8. Behandlungsempfehlungen in der Primärtherapie des Oro- und Hypopharynxkarzinoms unter Berücksichtigung Effektivität, Funktionalität und Lebensqualität – Oro- und Hypopharynxkarzinom

Die Indikation zur primären operativen Therapie des Oropharynxkarzinoms wird weltweit heterogen betrachtet. Traditionell besteht im deutschsprachigen Raum eine Bevorzugung des primär chirurgischen Vorgehens bei gegebener sinnvoller R0-Resektabilität (siehe auch Kap. 6.6 chirurgischer Sicherheitsabstand). Im internationalen Spiegel werden primär operative Therapien bezüglich Effektivität, Funktionalität und Spättoxizität als mit primärer Radio- bzw. Radiochemotherapie vergleichbar angesehen. Insbesondere bei sehr frühen Stadien (cT1N0, p16-unabhängig) steht die Chirurgie mit alleiniger Bestrahlung auf gleicher Empfehlungsstufe, obgleich große prospektive randomisierte Studien zu dieser Fragestellung ausstehen.

Manche Autoren ziehen aus prinzipiellen Überlegungen monomodale Therapien (also alleinige Chirurgie oder alleinige Bestrahlung) einem multimodalen Vorgehen vor. Gemeint ist, dass wenn nach Chirurgie eine adjuvante Bestrahlung als notwendig erachtet wird, eine alleinige Bestrahlung vorgezogen werden sollte (1 vs. 2 Modalitäten), um eine Kumulation der verschiedenen modalitätsabhängigen Toxizitäten/Komorbiditäten zu reduzieren. Ähnlich wird argumentiert, dass im Falle einer notwendigen postoperativen Risikokonstellation mit notwendiger adjuvanter Radiochemotherapie nicht besser einer primären Radiochemotherapie der Vorzug gegeben werden sollte (2 vs. 3 Modalitäten). Cheraghlou et al. [246] führten eine Registerstudie mit 4443 Patienten mit HPV-positivem Oropharynxkarzinom aller Tumorstadien auf Basis der National Cancer Data Base, klassifiziert nach der aktuellen 8th TNM-Edition, durch (Evidentabelle PICO-2, registerbasierte Studien). Bei Patienten im Stadium I der Erkrankung war die Behandlung mit definitiver alleiniger Strahlentherapie im Vergleich zu einer Radiochemotherapie (Hazard Ratio [HR], 1,798; P = 0,029) oder einer Operation mit adjuvanter Strahlentherapie (HR 2,563; P = 0,002) oder Operation mit adjuvanter Radiochemotherapie (HR, 2,427; p = 0,001) mit einem signifikant verringerten Überleben verbunden. Keinen signifikanten Unterschied gab es nach einer primären Radiochemotherapie im Vergleich zu einer Operation mit adjuvanter Strahlentherapie. Bei Patienten im Stadium II der Erkrankung wurde im Vergleich zur Behandlung mit Radiochemotherapie bei Patienten, die mit einer einzigen Modalität (entweder Operation [HR, 2,539; P = 0,009] oder Strahlentherapie [HR, 2,200; P = 0,030]) behandelt wurden, ein signifikant schlechteres Überleben festgestellt. Die primäre Radiochemotherapie und die Operation gefolgt von adjuvanter Radiochemotherapie waren gleichwertig. Bei Patienten im Stadium III der Erkrankung war die Triple-Modality-Therapie (Chirurgie + adj. Radiochemotherapie) im Vergleich zur Behandlung mit alleiniger definitiver Radiochemotherapie mit einem signifikant verbesserten Überleben (HR 0,518; P = 0,024) verbunden. Ähnliche Ergebnisse zugunsten des trimodalen Vorgehens wurden auch für das fortgeschrittene p16-negative Oropharynxkarzinom beobachtet (retrospektive Kohorte mit 131 Patienten; [247]). Die bisherigen Daten zeigen also, dass die Betrachtung „Mono- schlägt Multimodal“ zumindest für das Oropharynxkarzinom nicht einfach übertragbar ist.

Generell ist in den letzten 20 Jahren ein Trend zur transoralen Resektion (gegenüber klassischen offenen Zugängen) + Neck-Dissection + adjuvanter Radio- (Chemo-) Therapie zu beobachten. Techniken der transoralen Chirurgie (TOS), einschließlich der transoralen Lasermikrochirurgie (TLM) und der transoralen Roboterchirurgie (TORS) wurden in retrospektiven Vergleichen mit konventioneller Chirurgie oder primärer Radiochemotherapie als schonende, minimal invasive Verfahren mit guten spätfunktionellen Ergebnissen propagiert ([248]; [249]; [250]; [251]; [252]; [253]; [254]; [255]).

Um die aktuelle beste Evidenz in der vergleichenden Betrachtung transoraler (TORS, TLM, TOS) versus offener Operationsverfahren herauszuarbeiten, wurde die PICO-Frage-4 gestellt (Evidenztabelle PICO-4: Primäre transorale chirurgische Therapieverfahren vs. offene klassische Chirurgie). Hierbei wurden lediglich retrospektive, überwiegend nicht randomiserte Vergleichsstudien und systematische Reviews/Metaanalysen für verschiedene Kopf-Hals-Lokalisationen (Larynx, Oro- und Hypopharynx) unterschiedlicher Tumorgrößen (überwiegend T1-2) mit niedriger, bzw. sehr niedriger Evidenz gefunden. Die Endpunkte waren unterschiedlich (Mortalität [242][244][245], 2-Jahres DFS [242], 3-Jahres DFS [256][244], Rezidive [256][244][245], Tracheostomie postoperativ [244], Schluckfunktion 1 Woche und 1 Jahr [245], intraoperativer Blutverlust [245][242][242][257], Komplikationen[258], Dauer Krankenhausaufenthalt[242][242][244], PEG nach 1 Monat und 1 Jahr [257]). Aus den Metaanalysen geht hervor, dass TORS im Vergleich zur offenen Chirurgie ein besseres krankheitsfreies Überleben (DFS) und ein verringertes Risiko für eine freie Lappenrekonstruktion haben könnte. TORS war im Vergleich zur offenen Chirurgie mit weniger tumorpositiven Resektionsrändern (R1), einer geringeren Zahl an Rezidiven, weniger intraoperativer Tracheotomien, einem kürzeren stationären Aufenthalt und einer kürzeren Dauer der postoperativen nasalen Sonden-Ernährung verbunden [241][241][259]. Die TORS erscheint im Vergleich zu den invasiveren Techniken der konventionellen Chirurgie als weniger zeitaufwändig und mit weniger Zugangsmorbidität behaftet zu sein ([254]; [260]).

Die bisher einzigen prospektiven randomisierten Studien, die TOS (transorale Techniken, wie TORS, TLM etc.) direkt mit einer Radiochemotherapie verglichen haben, sind die ORATOR 1 (Phase II; T1–2 N0-2-Tumoren; 34 Patienten pro Arm, 88 % p16-positiv) und ORATOR 2 Studien (ORATOR 1; Nicholas AC et al. [237]; [232]; ORATOR 2, Palma DA et al. [233]) (ORATOR: Oropharynx Radiotherapy versus Transoral Robotic Surgery, Evidenztabelle PICO-3). Der primäre Endpunkt der ORATOR 1-Studie adressierte die Lebensqualität bezogen auf die Schluckfunktion (MD Anderson Dysphagia Inventory; MDADI-Score) nach einem Jahr, wobei ein klinisch bedeutsamer Unterschied bei einer Differenz von mehr als 10 Punkten definiert wurde. In der ORATOR 2 Phase-2-Studie wurden TOS + Neck dissection + reduzierter adjuvanter Bestrahlungsdosis (Deeskalationsarm) mit einer definitiven Radiochemotherapie bei T1-2 N0-2 Oropharynxkarzinome (100% p16-positiv) mit dem Endpunkt „Overall survival“ verglichen. Es erfolgten eine 1:1-Randomisierung und eine Stratifikation nach dem Raucherstatus (< 10 Pack Years, ≥ 10 Pack Years). Patienten im Strahlentherapiearm wurden mit einer reduzierten Strahlendosis von 60 Gy bestrahlt, angelehnt an das Studienprotokoll der Phase-II-Studie NRG-HN002 [261]ORATOR 2 musste wegen inakzeptabler hoher Grad-V-Toxizitäten in der TOS-Gruppe vorzeitig abgebrochen werden [233].

Die mediane Nachbeobachtungszeit der ORATOR-1-Studie in der jüngsten Publikation aus 2022 [232] betrug 45 Monate. Im kombinierten MDAI-Score (Dysphagie) war das funktionelle Ergebnis nach Radiotherapie im Vergleich zur TORS + ND insbesondere im 1. Jahr nach der Therapie signifikant besser. Mit längerer Nachbeobachtungszeit (maximal 5 Jahre) nahm der Unterschied deutlich ab, war formal aber in 3 von 5 Teilbeurteilungen sowie im Gesamt-Score statistisch noch signifikant zugunsten der Radiotherapie. Klinisch sind die Unterschiede allerdings als weniger bedeutsam einzustufen, so dass angesichts der kleinen Fallzahl eine Überlegenheit der Strahlentherapie nicht als gesichert eingestuft werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass die primäre transorale Chirurgie oder das primäre nicht-chirurgische Vorgehen bei den Stadium-I-II Oropharynxkarzinomen relevante Therapieoptionen darstellen.

Die Studie wird aus chirurgischer Sicht kritisch betrachtet: Insbesondere die OP-Technik wird ursächlich für die hohe Komplikationsrate der ORATOR-Studien verantwortlich gemacht. Zech et al. haben hierzu aus deutscher HNO-ärztlicher Perspektive mit langjährigem Hintergrund zur transoralen Lasermikrochirurgie (TLM) eine wertvolle Interpretation geliefert, die im Folgenden näher zitiert werden soll [262]: Die hohe Komplikationsrate der ORATOR2-Studie (sowie auch der vorherigen Studie ORATOR) [263][237] [233] könnte die Folge des ungewöhnlichen operativ-technischen Vorgehens der Chirurgen aus Kanada und Australien sein, vergleicht man das operative Vorgehen mit anderen Studien. Insbesondere der im Studienprotokoll geforderte Sicherheitsabstand von mindestens 10 mm entspricht nicht dem klinischen Standard und wurde bereits in mehreren Kommentaren zur Studie kritisiert [264] [265] [266]. Experimente an Körperspenderpräparaten zeigten, dass bei radikalen Tonsillektomien häufig ein Sicherheitsabstand von über 2 mm aufgrund der begrenzten Dicke des oberen Schlundschnürers (Musculus constrictor pharyngis superior), der das Tonsillenbett von der Karotisscheide trennt [267], nicht möglich ist. MRT-Ausmessungen des Muskels bestätigen eine mittlere Dicke von 2,4 mm (Standardabweichung = 0,8 mm) [268]. In der aktuell rekrutierenden „Best-of“-Studie EORTC-1420 (NCT02984410) wird dies berücksichtigt, und als tiefer Absetzungsrand tonsillär nicht der Sicherheitsabstand, sondern die Integrität des M. constrictor pharyngis superior als Qualitätsmerkmal einer onkologisch sauberen radikalen En-bloc-Tonsillektomie bei Oropharynxkarzinomen im niedrigen Stadium definiert [269]. In der „Best-of“-Studie EORTC-1420 (NCT02984410) und der E3311- Studie gilt ferner ein Sicherheitsabstand von mindestens 3 mm als R0-Resektion. Dies begründen die Autoren mit äquivalenter lokaler Kontrolle nach Resektion bei einem Sicherheitsabstand von 3 mm im Vergleich zu 5 mm bei dieser Lokalisation [270]. In den aktuellen NCCN (National Comprehensive Cancer Network) -Richtlinien [136] werden mitunter sogar oropharyngeale Sicherheitsabstände von 1,5–2 mm (unabhängig vom HPV- Status) als akzeptabel angesehen, obgleich generell nach NCCN und in der vorliegenden Leitlinie die 5 mm als aktueller internationaler Konsens (siehe Kap.6) und damit Empfehlung gegeben werden. In der klinischen Praxis entscheiden sich manche HNO-ärztliche Chirurgen in den USA nach Resektion kleiner HPV-assoziierter Oropharynxkarzinome und knappem Resektionsrand bereits genauso häufig für ein abwartendes Verhalten [271] [272] wie für eine Adjuvanz/Nachresektion, wie es primär in den NCCN-Leitlinien empfohlen ist. Prospektive Daten zu dieser Art der Deeskalation fehlen allerdings bisher, sodass diese Diskussion hier lediglich dargestellt wird, aber (noch) nicht in eine abweichende Empfehlung in der vorliegenden Leitlinie münden kann.

