB1 und CDKN2a Genvarianten - deutlich höher, als bei FPC Familienmitgliedern (siehe [145][146][147][134][148]). So sind auch die Empfehlungen der hinzugezogenen Leitlinien hinsichtlich der Durchführung von Surveillance-Untersuchungen bei Trägern von Keimbahnvarianten stärker und differenzierter als bei FPC-Familienmitgliedern. CAPS, NCCN, ASCO und NICE empfehlen bei Trägern von STK11-Varianten und alle Leitlinien bis auf NICE auch bei Trägern von CDKN2A-Genvarianten, dass wegen des hohen Pankreaskarzinomrisikos Surveillance-Untersuchungen durchgeführt werden sollen, auch wenn kein erstgradiger Angehöriger an einem Pankreaskarzinom erkrankt ist.

Für Individuen mit einer bekannten wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Keimbahnvariante in disponierenden Genen ist das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, höher als bei FPC-Familien ohne wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahnvariante, jedoch sehr heterogen und variabel. So erkranken auch Individuen mit einer wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen BRCA1/ BRCA2/ PALB2 Keimbahnvariante meist später am Pankreaskarzinom und das Risiko ist nur etwas höher als bei FPC ohne wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahnvarianten (siehe [149][148][147]). Die Leitlinien ASCO, NCCN, CAPS und NICE empfehlen bei Trägern der unterschiedlichen Keimbahnvarianten, Surveillance-Untersuchungen zu erwägen.

Weitere Hintergrundinformationen zu Familien mit genetischen Tumorrisikosyndromen, die mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziiert sind, finden sich im Kapitel 4.2.2 dieser Leitlinie.

Die Tabelle "Mit einem erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko assoziierte Gene und Syndrome" dieser Leitlinie (Kapitel 4.2.2) fasst, gemäß der ASCO-PCO Empfehlungen [122], die mit einem Pankreaskarzinom assoziierten genetischen Tumorrisikosyndrome und die dazugehörigen Risikogene zusammen. Zu diesen gehören: APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, PALB2, STK11 und TP53. Weitere wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahnvarianten wurden in folgenden Genen bei Pankreaskarzinompatienten gefunden: BARD1, CHEK2 [123], WT1 [124].

4.4.2.4 Individuen mit einer hereditären, chronischen Pankreatitis

4.18 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Surveillance-Untersuchungen können Individuen mit einer hereditären chronischen Pankreatitis unabhängig von der zu Grunde liegenden wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Keimbahnvariante angeboten werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

CAPS-2020 empfiehlt, dass auch bei Patienten mit einer hereditären Pankreatitis ein Pankreaskarzinomscreening erwogen werden soll [118]. Ebenso äußert sich NCCN für Patienten mit Mutationen in PRSS1 oder anderen HP-assoziierten Genen und einem, zur hereditären Pankreatitis passenden, klinischen Phänotyp. Lediglich NICE 2018 spricht eine stärkere Empfehlung zum Screening aus, jedoch nur für Patienten mit einer hereditären Pankreatitis und einer wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Variante im PRSS1 Gen. In den verfügbaren Leitlinien wird ein Screening ab dem 40. Lebensjahr oder 20 Jahre nach Krankheitsbeginn genannt [118]. Diese Empfehlungen umfassen neben Patienten mit einer wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Variante im PRSS1-Gen auch Träger von zur hereditären chronischen Pankreatitis disponierenden, wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Varianten des Chymotrypsinogen C (CTRC), der Carboxypeptidase A1 (CPA1), des „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“ (CFTR) und des Serin Protease Inhibitor, Kazal Typ 1 (SPINK1) [151]. Da vermutlich nicht die einzelne wahrscheinlich pathogene/ pathogene Variante oder die Kombination von wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Varianten die Entstehung eines Pankreaskarzinoms erklärt, kann das Screening allen Patienten mit einer hereditären chronischen Pankreatitis empfohlen werden.

4.4.2.5 Screeningverfahren

4.19 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Bei der Erstuntersuchung von Hochrisikoindividuen im Rahmen einer Surveillance sollte eine MRT/MRCP und/oder der Endoskopische Ultraschall als bildgebende Surveillance Untersuchungen eingesetzt werden.

Konsens: Starker Konsens
Literatur: [122]

Hintergrund

Verschiedene Leitlinien (ASCO-PCO [122]CAPS-2020 [118]) empfehlen eine MRT/ MRCP und/ oder den endoskopischen Ultraschall zur Erstuntersuchung bei Individuen mit einem familiär oder hereditär erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko (Hochrisiko-Individuen, HRI). Neben der fehlenden Strahlenbelastung sind beide Verfahren in der Lage kleinere Läsionen, z.B. Zysten, zu detektieren [118]. Die Überlegenheit der Verfahren gegenüber der CT ist nicht eindeutig belegt, jedoch spricht die Reduktion der Strahlenbelastung für die Verwendung bei der Erstuntersuchung. Bei Patienten mit einer hereditären chronischen Pankreatitis und morphologischen Veränderungen des Pankreas, ist die Aussagekraft bildgebender Verfahren hinsichtlich der frühen Detektion eines Pankreaskarzinoms limitiert [152][153][154][155].

Bei unauffälligem Befund in der Erst- und den Folgeuntersuchungen ist eine jährliche Überwachung sinnvoll [118]. Oft werden bei den untersuchten Patienten als Zufallsbefunde kleine (unter 1 cm) neuroendokrine Tumore des Pankreas als solide Raumforderungen detektiert [156]. In diesem Fall sollte das Procedere entsprechend der aktuellen Leitlinie (ENETS Konsensus Leitlinie, DGVS S2K Leitlinie NET) erfolgen [157]. Gleiches gilt für zystische Pankreasläsionen (Europäische Leitlinie Zystische Pankreasläsionen, Gut 2018). Bei auffälligen Befunden, die noch keine unmittelbare Indikation zu einem chirurgischen Vorgehen bedingen z.B. Pankreasgangveränderungen, neue zystische Läsionen (keine eindeutigen soliden Anteile abgrenzbar), sollten weiterführende Untersuchungen erwogen (z.B. CT) und das Kontrollintervall auf 3-6 Monate verkürzt werden. Neue Daten [145]zeigen allerdings, dass auch Patienten mit einem hereditären Pankreaskarzinomrisiko in Surveillance-Programmen sogenannte Intervallkarzinome entwickeln, d.h. bei unauffälliger Surveillance-Untersuchung bereits vor der nächsten, geplanten Untersuchung ein fortgeschrittener Tumor diagnostiziert wird.

Es gibt keine klare Evidenz für einen zusätzlichen Nutzen der HbA1c und Nüchternblutzuckerbestimmung bei Hochrisiko-Individuen, die eine Bildgebung als Screeninguntersuchung erhalten. Dennoch ist es Expertenkonsensus, dass bei auffälligen HbA1c und Nüchternblutzuckerwerten, die weiteren Untersuchungen z.B. hinsichtlich des Untersuchungsintervalls und der Hinzuahme einer weiteren Bildgebung angepasst werden können [118]

Eine routinemäßige Bestimmung des CA 19-9 Wertes wird nicht empfohlen.

