6. Prognose, Prädiktoren – Oro- und Hypopharynxkarzinom

Für die Gruppe der Oropharynxkarzinom (OPSCC)-Patienten fällt auf, dass die „klassischen“ Risikofaktoren Tabak-/Alkoholkonsum in den Schatten der prominent gewordenen und kausal hinreichend untermauerten Infektion mit dem Humanen Papillomavirus (überwiegend Hochrisiko-Subtyp-HPV-16) getreten sind (insbesondere die am stärksten zunehmenden Tonsillen- und Zungengrundkarzinome). Man geht heute davon aus, dass es sich bei HPV-assoziierten OPSCC um eine genetisch diverse, von HPV-negativen Oropharynxkarzinomen unterscheidbare eigene Subgruppe mit erheblich besserer Prognose handelt [40],[41] [42][86][43].

Aus retrospektiven Analysen liegt die Vermutung nahe, dass HPV-assoziierte OPSCC erheblich besser auf die bisherigen Therapiekonzepte ansprechen. Sowohl nach primärer chirurgischer als auch Radio- bzw. Radiochemo- bzw. Anti-EGFR-Behandlung zeigte diese Tumorgruppe ein signifikant besseres Überleben. HPV ist kein Prädiktor für ein spezifisches Therapieregime und die Prognose ist nach primärer Chirurgie plus adjuvanter Behandlung und primärer Radiochemotherapie in retrospektiven Kohorten vergleichbar. [87]In der Mehrheit der Studien lag das Gesamtüberleben nach 5 Jahren im Durchschnitt aller Erstdiagnosestadien für HPV-positive (bzw. p16-positive) OPSCC bei bis zu 80 % und für HPVnegative bei 30–35 % [24].

Den zentralen Ausschlag für die HPV16-abhängigen therapeutischen Betrachtungen gaben die im Jahr 2010 publizierten retrospektiven Analysen einer amerikanischen Studie (RTOG 0129), bei der eine akzeleriert-fraktionierte Strahlentherapie in Kombination mit Cisplatin mit einer Standard-fraktionierten Strahlentherapie mit Cisplatin verglichen wurde. Kian Ang (hoch anerkannter Strahlentherapeut vom M.D. Anderson Cancer Center USA., der maßgeblich die klinische Berücksichtigung von HPV16 durchgesetzt hat und leider 2013 unverhofft verstorben ist) [8] konnte abhängig von Tabakkonsum, HPV-16-Status, N-Status und Tumorgröße folgenden richtungsweisenden 3-gliedrigen Score erarbeiten (the good, the bad, the ugly):

1. Low-Risk-Tumoren: HPV-16-positiv, ≤ 10 Pack Years oder >10 Pack Years + N0–N2a
2. Intermediate-Risk-Tumoren: HPV-16-positiv + > 10 Pack Years + N2b–N3 oder HPV-16-negativ + ≤ 10 Pack Years + T2–T3
3. High-Risk-Tumoren: alle anderen HPV-negativen

(UICC 7. Edition)

Die HPV-16-positiven Niemalsraucher unterschieden sich im 5-Jahres-Überleben von den HPV-16-negativen Starkrauchern bezüglich des 5-Jahres-Überlebens um fast 50 % [8] (beachte: hier wurde die 7. Edition der TNM-Klassifikation zugrunde gelegt). Die von Ang vorgeschlagene Stratifizierung differenziert allerdings nicht in allen retrospektiven Kohorten in vergleichbarer Weise. Bei HPV-positiven Tumoren war geringer Tabakkonsum in verschiedenen Studien nicht Prognose-relevant.[88] 

Dagegen handelt es sich bei dem Oro (HPV-16/p16 negativ) - und Hypopharynxkarzinom um Plattenepithelkarzinome des oberen Aerodigestivtraktes, die nahezu identische Risikofaktoren und oft prämaligne Vorläuferläsionen aufweisen (Übersicht siehe Abschnitt 4.3.3). In Analogie zum Larynxkarzinom kann für das Oro- und Hypopharynxkarzinom postuliert werden, dass die Prognose im Wesentlichen von der Lokalisation, TNM-Klassifikation und vom R-Status abhängt. Ferner sind die Differenzierung und das Vorhandensein einer Lymphgefäßinvasion (Lymphangiosis carcinomatosa) prognoserelevant. Oropharyngeale Karzinome haben bessere Progonse als hypopharyngeale Karzinome.