Ein in dem Studienprotokoll der ORATOR2-Studie geforderter Sicherheitsabstand von über 1 cm, geforderte Nachresektion bei knappen Resektionsrändern und die zusätzlichen zirkumferenziellen Randschnitte stellen daher ein im Vergleich zur gängigen klinischen Praxis außergewöhnlich radikales operatives Vorgehen und in keiner Weise ein gängiges (konsentiertes) Therapiekonzept dar. Dieser Eindruck wird durch die hohe Rate an Tracheotomien im Operationsarm noch verstärkt (65 %). In der retrospektiven Analyse transoraler Resektionen am Universitätsklinikum Köln bei T1-T4-HPV-positiven und -negativen Oropharynxkarzinomen war beispielsweise nur in 12 % der Fälle eine Tracheotomie notwendig [273]. Die Kombination der vermeintlich Carotis-nahen Exzisionen und ein Verbot der Anwendung regionaler und freien Lappenplastiken zur Defektdeckung in den ORATOR-Studien scheint also eine sehr plausible Erklärung für die beiden OP-bedingten Todesfälle (fulminante Blutung und zervikale Osteomyelitis) zu sein [274]. Die Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie mit der Arbeitsgemeinschaft für Onkologie warnen daher davor, die Ergebnisse der ORATOR2-Studie unkritisch auf die klinische Praxis zu übertragen (Zech et al. LRO2023). 

Die ungewöhnlich hohe Rate (post-)operativer Komplikationen der transoralen Chirurgie in beiden ORATOR-Studien wird durch die Ergebnisse der aktuell noch rekrutierenden großen Phase-III-Studien „PATHOS“ und EORTC-1420 überprüft (NCT02215265, NCT02984410), an denen sich auch viele deutsche Zentren auf dringende Empfehlung der IAG-KHT beteiligen. Im Vergleich zu den ORATOR-Studien wurden operative Qualitätsstandards und Maßnahmen zur Qualitätskontrolle im Studienprotokoll dieser Studien implementiert [275]. Angesichts der geplanten Anzahl von über 1000 Patienten sind hier verlässlichere Daten zur Morbidität und Mortalität der transoralen Chirurgie zu erwarten.

Die Bestrebungen der ORATOR-Autoren, operative Risiken und insbesondere die Blutungswahrscheinlichkeit durch die Empfehlung zur Ligatur der A. carotis externa bzw. ihrer Äste bei lateral gelegenen Tumorn zu minimieren, sind anzuerkennen, da sie die Nachblutungsraten reduzieren können, werden aber generell nicht gefordert (allerdings in dieser Leitlinie empfohlen, soweit im Rahmen der Neck dissection ein guter Zugang zu den relevanten Gefäßen besteht). Laccourreye et al. konnten bei 514 transoral operierten Patienten mit lateral gelegenen Oropharynxtumoren 3,6 % Nachblutungen ausweisen, von denen 1,5% nach Entlassung aus der Klinik im häuslichen Umfeld auftraten. Die Blutungen traten überwiegend in der ersten Woche, aber auch bis zur dritten und nicht mehr nach der vierten Woche auf. Eine prophylaktische Unterbindung der Carotis externa bzw. ihrer Äste im Rahmen des Primäreingriffes wurde nicht durchgeführt und schlussfolgernd von den Autoren auch nicht empfohlen [276]. Zu ähnlichen Schlussfolgerungen kommen Salassa und Hinni [277] nach einer umfangreichen retrospektiven Untersuchung von 701 Patienten nach transoraler Tumorchirurgie in den Jahren 1996 – 2006, die insgesamt zu 1,4 %  postoperative Nachblutungen zwischen dem 0. und 17. Tag zeigten. Drei Patienten (0,4 %) dieses Kollektivs hatten katastrophale lebensbedrohliche Blutungen, wobei zwei dieser Patienten verstarben. Als Hauptblutungsursache wurden in vier Fällen die Lingualarterie, die obere Kehlkopfarterie in zwei Fällen, sowie die A. fazialis in zwei Fällen identifiziert. Empfohlen wird von den Autoren zur Prävention potenzieller Blutungen nach transoraler Tumorchirurgie, dass zuerst im Falle des Blutungsauftretens transoral mittels Elektrokaustik oder vaskulären Clips bei Arteriendurchmesser über 2 mm vorgegangen werden sollte.  Eine prophylaktische Unterbindung der Tonsillenzuströme aus der A. Carotis externa bzw. der A. carotis externa selbst wird auch hier nicht empfohlen. Eine deutsche Arbeit aus dem Jahre 2004 von Esriti und Mann aus der HNO-Universitätsklinik Mainz untersuchte die Blutungen im Rahmen von laserchirurgischer transoraler Tumorentfernung im HNO-Bereich [278]. In dem Kollektiv von 223 Patienten wurden insgesamt 97 Oropharynxkarzinome behandelt. Bei insgesamt 6 % dieser Patienten wurden Nachblutungen beobachtet, wobei bei Oropharynxkarzinomen 10 % verzeichnet wurden. Bei insgesamt fünf Patienten traten schwere Nachblutungen auf, von denen zwei die Ligatur der Arteria carotis externa und eine die Ligatur der Arteria lingualis erforderlich machten. Auch von den Mainzer Kollegen wurde nicht die prophylaktische Unterbindung des A. caroitis externa-Stromgebietes gefordert. Von Pollei et al. wurde eine umfangreiche Analyse von insgesamt 906 Patienten, die in den Jahren 1994-2012 transoral wegen eines Oropharynxkarzinoms operiert wurden, durchgeführt [279]. Hier wurde eine postoperative Nachblutungsrate von 5,4 % beschrieben. 76,3 % dieser Nachblutungen erforderten eine operative Revision. Ernsthafte Blutungsepisoden waren selten und traten bei 1,1 % der Patienten auf. Eine prophylaktische Unterbindung des A. carotis externa-Stromgebietes wurde bei 15,6 % der Patienten durchgeführt. Dies wurde insbesondere bei höheren Tumorstadien als notwendig erachtet. Die Nachblutungsrate korrelierte mit zunehmendem Tumorstadium. Die Autoren stellten fest, dass die prophylaktische Unterbindung der A. carotis externa-Zuflüsse keinerlei Vorteil gegenüber den nicht prophylaktisch unterbundenen Patienten bei nicht unterschiedlicher Nachblutungsrate zeigte. Auch in der Gruppe der prophylaktisch unterbundenen Patienten kam es in einem Fall zu einer lebensbedrohlichen Nachblutung. Die Autoren schlussfolgern, dass aufgrund der hohen Nachblutungsgefahr insbesondere bei fortgeschrittenen Tumorstadien mit intraoperativ freiliegenden Gefäßen im Falle einer gleichzeitig durchgeführten Neck dissection eine Unterbindung des Carotis externa-Stromgebietes erfolgen könnte. Aktuell wird die prophylaktische Unterbindung der zuführenden Gefäße vor transoraler Resektion zwar nicht als absolutes "Muss" betrachtet, ist aber gängige Praxis an vielen Kliniken, um das intra- und postoperative Blutungsrisiko zu reduzieren.

Die nicht-transorale konventionelle Chirurgie mit klassischen Zugängen von außen wird aktuell bei den Stadium-I-II-Tumoren zunehmend seltener eingesetzt. Insbesondere transmandibuläre Zugänge werden aufgrund der höheren Zugangsmorbidität im Kontext des alternativen Zugangsspektrums (transzervikal lateral, suprahyoidal) nur noch sehr selten für die Resektion eines Oropharynxkarzinoms notwendig. Bezüglich der einzelnen Operationstechniken des Primärtumors wird aufgrund der hohen Komplexität aus Resektions- und Rekonstruktionstechniken auf die bestehenden Operationslehren verwiesen [280] [281] [282] [283].

Die Frage nach „chirurgischer Therapie – Deeskalation“ bei HPV-assoziierten Oropharynxkarzinomen ist aktuell unbeantwortet.

Die Strahlentherapie hat sich in den letzten 20 Jahre technisch bedeutsam weiterentwickelt. Die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) steht in Deutschland flächendeckend zur Verfügung. Für die IMRT werden in den meisten Instituten Rotationsverfahren (Volumetric Arc Therapy: VMAT) eingesetzt, die es noch besser als eine IMRT mit festen Einstrahlwinkeln ermöglichen, den hochdosiert bestrahlten Bereich auf das eigentliche Zielvolumen zu begrenzen. Der Nutzen dieser neuen Technologie für den Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wurde in einer randomisierten Studie [286] und Fallserien gut dokumentiert [287][288]  [289]. Die IMRT vermindert im Vergleich zu älteren 3D-konformalen Strahlentherapie die akuten (Mucositis, Xerostomie) als auch die späten Nebenwirkungen (Fibrose, Xerostomie, Schluckfunktion). Die Dosiswirkungsbeziehungen für die Strahlentherapie und deren Volumenabhängigkeiten in Bezug auf das langfristige funktionelle Ergebnis, insbesondere die Schluckfunktion, sind inzwischen gut verstanden [290] [291] [292], so dass eine weitere Optimierung der Strahlentherapie im Sinne einer auf die Schluckfunktion optimierte Strahlentherapie (Swallowing Sparing IMRT) sich immer mehr durchsetzt, nachdem auch in einer randomisierten Studie der Nutzen im Vergleich zur einer Standard-IMRT nachgewiesen werden konnte [293]. Zur Umsetzung dieser Technik ist es wichtig, die Konturierungen der Risikoorgane [294] [295] und der Zielvolumina [296] [297] [298] nach den aktuellen internationalen Standards durchzuführen. Die empfohlenen Dosen in den Zielvolumina sollten zur besseren Schonung der Risikoorgane nicht unterschritten werden. Die IMRT-Techniken sind sowohl bei der primären Radio- oder Radiochemotherapie als auch bei der adjuvanten Radio- oder Radiochemotherapie als Standard anzusehen. Eine qualitativ hochwertige Schnittbildgebung (CT oder MRT) vor Beginn der Primärtherapie ist Voraussetzung für eine qualitativ hochwertige Bestrahlungsplanung.

Unterbrechungen der Strahlentherapie bei primärer oder adjuvanter Bestrahlung über die geplanten Pausen an den Wochenenden hinaus, führen zu einer verminderten Wirksamkeit der Strahlentherapie durch Repopulierung noch verbliebener Tumorstammzellen und sind daher zu vermeiden [299] [300] [300]. Ist es dennoch zu Unterbrechungen der Strahlentherapie gekommen, ist es möglich durch 2x tägliche Bestrahlungen in einem Abstand von >6h bei unveränderter Einzeldosis verlorenen Zeit wieder aufzuholen. Dieses Vorgehen führt im Gegensatz zu einer Anhebung der Gesamtdosis nicht zu einer höheren Wahrscheinlichkeit von späten Nebenwirkungen. Auch im Intervall nach einer chirurgischen Resektion bis zum Beginn der Radio- oder Radiochemotherapie kommt es zur Repopulierung von Tumorstammzellen. Wenn das Intervall zwischen der Tumorresektion und dem Beginn der Strahlentherapie 6 Wochen überschreitet, kommt es nach einer Metaanalyse der verfügbaren Daten [301] zu einem deutlichen Anstieg der Rückfallraten (Odds ratio: 2,89; 95% VB 1,60 – 5,21). Es ist also durch geeignete organisatorische Maßnahmen zu gewährleisten, dass dieses Intervall möglichst nicht überschritten wird.

Primäre Radio- oder Radiochemotherapie beim HPV/p16 + Oropharynxkarzinome

Nach primärer Radiochemotherapie bei Patienten mit HPV/p16+ Oropharynxkarzinome werden in randomisierten Studien [303] [302] [304] [235] [236] und den großen Registerdatenbasen 5 Jahresüberlebensraten um die 90% im Studium I, um die 80% im Stadium II und um die 70% im Stadium III (8. UICC Klassifikation) beobachtet. Die ganz überwiegende Anzahl der Patienten haben dabei eine konventionell fraktionierte oder leicht akzelerierte Strahlentherapie mit 70-72 Gy innerhalb von 6-7 Wochen in Kombination mit einer Cisplatin-haltigen simultanen Chemotherapie erhalten.

Die guten Ergebnisse, insbesondere in den Stadien I-II, haben die Frage aufkommen lassen, ob eine Deeskalation der Therapie ohne Einbußen beim Überleben möglich ist, um die Toxizität der Therapie zu senken. Dabei wurden verschiedenste Strategien getestet: In 3 größeren randomisierten Studien [303] [302] [304] wurde getestet, ob eine wöchentliche Gabe von Cetuximab ebenso effektiv ist wie 3 Applikationen von 100 mg/m² Cisplatin (2 Studien) oder 6-7 wöchentliche Applikationen von 40 mg/m² Cisplatin zur Strahlentherapie. Die Studien zeigten eine signifikante und klinisch relevante Unterlegenheit von Cetuximab im Überleben und der lokoregionären Rückfallrate. Außerdem war die Therapie mit Cetuximab insgesamt nicht weniger toxisch als die Cisplatingabe. Damit bleibt die simultane Gabe von Cisplatin zur Strahlentherapie auch bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen die Standardtherapie.

