5. Früherkennung, Prävention – Oro- und Hypopharynxkarzinom

Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt die Impfung gegen HPV für Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren. Die Empfehlung wurde zusammen mit der wissenschaftlichen Begründung für diese Entscheidung im Epidemiologischen Bulletin 26/2018 veröffentlicht. Seit 2007 empfiehlt die STIKO die HPV-Impfung für Mädchen. Das Impfziel der HPV-Impfung von Mädchen und Jungen ist die Reduktion der Krankheitslast durch HPV-assoziierte Tumoren. Im Anhang sind die Ergebnisse des systematischen Reviews zur Wirksamkeit und Sicherheit der HPV-Impfung bei Jungen bzw. Männern in tabellarischer Form dargestellt (ausführliche wissenschaftl. Begründung: [62][63]).

 

Nach den Faktenblättern der STIKO und den aktuellen Impfempfehlungen der RKI gilt folgende Betrachtung: HPV infizieren sowohl Frauen als auch Männer, oftmals bereits beim ersten Sexualkontakt. An HPV-bedingtem Gebärmutterhalskrebs erkranken hauptsächlich jüngere Frauen zwischen 35 und 59 Jahren. Bei Männern verursachen HPV vor allem Tumore im Rachen-, Genital- und Analbereich. Ein vollständiger Impfschutz kann nur erreicht werden, wenn es vor der Impfung noch zu keiner persistierenden Infektion mit den im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen gekommen ist. Deshalb sollte die Impfung idealerweise vor Aufnahme erster sexueller Kontakte durchgeführt werden. In Deutschland gaben 6 % der Mädchen bzw. 3 % der Jungen an, zum Zeitpunkt des ersten Geschlechtsverkehrs 14 Jahre oder jünger gewesen zu sein, während 82 % der 18-jährigen Mädchen und 69 % der 18-jährigen Jungen sexuell aktiv sind. Auch nach ersten sexuellen Erfahrungen bzw. dem ersten Sex können und sollten ungeimpfte Mädchen oder Jungen noch gegen HPV geimpft werden. Selbst wenn es dann schon zu einer eventuell persistierenden HPV-Infektion gekommen sein sollte, kann die Impfung trotzdem noch einen Schutz vor den anderen im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen bieten. Je früher die Impfung nachgeholt wird, desto besser. Verschiedene Studien aus einer Vielzahl von Ländern haben gezeigt, dass die HPV-Impfung keinen Einfluss auf das Sexualverhalten der geimpften Personen hat. Im Vergleich zu Ungeimpften hatten geimpfte Mädchen bzw. Frauen in diesen Studien durch das Wissen über ihre HPV-Impfung nicht früher Geschlechtsverkehr oder Sex mit einer größeren Anzahl von Partnern und sie verzichteten auch nicht bewusst auf die Nutzung von Kondomen.

 

Seit Zulassung der Impfung wurden weltweit mehr als 270 Millionen Dosen verabreicht. Sowohl vor als auch nach der Zulassung wurde die Sicherheit der HPV-Impfung in diversen, umfangreichen Studien untersucht. Dabei wurden keine schweren Nebenwirkungen, d.h. Nebenwirkungen, die die Gesundheit nachhaltig beeinträchtigen, im ursächlichen Zusammenhang mit der HPV-Impfung festgestellt. In den Untersuchungen bestand insbesondere kein Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen oder neurologischen Komplikationen. Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel oder Abgeschlagenheit sind häufig und können auch in einer schweren Form auftreten. Diese sind jedoch zeitlich begrenzt und vollständig reversibel. Wie bei anderen Impfungen auch kann in sehr seltenen Fällen eine Anaphylaxie auftreten (ca. 1,7 Fällen pro 1 Millionen Impfungen). Das Paul-Ehrlich-Institut, in Deutschland zuständig für die Sicherheit von Impfstoffen, hat auf seinen Internetseiten weitere Informationen veröffentlicht (www.pei.de).