In beiden bisher erschienen S3-Leitlinien zu Larynxkarzinom und Mundhöhlenkarzinom wurden zu prämalignen Läsionen, Risikofaktoren und prognostischen Faktoren Übersichtstexte erstellt, die in gleichem Maße für das Oro- und Hypopharynxkarzinom gelten (Übersicht siehe S3-LL Mundhöhlenkarzinom 007-100OL, 2021, Kap.7.4; Übersicht siehe S3-Leitlinie Larynxkarzinom 017-076OL; Kap.3.2.1; 4).

Das p16 Protein wird vom CDKN2A Gen kodiert, ist ein CDK (cyclin-dependent kinase) Inhibitor und spielt eine zentrale Rolle bei der Zellzyklusregulation sowie zellulären Seneszenz [89], [90]. Bei Noxen-assoziierten Kopf-Hals-Tumoren ist p16 oft durch Methylierung, Mutationen oder Deletionen inhibiert (Network CGA). Im Gegensatz hierzu sind beim HPV-assoziierten OPSCC die Tumorzellen meist durch eine starke p16 Überexpression charakterisiert, die durch die Aktivität der viralen HPV-Onkoproteine, insbesondere E7, bedingt ist und als Surrogat-Parameter für diese Entität verwendet werden kann [44][45][91] [43][92].

Daher wird der p16 Nachweis über eine immunhistochemische Färbung (p16-IHC) mit FFPE-Tumorschnitten nach der aktuellen Ausgabe der TNM Klassifikation (AJCC 8th Edition) sowie den CAP (College of American Pathologists) und ASCO (American Society of Clinical Oncology) Leitlinien als geeigneter Surrogat-Parameter für den HPV-Status beim OPSCC in der Routinediagnostik empfohlen [93][94][92]. Für einen positiven Nachweis sollten mindestens 70% der Tumorzellen eine heterogene, nukleäre sowie zytoplasmatische Färbung bei einer moderaten bis starken Intensität aufweisen. Vergleichende Untersuchungen der IHC Färbung mit kommerziellen anti-p16 Antikörpern und FFPE Tumorschnitten ergaben moderate Unterschiede in der Spezifität, Intensität und Variabilität in der Beurteilung durch unabhängige Beobachter [95] [96].

Patienten mit einem p16+/HPV16- OPSCC haben eine signifikant schlechtere Prognose im Vergleich zu p16+/HPV+ Tumoren [50][97] [98] [99] [100][101] und zeigen ein etwas besseres Risikoprofil als HPV-/p16- Tumoren [50][102]. In einer aktuellen gepoolten Analyse von 13 Studien bzw. Kohorten europaweit (7895 Patienten) konnten Mehanna et al zeigen, dass das 5-Jahres-Gesamtüberleben für Patienten mit Status p16+/HPV16+ 81,1 % (95 % KI 79,5–82,7), für p16–/HPV16– 40,4 % (38,6–42,4) , für p16–/ HPV16+ 53,2 % (46,6–60,8)  und für p16+/HPV16– 54,7 % (49,2–60,9) betrug. Patienten mit discordantem OPSCC (p16–/HPV+ oder p16+/HPV–) hatten eine signifikant schlechtere Verlaufsprognose als Patienten mit p16+/HPV+ OPSCC und eine signifikant bessere Prognose als Patienten mit p16–/HPV16– OPSCC. In den aus Deutschland eingebrachten Kollektiven (1035 Patienten aus Köln, Gießen, Kiel) betrug der Anteil an p16-/HPV16+ 1,4-13,1%, p16+/HPV- 2,7-9,4% [50]. Somit erscheint ein zusätzlicher, HPV-spezifischer Nachweis über virale DNA oder RNA in Kombination mit der p16-IHC dringend erforderlich für den Einschluss von Patienten in klinischen Studien [93] [94]. Beim Bericht des Testergebnisses sollte angegeben werden, ob der Nachweis mit p16-IHC als Surrogat-Parameter (p16-positiv) oder einer HPV-spezifischen Methode (HPV-positiv) erfolgte [93]