Yom et al. [261]verglichen in einer randomisierten Phase II Studie bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen im Studium I-II (8. UICC Klassifikation) eine alleinige leicht akzelerierte intensitätsmodulierte Strahlentherapie (60 Gy in 5 Wochen) mit einer konventionell fraktionieren intensitätsmodulierte Strahlentherapie (60 Gy in 6 Wochen) in Kombination mit wöchentlich 40 mg/m² Cisplatin. Dabei zeigte sich in Arm mit der alleinigen Strahlentherapie eine signifikant erhöhte lokoregionäre Rückfallrate. In allen anderen onkologischen Endpunkten inklusive der Toxizität zeigten sich keine Unterschiede. In den Registerdaten [235] [236] zeigte sich, dass bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen in den Stadien I-II auch das Überleben signifikant schlechter ist, wenn die simultane Chemotherapie während der Strahlentherapie nicht appliziert wurde. Nur bei Patienten ohne Lymphknotenbefall war in den Stadien I-II die alleinige Radiotherapie ebenso effektiv wie die Radiochemotherapie [240] [235]. Hier eröffnet sich ein gewisser Spielraum für die Einsparung der simultanen Chemotherapie in den Stadien I cN0, obwohl Daten von randomisierten Studien noch ausstehen.

In zwei kleinen Phase II Studien wurde bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen in den Stadien II und III zunächst eine Induktionschemotherapie appliziert. Bei gutem Ansprechen auf die Chemotherapie wurden die Gesamtdosen der nachfolgenden Radio- oder Radiochemotherapien um 16-25 Gy reduziert. Das PFS bei den mit reduzierter Dosis bestrahlten Patienten lag in beiden Studien nach 3 Jahre noch oberhalb von 80%. Aufgrund der kleinen Fallzahlen von n=20 [284] bzw. n = 62 [307] lassen sich daraus aber keine Therapieempfehlungen ableiten.

Zusammenfassend bleiben damit bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen Deeskalationen der Gesamtdosis der Strahlentherapie oder der simultanen Therapie mit Cisplatin in den Stadien I-III Studienfragestellungen. Entsprechen der 3 größeren randomisierten Studien (zusammen 1321 Patienten), die ausschließlich HPV/p16+ Patienten mit Oropharynxkarzinomen in den Stadien I-III (8. UICC- Klassifikation) eingeschlossen haben, ist die konventionell fraktionierte Strahlentherapie mit 5x2 Gy pro Woche bis zu einer Gesamtdosis von 70 Gy in IMRT-Technik in Kombination mit 3 x 100 mg/m² Cisplatin oder 40 mg/m² wöchentliches Cisplatin parallel zur Strahlentherapie das am besten untersuchte Therapiekonzept. In anderen Studien wurden auch leicht akzelerierte Fraktionierungen der Strahlentherapie mit 70-72 Gy innerhalb von 6 Wochen mit ebenfalls guten Ergebnissen [8] benutzt. Der Nutzen einer akzelerierten Strahlentherapie ist bei HPV/p16+ Patienten mit Oropharynxkarzinomen jedoch ungesichert.

Für Patienten mit Oropharynxkarzinomen, die z.B. aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion nicht für Cisplatin geeignet sind, gibt es Ergebnisse aus einer Reihe von randomisierten Studien, die Carboplatin in Kombination mit 5-FU [308] [309][310] [311] [312] [309] [308], Mitomycin C in Kombination mit 5-FU [313], [314] oder wöchentliches Docetaxel [315] simultan zur Strahlentherapie im Vergleich zu alleiniger Strahlentherapie getestet haben. Bei einem Teil dieser Studien wurden einige Patienten auch mit Tumoren der Mundhöhle, des Larynx und Hypopharynx eingeschlossen. Für beide simultan zur Strahlentherapie applizierten Kombinationschemotherapien konnte ein signifikanter Vorteil in Bezug auf das Überleben und die lokoregionäre Tumorkontrolle gezeigt werden. Für eine Monochemotherapie mit Carboplatin [316] [317] [310] [318] liegen nur Studien mit <=80 Patienten im Radiochemotherapiearm vor und für eine Monotherapie mit Mitomycin C [319] [320] [321] parallel zur Strahlentherapie ergaben sich keine signifikanten Vorteile. Der HPV/p16 Status der Oropharynxkarzinome wurde in keiner dieser Studien bestimmt, sodass unbekannt ist, ob der gezeigte Nutzen auch vom HPV/p16-Status der Tumoren abhängt. Wöchentliche Applikationen von Carboplatin und Paclitaxel, simultan zur Strahlentherapie, wurden in einer Reihe von nicht randomisierten Phase-II-Studien und einigen retrospektiven Kohortenstudien untersucht [322], [323], [324], [325], [326], [327], [328]. Oropharynxkarzinome stellten jeweils die Hauptgruppe der behandelten Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs dar, wobei keine Unterscheidung nach HPV/p16-Status gemacht wurde. Die nicht randomisierten retrospektiven Studien weisen auf eine ähnliche Wirksamkeit von Carboplatin + Paclitaxel im Vergleich zu einer wöchentlichen Therapie mit 40mg/m² Cisplatin parallel zur Strahlentherapie hin. Für die alleinige Gabe von Paclitaxel gibt es dagegen nur sehr wenige Daten [329]. Cetuximab in Kombination mit alleiniger Strahlentherapie wurde in einer randomisierten Studie [330] mit der alleinigen Strahlentherapie bei Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx (63%), Larynx und Hypopharynx getestet. Dabei konnte ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben und bei der lokoregionären Rückfallrate gezeigt werden. Der p16 Status wurde bei 182 Oropharynxkarzinomen (66%) nachträglich bestimmt. Dabei zeigte sich, dass der Nutzen von Cetuximab weitgehend auf die p16 positiven Tumoren beschränkt war [306].

Primäre Radio- oder Radiochemotherapie beim HPV/p16- Oropharynxkarzinome

Ergebnisse von randomisierten Studien zum Effekt einer zusätzlich zur Strahlentherapie applizierten Chemotherapie für Patienten mit ausschließlich HPV/p16- Oropharynxkarzinomen liegen bisher nicht vor, da aufgrund vieler Studien die simultane Radiochemotherapie bereits als Standardtherapie eingesetzt wurde, bevor die unterschiedliche Biologie von HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen bekannt war. Einer Auswertung dieser Studien bei Oropharynxkarzinomen ist daher nicht erfolgt. Die Radiotherapie wurde in insgesamt 107 randomisierten Studien (19.805 Patienten) mit der Kombination von Radiotherapie und Chemotherapie verglichen. Das letzte Update der MACH-NC Metaanalyse [331] aus dem Jahr 2021 zeigt, dass nur die simultane Radiochemotherapie zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens und des PFS führt, wohingegen weder eine Induktionschemotherapie noch eine adjuvante Chemotherapie zu einem diesbezüglichen Nutzen führen. In 58 randomisierten Studien wurde bei 14.401 Patienten die Radiotherapie mit einer simultanen Radiochemotherapie verglichen. Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten hatten cispaltinhaltige simultane Chemotherapie bekommen. Dabei zeigte sich ein absoluter Überlebensvorteil von 6,5% (95% CL 4,6-8,4%) nach 5 Jahren und von 3,6% (95% CL 1,8-5,4%) nach 10 Jahren. 34,7% dieser Patienten hatte Oropharynxkarzinome. Der Nutzer der zusätzlich zur Strahlentherapie applizierten simultanen Chemotherapie war bei Oropharynxkarzinomen gleich groß (HR 0,82) wie bei Plattenepithelkarzinomen des Larynx (HR 0,81), Hypopharynx (HR 0,88) und der Mundhöhle (HR 0,82) ([331]. Daher geht man davon aus, dass der Nutzen der simultanen Chemotherapie bei HPV/p16- und HPV16+ in gleicher Weise vorhanden ist. Die verfügbaren Registerdaten bestätigen diese Einschätzung [332]. Diese gilt insbesondere für die HPV/p16- Oropharynxkarzinome in den Stadien III-IVb, wohingegen der Nutzen der zusätzlichen simultanen Chemotherapie in den Stadien I-II nicht gut dokumentiert ist [332]. Zu beachten ist, dass nur 9,1% der Patienten in der MACH-NH Metaanalyse älter als 70 Jahre alt waren, nur 5,4 einen ECOG >=2 hatten und nur 5,4% in den Stadien I-II (UICC 7. Ausgabe) therapiert wurden. Während in der MACH-NH Metaanalyse Patienten die über 70 jährigen Patienten keinen Vorteil von der simultanen Chemotherapie hatten, sind in den Registerdatenbanken der der NCDB- und der SEER auch bei den über 70-jährigen Patientin Überlebensvorteile dokumentiert [333] [334]. Diese Patientengruppe bei fehlenden Kontraindikationen für eine simultane Chemotherapie auszuschließen, erscheint daher nicht gerechtfertigt.

Für Patienten, die eine Kontraindikation für Cisplatin haben, konnte in randomisierten Studien auch ein Überlebensvorteil für die simultane Applikation von Carboplatin und 5-FU [308] [309] [310] [311] [312] [309] [308] oder Mitomycin und 5- FU [313] [314] oder wöchentlich Docetaxel [315]simultan zur Strahlentherapie im Vergleich zu alleiniger Strahlentherapie nachgewiesen werden. Für eine Monotherapie mit Carboplatin [316] [317] oder Mitomycin C [319] [320] [310] [318] liegen nur Studien mit <=80 Patienten im Radiochemotherapiearm vor und für eine Monotherapie mit Mitomycin C [319] [320] [321] parallel zur Strahlentherapie ergaben sich keine signifikanten Vorteile. Wöchentliche Applikationen von Carboplatin und Paclitaxel, simultan zur Strahlentherapie, wurden in einer Reihe von nicht randomisierten Phase II Studien und einigen retrospektiven Kohortenstudien untersucht [322], [323], [324], [325], [326], [327], [328]. Oropharynxkarzinome stellten jeweils die Hauptgruppe der behandelten Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs dar, wobei keine Unterscheidung nach HPV/p16-Status gemacht wurde. Die nicht randomisierten, retrospektiven Vergleichsstudien weisen auf eine ähnliche Wirksamkeit von Carboplatin + Paclitaxel im Vergleich zu einer wöchentlichen Therapie mit 40mg/m² Cisplatin parallel zur Strahlentherapie hin. Für die alleinige Gabe von Paclitaxel gibt es dagegen nur sehr wenige Daten [329]. Ein Nutzen von Cetuximab in Kombination mit Strahlentherapie bei HPV/p16- Oropharynxkarzinomen lässt sich aus den verfügbaren Daten nicht ableiten [330] [306] [335].

Die Strahlentherapie sollte wie bei den HPV/p16 negativen Oropharynxkarzinomen in IMRT-Technik mit möglichst guter Schonung der Speicheldrüsen, des Schluckwegs und der Mundhöhle erfolgen, ohne die Dosis in den Zielvolumina zu reduzieren. Die Standardfraktionierung bei einer simultanen Chemotherapie ist die konventionelle Fraktionierung mit 5x2 Gy pro Woche bis zu eine Zielvolumendosis von 70 Gy. Eine akzelerierte Strahlentherapie mit der Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit auf 6 Wochen oder weniger hat in Kombination mit simultaner Chemotherapie nach den Ergebnissen von 2 randomisierten Studien kein Nutzen gebracht [336] [309]. Hyperfraktionierte Strahlentherapien mit 2 Fraktionen pro Tag 5x pro Woche mit Einzeldosen von 1,2-1,25 Gy bis zu Gesamtdosen von 74,4- 80,4 in Kombination mit simultaner Chemotherapie wurden in mehreren randomisierten Studien [337] [338] [339] mit alleinigen hyperfraktionierten Strahlentherapien verglichen. Die zusätzliche Chemotherapie verbesserte auch in Kombination mit der hyperfraktionierten Strahlentherapie das Überleben und die lokoregionäre Tumorkontrolle. In den randomisierten Studien zur alleinigen Strahlentherapie, die verschiedene Fraktionierungen der Strahlentherapie miteinander verglichen haben, erwies sich nur die hyperfraktionierte Strahlentherapie, wie in den o.g. Studien beschrieben, bezüglich des Gesamtüberlebens als signifikant überlegen, wohingegen akzelerierte Bestrahlungsschemata nur eine Verbesserung der lokoregionären Tumorkontrolle, aber keinen Überlebensvorteil bewirkten [340]. Bisher wurden hyperfraktionierte Strahlentherapien in Kombination mit simultaner Chemotherapie nicht mit konventionell fraktionierten Strahlentherapien mit simultaner Chemotherapie vergleichen. Damit bleibt unklar, ob eine hyperfraktionierte Strahlentherapie mit simultaner Chemotherapie möglicherweise noch effektiver ist als eine konventionell fraktionierte Strahlentherapie in Kombination mit simultaner Chemotherapie, wie von einer Netzwerkmetaanalyse vorhergesagt [341]. Im Falle einer alleinigen Strahlentherapie bei Kontraindikationen zu einer simultanen Chemotherapie ist eine hyperfraktionierte Strahlentherapie eine gute Option, wobei allerdings nicht gesichert ist, ob Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder sehr alte Patienten, die sich nicht für eine simultane Chemotherapie eignen, von einer hyperfraktionierte Strahlentherapie einen Vorteil haben. Bei allen aufgeführten Studien zur Fraktionierung der Strahlentherapie ist zu beachten, dass nur ungefähr ein Drittel der Patienten Oropharynxkarzinome hatte und der HPV/p16-Status unbekannt war. Allerdings ergab sich in den Studien kein Hinweis auf unterschiedliche Effekte der Fraktionierungen zwischen Plattenepithelkarzinomen der Oro-, Hypopharynx, Larynx und der Mundhöhle.