4.4.2.6 Beginn von Screeningmaßnahmen

4.20 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2024

Screening/ Surveillance-Untersuchungen sollten mit folgendem Lebensalter erfolgen:

bei Hochrisiko Individuen für ein familiäres Pankreaskarzinom ohne bekannte Keimbahnmutation: Ab 50-55 Jahren oder einem Alter 10 Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter in der Familie.
bei Individuen mit wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen CDKN2A-Keimbahnvarianten oder Peutz-Jeghers Syndrom (wahrscheinlich pathogene/ pathogene Keimbahnvarianten STK11 Gen): Ab 40 Jahren oder 10 Jahre vor jüngstem Erkrankungsalter in der Familie.
bei Trägern einer wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen Variante in der Keimbahn in einem der disponierenden Genen APC, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, PALB2, TP53, WT1 und mindestens einem am Pankreaskarzinom erkrankten, erstgradig verwandten Angehörigen: Ab 50 Jahren oder 10 Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter in der Familie.
bei Patienten mit hereditärer Pankreatitis: ab dem Alter von 40 Jahren bei unbekanntem Krankheitsbeginn oder 20 Jahre nach Krankheitsbeginn, wenn dieser Zeitpunkt vor dem Alter von 40 Jahren liegt.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Das beste Alter zum Beginn von Screening-Untersuchungen bei Risikopatienten für ein erbliches Pankreaskarzinom ist umstritten. Die Empfehlungen beruhen auf Konsensusentscheidungen z.B. [158][118]. Bei Individuen aus FPC-Familien liegt das mittlere Alter bei Diagnose eines Pankreaskarzinoms bei 68 Jahren, vor dem Alter von 50 Jahren treten in der Regel keine Pankreaskarzinome auf [117][159][121]. Bei der CAPS-Konsensuskonferenz empfahlen 51% der Teilnehmer bei Individuen aus FPC-Familien das Screening im Alter von 50 Jahren zu beginnen [118]. Bei Trägern von wahrscheinlich pathogenen/ pathogenen CDKN2A und STK11 Genvarianten wurde die Diagnose eines Pankreaskarzinoms bei einem Teil der Patienten im Alter zwischen 30-44 Jahren gestellt [118], so dass ein früherer Beginn des Screenings gerechtfertigt ist. Bei Patienten mit einer hereditären chronischen Pankreatitis nimmt das Risiko ein Pankreaskarzinom zu entwickeln, ab einem Alter von 50 Jahren zu. In einer Arbeit lag das kumulative Risiko bei einem Alter von 50 Jahren bei 3,4%, bei einem Alter von 70 Jahren bei 18,8% und bei einem Alter von 80 Jahren bei 33,3% [109]. Da die Krankheitsdauer ein wichtiger Faktor für das Risiko zu sein scheint, ist es sinnvoll diese bei bekanntem Krankheitsbeginn zu berücksichtigen. Darauf basiert die Empfehlung, bei Patienten mit hereditärer Pankreatitis ab dem Alter von 40 Jahren mit dem Screening zu beginnen, wenn der Krankheitsbeginn unbekannt ist oder 20 Jahre nach Krankheitsbeginn, wenn dieser Zeitpunkt vor dem Alter von 40 Jahren liegt. Raucher haben ein fast doppelt so hohes Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken und es kann bis zu 20 Jahre früher auftreten [160][109]. Die zugrundeliegenden Leitlinien sprechen sich aber nicht für einen früheren Beginn von Surveillance-Untersuchungen bei Rauchern aus.

Literaturhinweise

[3] Glade, M. J., Food, nutrition, and the prevention of cancer: a global perspective. American Institute for Cancer Research/World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research, 1997, Nutrition, 1999. 15(6): p. 523-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10378216/

[4] (WCRF), World Cancer Research Fund, Research, American Institute for Cancer, Diet, nutrition, physical activity and pancreatic cancer., Revised 2018.., https://www.wcrf.org/wp-content/uploads/2021/02/pancreatic-cancer-report.pdf.

[5] Morze, J., Danielewicz, A., Przybylowicz, K., Zeng, H., Hoffmann, G., Schwingshackl, L., An updated systematic review and meta-analysis on adherence to mediterranean diet and risk of cancer, European Journal of Nutrition, 2021. 60(3): p. 1561-1586., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7987633/pdf/394_2020_Article_2346.pdf

[6] Grosso, G., Bella, F., Godos, J., Sciacca, S., Del Rio, D., Ray, S., et.al. Possible role of diet in cancer: Systematic review and multiple meta-analyses of dietary patterns, lifestyle factors, and cancer risk, Nutrition Reviews, 2017. 75(6): p. 405-419., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28969358/

[7] Lu, PY, Shu, L, Shen, SS, Chen, XJ, Zhang, XY, Dietary Patterns and Pancreatic Cancer Risk: A Meta-Analysis., Nutrients, 2017. 9 (1)(1):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28067765/

[8] Zheng, J, Guinter, MA, Merchant, AT, Wirth, MD, Zhang, J, Stolzenberg-Solomon, RZ, et.al. Dietary patterns and risk of pancreatic cancer: a systematic review., Nutr Rev, 2017. 75 (11)(11): p. 883-908., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29025004/

[9] Gao, Y., Ma, Y., Yu, M., Li, G., Chen, Y., Li, X., et.al. Poultry and Fish Intake and Pancreatic Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis, Nutrition & Cancer, 2021. p. 1-13.

[10] Zhao, Z., Yin, Z., Pu, Z., Zhao, Q., Association Between Consumption of Red and Processed Meat and Pancreatic Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-analysis, Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2017. 15(4): p. 486-493.e10., https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(16)30854-0/pdf

[11] Mossine, V. V., Mawhinney, T. P., Giovannucci, E. L., Dried Fruit Intake and Cancer: A Systematic Review of Observational Studies, Advances in nutrition (Bethesda, Md.), 2020. 11(2): p. 237-250., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7442373/pdf/nmz085.pdf

[12] Wu, Q. J., Wu, L., Zheng, L. Q., Xu, X., Ji, C., Gong, T. T., Consumption of fruit and vegetables reduces risk of pancreatic cancer: Evidence from epidemiological studies, European Journal of Cancer Prevention, 2016. 25(3): p. 196-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26075658/

[13] Zhao, Z., Yu, P., Feng, X., Yin, Z., Wang, S., Qiu, Z., et.al. No associations between fruit and vegetable consumption and pancreatic cancer risk: A meta-analysis of prospective studies, Oncotarget, 2018. 9(63): p. 32250-32261., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6114958/

[14] Darooghegi Mofrad, M., Mozaffari, H., Askari, M. R., Amini, M. R., Jafari, A., Surkan, P. J., et.al. Potato Consumption and Risk of Site-Specific Cancers in Adults: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Observational Studies, Advances in Nutrition, 2021. 16: p. 16., https://academic.oup.com/advances/article-abstract/12/5/1705/6228237?redirectedFrom=fulltext

[15] Zhang, D., Dai, C., Zhou, L., Li, Y., Liu, K., Deng, Y. J., et.al. Meta-analysis of the association between nut consumption and the risks of cancer incidence and cancer-specific mortality, Aging, 2020. 12(11): p. 10772-10794., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7346045/pdf/aging-12-103292.pdf