Da die entsprechende Morphologie einer gewissen Variationsbreite unterliegt, ist eine alleinige histologische Zuordnung zur sicheren HPV-Detektion im engeren Sinne unzuverlässig. Der Nachweis von HPV16-mRNA E6*I, einer für die die neoplastische Transformation verursachenden Proteine E6 und E7 kodierenden Sequenz, wird derzeit als sicherste Nachweismethode der definitiven HPV16-Assoziation angesehen; ist oft aber in der Routine nicht möglich (Frischmaterial) [24]. Tatsächlich berichten relevante Arbeitsgruppen von 15% -29,7% der p16-positiven OPSCCs, die schließlich in der “Polymerase Chain Reaction” (PCR) und “In-Situ Hybridization” HPV16-negativ waren [50][51][52]. Am höchsten war die Diskordanz p16+/HPV16- bei Oropharynx-Sublokalisationen außerhalb Tonsillen und Zungengrund [50].

Als sicherste Nachweismethode der definitiven HPV-16-Assoziation bei Oropharynxkarzinomen wird also derzeit der Nachweis von HPV-16-mRNA E6*I angesehen.

Die Sensitivität und Spezifität der p16-IHC als Surrogat-Parameter für das Vorhandensein einer tatsächlichen HPV-Assoziation wurde in zahlreichen Studien untersucht. Eine Metaanalyse von 24 Studien ergab für die alleinige p16-IHC eine Sensitivität von 94% (95%-CI: 91-97%) und eine Spezifität von 83% (95%-CI: 78-88%) im Vergleich zum Nachweis von viralen E6/E7-Transkripten als Referenz [103]. Eine hohe Sensitivität aber moderate Spezifität bei der Diagnose eines HPV-positiven OPSCC wurde in aktuelleren Studien bestätigt, wobei zusammengefasst der Anteil an p16+/HPV16- OPSCC zwischen 4-29% liegt [93] [94][97] [98] [99].

Holzinger et al [104] konnten durch Kombination von p16 und pRb ICH zeigen, dass man bei erhöhter p16-Expression in Kombination mit Unterexpression von pRb die Sensitivität und Spezifität deutlich erhöhen kann (78% sensitivity, 93% specificity, 78% PPV, 93% NPV). Die überwiegende Mehrzahl der retrospektiven Studien stellt also p16 in den Vordergrund und setzt die Assoziation mit HPV-16 trotz der oben beschriebenen Unschärfe als Äquivalent fest. Nicht zuletzt deshalb sollten therapeutische Ableitungen auf Basis der retrospektiven Analysen sehr sorgfältig abgewogen werden. In der 8.Edition der TNM-Klassifikation wird allerdings (aktuell noch) lediglich p16 als Diskriminator gefordert.

Neben der p16-IHC als Surrogat-Parameter existieren mehrere etablierte Methoden für den Nachweis eines HPV-positiven OPSCC mit Tumorgewebe. Diese beruhen auf dem Nachweis viraler DNA oder RNA über in situ Hybridisierung (ISH) oder PCR-basierten Technologien anhand von frischen Tumorproben oder Gewebeschnitten [99]. Als Referenz bzw. Goldstandard für die Detektion eines HPV-positiven OPSCC mit Tumorgewebe wird häufig der Nachweis von Transkripten der viralen Onkoproteine E6 und/oder E7 verwendet [105]. Der Nachweis viraler Transkripte ist jedoch technisch anspruchsvoller und teurer, was die Umsetzung in der aktuellen Routinediagnostik erschwert [105] [94]. Moderne ddPCR (droplet digital PCR) und NGS (next generation sequencing) basierte Technologien ermöglichen die nicht-invasive Detektion von zirkulierender HPV-DNA im Blut oder Speichel [99]. Mehrere prospektive Studien ergaben eine hohe Übereinstimmung zwischen dem HPV Nachweis im Blut und dem Tumorgewebe und belegen das Potential der zirkulierenden HPV-DNA bei der Beurteilung des Therapieerfolgs und Überwachung des Rezidivrisikos beim primären HPV-positiven OPSCC sowie Rezidiven bzw. Metastasen [106][107][108] [109][110] [111]. In einem direkten Vergleich mit Blut- und Speichelproben von 66 Patienten mit einem HPV16-positiven OPSCC zeigte die NGS Technologie im Vergleich zur ddPCR oder quantitativen RT-PCR die höchste Sensitivität beim Nachweis von HPV-DNA. Diese Daten sowie die praktische Umsetzung in der klinischen Routine müssen jedoch in größeren und standardisierten, klinischen Studien bestätigt und überprüft werden [99] [107][111].