 

Legt man die derzeitige Impfquote zugrunde (44,6 %), so kann nach Modellberechnungen durch die HPVImpfung von Mädchen die Häufigkeit von Gebärmutterhalskrebs in Deutschland im Verlauf der nächsten 100 Jahre um mehr als die Hälfte gesenkt werden

(163.000 Erkrankungen weniger). Wenn bei Jungen eine vergleichbare Impfquote erreicht wird, können zusätzlich mehr als 76.000 weitere HPV-bedingte Krebsfälle bei Frauen und Männern verhindert werden. Durch die HPV-Impfung beider Geschlechter können Frauen und Männer auch ihre jeweiligen Partner vor HPV-bedingten Krebserkrankungen schützen.

 

Aktuell sind in Deutschland zwei Totimpfstoffe zur Impfung gegen HPV zugelassen, der bivalente HPV-Impfstoff Cervarix® und der neunvalente Impfstoff Gardasil®9. Gardasil®9 bietet einen zusätzlichen Schutz vor HPV-Typen, die für etwa 90 % der auftretenden Genitalwarzen verantwortlich sind. Beide Impfstoffe sind zur Impfung gegen HPV empfohlen.

 

Impfschema

• 9 bis 14 Jahre: 2 Dosen im Abstand von mind. 5 Monaten (bei kürzerem Abstand sind 3 Dosen notwendig)
• 15 Jahre und älter: Cervarix®: 0 – 1 – 6 Monate, Gardasil®⁹: 0 – 2 – 6 Monate

 

Nach aktueller Fachinformation bestehen Kontraindikationen: Cervarix® und Gardasil®⁹ sollten nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen die im jeweiligen Impfstoff enthaltenen Wirkstoffe oder in der Fachinformation genannte sonstige Impfstoff-Bestandteile. Zusätzlich sollten Personen mit Überempfindlichkeit nach früherer Verabreichung von Gardasil®9 oder Gardasil®(viervalent) keine weitere Impfstoffdosis Gardasil®⁹ erhalten. Bei einer bestehenden Schwangerschaft sollte eine Impfung gegen HPV verschoben werden.

 

Derzeit wird keine Auffrischimpfung empfohlen (RKI, HPV-Impfung). In einem vom RKI in Zusammenarbeit mit der STIKO-AG HPV 2014 durchgeführten systematischen Review zur Evidenz für die Dauer der Schutzwirkung der HPV-Impfung gegen die Typen 16 und 18 bei Mädchen bzw. Frauen zeigten sich keine Hinweise auf eine Abnahme des Impfschutzes über die Zeit. Die Daten in dem systematischen Review bezogen sich auf 1 bzw. 2 RCTs mit einer Nachverfolgungsdauer von ≥ 5 Jahren nach Grundimmunisierung und den untersuchten Endpunkten inzidente und persistierende HPV-Infektionen sowie CIN II+ Läsionen. Entsprechend der GRADE-Methodik wurde die Qualität der Evidenz als „sehr niedrig“ beurteilt. Des Weiteren wurde in einer Studie gezeigt, dass die HPV 16- und HPV 18-Antikörper-Antworten nach Impfung mit dem zwei oder viervalenten Impfstoff über mehrere Jahre höher sind als nach einer Immunantwort nach natürlicher Infektion. Zudem steigen die HPV 16- und HPV 18-Antikörper-Antworten wieder deutlich an, wenn mehrere Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung eine Auffrischimpfung (Booster) verabreicht wird. Es ist davon auszugehen, dass die HPV-Impfung bei Jungen bzw. Männern eine Schutzdauer hat, die mit derjenigen bei Mädchen bzw. Frauen vergleichbar ist [63].

 

Generell ist die HPV-Impfquote in Deutschland zu niedrig. In Deutschland lag die bundesweite Quote für eine vollständige HPV-Impfserie mit zwei Impfstoffdosen unter 15-jährigen Mädchen Ende 2019 bei 47,2% und unter 15-jährigen Jungen bei 5,1% (RKI 2022). Intensive und effektive Impfprogramme sind notwendig.

 

Therapeutischer Nutzen einer Impfung nach Auftreten eines HPV-assoziierten Oropharynxkarzinoms:

 

Landläufig wird von einigen Ärzten eine Impfung mit Totimpfstoff nach Auftreten eines HPV-assoziierten Oropharynxkarzinoms mit Hinweis auf die individuellen Empfehlungen dieser Impfung beim Zervixkarzinom durchgeführt. Diese Impfung beim Zervixkarzinom ist allerdings ebenfalls umstritten und wird teilweise nur zur Vermeidung von Rezidiven von Vorläuferläsionen angeraten.