[16] Gaesser, G. A., Whole grains, refined grains, and cancer risk: A systematic review of meta-analyses of observational studies, Nutrients, 2020. 12(12): p. 1-23., https://www.mdpi.com/2072-6643/12/12/3756/pdfhttps://mdpi-res.com/d_attachment/nutrients/nutrients-12-03756/article_deploy/nutrients-12-03756.pdf

[17] McRae, M. P., The Benefits of Dietary Fiber Intake on Reducing the Risk of Cancer: An Umbrella Review of Meta-analyses, Journal of Chiropractic Medicine, 2018. 17(2): p. 90-96., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6112064/pdf/main.pdf

[18] Llaha, F., Gil-Lespinard, M., Unal, P., de Villasante, I., Castaneda, J., Zamora-Ros, R., Consumption of sweet beverages and cancer risk. A systematic review and meta-analysis of observational studies, Nutrients, 2021. 13(2): p. 1-35., https://www.mdpi.com/2072-6643/13/2/516/pdfhttps://mdpi-res.com/d_attachment/nutrients/nutrients-13-00516/article_deploy/nutrients-13-00516-v3.pdf

[19] Milajerdi, A., Larijani, B., Esmaillzadeh, A., Sweetened Beverages Consumption and Pancreatic Cancer: A Meta-Analysis, Nutrition & Cancer, 2019. 71(3): p. 375-384., https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/01635581.2019.1578390

[20] Ghadirian, P., Baillargeon, J., Simard, A., Perret, C., Food habits and pancreatic cancer: a case-control study of the Francophone community in Montreal, Canada, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1995. 4(8): p. 895-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8634663/

[21] Michaud, D. S., Liu, S., Giovannucci, E., Willett, W. C., Colditz, G. A., Fuchs, C. S., Dietary sugar, glycemic load, and pancreatic cancer risk in a prospective study, J Natl Cancer Inst, 2002. 94(17): p. 1293-300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12208894/

[22] Silvera, S. A., Rohan, T. E., Jain, M., Terry, P. D., Howe, G. R., Miller, A. B., Glycemic index, glycemic load, and pancreatic cancer risk (Canada), Cancer Causes Control, 2005. 16(4): p. 431-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15953985/

[23] Stolzenberg-Solomon, R. Z., Pietinen, P., Taylor, P. R., Virtamo, J., Albanes, D., Prospective study of diet and pancreatic cancer in male smokers, Am J Epidemiol, 2002. 155(9): p. 783-92., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11978580/

[24] Nothlings, U., Wilkens, L. R., Murphy, S. P., Hankin, J. H., Henderson, B. E., Kolonel, L. N., Meat and fat intake as risk factors for pancreatic cancer: the multiethnic cohort study, J Natl Cancer Inst, 2005. 97(19): p. 1458-65., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16204695/

[25] Lin, Y., Tamakoshi, A., Hayakawa, T., Naruse, S., Kitagawa, M., Ohno, Y., Nutritional factors and risk of pancreatic cancer: a population-based case-control study based on direct interview in Japan, J Gastroenterol, 2005. 40(3): p. 297-301., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15830290/

[26] Michaud, D. S., Giovannucci, E., Willett, W. C., Colditz, G. A., Fuchs, C. S., Dietary meat, dairy products, fat, and cholesterol and pancreatic cancer risk in a prospective study, Am J Epidemiol, 2003. 157(12): p. 1115-25., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12796048/

[27] Bueno de Mesquita, H. B., Maisonneuve, P., Runia, S., Moerman, C. J., Intake of foods and nutrients and cancer of the exocrine pancreas: a population-based case-control study in The Netherlands, Int J Cancer, 1991. 48(4): p. 540-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1646177/

[28] Chen, J., Jiang, W., Shao, L., Zhong, D., Wu, Y., Cai, J., Association between intake of antioxidants and pancreatic cancer risk: a meta-analysis, International journal of food sciences and nutrition, 2016. 67(7): p. 744-753., https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09637486.2016.1197892

[29] Wang, L., Wang, J., Liu, X., Liu, Q., Zhang, G., Liang, L., Association between selenium intake and the risk of pancreatic cancer: a meta-analysis of observational studies, Bioscience Reports, 2016. 36(5): p. 10.

[30] Hua, Y. F., Wang, G. Q., Jiang, W., Huang, J., Chen, G. C., Lu, C. D., Vitamin C Intake and Pancreatic Cancer Risk: A Meta-Analysis of Published Case-Control and Cohort Studies, PLoS ONE [Electronic Resource], 2016. 11(2): p. e0148816., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4747545/pdf/pone.0148816.pdf

[31] Liu, Y., Wang, X., Sun, X., Lu, S., Liu, S., Vitamin intake and pancreatic cancer risk reduction: A meta-analysis of observational studies, Medicine, 2018. 97(13): p. e0114., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5895396/pdf/medi-97-e0114.pdf

[32] Huang, X., Gao, Y., Zhi, X., Ta, N., Jiang, H., Zheng, J., Association between vitamin A, retinol and carotenoid intake and pancreatic cancer risk: Evidence from epidemiologic studies, Scientific Reports, 2016. 6: p. 38936., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5150257/pdf/srep38936.pdf

[33] Zhang, T., Chen, H., Qin, S., Wang, M., Wang, X., Zhang, X., et.al. The association between dietary vitamin A intake and pancreatic cancer risk: a meta-analysis of 11 studies, Bioscience Reports, 2016. 36(6): p. 12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27756825/

[34] Fu, H., Zeng, J., Liu, C., Gu, Y., Zou, Y., Chang, H., Folate Intake and Risk of Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Updated Meta-Analysis of Epidemiological Studies, Digestive Diseases and Sciences, 2021. 66(7): p. 2368-2379., http://www.wkap.nl/journalhome.htm/0163-2116https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s10620-020-06525-7.pdf

[35] Liu, W., Zhou, H., Zhu, Y., Tie, C., Associations between dietary folate intake and risks of esophageal, gastric and pancreatic cancers: An overall and dose-response meta-analysis, Oncotarget, 2017. 8(49): p. 86828-86842., http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=download&path%5B%5D=18775&path%5B%5D=60299https://www.oncotarget.com/article/18775/pdf/

[36] DGE, 13. DGE-ErnährungsberichtDeutsche Gesellschaft für Ernährung e.V., 2016.

