4. Epidemiologie – Oro- und Hypopharynxkarzinom

Das Feld der epidemiologisch definierten Risikofaktoren (außer beim HPV16-assoziierten OPSCC) ist für das Oro- und Hypopharynxkarzinom noch sehr eingeschränkt. Neben den oben erwähnten Faktoren Tabak und Alkohol treten andere Faktoren in den Hintergrund [25][26][27] Ebenso gibt es weder spezifische Mutationen noch molekularhistologische Subtypen, wie beispielsweise beim Mammakarzinom, die eine prognostisch differenzierte Aufteilung zulassen. Überwiegend verhält sich das in epidemiologischen Studien herausgearbeitete Risikoprofil bei Oro- und Hypopharynxkarzinomen sehr ähnlich zu den Risikofaktoren des Mundhöhlenkarzinoms [1]. Bei chronischem Tabak- oder Alkoholabusus ist ein bis zu 6-fach, bei Kombination beider Risikofaktoren ein bis zu 30-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko vorhanden. Neben dem Konsum von Tabak oder Alkohol kann auch eine einseitige Ernährung, wie etwa ein übermäßiger Konsum von Fleisch oder gebratenem Essen, die Gefahr einer Karzinomentstehung in der Mundhöhle und Rachenregion erhöhen [28][29]. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass bei einer ausgewogenen mediterranen Ernährung das Risiko für eine Karzinomentwicklung im Rachen, adjustiert nach Nikotinkonsum und BMI, mehr als halbiert wird. Die protektiven Schlüsselelemente der mediterranen Ernährung sind Zitrusfrüchte, Gemüse - besonders frische Tomaten -, Olivenöl und Fischöle [30][31].

Einige wenige Mitteilungen stellen einen Zusammenhang mit einzelnen Branchen bzw. Berufsgruppen her. In tabak-, alkoholadjustierten Fall-Kontroll-Studien und Kohortenstudien wurde konsistent ein Zusammenhang zwischen der Beschäftigung im Baugewerbe, bei Malern und Lackierern sowie in metallverarbeitenden Berufen und dem Auftreten von Rachenkarzinomen beschrieben. Die relativen Risiken bzw. standardisierten Mortalitätsraten bewegen sich zwischen 1,5 und 3. In einzelnen Untersuchungen wurde ein Zusammenhang auch für Beschäftigte der Papier- und Gummiindustrie gefunden. Die Untersuchungen zur Textilindustrie und den holzverarbeitenden Gewerben zeigten inkonsistente Ergebnisse [32][33][34][35]. Es ist also erforderlich, bei Patienten mit Rachenkarzinomen eine detaillierte Berufs-, Nikotin- und Alkoholanamnese zu erheben, um die Wertigkeit beruflicher und außerberuflicher Teilverursachung zu erfassen. Eine sorgfältige Abwägung der unterschiedlichen Risikofaktoren im Individualfall wird es erlauben, Patienten mit Rachenkarzinomen zu identifizieren, bei denen die berufliche Exposition wahrscheinlich eine gleichwertige Teilursache der Erkrankung darstellt. Hierzu ist die Zusammenarbeit des behandelnden Arztes mit einem Arbeitsmediziner erforderlich. Eine definitive entschädigungspflichtige Berufskrankheit für Rachenkrebs (Im Vergleich zu Kehlkopf und Nasennebenhöhlen) ist bislang in der Berufskrankheiten-Verordnung (BKV) nicht festgelegt worden.

Maligne Tumoren des Oro-, Hypopharynx sind zu 95% Plattenepithelkarzinome. In den meisten Plattenepithelkarzinomen kommen unterschiedliche Differenzierungsgrade vor. Das Grading wird nach dem am schlechtesten differenzierten Tumoranteil vorgenommen. Das in der WHO verankerte Grading hat allerdings nur eine sehr eingeschränkte prognostische Wertigkeit [36]. Auch dem Ausmaß der Verhornung wird wenig prognostische Aussagekraft beigemessen [37]. Neuere Konzepte des Tumorgradings von Larynxkarzinomen zeigen eine höhere prädiktive Wertigkeit (siehe unten).