Die S3-LL "Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ empfiehlt explizit diese Impfung nicht. So ist in der Empfehlungen 09-10: Konsensbasierte Empfehlungen festgestellt: „Eine HPV-Impfung mit dem Ziel eines therapeutischen Nutzens im Rahmen der Behandlung bestehender HPV-assoziierter Läsionen sollte nicht durchgeführt werden“. „Bei HPV-impfnaiven Frauen mit zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) kann eine HPV-Impfung vor oder nach der Behandlung der CIN mit dem Ziel einer Reduktion der Wiedererkrankungsrate erwogen werden“ [64][65]. Da es bislang keine Belege für eine mögliche Wirksamkeit einer Impfung in gleicher Intention bei manifestem Oropharynxkarzinom gibt, wird in Analogie zur Empfehlung beim Zervixkarzinom keine Impfempfehlung ausgesprochen. [64]

Jeder Biomarker, der für die Früherkennung von OPSCC, insbesondere HPV16-getriebener OPSCCs in der Normalbevölkerung eingesetzt würde, müsste daher eine Spezifität von annähernd 100% haben, um nicht viel mehr falsch-positive als richtig-positive Testergebnisse zu generieren, deren Verhältnis sich als Positiver Vorhersagewert („positive predictive value“, PPV) ausdrücken lässt. Selbst bei einer Sensitivität von 100% (alle Erkrankten werden auch als solche identifiziert) generiert ein Test mit 99% Spezifität bei 100 getesteten Individuen ein (n=1) falsch-positives Testergebnis. Dies würde bei Durchführung von 100.000 Tests in 1.000 positiven Testergebnissen resultieren, von denen auf Grund der Seltenheit der Erkrankung (ca. 10/100.000) allerdings maximal 10 richtig-positiv sein können, d.h. es gäbe ca. 100-mal mehr falsch-positive als richtig-positive Testergebnisse, bzw. einen PPV von 1%. Ein solcher Test ist auf Grund der damit verbundenen psychischen Belastung für die falsch-positiv getesteten Personen unzumutbar, und auf Grund der diagnostischen Folgekosten aller positiv Getesteten nicht kosteneffizient. Diese Zusammenhänge und grundsätzlichen Implikationen für das Screening von OPSCC wurden sehr grundlegend bei [66] dargestellt und diskutiert.

 

Anders als beim Zervixkarzinom ist der Ort der HPV-Primärinfektion im Kopf- und Halsbereich unbekannt und damit nicht gezielt zu beproben. Es gibt keine beschriebenen Vorläuferläsionen für HPV-OPSCC, die klinisch detektierbar wären und damit einen Endpunkt für ein Screeningverfahren darstellen würden. Machbar erscheint daher allenfalls die frühe Detektion von kleinen Tumoren in symptomlosen Patienten mit Hilfe verschiedener HPV-Biomarker, mit dem Ziel, die Behandlungs-Morbidität und damit post-therapeutische Lebensqualität zu verbessern.

 

Bürstenzytologien der Gaumenmandeln und des Zungengrundes werden bei wachen Personen schlecht toleriert [67]und sind wegen des schlechten Zugangs zu den Tonsillenkrypten, in denen die Tumoren häufig entstehen, wenig sensitiv [68]. Mund- und Rachen-Spülproben werden in verschiedenen Studien zur Detektion von oralen HPV-Infektionen genutzt [54] [69] [56], zeigen aber selbst bei inzidenten HPV-positiven OPSCC-Patienten nur eine Sensitivität von ca. 50% [70] bzw. erwiesen sich für eine Anwendung außerhalb von Studien als zu wenig sensitiv [71]. Hinzu kommt, dass es kaum Daten gibt, die darauf hindeuten, dass sich die Entstehung von HPV-positiven OPSCC durch Messung von oraler HPV DNA vorhersagen lässt [54].