Postoperative Radiotherapie

Der Effekt einer postoperativen Radiotherapie im Vergleich zu keiner adjuvanten Strahlentherapie wurde in randomisierten Studien nicht untersucht. Allerdings zeigten die Ergebnisse von Kohortenstudien und prospektiven Registerdaten bei Patienten mit mehr als einem tumorbefallenen Lymphknotenbefall, extrakapsulären Tumorwachstum an den Lymphknoten (ECE) oder mit nur knapp im Gesunden resezierten Tumoren (<5mm) eine sehr klare Überlegenheit der adjuvanten Strahlentherapie, so dass auf die Durchführung randomisierter Studien verzichtet wurde ([342], [343], [344], [345]). In diesen Untersuchungen waren Plattenepithelkarzinome vom Larynx, Oro- und Hypopharynx und der Mundhöhle enthalten. Der HPV/p16 Status war in keinem der untersuchten Kollektive bekannt. Die untersuchten Kollektive wurden überwiegend in den westlichen Ländern zwischen 1970 und 1998 therapiert bzw. im asiatischen Raum im Zeitraum von 1990-2008. Nach den vorliegenden Daten zur geringen Häufigkeit von HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen in diesen Ländern im Untersuchungszeitraum, kann davon ausgegangen werden, dass die Oropharynxkarzinome in diesen Studien ganz überwiegend HPV/p16- waren [346], so dass diese Daten im Wesentlichen für HPV/p16- Oropharynxkarzinome gelten. Soliman et al. 2022 [347] werteten die Daten von 15.036 Patienten mit HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen, die zwischen 2010 und 2017 in der National Cancer Database (USA) dokumentiert wurden und nach einer primär chirurgischen Therapie ganz überwiegend in den Stadien I und II eine adjuvante Strahlentherapie oder keine adjuvante Strahlentherapie erhalten hatten. Patienten, die eine adjuvante Radiochemotherapie erhalten hatten, wurden dabei ausgeschlossen. Die adjuvante Strahlentherapie führte in der „Propensity Score Matched“ Analyse zu einem signifikanten Überlebensvorteil von absolut ca. 8% nach 5 Jahren im Gesamtkollektiv und bei 10% für Patienten mit Risikofaktoren (R1-Resektion, ECE, LVI, Blutgefäßinvasion). Das Gesamtüberleben mit postoperativer Strahlentherapie lag mit 90% bzw. 87% nach 5 Jahren im Gesamtkollektiv bzw. bei Patienten mit Risikofaktoren deutlich über den berichteten Werten in den alten Daten für Patienten mit Oropharynxkarzinomen mit unbekannten HPV/p16 Status ([342], [343], [344], [345]). Die verfügbaren Daten sprechen dafür, dass bei Oropharynxkarzinomen eine adjuvante Strahlentherapie unabhängig vom HPV/p16 Status die lokoregionäre Rückfallrate senkt und das Überleben verbessert, sofern mehr als ein regionärer Lymphknoten befallen ist oder der Primärtumor nur knapp im Gesunden (<5mm) reseziert wurde. Für Patienten mit pT3/pT4 Tumoren, Lymphknotenbefall mit ECE oder R1 Resektion sind für HPV/p16+ Oropharynxkarzinome keine belastbaren Daten zu Therapieergebnissen ohne adjuvant Strahlentherapie vorhanden, da international Konsens besteht, dass diese Patienten, genauso wie die mit bei HPV/p16- Tumoren, eine adjuvante Strahlentherapie benötigen [348].

Postoperative Radiochemotherapie

Der Stellenwert einer zusätzliche simultan zur Strahlentherapie verabreichten cisplatinhaltigen Chemotherapie wurde in 3 größeren randomisierten Studien untersucht, wobei neben Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Oro- und Hypopharynx, Larynx und der Mundhöhle eingeschlossen wurden [349], [350], [351]. Der HPV/p16 Status wurde in diesen Studien nicht bestimmt. Es kann aber auch in diesen Kollektiven aus den o.g. Gründen davon ausgegangen werden, dass die überwiegende Anzahl der Oropharynxkarzinome in diesen Studie HPV/p16- waren. Die Ergebnisse der Studien zeigten übereinstimmend, dass Patienten mit Nachweis einer ECE an den befallenen Lymphknoten oder einer R1 Resektion (in diesen Studien definiert mit Resektion <5mm im Gesunden) einen Überlebensvorteil von einer adjuvanten Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen adjuvanten Radiotherapie hatten. In einer Analyse basierend auf dem NCDB-Register [352] wurde die Ergebnisse eine adjuvanten Radiochemotherapie mit denen eine adjuvanten alleinigen Radiotherapie bei 1127 Patienten mit HPV/p16+ und 424 Patienten mit HPV/p16- Oropharynxkarzinomen, die intermediäre Risikofaktoren für ein Rezidiv aufwiesen, (mindestens einer der folgenden Faktoren: pT3-T4, ≥2 tumorbefallene Lymphknoten, befallene Lymphknoten in Level IV oder V, Lymphgefäßinvasion) ausgewertet. In den „Propensity Score Matched“ Kohorten der HPV/p16+ und HPV/p16- Tumoren konnte für die zusätzliche platinhaltige Chemotherapie kein Nutzen in Bezug auf das Überleben gezeigt werden. Andere Endpunkte wurden nicht untersucht. Damit ist beim Vorliegen dieser intermediären Risikofaktoren eine alleinige adjuvante Radiotherapie zu bevorzugen.

Obwohl der Lymphknotenbefall mit ECE bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen nicht in der N-Klassifikation und in der Stadieneinteilung berücksichtigt wird, zeigen die Ergebnisse aus verschiedenen Registerstudien, dass der Nachweis von ECE an den Lymphknoten bei Oropharynxkarzinomen unabhängig vom HV/p16 Status mit einer signifikant erhöhten Rezidivrate und einem schlechteren Überleben verbunden ist ([353], [354], [355], [356]). Wenn bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen eine adjuvante Radio- oder Radiochemotherapie appliziert wurde, ist die Rückfallrate beim Vorhandensein von ECE aber nur noch minimal erhöht und nur noch größeren Kollektiven nachweisbar. Die verfügbaren Daten aus den Registerstudien zeigen dabei übereinstimmend keinen Nutzen einer adjuvanten Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen adjuvanten Radiotherapie [353], [354], [355]. Ergebnisse von randomisierten Studien liegen dazu nicht vor. Daten zum Rückfallmuster nach adjuvanter Radio- oder Radiochemotherapie bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen weisen darauf hin, dass die schlechtere Prognose bei Patienten mit ECE an den Lymphknoten fast ausschließlich durch eine höhere Fernmetastasierungsrate bedingt ist [357]. Scheinbar reicht die Intensität der simultan zur Radiotherapie applizierten patinhaltigen Chemotherapie nicht aus, um die Fernmetastasierung zu reduzieren. Die vorhandenen Registerdaten weisen also darauf hin, dass auch bei Lymphknotenbefall mit Nachweis von ECE bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen eine alleinige adjuvante Strahlentherapie ausreichen könnte und möglicherweise auf die zusätzliche Chemotherapie verzichtet werden kann.

Im Gegensatz dazu zeigen die verfügbaren Registerdaten einen klaren Vorteil für eine simultan zur adjuvanten Strahlentherapie applizierte platinhaltige Chemotherapie beiHPV/p16- Oropharynxkarzinomen bei Nachweis einer ECE an den Lymphknoten ([353], [354], [355]).

Weniger gut dokumentiert ist der Einfluss von positiven (<1 mm) oder knappen Resektionsrändern (<5 mm) auf die Rückfallrate und das Überleben bei Oropharynxkarzinomen in Abhängigkeit vom HPV/p16 Status. In den dazu verfügbaren Daten aus Registerstudien zeigt sich bei HPV/p16- Oropharynxkarzinomen ein größerer negativer Einfluss auf die Rückfallrate und das Überleben als bei HPV/p16+ Tumoren [356]. Unabhängig vom HPV/p16 Status unterscheiden sich die Rückfallraten im Falle von positiven (<1mm) im Vergleich zu knappen (<5 mm) Resektionsrändern nicht signifikant, auch wenn ein Trend zugunsten der größeren Resektionsränder zu erkennen ist [358], [271]. Erst bei tumorfreien Resektionsrändern von >=5 mm werden die Unterschiede größer und zum Teil statistisch signifikant, sofern größere Kollektive untersucht wurden [358], [344]. Unabhängig davon, ob keine adjuvante Therapie erfolgt ist oder eine adjuvante Radio- oder Radiochemotherapie, sind die Therapieergebnisse bei den HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen in Bezug auf die Rückfallrate und das Überleben signifikant besser ([358], [356]). In einem großen Kollektiv der NCDB [359]war bei Patienten mit HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen mit nachgewiesenen positiven Resektionsrand ebenso wie beim Nachweis von ECE an den befallenen Lymphknoten oder wenn beide Risikofaktoren vorlagen, das Überleben nicht unterschiedlich, ob die Patienten eine adjuvante alleine Radiotherapie oder eine Radiochemotherapie erhalten hatten. Ergebnisse von randomisierten Studien liegen nicht vor. Zusammenfassend ist damit der Nutzen einer adjuvanten Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen adjuvanten Strahlentherapie bei positiven oder knappen Resektionsrand bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen im Gegensatz zu HPV/p16- Oropharynxkarzinomen nicht gesichert anzusehen. Allerdings waren in den zuvor beschriebenen Kollektiven Patienten mit HPV/p16+ Oropharynxkarzinome mit lokal fortgeschrittener Erkrankung (pT3-4 oder pN2-3), die zusätzlich noch ECE an den befallenen Lymphknoten oder nur knapp im Gesunden reseziert wurden, deutlich unterrepräsentiert, so dass in diesen Fällen ein relevanter Nutzen einer adjuvanten Radiochemotherapie keinesfalls ausgeschlossen werden kann. Wird die Indikation für eine postoperative Radiochemotherapie gestellt, ist zu beachten, dass nur für Cisplatin oder Cisplatin + 5-FU Ergebnisse von randomisierten Studien vorliegen, die eine signifikante Reduktion der Rückfallrate bzw. eine Verbesserung des Überlebens gezeigt haben ([349], [350], [351]. In einer randomisierten japanischen Studie (n=261) wurden 3x 100 mg/m² Cisplatin im Abstand von 3 Wochen mit wöchentlich 40 mg/m² Cisplatin simultan zur postoperativen Strahlentherapie verglichen [360]. Dabei konnte die Nicht-Unterlegenheit der wöchentlichen Gabe von Cisplatin gezeigt werden. Der Anteil von Patienten mit Oropharynxkarzinomen (11%) war allerdings klein.

Für Patienten, die z.B. wegen eine eingeschränkte Nierenfunktion kein Cisplatin erhalten können, gibt es für die postoperative Radiochemotherapie nur wenige Daten. Für Mitomycin C liegen Daten von zwei keinen randomisierten Studien vor, die nur einen Trend in Richtung eines Überlebensvorteil gezeigt haben [321][361]. Die wöchentliche Gabe von Docetaxel simultan zur Strahlentherapie wurde in einer randomisierten Studie mit der alleinigen Strahlentherapie verglichen [315]. In einer kleinen Subgruppe dieser Studie erfolgte die Therapie auch in der postoperativen Situation. Dabei zeigte sich ein Trend zu einem verbesserten Überleben für die kombinierte Therapie. Für Carboplatin + 5-FU und Carboplatin + Paclitaxel, liegen keine Ergebnisse randomisierter Studien in der postoperativen Situation vor. Es erscheint allerdings plausible, im Analogschluss aus der Wirksamkeit dieser Kombinationen bei der primären Radiochemotherapie (siehe 8.3.1), diese Kombinationen auch in der postoperativen Situation einzusetzen. Für den Einsatz von Cetuximab in der postoperativen Situation gibt es keine Daten, die einen Nutzen nahelegen.