insbesondere auf Grundlage der ICON-S-Studie wurde die Novellierung der TNM-Klassifikation für Oropharynxkarzinome grundsätzlich überarbeitet [112] [113] [114] [93]. Aktuell liegt die 8. Edition der TNM-Klassifikation (UICC, AJCC) vor, in der eine p16-assoziierte, unterschiedliche Betrachtung mit einer Neuordnung der Tumorstadien und des N-Status eingeführt wurde. Die für die TNM-Klassifikation zugrundeliegende anatomische Zuordnung und Festlegung der Regionen wurde in Kap. 3 ausführlich dargelegt.

Ist also ein OPSCC p16-positiv, werden unter Stadium I anstatt wie bisher nicht nur ausschließlich pT1N0M0-Tumoren subsummiert, sondern neuerdings pT1,2 pN0,1-Tumoren zusammengefasst. Stadium II erlaubt sogar pT1,2 pN2- und pT3 pN0,1-Tumoren, gegenüber vorher ausschließlich pT2N0; Stadium III inkludiert pT3 pN2 und pT4 pN0–2 (8. Edition TNM 2017). Die Stadieneinteilung beim p16-positiven OPSCC wird klinisch und pathologisch unterschieden. cN2 ist Stadium II und pN2 ist Stadium III. Zu beachten ist auch, dass die N-Kategorie entsprechend der Anzahl der positiven Lymphknoten (pN1: 1–4; pN2: ≥ 5) und damit gegenüber allen anderen Plattenepithelkarzinomen abweichend kategorisiert wird und eine tumordurchbrochene Lymphknotenkapsel(extrakapsuläre Ausdehnung, ECS) [115] keine Berücksichtigung mehr findet. Mehrere Autoren beklagen das hierdurch erzwungene rein klassifikatorische „Downstaging“, welches mit der bislang lediglich retrospektiv beobachteten schlechteren Stadiendiskriminierung bei p16-positiven Oropharynxkarzinomen in der 7.Edition der TNM-Klassifikation begründet und durchgesetzt wurde. Ferner wurden klinisch und pathologisch unterschiedliche TN-Stadien eingeführt. Die Änderungen wurden also maßgeblich unter dem Aspekt der rein prognostischen Bedeutung durchgeführt. Man muss also bei der Betrachtung von Tumorstadien sehr darauf achten, insbesondere bei paralleler Tabak-, Alkohol- und HPV-Assoziation, nicht in die Gefahr des „under treatments“ zu geraten [116] [117][118]. Die TNM-Klassifikation des Hypopharynxkarzinoms wurde gegenüber der 7. Edition nicht verändert.

Der histopathologische Befundbericht ist bereits ausführlich in der S3-Leitlinie Larynxkarzinom ausgeführt worden und wird lediglich um den p16-Befund in der vorliegenden Leitlinie ergänzt [2].

Zur pTNM-Klassifikation als Basis der pathologischen Beurteilung von Resektaten ist bereits oben erläuternd Stellung bezogen worden. Die Therapieentscheidung beeinflussen darüber hinaus folgende teilweise auch mit pTNM assoziierten bzw. dort abgebildeten Parameter:

• Tumorlokalisation und –größe,
• histologischer Tumortyp nach aktueller WHO-Klassifikation [39], [119] [38],
• lokale Tumorausdehnung, infiltrierte Strukturen,
• Lymphknotenmetastasen nach Level (siege Abbildung Halslevels nach Robbins) und Seite getrennt:
• Anzahl der untersuchten LK,
• Anzahl der befallenen LK,
• größter Durchmesser der Lymphknotenmetastasen, 
• kapselüberschreitendes Tumorwachstum,
• Lymphgefäß-/Veneninvasion und perineurale Invasion,
• Vorhandensein einer in situ Komponente (mit Größe),
• Differenzierung des Tumors entsprechend dem etablierten Graduierungsschema [120],
• Abstand zu den lateralen und basalen Resektaträndern für alle relevanten Absetzungsränder sowie für die invasive und die in situ-Komponente in mm.
• R-Klassifikation
• Angabe des p16-Expressionsstatus (positiv, negativ). Für einen positiven Nachweis sollten mindestens 70% der Tumorzellen eine heterogene, nukleäre sowie zytoplasmatische Färbung bei einer moderaten bis starken Intensität aufweisen [93][94][92].