[37] Wei, D. H., Mao, Q. Q., Vitamin B6, vitamin B12 and methionine and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis, Nutrition Journal, 2020. 19(1): p. 111., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7534168/pdf/12937_2020_Article_628.pdf

[38] Peng, Y. F., Han, M. M., Huang, R., Dong, B. B., Li, L., Vitamin B6 Intake and Pancreatic Carcinoma Risk: A Meta-Analysis, Nutrition and Cancer, 2019. 71(7): p. 1061-1066., http://www.tandfonline.com/toc/hnuc20/currenthttps://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/01635581.2019.1598562

[39] Mocellin, S., Briarava, M., Pilati, P., Vitamin B6 and cancer risk: A field synopsis and meta-analysis, Journal of the National Cancer Institute, 2017. 109(3):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28376200/

[40] Zhang, X., Huang, X. Z., Chen, W. J., Wu, J., Chen, Y., Wu, C. C., et.al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels, vitamin D intake, and pancreatic cancer risk or mortality: a meta-analysis, Oncotarget, 2017. 8(38): p. 64395-64406., https://www.oncotarget.com/article/18888/pdf/

[41] Li, L., Gai, X., The association between dietary zinc intake and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis, Bioscience Reports, 2017. 37(3): p. 30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28428431/

[42] Abbasalizad Farhangi, M., Vajdi, M., Dietary Total Antioxidant Capacity (TAC) Significantly Reduces the Risk of Site-Specific Cancers: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis, Nutrition and Cancer, 2021. 73(5): p. 721-739., http://www.tandfonline.com/toc/hnuc20/currenthttps://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/01635581.2020.1771385

[43] Guo, Z., Hong, Y., Cheng, Y., Dietary inflammatory index and pancreatic cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis, Public Health Nutrition, 2021. p. 1-9., https://www.cambridge.org/core/journals/public-health-nutrition/article/abs/dietary-inflammatory-index-and-pancreatic-cancer-risk-a-systematic-review-and-doseresponse-metaanalysis/F09C050021A2B14072043B74E84D2FFD

[44] Xie, L., Mo, M., Jia, H. X., Liang, F., Yuan, J., Zhu, J., Association between dietary nitrate and nitrite intake and sitespecific cancer risk: Evidence from observational studies, Oncotarget, 2016. 7(35): p. 56915-56932., http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=download&path%5B%5D=10917&path%5B%5D=34570https://www.oncotarget.com/article/10917/pdf/

[45] Gao, Y, Ma, Y, Yu, M, Li, G, Chen, Y, Li, X, et.al. Poultry and Fish Intake and Pancreatic Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis., Nutr Cancer, 2022. 74 (1)(1): p. 55-67., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33432844/

[46] Mills, P. K., Beeson, W. L., Abbey, D. E., Fraser, G. E., Phillips, R. L., Dietary habits and past medical history as related to fatal pancreas cancer risk among Adventists, Cancer, 1988. 61(12): p. 2578-85., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3365678/

[47] Wang, YT, Gou, YW, Jin, WW, Xiao, M, Fang, HY, Association between alcohol intake and the risk of pancreatic cancer: a dose-response meta-analysis of cohort studies., BMC Cancer, 2016. 16 (): p. 212., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26968702/

[48] Lugo, A, Peveri, G, Bosetti, C, Bagnardi, V, Crippa, A, Orsini, N, et.al. Strong excess risk of pancreatic cancer for low frequency and duration of cigarette smoking: A comprehensive review and meta-analysis., Eur J Cancer, 2018. 104 (): p. 117-126., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30347287/

[49] Gupta, S, Gupta, R, Sinha, DN, Mehrotra, R, Relationship between type of smokeless tobacco & risk of cancer: A systematic review., Indian J Med Res, 2018. 148 (1)(1): p. 56-76., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30264755/

[50] Ordóñez-Mena, JM, Schöttker, B, Mons, U, Jenab, M, Freisling, H, Bueno-de-Mesquita, B, et.al. Quantification of the smoking-associated cancer risk with rate advancement periods: meta-analysis of individual participant data from cohorts of the CHANCES consortium., BMC Med, 2016. 14 (): p. 62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27044418/

[51] Lee, P. N., Thornton, A. J., Hamling, J. S., Epidemiological evidence on environmental tobacco smoke and cancers other than lung or breast, Regulatory Toxicology & Pharmacology, 2016. 80: p. 134-63.

[52] Li, T. D., Yang, H. W., Wang, P., Song, C. H., Wang, K. J., Dai, L. P., et.al. Coffee consumption and risk of pancreatic cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis, International journal of food sciences and nutrition, 2019. 70(5): p. 519-529., https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09637486.2018.1551337

[53] Ran, H. Q., Wang, J. Z., Sun, C. Q., Coffee consumption and pancreatic cancer risk: An update meta-analysis of cohort studies, Pakistan Journal of Medical Sciences, 2016. 32(1): p. 253-259., http://www.pjms.com.pk/index.php/pjms/article/download/8761/4012https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4794517/pdf/PJMS-32-253.pdf

[54] Alguacil, J., Pollan, M., Gustavsson, P., Occupations with increased risk of pancreatic cancer in the Swedish population, Occup Environ Med, 2003. 60(8): p. 570-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12883017/

[55] Alguacil, J., Porta, M., Benavides, F. G., Malats, N., Kogevinas, M., Fernandez, E., et.al. Occupation and pancreatic cancer in Spain: a case-control study based on job titles. PANKRAS II Study Group, Int J Epidemiol, 2000. 29(6): p. 1004-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11101541/

[56] Laakkonen, A., Kauppinen, T., Pukkala, E., Cancer risk among Finnish food industry workers, Int J Cancer, 2006. 118(10): p. 2567-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16380992/

[57] Fryzek, J. P., Garabrant, D. H., Harlow, S. D., Severson, R. K., Gillespie, B. W., Schenk, M., et.al. A case-control study of self-reported exposures to pesticides and pancreas cancer in southeastern Michigan, Int J Cancer, 1997. 72(1): p. 62-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9212224/

[58] Ji, B. T., Silverman, D. T., Stewart, P. A., Blair, A., Swanson, G. M., Baris, D., et.al. Occupational exposure to pesticides and pancreatic cancer, Am J Ind Med, 2001. 39(1): p. 92-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11148019/

[59] Ojajarvi, I. A., Partanen, T. J., Ahlbom, A., Boffetta, P., Hakulinen, T., Jourenkova, N., et.al. Occupational exposures and pancreatic cancer: a meta-analysis, Occup Environ Med, 2000. 57(5): p. 316-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10769297/

[60] Ojajarvi, A., Partanen, T., Ahlbom, A., Boffetta, P., Hakulinen, T., Jourenkova, N., et.al. Risk of pancreatic cancer in workers exposed to chlorinated hydrocarbon solvents and related compounds: a meta-analysis, Am J Epidemiol, 2001. 153(9): p. 841-50., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11323314/

[61] Weiderpass, E., Vainio, H., Kauppinen, T., Vasama-Neuvonen, K., Partanen, T., Pukkala, E., Occupational exposures and gastrointestinal cancers among Finnish women, J Occup Environ Med, 2003. 45(3): p. 305-15., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12661188/

[62] Yassi, A., Tate, R. B., Routledge, M., Cancer incidence and mortality in workers employed at a transformer manufacturing plant: update to a cohort study, Am J Ind Med, 2003. 44(1): p. 58-62., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12822136/

[63] Ji, J., Hemminki, K., Socioeconomic and occupational risk factors for pancreatic cancer: a cohort study in Sweden, J Occup Environ Med, 2006. 48(3): p. 283-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16531832/

[64] Dun, A., Zhao, X., Jin, X., Wei, T., Gao, X., Wang, Y., et.al. Association between night-shift work and cancer risk: Updated systematic review and meta-analysis, Frontiers in Oncology, 2020. 10: p. 1-15., http://www.frontiersin.org/Oncology/about