Seit 2017 gibt es die aktualisierte WHO-Klassifikation, in der hinsichtlich der Plattenepithelkarzinome und deren Vorstufen einige Erneuerungen und Konzeptionen aufgenommen wurden. Dabei stellt die ätiologisch-definierte Einteilung die wesentliche Änderung der neuen Konzeption dar. So werden HPV-assoziierte und noxengetriggerte Plattenepithelkarzinome klar als eigenständige Tumorentitäten unterschieden, wobei HPV-assoziierte oropharyngeale Karzinome nicht mehr nach dem konventionellen Schema graduiert werden wie bisher und in der WHO Klassifikation eine eigene ICD-Nummer erhalten haben (ICD-O 8085/3). Bei den Vorstufen des Plattenepithelkarzinoms wurde ein zweistufiges System (niedriggradige vs. hochgradige Dysplasie) vorgeschlagen [38] [39].

Subtypen des Plattenepithelkarzinoms

Plattenepithelkarzinome (PECA) werden nach der WHO-Klassifikation in Subtypen eingeteilt. Neben den PECAs mit klassischer Morphologie existieren Sonderformen wie das verruköse PECA (sog. Ackermann-Tumor). Dieses ist hoch differenziert (G1) und weist ein sog. pushing border Phänomen auf ("verdrängendes Wachstum"). Darüber hinaus werden basaloide Plattenepithelkarzinome explizit abgegrenzt (definitionsgemäß: G3, high-grade). Diese haben eine schlechtere Prognose als herkömmliche Plattenepithelkarzinome und sind zum Diagnosezeitpunkt meist fortgeschritten. Histologisches Kennzeichen ist die basaloide Differenzierung mit pallisadenartig angeordneten Tumorzellen am Rande der Tumornester. Diese Tumoren sollten nicht mit HPV-assoziierten PECAs verwechselt werden, die ebenfalls mit einer basaloiden, sowie nicht verhornenden Morphologie vergesellschaftet sein können. Papilläre und verruköse Plattenepithelkarzinome sind durch ihr oberflächliches Wachstum prognostisch günstiger, insgesamt aber sehr seltene Tumoren (1 – 4%). Das verruköse Plattenepithelkarzinom kann fokale Infiltrationsherde aufweisen, und verhält sich dann wie ein herkömmliches Plattenepithelkarzinom. Spindelzellige Karzinome (früher: sarkomatoides Karzinom, Karzinosarkom) können de novo oder nach Bestrahlung aus einem herkömmlichen Plattenepithelkarzinom entstehen [36].

Das Grading erfolgt gemäß Kernpleomorphie und Architektur. HPV-assoziierte Karzinome werden nicht (mehr) gegradet (da konventionell-morphologisch oftmals G3).  Künftig könnten weitere Klassifikatoren (Ausbildung der Tumorknospen, sog. budding bzw. Ausbildung von Tumorzellvereinzelung) maßgeblich zur Einschätzung des Gradings herangezogen werden. Eine gute prognostische Trennschärfe wurde berichtet [36] [38] [39].

 

Präkanzeröse Vorläuferläsionen

Nicht invasive Vorläuferläsionen des Plattenepithelkarzinoms werden als Epitheldysplasien und nach der WHO-Klassifikation 2005 synonym auch als intraepitheliale Neoplasien bezeichnet (squamous intraepithelial neoplasia: SIN). Es erfolgt eine Graduierung in gering-, mäßig- und hochgradig (SIN 1-3), ein wichtiges Kriterium ist hier unter anderem die Störung der Epithelarchitektur im unteren, mittleren oder oberen Drittel. In der neuen Nomenklatur der intraepithelialen Neoplasie wird keine Unterscheidung zwischen Carcinoma in situ und hochgradiger intraepithelialer Neoplasie vorgenommen: Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (SIN 3) = carcinoma in situ. Das Malignitätsrisiko der niedrig- und mäßiggradigen intraepithelialen Neoplasie (SIN 1 und SIN 2) beläuft sich auf 11%, das der hochgradigen intraepithelialen Neoplasie (SIN 3 = carcinoma in situ) beträgt 90%. Es ist nicht erforderlich, dass eine Läsion alle Stufen der intraepithelialen Neoplasie durchläuft, um ein Plattenepithelkarzinom zu werden. Aus sämtlichen Graden der intraepithelialen Neoplasie und sogar in morphologisch unauffälliger Schleimhaut können Plattenepithelkarzinome entstehen [37].