Für Patienten mit mittleren Rückfallrisiko (Kein ECE und Resektion >=5 mm im Gesunden) wurden bei der ganz überwiegenden Anzahl der Patienten in den klinischen Studien und den Registerdaten 60 Gy (5x 2 Gy pro Woche) in der Region des ehemaligen Primärtumors und der befallenen Lymphknoten unabhängig von HPV/p16 Status appliziert. In den angrenzenden nicht befallenen Lymphkotenregionen wurden elektiv 45-50 Gy mit 5x 1,8-2,0 Gy pro Woche verabreicht. Für die Auswahl der elektiv zu bestrahlenden Lymphknotenlevel gibt es einen internationale Konsensus, der als Standardvorgabe gewertet werden kann [298]. Bei HPV/p16+ Oropharynxkarzinomen wurden in kleineren Phase II Studien auch niedrigere Dosen von 50 Gy in konventioneller Fraktionierung [285] oder nur 30 Gy mit 2x1,5 Gy pro Tag untersucht [362], sofern eine R0 Resektion und kein ECE an den Lymphknoten vorlag. In der erstgenannt Phase II Studie [362] wurden 208 Patienten zwischen 60 Gy und 50 Gy randomisiert. Das PFS nach 3 Jahren lag bei 50 Gy ebenso wie bei 60 Gy bei 90%. Auch in der einarmigen Studie mit nur 30 Gy lag das PPF auch bei knapp 90%. Die Fallzahlen in den genannten Studien ist aber noch als zu klein anzusehen, um eine Dosisreduktion generell empfehlen zu können. Bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko (ECE oder Resektion <5 mm im Gesunden bzw. R1) wurden in der Studie von Moore et al. 2020 [362] 36 Gy mit 2x täglich 1,8 Gy in Kombination mit Docetaxel bei 22 Patienten appliziert, ohne dass eine auffällig erhöhte Rückfallrate berichtet wurde. In der Studie von Ferris et al. [285] wurden dagegen bei hohen Rückfallrisiko 66 Gy in konventioneller Fraktionierung in Kombination mit simultanen Cisplatin gegeben. Eine Deeskalation der Strahlendosis unter die empfohlene Dosis von 66 Gy (5x2 Gy pro Woche) bleibt unabhängig vom HPV/p16 Status der empfohlene Standard in der Hochrisikosituation. Für die elektive adjuvante Bestrahlung benachbarter, nicht befallenen Lymphknotenstationen werden auch in der Hochrisikosituation 45-50 Gy (5x1,8-2,0 Gy pro Woche) angeraten. IMRT-Techniken sind auch bei der postoperativen Strahlentherapie als Standard einzustufen.

Die operative Therapie wurde ausführlicher in Kapitel 8.1.1 dargestellt. Mit besonderem Fokus auf die fortgeschrittenen Oropharynxkarzinome (p16- pos. Stadium III, p16-neg. Stadium III und IVa) fehlen gänzlich randomisierte Studien, die eine primär operative Therapie mit einer Radiochemotherapie direkt vergleichen. Insofern helfen für die Einordnung Registerstudien, wenngleich von einem geringeren Evidenzgrad ausgegangen werden muss. Cheraghlou et al. ([236]; Evidenztabelle PICO 2, registerbasierte Studien) führten eine Registerstudie mit 4443 Patienten mit HPV-positivem Oropharynxkarzinom aller Tumorstadien auf Basis der National Cancer Data Base (NCDB, Daten aus 2009-2013), klassifiziert nach der aktuellen 8th TNM-Edition, durch. Einschränkend muss angemerkt werde, dass in dieser Studie keine Daten zum Raucherstatus und zur Anwendung gekommene jeweiligen chirurgischen Verfahren berücksichtigt wurden, aber der stadienabhängige Modalitäsvergleich mit am besten herausgearbeitet wurde. Bei Patienten im Stadium III (n=450) der Erkrankung war die "Triple-Modality"-Therapie (Chirurgie + adj. Radiochemotherapie) im Vergleich zur Behandlung mit alleiniger definitiver Radiochemotherapie mit einem signifikant verbesserten Überleben (HR 0,52; P = 0,024) verbunden. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben der Stadium III-Patienten nach Radiochemotherapie betrug 71,9% und nach Chirurgie + adjuvanter Radiochemotherapie 84,9%.  Ähnliche Ergebnisse zugunsten des trimodalen Vorgehens wurden auch für das fortgeschrittene p16-negative Oropharynxkarzinom beobachtet (retrospektive Kohorte mit 131 Patienten; [247]).

Amini et al führten ebenfalls aus der NCDB (2009 – 2011) eine Registerstudie mit 3952 Patienten (2454 p16-pos.) und etwas weniger aussagekräftigeren Fokus durch ([370]). Der T3-T4-Anteil wurde mit 20,8% und als Referenzgruppe wurde die alleinige chirurgische Therapie (selten relevant) angegeben. Sämtliche bi- und trimodalen Ansätze waren besser als die alleinige Chirurgie, die lediglich mit alleiniger Strahlentherapie vergleichbar war. Schlussgefolgert wurde, dass bimodale Therapien vorteilhaft bei HPV-positivem Oropharynxkarzinom erschienen. Bei HPV-negativen Patienten war eine postoperative Chemotherapie mit Bestrahlung mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens verbunden, während bei HPV-positiven Patienten kein signifikanter Vorteil beobachtet werden konnte ([370]; Fazit PICO 3-Auswerung). Kamran et al., 2018 ([366] Evidenztabelle PICO-3) kommen in einer Registerstudie (NCDB 2004-2013; 22.676 Patienten; Subset 6872 mit HPV-Status; 73,3% HPVpos.; 31,7% T3-T4) einer Propensity-gemachten Kohorten für HPVpos. Patienten zu dem Schluss, dass Patienten, die primär chirugisch behandelt werde, ein besseres 3-Jahres-Überleben, besonders in der Subgruppe der (HPV)-negative Patienten (p=0,06), als nach primärer Radiochemotherapie haben. Bei HPVpos. Status war dieser Unterschied nicht signifikant (p=0,38). Zu einem änlichen Schluss kamen weitere, in der PICO-3 Tabelle dargestellte Registerstudien ([371], [239], [372], [240]).

Zusammengefasst sprechen sich die Mehrzahl der Autoren auf Basis der Registerstudien bei Stadium III und IVa, p16neg. Oropharynxkarzinomen für die primäre Chirurgie, gefolgt von adjuvanter Radio-, bzw. Radiochemotherapie als Therapie der ersten Wahl aus. Für die p16pos. Patienten ergeben die Registerstudien kein einheitliches Bild, obgleich die größte Registerstudie an 450 HPVpositiven Stad.III-Patienten [236] eine signifikante Überlegenheit der primären Chirurgie + adjuvanter Radiochemotherapie ausweist. Da alle Registerstudien nicht nach Rauchstatus adjustiert haben, sollte die aktuelle Datenlage mit der gebotenen Zurückhaltung bewertet werden. In der Gesamtbetrachtung ist das primär chirurgische Vorgehen aktuell in der angesprochenen Patientengruppe zu favorisieren, soweit eine R0-Resektion möglich und ein sinnvolles funktionelles Ergebnis zu erwarten ist. Die Hinweise zu den jeweiligen chirurgischen Techniken wurden bereits in Kap. 8.1.1 gegeben.

Wegen des bei Diagnosestellung häufig bereits fortgeschrittenen Tumorstadiums kommt – im Gegensatz zum Larynxkarzinom – bei Karzinomen des Hypopharynx nur vergleichsweise selten eine organerhaltende Chirurgie in Betracht ([386]; [387]). Patienten mit Hypopharynxkarzinomen befinden sich darüber hinaus häufig klinisch in einem ungünstigen Allgemeinzustand aufgrund umfangreicher Komorbiditäten [388]. Häufig bestehen ein langjähriger, schwerer Nikotin- und Alkoholabusus, eine chronische Bronchitis, COPD, Fehlernährung, Leberfunktionsstörung und eine konsekutive Beeinträchtigung der Blutgerinnung. Die Prognose eines Hypopharynxkarzinoms über alle Stadien hinweg ist europaweit von allen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs am ungünstigsten (5-Jahresüberleben < 20%, [389]). Eine sorgfältige präoperative Risikoabschätzung ist daher vor therapeutischen Überlegungen, insbesondere primär chirurgischen Maßnahmen, erforderlich und eine postoperative Intensivüberwachung daher oft einzuplanen.

Fortschritte in der offenen Kehlkopfchirurgie und der TLM haben mittlerweile bei einem Teil der Patienten mit Hypopharynxkarzinomen onkologisch sichere R0-Tumorresektionen bei akzeptablen Funktionseinschränkungen ermöglicht. Es zählt zu den Grundprinzipien der onkologischen Chirurgie, dass eine vollständige, histologisch überprüfbare R0-Resektion (>5mm) gewährleistet werden muss. Wenn dies im Rahmen eines beabsichtigten operativen Eingriffs (etwa einer TLM oder TORS) nicht zuverlässig möglich ist, müssen primär alternative Therapieoptionen (offene erweiterte Teilresektionen und Rekonstruktion, Laryngektomie oder nicht-chirurgische Therapieoptionen) gewählt werden. Ob eine vollständige Tumorresektion möglich sein wird, lässt sich bei Hypopharynxkarzinomen nur durch die Zusammenschau des endoskopischen Befundes (im Rahmen der diagnostischen Panendoskopie durch einen erfahrenen Tumorchirurgen) und einer aussagefähigen Bildgebung (in der Regel MRT, CT) und präoperativen Schluckdiagnostik durch FEES beurteilen (siehe auch Kap. 7). Prinzipiell haben neben der TLM ([390], [391], [392], [393], [387],  [394], [395], [396], [397], [398]) auch die TORS ([242]; [241]) weltweit Einzug in die Therapie des Hypopharynxkarzinoms gehalten.

Für eine TLM besonders geeignet sind Patienten mit kleineren Tumoren der medialen Wand des Sinus piriformis und der Postcricoidregion, die auf der knorpeligen Unterlage noch verschieblich sind, sowie kleinere und oberflächlich wachsende Tumoren der lateralen Wand des Sinus piriformis und der Hypopharynxhinterwand. Bei Tumoren im Bereich des Apex des Sinus piriformis und des Oesophagusmundes sind organerhaltende Operationen in der Regel nicht durchführbar. Bei 228 konsekutiven Patienten mit Hypopharynxkarzinomen, die an einer TLM-Klinik mit erfahrenen Operateuren behandelt wurden, konnte eine operative Behandlung nur bei 136 Patienten (60% aller Patienten) erfolgen. Von diesen 136 Patienten mussten 90 mittels einer totalen Laryngektomie operiert werden. Unter den 46 organerhaltend operierten Patienten wurden jeweils 23 mit einer offenen partiellen Pharyngektomie und 23 auf transoralem Weg laserchirurgisch operiert. Somit konnten also 34% aller operierten Patienten und 20% aller 228 Patienten der gesamten Serie organerhaltend operiert werden, davon die Hälfte, also lediglich 10 % aller Patienten, durch einen transoralen laserchirurgischen Zugang [387]. Auch wenn diese Daten bereits älter sind, hat sich nach Ansicht der Autoren bis heute an der operationstechnischen Betrachtung der TLM beim Hypopharynxkarzinom nichts geändert.

Insgesamt ist also davon auszugehen, dass nur etwa 20 % aller Patienten mit Hypopharynxkarzinom kehlkopferhaltend operiert werden können. Von diesen wiederum ist etwa die Hälfte laserchirurgisch und die andere Hälfte mittels offener partieller Pharyngektomie operabel.

Bei Heranreichen des Tumors an die Resektionsränder ist eine Nachresektion anzustreben, um ein R0-Ergebnis zu erlangen, wie bereits in Kap 6.6. ausgeführt, hat eine Nachresektion insbesondere bei der TLM des Larynx-/Hypopharynxkarzinoms keinen negativ prognostischen Einfluss [134].

Zur hohen Validität der TLM gibt es umfangreiche Mitteilungen aus der Literatur. Die Indikationen zur organerhaltenden TLM im Hypopharynx reichen von T1- bis zu T4a-Tumoren mit guten Ergebnissen: Steiner et al. publizierten lokale Kontrollraten über fünf Jahre von 84% pT1; 70% pT2; 75% pT3; 57% pT4a; rezidivfreies 5-Jahres-Überleben 73% für die Stadien I und II, 59% für das Stadium III, 47% für das Stadium IVa [397]. Eckel et al. zeigten in großen Kollektiven nach 5 Jahren ein (unkorrigiertes) Überleben von 59,3% und eine lokale Kontrollrate von 73,3%, wobei nach dieser Zeit 76,5% aller Patienten einen funktionierenden Larynx zeigten [387].  Rudert et al. zeigten ein unkorrigiertes Überleben von 48% und ein krankheitsspezifisches Überleben von 58% (71% in Stadien I und II) [399]. Bei sorgfältig ausgesuchten Patienten mit frühen Hypopharynxkarzinomen führt die transorale Laserchirurgie (in Verbindung mit einer ein- oder beidseitigen) Neck Dissection und ggf. einer postoperativen Radiotherapie zu sehr guten onkologischen und funktionellen Resultaten.