Bei Biopsien soll die Probeentnahme aus dem Randbereich des Tumors und wenn möglich zentral aus dem Tumorgrund erfolgen. Resektate für den Pathologen sollen mit topographisch eindeutigen Informationen bezüglich der anatomischen Ausrichtung und der genauen Lokalisation versehen werden.

Die entsprechenden o.g. Parameter sind in der histopathologischen Befundbeschreibung (wo anwendbar) exakt anzugeben. Für Biopsate ergibt sich natürlicherweise eine reduzierte Anzahl an Parametern.

Biopsate:

Klinisch soll bei Biopsien eines manifesten makroskopisch eindeutigen Neoplasmas die Probeentnahme aus dem Randbereich des Tumors und wenn möglich zentral aus dem Tumorgrund erfolgen (siehe auch unten). Der Untersuchungsauftrag an den Pathologen muss alle klinisch relevanten Informationen enthalten. Bei unklarem Befund soll die Biopsie nach Rücksprache mit dem Pathologen wiederholt werden.

Resektate:

Im Fall von Resektaten soll das Tumorpräparat vom Operateur mit klarer Bezeichnung der anatomischen Topographie (Faden- oder Farbmarkierung, Nadelmarkierung, Uhrzifferblattschema) an den Pathologen übersandt werden (BDP2017). Im Zweifelsfall sollte eine persönliche Rücksprache erfolgen. Bei einer Neck dissection müssen die Level separat markiert oder als einzelne Präparate portioniert zur pathohistologischen Untersuchung eingeschickt werden. Die Schnittränder am Resektat können nach klinischer Relevanz mittels Schnellschnitt untersucht werden, damit bei Tumorbefall eventuell in gleicher Sitzung nachreseziert werden kann. Zu favorisieren ist eine "en bloc"-Übersendung und eine Schnellschnittentnahme der Resektatränder durch den Operateur oder den Pathologen. Areale mit spezifischen klinischen Fragestellungen sollten hierbei gesondert markiert werden. Diese Vorgehensweise erhält die Integrität des Präparates bestmöglich und erlaubt die sicherste Aussage zum R-Status, da nicht retrospektiv kleinteilige Entnahmen virtuell aneinander adaptiert werden müssen.

Transorale Roboterchirurgie (TORS) oder Laser-Mikrochirurgie (TLM) Resektionen von Primärtumoren des Oro- und Hypopharynx sind zunehmend angewandte Ansätze zur Krebsresektion bei ausgewählten Patienten mit zugänglichen Tumoren. Onkologische Prinzipien ähneln offenen Verfahren. Sollte also eine sichere en-bloc Resektion nicht möglich sein („Piecemeal“ Technik im Rahmen der transoralen Chirurgie, TLM oder TORS), ist die Übersendung separater Randschnitte geeignet, die idealerweise ebenfalls als Schnellschnitte zu den Pathologen geschickt werden sollten. In diesem Fall sollten die Tumorfragmente auf Kork markiert und zueinander entsprechend der Resektion angeordnet werden. Die transtumoralen Schnittränder sollten von den äußeren, als Randschnitt relevanten Arealen getrennt markiert werden. Die anschließenden Schnellschnitte sollten eindeutig zu den Resektionsrändern zuzuordnen sein. Hierzu empfiehlt es sich, den Pathologen in den OP einzuladen und gemeinsam ein Dokumentationskonzept zu verabreden. Hierdurch wird es möglich, auch nach Piecemeal-Chirurgie einen abschließenden R-Status zu bestimmen. Die frühere prinzipielle Ablehnung der Angabe eines R-Status nach Piecemeal-Chirurgie mancher Pathologen, die dann RX klassifizierten, sollte im Rahmen der guten Interdisziplinarität überwunden werden.

Hals-Lymphknoten:

Eine lokoregionäre Metastasierung des Primärtumors in die Halslymphknoten ist ein verlässlicher negativer Prädiktor für die Prognose, wobei der Krankheitsverlauf umso ungünstiger ist, je mehr Lymphknoten befallen sind. Weiterhin beeinflussen eine Beteiligung der kaudalen Level (IV und V) und ein kapselüberschreitendes Wachstum die Prognose negativ [121][121][122][123][124] [125] [126] [127] [128]. Präferentiell erfolgt eine Portionierung der Level durch den Chirurgen, da selbst unter Anbringung von Markierungen eine exakte ex-situ Zuordnung in der Pathologie nur sehr eingeschränkt möglich ist. Hierbei ist eine Durchtrennung von Lymphknoten (insbesondere mit Tumorbefall) zu vermeiden. Die Lymphknoten sollten dem Level zugeordnet werden, in dem der größte Lymphknotendurchmesser zur Darstellung kommt. Strukturen von besonderem Interesse sollten gesondert markiert werden.