Die Nomenklatur der intraepithelialen Läsionen ist einem stetigen Wandel unterlegen (siehe auch andere Organe wie Cervix oder Darm), hierbei werden im Wesentlichen drei oder zweistufige Systeme verwendet: SIN I-III vs. low und high grade Dysplasie [36].  Möglicherweise empfiehlt sich die Angabe beider Begrifflichkeiten (Neoplasie und Dysplasie) im Befundtext.

In beiden bisher erschienenen S3-Leitlinien zu Larynxkarzinom und Mundhöhlenkarzinom wurden zu histologischen Vorläuferläsionen als Risikofaktoren Übersichtstexte erstellt, die in gleichem Maße für das Oro- und Hypopharynxkarzinom gelten [1][2].

 

Für die Gruppe der Oropharynxkarzinom(OPSCC)-Patienten fällt auf, dass die „klassischen“ Risikofaktoren Tabak-/Alkoholkonsum in den Schatten der prominent gewordenen und kausal inzwischen zuverlässig untermauerten Infektion mit dem Humanen Papillomavirus (überwiegend Hochrisiko-Subtyp-HPV16) getreten sind (insbesondere in den am stärksten zunehmenden Tonsillen- und Zungengrundkarzinome). Man geht heute davon aus, dass es sich bei HPV-assoziierten OPSCC um eine genetisch diverse, von HPV-negativen Oropharynxkarzinomen unterscheidbare, eigene Tumorsubgruppe handelt [40][41][42][43]. Hierzu tragen insbesondere die früh exprimierten („early“, E) Proteine E5, E6 und E7 bei, für die das Virusgenom kodiert. Das Onkoprotein E7 bindet und destabilisiert das Retinoblastom- Tumorsuppressorprotein (pRb), wodurch Faktoren freigesetzt werden, die für die Transkription, Proliferation und Zellzyklusprogression notwendig sind. Als Nebenprodukt wird durch diese Interaktion das Protein p16^INK4A (im Folgenden p16) hoch-exprimiert [44][45]. E6 führt in den infizierten Zellen u. a. zu einer Inaktivierung von p53 und damit zur Verhinderung der Zellzykluskontrolle und erhöht damit die genetische Instabilität. Rein HPV-assoziierte Tumoren zeigen häufig einen hornarmen, an ein basaloides Plattenepithelkarzinom erinnernden histologischen Phänotyp, ohne jedoch der Subgruppe der basaloiden Plattenepithelkarzinome im engeren Sinne zugehörig zu sein. HPV-Proteine führen außerdem zum „Immune-Escape“, welcher die chronische Infektion und damit die mögliche maligne Entartung wahrscheinlicher macht [46][46][47], wobei die einmalige Infektion mit HPV nicht zwingend zu einer malignen Entartung führt. E5 unterstützt die Expression von Wachstumsfaktoren und dem „epidermal growth factor-receptor“ (EGFR) und steigert somit die Proliferation der Zellen. Allerdings ist die EGFR-Expression bei HPV-positiven Tumoren meist vermindert [48]. Bei HPV-getriebenen Tumoren findet sich meist der p53-Wildtyp und keine TP53-Mutationen, die mit der Tumorentstehung durch klassische Noxen assoziiert zu finden sind.

Da die entsprechende Morphologie einer gewissen Variationsbreite unterliegt, ist eine alleinige histologische Zuordnung unzuverlässig. Der Nachweis von HPV16-mRNA E6*I, einer für die die neoplastische Transformation verursachenden Proteine E6 und E7 kodierenden Sequenz, wird derzeit als sicherste Nachweismethode der definitiven HPV16-Assoziation angesehen; ist oft aber in der Routinediagnostik schwierig implementierbar [24][49].