[65] Xie, F, You, Y, Huang, J, Guan, C, Chen, Z, Fang, M, et.al. Association between physical activity and digestive-system cancer: An updated systematic review and meta-analysis., J Sport Health Sci, 2021. 10 (1)(1): p. 4-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33010525/

[66] fSolans, M., Chan, D. S. M., Mitrou, P., Norat, T., Romaguera, D., A systematic review and meta-analysis of the 2007 WCRF/AICR score in relation to cancer-related health outcomes, Annals of Oncology, 2020. 31(3): p. 352-368., https://www.journals.elsevier.com/annals-of-oncologyhttps://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)31921-9/pdf

[67] Luo, A. J., Feng, R. H., Wang, X. W., Wang, F. Z., Older age at first birth is a risk factor for pancreatic cancer: A meta-analysis, Hepatobiliary and Pancreatic Diseases International, 2016. 15(2): p. 125-130., http://www.hbpdint.com/

[68] Prizment, AE, Anderson, KE, Hong, CP, Folsom, AR, Pancreatic cancer incidence in relation to female reproductive factors: Iowa Women's Health Study., JOP, 2007. 8 (1)(1): p. 16-27., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17228129/

[69] Silveira, E. A., Kliemann, N., Noll, M., Sarrafzadegan, N., de Oliveira, C., Visceral obesity and incident cancer and cardiovascular disease: An integrative review of the epidemiological evidence, Obesity Reviews, 2021. 22(1):, http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1467-789Xhttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/obr.13088?download=true

[70] Hidayat, K., Du, X., Shi, B. M., Body fatness at a young age and risks of eight types of cancer: systematic review and meta-analysis of observational studies, Obesity Reviews, 2018. 19(10): p. 1385-1394., http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1467-789Xhttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1111/obr.12705?download=true

[71] Seo, M. S., Yeo, J., Hwang, I. C., Shim, J. Y., Risk of pancreatic cancer in patients with systemic lupus erythematosus: a meta-analysis, Clinical Rheumatology, 2019. 38(11): p. 3109-3116., https://link.springer.com/journal/10067https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s10067-019-04660-9.pdf

[72] Zhang, J. J., Jia, J. P., Shao, Q., Wang, Y. K., Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer in China: A meta-analysis based on 26 case-control studies, Primary Care Diabetes, 2019. 13(3): p. 276-282., https://www.primary-care-diabetes.com/article/S1751-9918(18)30091-3/fulltext

[73] Aune, D., Sen, A., Norat, T., Riboli, E., Folseraas, T., Primary sclerosing cholangitis and the risk of cancer, cardiovascular disease, and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies, Scientific reports, 2021. 11(1): p. 10646., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8137938/pdf/41598_2021_Article_90175.pdf

[74] Fan, Y., Hu, J., Feng, B., Wang, W., Yao, G., Zhai, J., et.al. Increased risk of pancreatic cancer related to gallstones and cholecystectomy a systematic review and meta-analysis, Pancreas, 2016. 45(4): p. 503-509., http://journals.lww.com/pancreasjournal

[75] Trafford, A. M., Parisi, R., Kontopantelis, E., Griffiths, C. E. M., Ashcroft, D. M., Association of Psoriasis with the Risk of Developing or Dying of Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis, JAMA Dermatology, 2019. 155(12): p. 1390-1403., http://archderm.jamanetwork.com/issues.aspxhttps://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/articlepdf/2753127/jamadermatology_trafford_2019_oi_190054.pdf

[76] Arafa, A., Eshak, E. S., Abdel Rahman, T. A., Anwar, M. M., Hepatitis C virus infection and risk of pancreatic cancer: A meta-analysis, Cancer Epidemiology, 2020. 65: p. 101691.

[77] Leung, C. Y., Huang, H. L., Rahman, M. M., Nomura, S., Krull Abe, S., Saito, E., et.al. Cancer incidence attributable to tuberculosis in 2015: global, regional, and national estimates, BMC Cancer, 2020. 20(1): p. 412., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7218646/pdf/12885_2020_Article_6891.pdf

[78] Liu, H., Chen, Y. T., Wang, R., Chen, X. Z., Helicobacter pylori infection, atrophic gastritis, and pancreatic cancer risk: A meta-analysis of prospective epidemiologic studies, Medicine, 2017. 96(33): p. e7811., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5571714/pdf/medi-96-e7811.pdf

[79] Liu, S. S., Ma, X. F., Zhao, J., Du, S. X., Zhang, J., Dong, M. Z., et.al. Association between nonalcoholic fatty liver disease and extrahepatic cancers: a systematic review and meta-analysis, Lipids in Health & Disease, 2020. 19(1): p. 118., https://lipidworld.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12944-020-01288-6.pdf

[80] Liu, X., Zhang, Z. H., Jiang, F., Hepatitis B virus infection increases the risk of pancreatic cancer: a meta-analysis, Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2021. 56(3): p. 252-258., http://www.tandfonline.com/loi/igas20https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00365521.2020.1868568

[81] Maisonneuve, P., Amar, S., Lowenfels, A. B., Periodontal disease, edentulism, and pancreatic cancer: a meta-analysis, Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2017. 28(5): p. 985-995., https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)32001-0/pdf

[82] Michaud, D. S., Fu, Z., Shi, J., Chung, M., Periodontal disease, tooth loss, and cancer risk, Epidemiologic Reviews, 2017. 39(1): p. 49-58., http://epirev.oxfordjournals.org/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5868279/pdf/mxx006.pdf

[83] Shi, J., Leng, W., Zhao, L., Deng, C., Xu, C., Wang, J., et.al. Tooth loss and cancer risk: a dose-response meta analysis of prospective cohort studies, Oncotarget, 2018. 9(19): p. 15090-15100., https://www.oncotarget.com/article/23850/pdf/

[84] Wang, L., Bierbrier, R., Drucker, A. M., Chan, A. W., Noncutaneous and Cutaneous Cancer Risk in Patients With Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-analysis, JAMA Dermatology, 2020. 156(2): p. 158-171., https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/articlepdf/2757273/jamadermatology_wang_2019_oi_190064.pdf

[85] Pang, Y, Kartsonaki, C, Guo, Y, Bragg, F, Yang, L, Bian, Z, et.al. Diabetes, plasma glucose and incidence of pancreatic cancer: A prospective study of 0.5 million Chinese adults and a meta-analysis of 22 cohort studies., Int J Cancer, 2017. 140 (8)(8): p. 1781-1788., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28063165/

[86] Wang, J., Yang, D. L., Chen, Z. Z., Gou, B. F., Associations of body mass index with cancer incidence among populations, genders, and menopausal status: A systematic review and meta-analysis, Cancer Epidemiology, 2016. 42: p. 1-8., http://www.elsevier.com

[87] Kaleru, T., Vankeshwaram, V. K., Maheshwary, A., Mohite, D., Khan, S., Diabetes Mellitus in the Middle-Aged and Elderly Population (>45 Years) and Its Association With Pancreatic Cancer: An Updated Review, Cureus, 2020. 12(6): p. e8884., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7388804/pdf/cureus-0012-00000008884.pdf