Der histopathologische Befund der Neck-dissection Präparate sollte die Halsseite, die ausgeräumten Level, die Gesamtanzahl der Lymphknoten mit Anzahl der befallenen Lymphknoten pro Level, den Durchmesser der größten Lymphknotenmetastase, zusätzlich entfernte Strukturen und - falls vorhanden - Angaben über ein Lymphknotenkapsel-überschreitendes Wachstum (Extra Nodal Extension, ENE) beinhalten. Da die aktuelle Diskussion über die unterschiedlichen Ausdehnungen der ENE noch keine klinischen Implikationen ergeben hat, wird dieser Aspekt aktuell nicht weiter in dieser Leitlinie thematisiert. Die Detektion von isolierten Tumorzellen in Lymphknoten bzw. von Mikrometastasen, die ausschließlich mittels Immunhistologie nachgewiesen werden können, ist momentan noch von unklarer klinischer Relevanz [129].

Zu weiterführenden Erläuterungen bzgl. der histopathologischen Beurteilung von Oro- und Hypopharynxkarzinomen verweisen wir auf die aktuelle S1-Leitlinie zur pathologisch- anatomischen Diagnostik von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches 1. Auflage (BDP2017).

[1][2].

Ein übergeordnetes Ziel der onkologischen Chirurgie ist die vollständige Tumorresektion mit histologischem Nachweis tumorfreier Ränder. Die Randbewertung kann in Echtzeit intraoperativ durch Gefrierschnitt oder durch Bewertung von formalinfixierten Geweben erfolgen. Tumorfreie Ränder sind ein Grundsatz der chirurgischen Strategie zur Verringerung des Risikos eines lokalen Tumorrezidivs. Umgekehrt erhöhen positive Ränder das Risiko eines Lokalrezidivs und sind eine Indikation für eine postoperative adjuvante Therapie [130]. Klassische Klinisch-pathologische Studien mit unverändert aktueller Relevanz haben die Bedeutung von knappen oder positiven Rändern und deren Zusammenhang mit einem lokalen Tumorrezidiv gezeigt [131]. Andere Autoren beobachten lediglich bei R1 einen negativen Einfluss auf die Lokalrezidivfreiheit, nicht aber bei irgendwelchen Sicherheitsabständen in mm von der Tumorgrenze im Falle einer R0-Resektion [130].  Die Entnahme von Schnellschnitten (Gefrierschnitten) wird generell empfohlen. In einer jüngeren italienischen multizentrischen Studie (450 Patienten, 10 Zentren) konnte sogar gezeigt werden, dass bei den Patienten, bei denen die R0-Resektion intraoperativ durch Schnellschnitte verifiziert wurde, die lokale Kontrollrate doppelt so hoch wie bei denen ohne Schnellschnittverifikation war. Dies ist ein überraschendes, unerwartetes und nicht leicht erklärbares Ergebnis. Die Autoren gehen davon aus, dass die Schnellschnittbeurteilung ein Qualitätsindikator für die chirurgischen und pathologischen Verfahren und deren Wirksamkeit darstellt [130].Wenn es einen anfänglichen Schnitt durch einen invasiven Tumor am Operationsrand gibt, können zusätzliche entnommene angrenzende Ränder vom Patienten (also nicht vom herausgenommenem Tumor) ein höheres Risiko für lokale Rückfälle bedeuten und sollten daher im Operationsbericht beschrieben werden. Bei der Gewinnung zusätzlicher Ränder vom Patienten könnte Unklarheit darüber bestehen, ob das aus dem Operationsbett entnommene Gewebe der tatsächlichen Stelle der positiven Ränder entspricht [132]. Wenn positive chirurgische Ränder gemeldet werden, sollte bei Möglichkeit eine erneute Resektion oder, wenn nicht sinnvoll möglich, eine adjuvante Therapie in Betracht gezogen werden. Die Prognose des Patienten verschlechtert sich durch eine anfängliche R1-, oder knappe R0-Situation, die durch eine Nachresektion an korrekter Stelle zur endgültigen stabilen R0-Situation führt, nicht [133][134] [130].