Stellenwert von p16 als HPV16-Surrogat-Parameter

Die zurzeit gängigste Methode zum „Nachweis“ einer HPV-Infektion ist die p16-Immunhistologie (siehe zur konkreten Diagnostik Kap 7). Exprimieren Plattenepithelkarzinome stark p16, so ist dies hinweisend auf eine HPV-Assoziation eines OPSCC. Tatsächlich sind jedoch bis zu 23% der p16-positiven OPSCCs, die schließlich in der “Polymerase Chain Reaction” (PCR) und “In-Situ Hybridization”untersucht werden, letztlich HPV-negativ [50] [51][52]. Dies gilt inbesondere an Lokalisationen (z.B. Larynx), an denen HPV-Karzinome eher selten sind, und für suboptimales Material [53] sowie im Kontext einer nicht HPV16 HPV-Assoziation. Die Häufigkeit der p16-positiven und HPV-DNA-negativen Tumoren ist in Regionen mit einer hohen Inzidenz von HPV-assoziierten Tumoren geringer. Ungeachtet dieser Unschärfe ist p16 die heute einfachste und günstigste Methode zur indirekten HPV16-Detektion und wird daher übereinstimmend (von AJCC und UICC TNM-Komitee) empfohlen. Für die klinische Routine hat sich die p16 Immunhistologie mit nachfolgendem HPV-DNA Nachweis (PCR oder in-situ-Hybridisierung) bewährt, um die wirklich HPV-assoziierten Oropharynxkarzinome zu identifizieren.

 

HPV16-Übertragung, "high risk sexual behaviour", geografische Unterschiede

Eine HPV-Übertragung erfolgt überwiegend durch Haut- und Schleimhautkontakt. Aktuell besteht die Annahme, dass HPV primär durch Sexualverkehr (genital, anal, oral), aber bei onkogenen und nicht onkogenen HPV-Typen wahrscheinlich auch Kontakt zu öffentlichen Feuchtflächen (Toiletten, Türgriffe, Badeanstalten etc.) übertragen werden. Insbesondere das Sexualverhalten wird in verschiedenen epidemiologischen Betrachtungen als Infektionsrisikofaktor unterschiedlich betrachtet. 2007 publizierte (New England Journal of Medicine) die Gruppe um Maura Gillison die bis vor kurzem unbestrittene Beobachtung, dass das HPV-16 assoziierte Risiko an einem Oropharynxkarzinom zu erkranken, insbesondere mit Hoch-Risiko Sexualverhalten assoziiert sei. Ab einer Summe von >26 "self reported" vaginal-Sex Partnern (high risk sexual behaviour; HR-SB) über die gesamte Lebensspanne wurde ein hoch signifikanter Zusammenhang mit dem Auftreten von Oropharynxkarzinomen beobachtet (odds ratio 3,1; CI 1,5-6,5), der mit der ansteigenden Zahl von Partnern korrelierte. Auch bei der Anzahl von >6 "self reported" Oral-Sex Partnern wurde ein vergleichbares odds ratio errechnet [54]. Brenner et al. [55] beschreiben als Risikofaktoren für das Auftreten von frühen HPV-Antikörpern im Wesentlichen riskantes Sexualverhalten (d.h. höhere Anzahl von Sexualpartnern, gleichgeschlechtlicher Sex, jüngeres Alter beim sexuellen Debut). Auch wurden neben den genannten Faktoren Männer im Alter zwischen 51 und 60 Jahren als Hochrisikogruppe in den USA beschrieben [56]. In einer aktuellen Publikation aus der Leipziger LIFE-Kohorte (Propensity score matching 112 Oropharynxkarzinom-Patienten mit 303 Kontrollen aus der Normalbevölkerung) konnte zumindest in Deutschland (Großraum Leipzig) der Zusammenhang mit HR-SB nicht bestätigt werden. Es wurden keine Unterschiede in der selbst gemeldeten Anzahl lebenslanger Vaginal- und Oralsex-Partner zwischen der Leipziger "propensity score"-angepassten Stichprobe von Oropharynxkarzinom-Patienten und Kontrollpersonen gesehen. Vergleicht man die Leipziger Ergebnisse mit der oben angesprochenen Studie von D’Souza, stellt sich eine wesentlich geringere Prävalenz von HR-SB bei Kontrollpersonen und eine noch geringere Prävalenz von HR-SB bei den Oropharynxkarzinom-Fällen dar. Das durchgängige Fehlen von HR-SB in der überwältigenden Mehrheit der HPV-bedingten Oropharynxkarzinome stellt sich auch im Licht einer geringeren Häufigkeit von HPV-bedingten Oropharynxkarzinomen in der Leipziger Kohorte verglichen zu den Beobachtungen in den USA dar (35,1% gegenüber 64%, entsprechend der Seropositivität für HPV16 E6 und/oder E7-Antikörper). 