[88] Sona, M. F., Myung, S. K., Park, K., Jargalsaikhan, G., Type 1 diabetes mellitus and risk of cancer: A meta-analysis of observational studies, Japanese Journal of Clinical Oncology, 2018. 48(5): p. 426-433., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29635473/

[89] Sharma, A., Kandlakunta, H., Nagpal, S. J. S., Feng, Z., Hoos, W., Petersen, G. M., et.al. Model to Determine Risk of Pancreatic Cancer in Patients With New-Onset Diabetes, Gastroenterology, 2018. 155(3): p. 730-739.e3., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29775599/

[90] Chari, ST, Maitra, A, Matrisian, LM, Shrader, EE, Wu, BU, Kambadakone, A, et.al. Early Detection Initiative: A randomized controlled trial of algorithm-based screening in patients with new onset hyperglycemia and diabetes for early detection of pancreatic ductal adenocarcinoma., Contemp Clin Trials, 2022. 113 (): p. 106659., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34954100/

[91] Hatami Marbini, M., Amiri, F., Sajadi Hezaveh, Z., Dietary glycemic index, glycemic load, insulin index, insulin load and risk of diabetes-related cancers: A systematic review of cohort studies, Clinical Nutrition ESPEN, 2021. 42: p. 22-31., http://www.journals.elsevier.com/clinical-nutrition-espenhttps://clinicalnutritionespen.com/article/S2405-4577(21)00077-2/fulltext

[92] Ling, S., Brown, K., Miksza, J. K., Howells, L. M., Morrison, A., Issa, E., et.al. Risk of cancer incidence and mortality associated with diabetes: A systematic review with trend analysis of 203 cohorts, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2021. 31(1): p. 14-22., http://www.elsevier.com/wps/find/journaldescription.cws_home/704955/description#descriptionhttps://www.nmcd-journal.com/article/S0939-4753(20)30410-5/fulltext

[93] Fang, H. J., Shan, S. B., Zhou, Y. H., Zhong, L. Y., Diabetes mellitus and the risk of gastrointestinal cancer in women compared with men: a meta-analysis of cohort studies, BMC Cancer, 2018. 18(1): p. 422., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5902961/pdf/12885_2018_Article_4351.pdf

[94] Soltani, S., Abdollahi, S., Aune, D., Jayedi, A., Body mass index and cancer risk in patients with type 2 diabetes: a dose-response meta-analysis of cohort studies, Scientific reports, 2021. 11(1): p. 2479., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7844243/pdf/41598_2021_Article_81671.pdf

[95] Pergolini, I., Schorn, S., Jager, C., Gos, R., Novotny, A., Friess, H., et.al. Diabetes mellitus in intraductal papillary mucinous neoplasms: A systematic review and meta-analysis, Surgery, 2021. 169(2): p. 411-418., https://www.surgjournal.com/article/S0039-6060(20)30448-7/fulltext

[96] Wang, Y., Yan, P., Fu, T., Yuan, J., Yang, G., Liu, Y., et.al. The association between gestational diabetes mellitus and cancer in women: A systematic review and meta-analysis of observational studies, Diabetes and Metabolism, 2020. 46(6): p. 461-471., http://www.elsevier.com/wps/find/journaldescription.cws_home/709654/description#description

[97] Guo, Y., Liu, W., Wu, J., Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer risk: A meta-Analysis, Journal of Cancer Research and Therapeutics, 2016. 12(8): p. C229-C232., http://www.cancerjournal.nethttps://www.cancerjournal.net/article.asp?issn=0973-1482;year=2016;volume=12;issue=8;spage=229;epage=232;aulast=Guo

[98] Zhang, Y., Sun, C., Song, E. J., Liang, M., Shi, T., Min, M., et.al. Is periodontitis a risk indicator for gastrointestinal cancers? A meta-analysis of cohort studies, Journal of Clinical Periodontology, 2020. 47(2): p. 134-147., http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1600-051Xhttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcpe.13217

[99] Beyer, G, Hoffmeister, A, Michl, P, Gress, TM, Huber, W, Algül, H, et.al. None, Z Gastroenterol, 2022. 60 (3)(3): p. 419-521., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35263785/

[100] Yamada, A., Komaki, Y., Komaki, F., Micic, D., Zullow, S., Sakuraba, A., Risk of gastrointestinal cancers in patients with cystic fibrosis: a systematic review and meta-analysis, The Lancet Oncology, 2018. 19(6): p. 758-767., http://www.journals.elsevier.com/the-lancet-oncology/https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30188-8/fulltext

[101] Heydari, K., Rismantab, S., Alizadeh-Navaei, R., Shamshirian, A., Shadmehri, N., Lotfi, P., et.al. Risk of secondary malignancies in patients with ovarian cancer: A systematic review and meta-analysis, European Journal of Gynaecological Oncology, 2021. 42(2): p. 234-243., https://ejgo.imrpress.com/EN/10.31083/j.ejgo.2021.02.2238

[102] Wang, Y., Lan, G. B., Peng, F. H., Xie, X. B., Cancer risks in recipients of renal transplants: a meta-analysis of cohort studies, Oncotarget, 2018. 9(20): p. 15375-15385., https://www.oncotarget.com/article/23841/pdf/

[103] Wang, G., Xu, Z., Zhu, J., Ren, J., Chen, M., He, G., et.al. Decreased Risk in the Pancreatic Cancer With History of Hay Fever: A Meta-Analysis, Frontiers in Public Health, 2020. 8: p. 551490., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7574341/pdf/fpubh-08-551490.pdf

[104] Karim, A. F., Westenberg, L. E. H., Eurelings, L. E. M., Otten, R., Gerth van Wijk, R., The association between allergic diseases and cancer: a systematic review of the literature, Netherlands Journal of Medicine, 2019. 77(2): p. 42-66.

[105] Cui, Y., Hill, A. W., Atopy and Specific Cancer Sites: a Review of Epidemiological Studies, Clinical Reviews in Allergy and Immunology, 2016. 51(3): p. 338-352., http://www.springer.com/humana+press/journal/12016https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s12016-016-8559-2.pdf

[106] Pang, Y., Holmes, M. V., Kartsonaki, C., Guo, Y., Yang, L., Bian, Z., et.al. Young adulthood and adulthood adiposity in relation to incidence of pancreatic cancer: a prospective study of 0.5 million Chinese adults and a meta-analysis, Journal of epidemiology and community health, 2017. 71(11): p. 1059-1067., https://jech.bmj.com/content/jech/71/11/1059.full.pdf

[107] Tan, J., You, Y., Guo, F., Xu, J., Dai, H., Bie, P., Association of elevated risk of pancreatic cancer in diabetic patients: A systematic review and meta-analysis, Oncology Letters, 2017. 13(3): p. 1247-1255., http://www.spandidos-publications.com/ol/13/3/1247/downloadhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403376/pdf/ol-13-03-1247.pdf

[108] Lowenfels, A. B., Maisonneuve, P., DiMagno, E. P., Elitsur, Y., Gates, L. K., Jr., Perrault, J., et.al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group, J Natl Cancer Inst, 1997. 89(6): p. 442-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9091646/

[109] Howes, N., Lerch, M. M., Greenhalf, W., Stocken, D. D., Ellis, I., Simon, P., et.al. Clinical and genetic characteristics of hereditary pancreatitis in Europe, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004. 2(3): p. 252-61., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15017610/