Die Beurteilung der Gefrierschnittränder liegt immer im Ermessen des Chirurgen und sollte in Betracht gezogen werden, wenn dies die vollständige Entfernung des Tumors erleichtert. Das Erreichen ausreichend breiter Ränder kann die Resektion einer angrenzenden Struktur in der Mundhöhle oder im Laryngopharynx erfordern, wie z. B. Zungengrund und/oder vordere Zunge, Unterkiefer, Kehlkopf oder Teile des zervikalen Ösophagus.

Eine adäquate Resektion ist im aktuellen internationalen Konsens definiert als saubere Resektionsränder mit mindestens ausreichend Abstand zum groben Tumor, um einen klaren Gefrierschnitt und dauerhaft freie Ränder zu erhalten (kann oft 1,0–1,5 cm sichtbare und tastbare normale Schleimhaut bedeuten). Im Allgemeinen wird eine Gefrierschnittuntersuchung der Ränder in der Regel intraoperativ und wenn eine Resektionslinie aufgrund undeutlicher Tumorränder ungewiss frei ist oder der Verdacht auf eine Resterkrankung besteht (d. h. Weichgewebe, Knorpel, Halsschlagader, Schleimhautunregelmäßigkeiten) durchgeführt. Bei transoralen endoskopischen und robotischen Zugängen für Oropharynx- und Hypopharynxkarzinome können Ränder von 1,5–2,0 mm akzeptabel sein, aber die Daten basieren auf retrospektiven Studien, sodass Vorsicht geboten ist [135]. Solche Ränder würden prinzipiell als „enge oder closed“ angesehen und werden für bestimmte Stellen, wie z.B. Zungengrund, als zu eng angesehen.

• Ein sauberer Resektionsrand („clear margin“) ist definiert als der Abstand von der invasiven Tumorfront, der 5 mm oder mehr vom resezierten Rand entfernt ist. Hierzu gibt es eine internationale Übereinkunft, die sich in den aktuellen NCCN-Guidelines widerspiegelt [136]. Bei Hypopharynxkarzinomen mit diffuser, teilweise submuköser Ausbreitung insbesondere in Richtung Ösophagus, sollten die 5 mm Sicherheitsabstand als absolutes Minimum angesehen werden, die nach internationaler Übereinkunft zur sicheren Resektion großzügig auf 1 cm erweitert werden können.
• Ein enger Rand ist definiert als der Abstand von der invasiven Tumorfront zum resezierten Rand, der je nach betroffener anatomischer Stelle weniger als 2–5 mm beträgt.
• Ein positiver Rand wird als Carcinoma in situ oder als invasives Karzinom am Resektionsrand definiert. Wenn ein Carcinoma in situ vorliegt und wenn durch Nachresektion zusätzliche saubere Schnittränder erzielt werden können, ist dies der bevorzugte Ansatz. Carcinoma in situ sollte nicht als Indikation für eine begleitende postoperative systemische Therapie/RT angesehen werden.

Wenn der Chirurg zusätzliche Nachresektate vom Patienten entnimmt, sollten sich die neuen Ränder auf die geometrische Ausrichtung des resezierten Tumorpräparats mit einer Aussage des Pathologen beziehen, dass dies der endgültige Resektionsrand und sein histologischer Status in der endgültigen Ausschreibung wird (NCCN Guideline Version 2.2022, SURG-A 4 of 8).

Auf die ungünstige prognostische Auswirkung einer Vorbehandlung (allen voran chirurgische Vorbehandlung) für die lokale Kontrolle ungeachtet einer R0-Resektion im Rahmen der Salvage-Chirurgie wurde hingewiesen [130]. Auch das Tumorgrading (oft als inkonsistent und subjektiv kritisiert) scheint eine größere prognostische Rolle zu besitzen, als bislang angenommen. In der bereits erwähnten italienischen Multicenterstudie zeigte die Gruppe der gut differenzierten Plattenepithelkarzinome gegenüber der Gruppe der schlecht differenzierten lokalisationsabhängig und unabhängig von einer R0-Resektion einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Unterschied im 5-Jahres "tumor relaps free survival" und OS [130]