Tatsächlich zeigen sich vermehrt Hinweise, die eine pauschale Übertragung der epidemiologischen Daten von USA nach Europa, insbesondere Deutschland, nicht ohne differenziertere Betrachtung zulassen. Wir sehen diese Unterschiede in der Bewertung des HR-SB als Risikofaktor und in der Betrachtung der Diskordanz der Wertigkeit von p16 als Surrogat-Parameter für eine echte HPV16-Beteiligung an der Oropharynxkarzinom-Entstehung (hierzu nähere Ausführungen in Kapitel 6.2 [50]). Auch das HPV-Typenspektrum ist unterschiedlich: Das Spektrum in Europa ist enger und HPV16-fokussiert im Vergleich zu einem breiteren Spektrum in USA, das auch andere Typen einschließt, wie HPV18/45, die wir in Europa grundsätzlich nicht sehen. 

Für die Genese von Oropharynxkarzinomen spielt fast ausschließlich das HPV-16 Virus eine Rolle. Die Infektion mit den HPV Viren erfolgt an den Basalzellen des Plattenepithels.Das lymphatische Gewebe in den Tonsillen (Kryptenepithel) ermöglicht auch ohne Verletzung einen Zugang der Viren zu den Basalzellen. In den übrigen Anteilen der Schleimhaut ist eine Infektion nur bei Erosionen oder kleinen Traumata möglich. Infektionen können dabei ausheilen oder zu einer latenten Infektion führen. [24][49] [57][58].

Kritisch wird von zahlreichen Autoren in Deutschland darauf hingewiesen, dass das reine HPV16-assoziierte, nicht Noxen getriggerte Oropharynxkarzinom in Deutschland nur sehr selten vorkommt. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten (nicht genau bezifferbar) weist eine Mischung aus p16-Positivität und vorhandener Noxen-Exposition auf. Insofern verwischen die Grenzen der vermeintlich als unterschiedlich zu betrachtenden beiden Oropharynxkarzinom-Entitäten.

Möglicherweise sind die Rauchgewohnheiten der Patienten ein Hauptfaktor, der seither für die geografischen Auswirkungen auf die HPV-Prävalenzraten verantwortlich ist. Es scheint als erwiesen, dass Patienten mit HPV-positivem OPSCC insbesondere in USA und Kanada überwiegend Nichtraucher sind. Daher ist in Ländern mit einem vergleichsweise kleinen Anteil von Rauchern, wie z.B. regelmäßig für US-amerikanische Kohorten beschrieben, die HPV16-Prävalenz deutlich höher, als in Regionen mit höherem Raucheranteil, wie in Deutschland. Beispielsweise wird die HPV16-Prävalenz in Schweden (geringster Raucheranteil (7%) europaweit) auf 70% geschätzt. In Deutschland mit einem Raucheranteil auf 24% wird die HPV16-Prävalenz auf lediglich 40% geschätzt. Die beschriebene Wechselwirkung zwischen Rauchgewohnheit und HPV-Status ist nicht vollständig geklärt. Rauchen scheint aber als protektiv gegen die krebsauslösende HPV16-Infektion zu wirken. Basierend auf den Ergebnissen der Kieler Gruppe um Hoffmann M und Quabius ES an mehr als 1000 Patienten und unterstützt von zwei US-Amerikanischen Studien wird aktuell die folgende Hypothese diskutiert: Rauchen führt zu einer signifikant erhöhten „secretory leukocyte protease inhibitor“ (SLPI, eine Antileukoproteinase) und AnxA2 (Annexin A2)-Expression im Schleimhautgewebe. Das bei Rauchern exzessiv erhöhte SLPI bindet an AnxA2, das in dieser Kombination die Bindung von HPV verhindert, wenn vorhanden. Die Bindung von HPV an AnxA2 ist entscheidend für eine erfolgreiche HPV-Infektion der Schleimhautzellen. Umgekehrt kann bei Nichtrauchern mit deutlich höheren AnxA2-Werten HPV leichter an unbesetztes – nicht SLPI-gebundenes – AnxA2 binden, sodass eine erfolgreiche Infektion der Zellen wahrscheinlicher ist [59][59].  Auch gilt der fördernde Einfluss von Cannabis (Marijuana) auf die Entstehung von HPV16-positvem OPSCC als erwiesen (durch p38 MAPK Pathway Aktivierung) [60][61].