Antikörper gegen frühe HPV16-Proteine, insb. das Onkoprotein E6 (in geringerem Umfang auch E2) sind dagegen sehr sensitive (ca. 90%) und spezifische (ca. 99%) Marker für HPV16-positive OPC zum Zeitpunkt der Diagnose  [72], und sind Jahre bis Jahrzehnte vor der Diagnose messbar [73][3][74]. Sie werden in verschiedenen Studien aktiv als Früherkennungsmarker untersucht [75][76]. Wichtig ist die Differenzierung zwischen Antikörpern gegen Virusproteine, die früh („early“, E) oder spät („late“, L) während des viralen Replikationszyklus exprimiert werden, da letztere, insb. Antikörper gegen das Hauptkapsidprotein L1, auch bei natürlicher HPV-Infektion und HPV-Impfung auftreten, und daher zur HPV-OPSCC-Vorhersage gänzlich ungeeignet sind [77].

 

Eine "Liquid Biopsy", also die Detektion von zellfreier bzw. zirkulierender HPV DNA (cfDNA, ctDNA) aus peripherem Blut bzw. Plasma mittels droplet digital PCR (ddPCR) oder next generation sequencing (NGS), ist sehr sensitiv [78], der prognostische Wert lässt sich aber auf Grund der zurzeit unzureichenden Datenlage noch nicht gut abschätzen [79].

 

Die posttherapeutische Verlaufskontrolle stellt ein gänzlich anderes Anwendungsgebiet für HPV-Biomarker dar. Die Vorhersage von Therapierfolg bzw. -versagen mit Hilfe von frühen HPV-Antikörpern erscheint nicht vielversprechend, da die Kinetik der Antikörperantwort stark verzögert ist, d.h. auch erfolgreiche Tumorbehandlung führt nicht zu vollständiger Seroreversion [80]. Im Gegensatz dazu erscheint der HPV-DNA-Nachweis in "Liquid Biopsies" in der Tumornachsorge als Tumormarker sehr gut geeignet zu sein [81]  [82]. Der Nachweis von HPV-DNA in Mundspülungen erwies sich wegen der geringen Sensitivität in einer deutschen Feasibility-Studie dagegen als für einen Routine-Einsatz ungeeignet [71]. 

Die Vorhersage von HPV-positiven OPSCC mit Hilfe von Antikörpern gegen frühe HPV-Proteine erscheint also vielversprechend, die Machbarkeit ist allerdings auf Grund der oben geschilderten Schwierigkeiten, die mit dem Screening für seltene Erkrankungen verbunden sind, nicht abschließend geklärt. Robbins et al. [75] schätzen, dass ein HPV16 E6 seropositiver 50-jähriger Mann ein Risiko von 7.3% bzw. 17.4% hat, in den nächsten 5 bzw. 10 Jahren an einem HPV-positiven OPSCC zu erkranken (Lebensalter 60: 14.4% bzw. 27.1%). Das Risikomaximum für Frauen liegt bei einer 60-jährigen Frau bei 5.5% für die nächsten 10 Jahre. Diese Berechnungen beruhen allerdings auf Zahlen aus den USA, wo sowohl die OPSCC-Inzidenzrate als auch der Anteil der HPV-getriebenen OPSCCs unter allen OPSCCs deutlich höher sind als in Deutschland. Außerhalb internationaler klinischer Studien [83] ist HPV-Serologie für den Nachweis von Antikörpern gegen „frühe“ Virusproteine nicht routinemäßig zugänglich. Für ein effektives Screening wäre zudem ein definiertes Risikoprofil zur Eingrenzung von Risikogruppen notwendig. Brenner et al., D´Souza et al. und Giuliano et al. [55] [54] [56] beschreiben als Risikofaktoren für das Auftreten von frühen HPV-Antikörpern im Wesentlichen riskantes Sexualverhalten in USA, wobei dies in Kohorten aus Deutschland (wie oben ausführlicher beschrieben)  nicht beobachtet wurde [84] [85]. Die Nutzung dieser für USA und Kanada wahrscheinlich zutreffenden, aber in Deutschland möglicherweise nicht ohne weiteres übertragbaren Informationen für ein organisiertes Screeningverfahren erscheint daher auch in Hinblick auf die Seltenheit der Erkrankung nur eingeschränkt machbar/sinnvoll, sodass aktuell ein generelles Screening sowohl der Bevölkerung als auch besonderer Risikogruppen nicht empfohlen wird.