Im Rahmen der PICO 4-Analyse (Evidenztabelle PICO 4) sind wir auf die bislang weltweit einzige vergleichende Studie zu TORS versus offene Chirurgie aufmerksam geworden, in der ausschließlich Hypopharynxkarzinome behandelt wurden [242]. Bei n=56 Patienten verteilten sich die Tumorstadien wie folgt: T1-T2 80%, T3 16%, T4 14% (Männeranteil 98%, mittleres Alter 64,7 Jahre). Die Evidenz ist sehr niedrig, da es sich um eine retrospektive Studie ohne Matching und vermehrt T1-Tumore in der Interventionsgruppe (TORS) und damit Imbalanz zwischen Intervention Kontrollgruppe handelt. Das 2-Jahres-DSF zeigte keinen Unterschied in beiden Gruppe (Relatives Risiko: 1.08; CI 95% 0.83 - 1.41), bei geringerem intraoperativen Blutverlust und kürzerem Krankenhausaufenthalt in der TORS-Gruppe.

Die transorale Resektion (vorzugsweise TLM) von Hypopharynxkarzinomen zunächst einmal “zu versuchen”, um dann gegebenenfalls den Eingriff unvollständig abzubrechen oder unter Zurücklassung von Tumorresten zu beenden, sollte vermieden werden und daher immer die Legitimation für eine Umstellung der Operation zur Laryngektomie besprochen und eingeholt werden. Es empfiehlt sich daher, bei jedem einzelnen Patienten im Rahmen des interdisziplinären Tumorboards das therapeutische Verfahren vorab im Detail zu planen und festzulegen, wobei natürlich die individuelle Situation und die speziellen Wünsche der betroffenen Patienten zu berücksichtigen sind. Eine nachgezogene Radiatio kann nicht als angemessene Vervollständigung einer unvollständigen Tumorresektion gelten.

Bezüglich der funktionellen Beeinträchtigung ist vorab insbesondere das Ausmaß der postoperativ zu erwartenden Schluckbeeinträchtigung abzuschätzen. Dabei sind insbesondere die Fragen zu klären, ob

• angesichts des geplanten Resektionsausmaßes mit einer vorübergehenden oder länger andauernden Aspiration gerechnet werden muss,
• die klinische Gesamtsituation des Patienten erwarten lässt, dass eine vorübergehende Aspiration toleriert werden kann, und
• gegebenenfalls ein temporäres Tracheostoma oder eine PEG-Versorgung erforderlich sein werden.

Mit schwerwiegenderen stimmlichen Beeinträchtigungen ist bei der transoralen Resektion von Hypopharynxkarzinomen dagegen in der Regel nicht zu rechnen, und auch schwerwiegende Atemwegsobstruktionen sind bei atraumatischer Operationstechnik und perioperativer Abschirmung mit Antibiotika und Steroiden in der Regel nicht zu erwarten.

 Manche ungünstig gelegene T2-Hypopharynxkarzinome bleiben den klassischen transzervikalen, also offenen Techniken vorbehalten. Hierzu verweisen wir auf Kap. 8.5.1.

Die Registerdaten aus den USA [385], Kanada [400] und den Niederlanden [12] zeigen überstimmend, dass sich die Therapieergebnisse in Bezug auf das Gesamt- und progressionsfreie Überleben bei Plattenepithelkarzinomen des Hypopharynx in den Stadien T1-2 N0 nicht signifikant in Abhängigkeit davon, ob eine primär operative Therapie, eine primäre Radiotherapie oder eine primäre Radiochemotherapie durchgeführt wurde, unterscheiden. Dementsprechend werden in den aktuellen Empfehlungen der ESMO- und der NCCN-Leitlinie auch alle genannten Therapiemöglichkeiten ohne Präferenz aufgeführt [401]. Insbesondere bei größeren T2-Tumoren (z.B. postcricoidal), bei denen chirurgisch eine primäre Laryngektomie notwendig wäre, ist ein Organerhalt mittels einer primären Radiochemotherapie oder einer Induktionchemotherapie mit nachfolgender Radiotherapie im Falle eines guten Ansprechens auf die Induktionstherapie oder Laryngektomie bei schlechtem Ansprechen, wie unter 8.5.2. ausführlicher dargestellt, interdisziplinär zu diskutieren.

Für die Dosierung und Fraktionierung der Strahlentherapie gelten die gleichen Grundsätze wie bei den HPV/p16-positiven Oropharynxkarzinomen (siehe 8.1.3), d.h. die Strahlentherapie erfolgte in den meisten Studien zur Radio- oder Radiochemotherapie mit 5 x 2 Gy pro Woche bis zu Zielvolumendosen von 70 Gy im Bereich des Primärtumors und der befallenen Lymphknoten. Leicht akzelerierte und auch hyperfraktionierte Bestrahlungsschemata mit biologisch äquivalenter Dosis ergeben ungefähr gleichwertige Ergebnisse (ausführlich in 8.1.3 beschrieben).

Ein Vorteil in Bezug auf das rückfallfreie Überleben oder Gesamtüberleben durch eine simultanen Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Radiochemotherapie ist bei Plattenepithelkarzinomen des Pharynx, Larynx und der Mundhöhle in den Stadien I+II nicht gesichert. In dem Patientengut der MACH-NC Metaanalyse befanden sich nur 5,5% der Patienten in den Stadien T1N0 und T2N0 und nur 15,5% der Patienten hatten Hypopharynxkarzinome [331]. In einer früheren Auswertung der MACH-NC Metaanalyse wurden die Stadien I-II über alle Tumorlokalisation getrennt ausgewertet. Dabei zeigte sich für diese frühen Stadien kein Vorteil einer zusätzlichen Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie [368]. Bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen ist dagegen ein Überlebensvorteil durch die zusätzlich zur Strahlentherapie simultan applizierte Chemotherapie gut dokumentiert [368][331]. Ob Patienten mit größeren T2N0 Hypopharynxkarzinomen von einer Radiochemotherapie profitieren, kann keinesfalls ausgeschlossen werden. Falls eine Radiochemotherapie nach interdisziplinärer Diskussion für diese Fälle indiziert wird, gelten bezüglich der Auswahl der Chemotherapie die gleichen Kriterien wie bei den lokal fortgeschrittenen Hypopharyxkarzinomen (siehe 8.5.3).

Ergebnisse von randomisierten Studien zum Stellenwert eine Radio- oder Radiochemotherapie im Vergleich zu keiner adjuvanten Therapie stehen für Plattenepithelkarzinome des Hypopharynx ebenso wenig zur Verfügung wie bei Oropharynx- und Larynxkarzinomen oder Tumoren der Mundhöhle. Das gilt sowohl für die Stadien T1-2N0 als auf für lokal fortgeschrittene Tumoren. Die Ergebnisse von systematischen Übersichtsarbeiten und Registerstudien [342], [343], [344] weisen jedoch auf eine Verbesserung des rückfallfreien und des Gesamtüberlebens hin, sofern Risikofaktoren vorliegen, wobei die Subgruppen der Hypopharynxkarzinome in den Stadien T1-2N0 sehr klein waren. Als Risikofaktoren wurde in den Registerstudien der knappe Resektionsrand (<5 mm, N+ und ECE) identifiziert, wohingegen andere Faktoren, wie G3, L1, V1 nicht untersucht wurden. Bei T1-2N0 Karzinomen, die <=5 mm im Gesunden reseziert wurden, ist nach den verfügbaren Daten wahrscheinlich ein Nutzen durch eine postoperative Radio- oder Radiochemotherapie gegeben. Für Patienten mit anderen Risikofaktoren (G3, L1, V1) kann ein Nutzen weder ausgeschlossen noch bestätigt werden.

Bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Pharynx, Larynx und der Mundhöhle konnte in mehreren randomisierten Studien eine Verbesserung des rückfallfreien Überlebens [349], [350], [351]) und in der Metaanalyse [402] auch des Gesamtüberlebens für Patienten gesichert werden, bei denen die Resektion <=5mm im Gesunden erfolgte. Allerdings wurden in diesen Studien keine Patientin mit T1-T2 N0 Tumoren behandelt, so dass der Nutzen einer zusätzlichen simultanen Chemotherapie zur postoperativen Strahlentherapie unbekannt ist.

Manche T3 Hypopharynxkarzinome sind prinzipiell auch über transorale Verfahren, vorzugsweise durch TLM sicher zu resezieren. Hierzu verweisen wir auf Kap. 8.4.1. Die überwiegende Merheit der Stadium III und IV Hypopharynxkarzinome wird im Falle eines chirurgischen Vorgehens offenen transzervikalen Techniken vorbehalten sein: 

Transzervikale Kehlkopf- und Hypopharynxteilresektion

Diese Resektionen stellen Ausnahmesituationen mit strenger Indikation dar, weil sie für die betroffenen Patienten eine langwierige Rehabilitationsphase von Monaten bis Jahren nach sich ziehen können. Dabei wird bei einseitig transglottisch wachsenden Kehlkopftumoren eine Hemilaryngektomie mit einer Teilresektion des Hypopharynx (mediale und/oder laterale Sinus piriformis-Wand) kombiniert. Das Kehlkopfskelett kann, je nach Ausmaß der Resektion mit einem Rippenknorpeltransplantat aufgebaut und der Hypopharynx mit einem Unterarmtransplantat rekonstruiert werden. Der Aufbau eines weiten Sinus piriformis mit einem dünnen Unterarmtransplantat erhält dem rekonstruierten Kehlkopf die Flexibilität und ermöglicht so eine Elevation während des Schluckaktes. Diese nach vorn oben gerichtete Bewegung des Larynx mit gleichzeitiger Öffnung des Ösophaguseingangs ist die Voraussetzung für eine aspirationsfreie Nahrungsaufnahme [[5]; [410]; [411]; [412]; [413]; [281]; S3-Larynx Kap. 7.5 [2]]. Auch der Laryngotracheallappen (LTF) als lokaler Gewebetransfer, sollte hier Erwähnung finden [414]. Durch die Verwendung eines laryngotrachealen Zugangs zur Hypopharynxtumorexzision kann der kontralaterale LTF zur Rekonstruktion des Hypopharynxdefekts verwendet werden. Das kontralateral unbeteiligte laryngotracheale Gewebe bleibt zwar erhalten, dies scheint jedoch die Tumorrezidivrate nicht zu erhöhen. Hiermit kann auch die Verwendung komplizierter regionaler oder freier Lappen reduziert werden. 75% der Hypopharynxdefekte könnten nach Chu et al. aus Teipei mit diesem Lappen ohne andere Lappen rekonstruiert werden. Postoperative Komplikationen sind selten, wobei nur 2% der Patienten eine pharyngoösophageale Stenose und 5% eine pharyngokutane Fistel aufweisen [415].

Pharyngolaryngektomie

Die Pharyngolaryngektomie ist als Primärtherapie immer noch wichtiger Bestandteil der therapeutischen Optionen bei Karzinomen in fortgeschrittenen Stadien. Prinzipiell wird bei noch ausreichend Restgewebe des Hypopahrynx der Direktverschluss des Pharynx angestrebt. Auch wird zur Stimmrehabilitation in primärer Technik der Einsatz einer Stimmprothese empfohlen (ausführliche Darstellung in S3-LL Larynxkarzinom [2]). Die ideale Methode zur Hypopharynxrekonstruktion sollte möglichst folgende Eigenschaften aufweisen: einzeitiges Vorgehen, hohe Erfolgsrate des Gewebetransfers, geringe Entnahmemorbidität, geringe Fistel- und Stenoseraten, Wiederherstellung der Sprech- und Schluckfähigkeit, erreichbar erfolgreiche Rekonstruktion in einem stark bestrahlten Bereich und Verträglichkeit der postoperativen Strahlentherapie (Übersicht [415]).

Die komplette, also zirkuläre Hypopharynxresektion macht grundsätzlich die Rekonstruktion des Speiseweges erforderlich. Dafür wird als Methode der ersten Wahl das Unterarmtransplantat eingesetzt. Wichtig ist, das Transplantat ausreichend breit zu planen, um ein möglichst weites "Rohr" modellieren zu können. Zur Vorbeugung postoperativer Stenosen sollte die untere Anastomose mit dem Ösophaguseingang durch Dreiecksaustausch aufgelöst werden [411].

Eine weitere Variante der Stenoseprophylaxe bei gleichzeitiger Bildung eines sehr weiten Neohypopharynx wurde von Bootz et al. beschrieben [416]. Dabei wird das Unterarmtransplantat mit den Längsrändern U-förmig auf die prävertebrale Faszie genäht. Dadurch wird die Schrumpfung und Stenosierung auf ein Minimum reduziert. Alternativ kann die Rekonstruktion auch mit gestielten Lappen durchgeführt werden. Dieser bietet sich bei schlechter Gefäßlage nach umfangreicher Resektion und im Rahmen von Salvageresektionen nach erfolgter primärer Radiochemotherapie an. Die Stimmrehabilitation erfolgt mit Stimmprothesen, die unterhalb der kaudalen Anastomose in die Ösophagusvorderwand platziert werden.