[110] Rosendahl, J., Witt, H., Szmola, R., Bhatia, E., Ozsvári, B., Landt, O., et.al. Chymotrypsin C (CTRC) variants that diminish activity or secretion are associated with chronic pancreatitis, Nat Genet, 2008. 40(1): p. 78-82., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18059268/

[111] Witt, H., Beer, S., Rosendahl, J., Chen, J. M., Chandak, G. R., Masamune, A., et.al. Variants in CPA1 are strongly associated with early onset chronic pancreatitis, Nat Genet, 2013. 45(10): p. 1216-20., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23955596/

[112] Whitcomb, D. C., Genetic risk factors for pancreatic disorders, Gastroenterology, 2013. 144(6): p. 1292-302., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23622139/

[113] Tamura, K., Yu, J., Hata, T., Suenaga, M., Shindo, K., Abe, T., et.al. Mutations in the pancreatic secretory enzymes CPA1 and CPB1 are associated with pancreatic cancer, Proc Natl Acad Sci U S A, 2018. 115(18): p. 4767-4772., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29669919/

[114] National Institute for, Health, Care, Excellence, Pancreatic cancer in adults: diagnosis and management. NICE Guideline NG85NICE, 2018., https://www.nice.org.uk/guidance/ng85

[115] Raimondi, S, Lowenfels, AB, Morselli-Labate, AM, Maisonneuve, P, Pezzilli, R, Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection., Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010. 24 (3)(3): p. 349-58., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20510834/

[116] Klein, A. P., Brune, K. A., Petersen, G. M., Goggins, M., Tersmette, A. C., Offerhaus, G. J., et.al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds, Cancer Res, 2004. 64(7): p. 2634-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15059921/

[117] Bartsch, D. K., Slater, E. P., Carrato, A., Ibrahim, I. S., Guillen-Ponce, C., Vasen, H. F., et.al. Refinement of screening for familial pancreatic cancer, Gut, 2016. 65(8): p. 1314-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27222532

[118] Goggins, M., Overbeek, K. A., Brand, R., Syngal, S., Del Chiaro, M., Bartsch, D. K., et.al. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium, Gut, 2020. 69(1): p. 7-17., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31672839

[119] McFaul, C. D., Greenhalf, W., Earl, J., Howes, N., Neoptolemos, J. P., Kress, R., et.al. Anticipation in familial pancreatic cancer, Gut, 2006. 55(2): p. 252-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15972300/

[120] Grover, S, Syngal, S, Hereditary pancreatic cancer., Gastroenterology, 2010. 139 (4)(4): p. 1076-80, 1080.e1-2., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20727885/

[121] Brune, KA, Lau, B, Palmisano, E, Canto, M, Goggins, MG, Hruban, RH, et.al. Importance of age of onset in pancreatic cancer kindreds., J Natl Cancer Inst, 2010. 102 (2)(2): p. 119-26., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20068195/

[122] Stoffel, E. M., McKernin, S. E., Brand, R., Canto, M., Goggins, M., Moravek, C., et.al. Evaluating susceptibility to pancreatic cancer: ASCO provisional clinical opinion, Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(2): p. 153-164., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30589608/

[123] Park, Wungki, Chen, Jiapeng, Chou, Joanne, Varghese, Anna, Yu, Kenneth, Wong, Winston, et.al. Genomic Methods Identify Homologous Recombination Deficiency in Pancreas Adenocarcinoma and Optimize Treatment Selection, Clinical Cancer Research, 2020. 26:, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32444418/

[124] Jahn, A, Rump, A, Widmann, TJ, Heining, C, Horak, P, Hutter, B, et.al. Comprehensive cancer predisposition testing within the prospective MASTER trial identifies hereditary cancer patients and supports treatment decisions for rare cancers., Ann Oncol, 2022. 33 (11)(11): p. 1186-1199., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35988656/

[125] Daly, MB, Pal, T, Berry, MP, Buys, SS, Dickson, P, Domchek, SM, et.al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology., J Natl Compr Canc Netw, 2021. 19 (1)(1): p. 77-102., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33406487/

[126] Roberts, N. J., Norris, A. L., Petersen, G. M., Bondy, M. L., Brand, R., Gallinger, S., et.al. Whole Genome Sequencing Defines the Genetic Heterogeneity of Familial Pancreatic Cancer, Cancer Discov, 2016. 6(2): p. 166-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26658419/

[127] Chaffee, K. G., Oberg, A. L., McWilliams, R. R., Majithia, N., Allen, B. A., Kidd, J., et.al. Prevalence of germ-line mutations in cancer genes among pancreatic cancer patients with a positive family history, Genetics in Medicine, 2018. 20(1): p. 119-127., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28726808/

[128] Shindo, K., Yu, J., Suenaga, M., Fesharakizadeh, S., Cho, C., Macgregor-Das, A., et.al. Deleterious germline mutations in patients with apparently sporadic pancreatic adenocarcinoma, Journal of Clinical Oncology, 2017. 35(30): p. 3382-3390., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28767289/

[129] Lowery, M. A., Wong, W., Jordan, E. J., Lee, J. W., Kemel, Y., Vijai, J., et.al. Prospective evaluation of germline alterations in patients with exocrine pancreatic neoplasms, Journal of the National Cancer Institute, 2018. 110(10): p. djy024., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29506128/

[130] Wood, L. D., Yurgelun, M. B., Goggins, M. G., Genetics of Familial and Sporadic Pancreatic Cancer, Gastroenterology, 2019. 156(7): p. 2041-2055., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30660730/

[131] Yurgelun, M. B., Chittenden, A. B., Morales-Oyarvide, V., Rubinson, D. A., Dunne, R. F., Kozak, M. M., et.al. Germline cancer susceptibility gene variants, somatic second hits, and survival outcomes in patients with resected pancreatic cancer, Genetics in Medicine, 2019. 21(1): p. 213-223., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29961768/

[132] Bannon, S. A., Montiel, M. F., Goldstein, J. B., Dong, W., Mork, M. E., Borras, E., et.al. High Prevalence of Hereditary Cancer Syndromes and Outcomes in Adults with Early-Onset Pancreatic Cancer, Cancer Prev Res (Phila), 2018. 11(11): p. 679-686., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30274973

[133] Lucas, A. L., Frado, L. E., Hwang, C., Kumar, S., Khanna, L. G., Levinson, E. J., et.al. BRCA1 and BRCA2 germline mutations are frequently demonstrated in both high-risk pancreatic cancer screening and pancreatic cancer cohorts, Cancer, 2014. 120(13): p. 1960-1967., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24737347/

[134] Abe, T, Blackford, AL, Tamura, K, Ford, M, McCormick, P, Chuidian, M, et.al. Deleterious Germline Mutations Are a Risk Factor for Neoplastic Progression Among High-Risk Individuals Undergoing Pancreatic Surveillance., J Clin Oncol, 2019. 37 (13)(13): p. 1070-1080., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30883245/