Alternativ wird der Jejunumtransfer als Ersatz nach zirkulärer Laryngopharyngektomie empfohlen. Aufgrund der segmentalen Blutversorgung des Jejunums können auf Basis einer einzigen Gefäßarkade bis zu 20 cm Jejunum entnommen werden. Der Transfer des Gefäßgekröses mit dem Jejunum ist ein weiterer Vorteil dieses Lappens, da er die Ausfüllung aller Toträume und die Abdeckung aller wichtigen Gefäßstrukturen ermöglicht. Bei Patienten mit eingeschränkter Ösophagusdehnung ("kleine" T4b) haben freie Jejunallappen eine Gesamterfolgsrate von 90 – 100%. Darüber hinaus sind die Fistel- und Strikturraten akzeptabel gering [417][418]. Klinische Erfahrungen mit dem Jejunallappen haben eine hohe Rate an erfolgreicher Wiederherstellung der Schluckfunktion mit früherer Rehabilitation und Wiederherstellung des Schluckens im Vergleich zu anderen rekonstruktiven Methoden gezeigt. Einige Patienten können jedoch aufgrund einer unkoordinierten Peristaltik während des Schluckens unter intermittierender Dysphagie leiden. Auch die Stimmrehabilitation ist ein großes Problem bei diesem viszeralen Transfer [419]. Eine tracheoösophageale Punktion mit Stimmprotheseneinlage führt im Durchschnitt zu einer weniger zufriedenstellenden Stimme als mit Hautlappen erzielt wird. Übermäßige Schleimproduktion neigt dazu, die Prothese zu verstopfen und führt zu einer typisch feuchten Stimme, der es an Volumen mangelt [419]. Der freie Jejunallappen erfordert auch eine Laparotomie, um das Transplantat zu entnehmen. Die Notwendigkeit einer intraabdominellen Operation setzt den Patienten einer zusätzlichen abdominellen Morbidität und sogar Mortalität aus [420][419][420]. Adhäsionen, Darmblutungen, Darmverschluss und Anastomosen- oder abdominale Wunddehiszenz gehören zu den möglichen Komplikationen, die in Summe in den letzten Jahren eine Zurückhaltung gegenüber dem Jejunumtransfer erzeugt haben.

Eine nur noch sehr selten zur Anwendung kommende Alternative der Stimmrehabilitation ist der Aufbau eines Sprechsiphons mit gleichzeitiger Rekonstruktion des Speiseweges aus überlangen Jejunumsegmenten und wurde ebenfalls von Remmert et al. beschrieben [[421], [422]]. Das Verfahren eignet sich wegen des notwendigen Baucheingriffs vorrangig für jüngere Patienten und hat den Vorteil einer sehr kurzen Rehabilitationszeit von wenigen Wochen zur Wiedererlangung der Schluck- und Stimmfunktion ([2] Kap. 7.5).

Prätherapeutische Tracheotomie

Bei der Erstdiagnose eines Hypopharynxkarzinoms mit relevanter Larynxbeteiligung kann bereits eine erhebliche Dyspnoe bestehen, die nicht selten eine prätherapeutische Tracheotomie erforderlich macht (Analogie Kap. 7.1 [2]. Patienten mit ausgedehnten Larynxkarzinomen werden oft zur Notfallbehandlung in die Klinik eingewiesen. Als Notfallmaßnahme wird nicht selten eine primäre Tracheotomie durchgeführt. Aus retrospektiven Betrachtungen ist bekannt, dass sich die Tracheotomie, die vor einer Laryngektomie oder einer Teillaryngektomie notwendig wird, negativ auf die Prognose auswirken kann [423][424][425][426]. Insbesondere werden in solchen Fällen häufiger Rezidive im Tracheostomabereich beschrieben, die sowohl durch Operation als auch durch Bestrahlung schwierig zu behandeln sind. Tritt ein Rezidiv im Bereich des Tracheostomas auf, verschlechtert sich die Prognose bezüglich des Überlebens wesentlich [427][427][428]. Wird eine Laryngektomie als primäre Therapieoption in Erwägung gezogen, sollte bei einer Dyspnoe der Eingriff zeitnah durchgeführt werden, um eine prätherapeutische Tracheotomie zu verhindern, oder der Patient sollte bis zur Laryngektomie intubiert bleiben (Ausnahmefälle). Ferner kann versucht werden, die Tracheotomie z.B. durch endoskopisches Tumordebulking bei der ersten Untersuchung in Narkose zu vermeiden. Wird die Entscheidung zur primären Strahlentherapie gestellt, ist die prätherapeutische Tracheotomie unumgänglich, wobei zur Verhinderung eines Rezidivs im Tracheostomabereich dieser ins Strahlenfeld einbezogen werden sollte [429].

Pharyngolaryngektomie + Ösophagusresektion + Magenhochzug

Die eingangs erwähnte sehr radikale und umfangreiche Operation bei T4b Hypopharynxkarzinomen mit Ösophagusinfiltration ist nur in sehr wenigen Fällen möglich und sinnvoll. Die operationsbedingte Mortalität ist in dieser Patientengruppe aufgrund der hohen Komorbiditäten besonders hoch. Die Literatur berichtet über eine Mortalität zwischen 5% und 25% zusammen mit einer Gesamtinzidenz von Komplikationen zwischen 26% und 55% [430][430][431][431][432] [433]. Insofern sollte daher der Magenhochzug Ausnahmesituationen vorbehalten bleiben (Alternative: Coloninterponat). Auf jeden Fall ist ein in der Ösophaguschirurgie hoch versiertes chirurgisches Partnerteam von essentieller Bedeutung für den Operationserfolg [381].

Primäre Radiochemotherapie

Bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Pharynx, Larynx und der Mundhöhle zeigte sich in der MACH-NC Metaanalyse [331], basierend auf 34 randomisierten Studien mit 6788 Patienten, für die simultane Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie ein absoluter Überlebensvorteil von 6,5% nach 5 Jahren (p<0,001). Bei 4650 Patientin war die Tumorlokalisation bekannt. 756 Patienten dieser Gruppe hatten lokal fortgeschrittene Hypopharynxkarzinomen in den Stadien III-IVb (M0). In dieser Subgruppe war der Nutzen der simultanen Radiochemotherapie in Bezug auf das Überleben gegenüber einer alleinigen Radiotherapie etwas geringer (Hazard Ration 0,88, 95% Konfidenzintervall 0,75-1,04) als bei Oropharynxkarinomen (Hazard Ratio 0,81, 95% Konfidenzintervall 0,71-0,95) und statistisch formal nicht signifikant. Allerdings zeigt sich in unabhängigen Auswertungen von Registerdaten [385] [400] [12] ein signifikanter Überlebensvorteil von 10-15% zugunsten der simultanen Radiochemotherapie bei den lokal fortgeschrittenen Hypopharynxkarzinomen. Der Vorteil war bei Patienten unter 60 Jahre am höchsten und bei über 70-jährigen kaum noch nachweisbar. Für eine Induktionschemotherapie oder eine adjuvante Chemotherapie ergab sich der dagegen in der MACH-NC Metaanalyse [331] kein Vorteil. Die Induktionschemotherapie kann davon unbenommen aber eingesetzt werden, sofern chirurgisch eine primäre Laryngektomie notwendig wäre, um einen Larynx-Organerhalt in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Induktionschemotherapie zu erreichen, wie unter 8.5.2. ausführlicher dargestellt.

Der Überlebensvorteil für eine simultane Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie ist am besten gesichert für die simultane Applikation von Cisplatin-haltigen Chemotherapien zur Strahlentherapie [331]. Dabei bestehen die meisten Erfahrungen für 3x100 mg/m² Cisplatin und wöchentlichem Cisplatin (40 mg/m²) sowie für Cisplatin in Kombination mit 5-FU.

Für Patienten, bei denen Cisplatin z.B. wegen einer schlechten Nierenfunktion nicht infrage kommt, konnte in randomisierten Studien, in denen auch Patienten mit Hypopharynxkarzinomen behandelt wurden, ein Überlebensvorteil für die simultane Applikation von Carboplatin in Kombination mit 5-FU [308] [309] [311] [312], Mitomycin C in Kombination mit 5-FU [313] [314] oder wöchentlichem Docetaxel [315] simultan zur Strahlentherapie im Vergleich zu alleiniger Strahlentherapie nachgewiesen werden. Für eine Monochemotherapie mit Carboplatin [316] [317] [310] [318] liegen nur Studien mit <=80 Patienten im Radiochemotherapiearm vor und für eine Monotherapie mit Mitomycin C [319] [320] [321] parallel zur Strahlentherapie ergaben sich keine signifikanten Vorteile. Wöchentliche Applikationen von Carboplatin und Paclitaxel simultan zur Strahlentherapie wurden in einer Reihe von nicht-randomisierten Phase II Studien und einigen retrospektiven Kohortenstudien untersucht [322], [323], [324], [325], [326], [327], [328]. Hypopharynxkarzinome stellten jeweils nur einen kleineren Anteil der behandelten Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs dar. Die nicht randomisierten, retrospektiven Vergleiche weisen auf eine ähnliche Wirksamkeit von Carboplatin + Paclitaxel im Vergleich zu einer wöchentlichen Therapie mit 40mg/m² Cisplatin parallel zur Strahlentherapie hin. Für die alleinige Gabe von Paclitaxel gibt es dagegen nur sehr wenige Daten [329]. Ein Nutzen von Cetuximab in Kombination mit Strahlentherapie bei Hypopharynxkarzinomen lässt sich aus den verfügbaren Daten nicht ableiten [330][306][335].

Bei der simultanen Radiochemotherapie mit Cisplatin und anderen Chemotherapien wird im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie nicht nur die meist gut beherrschbare Hämatotoxizität, sondern auch die Ausprägung der akuten Mucositis mit den damit verbundenen Schluckbeschwerden erhöht. Andere typische akute Nebenwirkungen der Strahlentherapie, wie die Hautreaktin, die Xerostomie und der Geschmacksverlust werden durch die simultane Chemotherapie weniger stark erhöht, allerdings summieren sich die Einzeleffekte, so dass eine Radiochemotherapie insgesamt deutlich anstrengender für die Patienten ist [434]. Eine Erhöhung der Rate an Spätfolgen der Strahlentherapie durch eine zusätzliche Chemotherapie ist weniger gut dokumentiert und in einzelnen Studien meist als nicht signifikant oder grenzwertig signifikant beschrieben worden [338] [435] [436] [437]. Aufgrund der unterschiedlichen Weise der Dokumentation der Spätfolgen kann eine valide Metaanalyse dieser Daten nicht sinnvoll durchgeführt werden. Dennoch bestehen wenig Zweifel, dass auch die späten Nebenwirkungen durch die zusätzliche Chemotherapie erhöht sind [434]. Die Arbeitsgruppe um J.A Langendijk [438] konnte in prospektiven, systematischen Analysen [439] unter Berücksichtigung der individuellen Dosisverteilung [440] der Strahlentherapie nachweisen, dass die Rate von langfristigen Schluckstörungen nach einer kombinierten Radiochemotherapie signifikant höher als nach einer alleinigen Radiotherapie ist [441] [442]. Dieselbe Arbeitsgruppe konnte aber auch nachweisen, dass diese negativen Effekte sich zumindest teilweise wieder durch die Anwendung moderner Strahlentherapietechniken, wie der „swallowing sparing IMRT“, wieder reduzieren lassen [290]. Für die Subgruppe der Hypopharynxkarzinome sind die zuvor beschriebenen Effekte allerdings schlecht dokumentiert, obwohl Schluckstörungen aufgrund der Lokalisation der Tumoren besonders häufig zu erwarten sind.

Larynx-Organerhalt

Die Thematik der Larynxorganerhaltungsprogramme wurde in den 90ger Jahren durch erste große randomisierte Studien in USA und Europa mit Einführung von definitiven nicht-operativen Protokollen anstelle einer Laryngektomie, die im Falle eines Versagens eine Salvage-Laryngektomie nach sich gezogen haben, angestoßen. Zur Historie und die maßgeblich für das fortgeschrittene Larynxkarzinom etablierten Therapieoptionen verweisen wir auf die S3-Leitlinie Larynxkarzinom [2].