[135] Konings, Ingrid C. A. W., Harinck, Femme, Poley, Jan Werner, Aalfs, Cora M., van Rens, Anja, Krak, Nanda C., et.al. Prevalence and Progression of Pancreatic Cystic Precursor Lesions Differ Between Groups at High Risk of Developing Pancreatic Cancer, Pancreas, 2017. 46(1): p. 28-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27846136/

[136] Bjelakovic, G., Nikolova, D., Simonetti, R. G., Gluud, C., Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: a systematic review and meta-analysis, Lancet, 2004. 364(9441): p. 1219-28., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15464182/

[137] Coogan, P. F., Rosenberg, L., Palmer, J. R., Strom, B. L., Zauber, A. G., Stolley, P. D., et.al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of digestive cancers at sites other than the large bowel, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2000. 9(1): p. 119-23., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10667472/

[138] Harris, R. E., Beebe-Donk, J., Doss, H., Burr Doss, D., Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non-selective COX-2 blockade (review), Oncol Rep, 2005. 13(4): p. 559-83., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15756426/

[139] Jacobs, E. J., Connell, C. J., Rodriguez, C., Patel, A. V., Calle, E. E., Thun, M. J., Aspirin use and pancreatic cancer mortality in a large United States cohort, J Natl Cancer Inst, 2004. 96(7): p. 524-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15069114/

[140] Hart, P. A., Chari, S. T., Is Screening for Pancreatic Cancer in High-Risk Individuals One Step Closer or a Fool's Errand?, Clin Gastroenterol Hepatol, 2019. 17(1): p. 36-38., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30268560

[141] Homma, T., Tsuchiya, R., The study of the mass screening of persons without symptoms and of the screening of outpatients with gastrointestinal complaints or icterus for pancreatic cancer in Japan, using CA19-9 and elastase-1 or ultrasonography, Int J Pancreatol, 1991. 9: p. 119-24., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1744437/

[142] Kim, J. E., Lee, K. T., Lee, J. K., Paik, S. W., Rhee, J. C., Choi, K. W., Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population, J Gastroenterol Hepatol, 2004. 19(2): p. 182-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14731128/

[143] Owens, D. K., Davidson, K. W., Krist, A. H., Barry, M. J., Cabana, M., Caughey, A. B., et.al. Screening for Pancreatic Cancer: US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement, Jama, 2019. 322(5): p. 438-444., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31386141/

[144] Siegel, R. L., Miller, K. D., Jemal, A., Cancer statistics, 2019, CA Cancer J Clin, 2019. 69(1): p. 7-34., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30620402/

[145] Overbeek, Kasper A.., Goggins, Michael G., Dbouk, Mohamad, Levink, Iris J. M., Koopmann, Brechtje D. M., Chuidian, Miguel, et.al. Timeline of Development of Pancreatic Cancer and Implications for Successful Early Detection in High-Risk Individuals, Gastroenterology, 2022. 162(3): p. 772-785.e4.

[146] Bartsch, DK, Matthäi, E, Mintziras, I, Bauer, C, Figiel, J, Sina-Boemers, M, et.al. The German National Case Collection for Familial Pancreatic Carcinoma (FaPaCa)—Knowledge Gained in 20 Years., Dtsch Arztebl Int, 2021. 118 (Forthcoming)(Forthcoming):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33531114/

[147] Vasen, H, Ibrahim, I, Ponce, CG, Slater, EP, Matthäi, E, Carrato, A, et.al. Benefit of Surveillance for Pancreatic Cancer in High-Risk Individuals: Outcome of Long-Term Prospective Follow-Up Studies From Three European Expert Centers., J Clin Oncol, 2016. 34 (17)(17): p. 2010-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27114589/

[148] Antwi, SO, Fagan, SE, Chaffee, KG, Bamlet, WR, Hu, C, Polley, EC, et.al. Risk of Different Cancers Among First-degree Relatives of Pancreatic Cancer Patients: Influence of Probands' Susceptibility Gene Mutation Status., J Natl Cancer Inst, 2019. 111 (3)(3): p. 264-271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29982661/

[149] Overbeek, KA, Levink, IJM, Koopmann, BDM, Harinck, F, Konings, ICAW, Ausems, MGEM, et.al. Long-term yield of pancreatic cancer surveillance in high-risk individuals., Gut, 2022. 71 (6)(6): p. 1152-1160., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33820756/

[150] Canto, M. I., Almario, J. A., Schulick, R. D., Yeo, C. J., Klein, A., Blackford, A., et.al. Risk of Neoplastic Progression in Individuals at High Risk for Pancreatic Cancer Undergoing Long-term Surveillance, Gastroenterology, 2018. 155(3): p. 740., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29803839/

[151] Rebours, V, Boutron-Ruault, MC, Schnee, M, Férec, C, Le Maréchal, C, Hentic, O, et.al. The natural history of hereditary pancreatitis: a national series., Gut, 2009. 58 (1)(1): p. 97-103., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18755888/

[152] Canto, M. I., Goggins, M., Yeo, C. J., Griffin, C., Axilbund, J. E., Brune, K., et.al. Screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals: an EUS-based approach, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004. 2(7): p. 606-21., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15224285/

[153] Canto, M. I., Goggins, M., Hruban, R. H., Petersen, G. M., Giardiello, F. M., Yeo, C., et.al. Screening for early pancreatic neoplasia in high-risk individuals: a prospective controlled study, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006. 4(6): p. 766-81; quiz 665., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16682259/

[154] Brentnall, T. A., Management strategies for patients with hereditary pancreatic cancer, Curr Treat Options Oncol, 2005. 6(5): p. 437-45., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16107246

[155] Kimmey, M. B., Bronner, M. P., Byrd, D. R., Brentnall, T. A., Screening and surveillance for hereditary pancreatic cancer, Gastrointest Endosc, 2002. 56(4 Suppl): p. S82-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12297755/

[156] Canto, MI, Hruban, RH, Fishman, EK, Kamel, IR, Schulick, R, Zhang, Z, et.al. Frequent detection of pancreatic lesions in asymptomatic high-risk individuals., Gastroenterology, 2012. 142 (4)(4): p. 796-804; quiz e14-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22245846/

[157] Falconi, M, Eriksson, B, Kaltsas, G, Bartsch, DK, Capdevila, J, Caplin, M, et.al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors., Neuroendocrinology, 2016. 103 (2)(2): p. 153-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26742109/

[158] Canto, M. I., Harinck, F., Hruban, R. H., Offerhaus, G. J., Poley, J. W., Kamel, I., et.al. International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer, Gut, 2013. 62(3): p. 339-47., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23135763

[159] Corral, Juan E., Mareth, Karl F., Riegert-Johnson, Douglas L., Das, Ananya, Wallace, Michael B., Diagnostic Yield From Screening Asymptomatic Individuals at High Risk for Pancreatic Cancer: A Meta-analysis of Cohort Studies, Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2019. 17(1): p. 41-53., http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2018.04.065

[160] Lowenfels, AB, Maisonneuve, P, Whitcomb, DC, Lerch, MM, DiMagno, EP, Cigarette smoking as a risk factor for pancreatic cancer in patients with hereditary pancreatitis., JAMA, 2001. 286 (2)(2): p. 169-70., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11448279/