Für den Organerhalt des fortgeschrittenen Hypopharynxkarzinoms als Alternative zur Pharyngolaryngektomie gibt es nur wenige randomisierte Studien (Phase III: EORTC 1996 [234]; EORTC 2009 [443]), (Phase II: TREMPLIN [444]; DELOS II: [445]). Die erste große randomisierte Studie und einzige, die direkt ein nicht-chirurgisches mit dem chirurgischen Therapieverfahren verglich, wurde von der EORTC initiiert und rekrutierte 202 Patienten mit unvorbehandelten, operablen Hypopharynx- (78%) und Larynxkarzinomen (22%) [234]. Die Patienten wurden in einen experimentellen Studienarm mit bis zu drei Zyklen Induktionschemotherapie mit Cisplatin/5-FU und nachfolgender standardfraktionierter Strahlentherapie bis zu einer Gesamtdosis von 70 Gy und in einen Standardarm mit partieller Pharyngolaryngektomie und postoperativer Strahlentherapie randomisiert. Patienten im experimentellen Arm, die eine partielle Remission nach dem ersten Zyklus Induktionschemotherapie entwickelten, erhielten einen zweiten und dritten Zyklus. Patienten, die zu einem beliebigen Zeitpunkt der Induktionschemotherapie eine komplette Remission entwickelten, wurden der Strahlentherapie zugeführt. Patienten, die weniger als eine partielle Remission nach dem ersten Zyklus und weniger als eine komplette Remission nach dem dritten Zyklus entwickelten, wurden der Pharyngolaryngektomie ohne vorheriger Strahlentherapie zugeführt. Eine komplette Remission nach Induktionschemotherapie entwickelten 54% der Patienten im Bereich des Primärtumors und 43% im Bereich des Primärtumors und der lokoregionären Lymphabflusswege. Nach fünf Jahren bestand kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen beiden Studienarmen (30% versus 35% im chirurgischen Arm). Die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten mit funktionellem Larynx betrugen 42% und 35%. Bei den Patienten, die nach der Induktionschemotherapie eine komplette Remission erreichten und nachfolgend nur eine Strahlentherapie erhalten hatten, war ein funktioneller Larynx nach 5 Jahre noch bei 58% der Patienten vorhanden. Zu beachten ist, dass nur 6% der eingeschlossenen Patienten einen T4 Tumor hatten (T3: 75%, T2: 19%), so dass aus dieser Studie keine valide Aussage getroffen werden kann, ob das Induktionskonzept auch Patienten mit T4 Tumoren ohne Überlebensnachteil im Vergleich zu einer primär operativen Therapie +/- Radio- oder Radiochemotherapie angeboten werden kann.

Das Risiko einer Fernmetastasierung war in dem Induktionschemotherapiearm signifikant geringer (25 % versus 36 %). In der zweiten genannten EORTC-Studie wurden ein alternierendes mit einem sequentiellen Chemotherapieprotokoll mit Standardarm des zuvor beschriebenen Protokolls verglichen. Bei 450 Patienten zeigte sich kein Unterschied der beiden Arme [443]. Eine Studie zum Direktvergleich primäre simultaner Radiochemotherapie und primäre Laryngektomie wurde bislang nicht durchgeführt.

Wird ein funktioneller Larynxerhalt mittels Induktionschemotherapie angestrebt, hat sich ein Taxan-haltiges Chemotherapieprotokoll als vorteilhaft erwiesen (Taxan, Platin, 5FU: TPF) [446], [447]. Bei hohen Ansprechraten und guter Selektionsmöglichkeit sind meist nur noch wenige Salvage-Operationen nötig. Durch die zusätzliche Appikation von Docetaxel bei der Induktionstherapie konnte in einer randomisierten Studie auch die Larynxerhaltrate 3 Jahre nach Therapie von 57,5% auf 70,3% (p=0,03) gesteigert werden [446].

Dieser Effekt wurde auch in der DeLOS-II-Studie bestätigt, allerdings ohne additiven Wert von Cetuximab zur Induktion für Organerhalt und Gesamtüberleben. Bei 30% der Patienten nach fehlendem Ansprechen auf die Kurzinduktion (1 Zyklus TPF/TP und anschließende endoskopische Responseeinschätzung) wurde eine frühe Laryngektomie vor Bestrahlung durchgeführt, die zu vergleichsweise geringen Toxizitäten/Komplikationen bei sehr gutem 2-Jahresüberleben führte [445]. In der DeLOS-II Studie wurden von 170 Patienten 50% Hypopharynxkarzinome mit 69% Stadium IV-Tumoren eingebracht. Das 2 Jahresüberleben betrug 70% bei 49% Kehlkopferhalt ("laryngectomy free survival").

Weiterhin modifizieren sich die Induktionstherapien in Richtung weniger toxischer Substanzen, 5-FU wird teilweise ersetzt. Aus der randomisierte Phase II TREMPLIN-Studie ergaben sich Hinweise, dass man mit Cetuximab simultan zur nachfolgenden Strahlentherapie gleich gute Ergebnisse erreichen kann wie mit simultaner Gabe von Cisplatin bei anderem Toxizitätsprofil (stärkere kutane Toxizität, weniger Hämato- und Nephrotoxizität), welches für einen Teil der Patienten von Vorteil sein kann [444].

Die Kritiker von Organerhaltungsprogrammen führen die hohe funktionseinschränkende Spättoxizität, die höhere nicht-tumorbedingte Sterblichkeit und die vergleichsweise hohen Komplikationsraten im Falle der Notwendigkeit einer Salvage-Chirurgie an. Die Protagonisten führen dagegen die bei adäquater Patientenselektion hohe Rate des Organerhalts, die Möglichkeit der Salvage-Chirurgie als kurative Option und den fehlenden Überlebensnachteil an. Die sorgfältige individuelle Beratung des Patienten ist daher in dieser Situation von besonderer Bedeutung. In der S3-Leitlinie Kehlkopfkrebs wurde die Möglichkeit des primär nicht-operativen Larynxorganerhalt als Alternative zur Laryngektomie aufgenommen und sollte als realistische Therapieoption den Patienten in der Beratung nicht vorenthalten werden. Für das Hypopharynxkarzinom wird diese Empfehlung analog zum Larynxkarzinom übernommen.

Postoperative Radiotherapie

Die Indikation und Durchführung der adjuvanten Radio- und Radiochemotherapie unterscheiden sich im Prinzip nicht von denen des HPV/p16-negativen Oropharynxkarzinoms (siehe 8.1.4).

Der Effekt einer postoperativen Radiotherapie im Vergleich zu keiner adjuvanten Strahlentherapie wurde in randomisierten Studien nicht untersucht. Ergebnisse von Kohortenstudien und prospektive Registerdaten weisen darauf hin, dass bei Patienten mit mehr als einem tumorbefallenen Lymphknotenbefall, bei extrakapsulären Tumorwachstum an den Lymphknoten (ECE) oder mit nur knapp im Gesunden resezierten Tumoren (<5mm) eine sehr klare Überlegenheit der adjuvanten Strahlentherapie beseht [342], [343], [344], [345]. In diesen Untersuchungen waren Plattenepithelkarzinome vom Larynx, Oro- und Hypopharynx und der Mundhöhle enthalten. Der Anteil von Hypopharynxkarzinomen lag dabei zwischen 12% und 43%. Die verfügbaren Daten sprechen dafür, dass bei Hypopharynxkarzinomen eine adjuvante Strahlentherapie die lokoregionäre Rückfallrate senkt und das Überleben verbessert, sofern mehr als ein regionärer Lymphknoten befallen ist oder der Primärtumor nur knapp im Gesunden (<5mm) reseziert wurde. Für Patienten mit pT3/pT4 Tumoren, Lymphknotenbefall mit ECE oder R1-Resektion sind für Hypopharynxkarzinome keine belastbaren Daten zu Therapieergebnissen ohne adjuvant Strahlentherapie vorhanden, da international Konsens besteht, dass diese Patienteneine adjuvante Strahlentherapie benötigen [348].

Für Patienten mit mittlerem Rückfallrisiko (Kein ECE und Resektion >=5 mm im Gesunden) wurden bei der ganz überwiegenden Anzahl der Patienten in den klinischen Studien und den Registerdaten 60 Gy (5x 2 Gy pro Woche) in der Region des ehemaligen Primärtumors und der befallenen Lymphknoten unabhängig appliziert. In den angrenzenden, nicht befallenen Lymphkotenregionen wurden elektiv 45 - 50 Gy mit 5 x (1,8 - 2,0) Gy pro Woche verabreicht. Für die Auswahl der elektiv zu bestrahlenden Lymphknotenlevel gibt es einen internationale Konsensus, der als Standardvorgabe gewertet werden kann [298]. IMRT-Techniken sind auch bei der postoperativen Strahlentherapie als Standard einzustufen.

Postoperative Radiochemotherapie

Der Stellenwert einer zusätzliche simultan zur Strahlentherapie verabreichten cisplatinhaltigen Chemotherapie wurde in 3 größeren randomisierten Studien bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Oro- und Hypopharynx, Larynx und der Mundhöhle untersucht  [349], [350], [351]). Die Rate von Hypopharynxkarzinomen lag in diesen Studien zwischen 10% - 20%. Subgruppenanalysen nach Tumorlokalisation sind aus diesen Studien nicht verfügbar. In den Registerstudien zum Hypopharynxkarzinom wurde der Effekt einer postoperativen Radiochemotherapie mit dem Effekt einer alleinigen postoperativen Radiotherapie nicht miteinander verglichen. Dennoch erscheint es plausibel, anzunehmen, dass die Ergebnisse der 3 randomisierten Studien auch für Hypopharynxkarzinome gelten, auch wenn nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Effektgrößen leicht von denen der anderen Tumorlokalisationen abweichen könnten. Die Ergebnisse der Studien zeigten übereinstimmend, dass Patienten mit Nachweis einer ECE an den befallenen Lymphknoten oder einer R1-Resektion (in diesen Studien definiert mit Resektion <5mm im Gesunden) einen Überlebensvorteil nach einer adjuvanten Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen adjuvanten Radiotherapie haben, so dass bei diesen Patienten eine postoperative Radiochemotherapie als Standard angesehen wird.

Wenn eine postoperative Radiochemotherapie indiziert ist, ist zu beachten, dass nur für Cisplatin oder Cisplatin + 5-FU Ergebnisse von randomisierten Studien vorliegen, die eine signifikante Reduktion der Rückfallrate bzw. eine Verbesserung des Überlebens gezeigt haben [349] [350], [351]. In einer randomisierten japanischen Studie (n=261) wurden 3 x 100 mg/m² Cisplatin im Abstand von 3 Wochen mit wöchentlich 40 mg/m² Cisplatin simultan zur postoperativen Strahlentherapie verglichen [360]. Dabei konnte die Nicht-Unterlegenheit der wöchentlichen Gabe von Cisplatin gezeigt werden. Der Anteil von Patienten mit Hypopharynxkarzinomen lag in dieser Studie bei 34%. 

Für Patienten, die z.B. wegen einer eingeschränkten Nierenfunktion keine Cisplatin erhalten können, gibt es für die postoperative Radiochemotherapie nur wenige Daten. Für Mitomycin C liegen Daten von zwei kleinen randomisierten Studien vor, die nur einen Trend in Richtung eines Überlebensvorteils gezeigt haben [321], [361]. Die wöchentliche Gabe von Docetaxel simultan zur Strahlentherapie wurde in einer randomisierten Studie mit der alleinigen Strahlentherapie verglichen [315]. In einer kleinen Subgruppe dieser Studie erfolgte die Therapie auch in der postoperativen Situation. Dabei zeigte sich ein Trend zu einem verbesserten Überleben für die kombinierte Therapie. Für Carboplatin + 5-FU und Carboplatin + Paclitaxel liegen keine Ergebnisse randomisierter Studien in der postoperativen Situation vor. Es erscheint allerdings plausible, im Analogschluss aus der Wirksamkeit dieser Kombinationen bei der primären Radiochemotherapie (siehe 8.5.3), diese Kombinationen auch in der postoperativen Situation einzusetzen. Für den Einsatz von Cetuximab in der postoperativen Situation gibt es keine Daten, die einen Nutzen nahelegen.

Bei der postoperativen Radiochemotherapie wurden in den beschriebenen Studien in den Regionen mit dem höchsten Rückfallrisiko (Lymphknoten mit ECE und Arealen der knappen Resektion) mit 5 x 2 Gy pro Woche bis 66 Gy bestrahlt. Die angrenzenden Regionen und elektiv zu bestrahlenden Lymphknotenstationen erhielten zwischen 54 bis 60 Gy ebenfalls in konventioneller Fraktionierung [349] [350]. Die Häufigkeit von Grad III/IV Spätnebenwirkungen war dabei in der US Studie [349] nach Radiochemotherapie zwischen 1 - 6% als nach alleiniger Radiotherapie in verschiedenen Kategorien erhöht, wobei allerdings keine statistische Signifikanz erreicht wurde. Zur Reduktion der Nebenwirkungen wird heute die postoperative Radio- oder Radiochemotherapie routinemäßig mit IMRT-Techniken durchgeführt.

Die Indikationsstellung zur elektiven Neck dissection bei Patienten mit Oro- und Hypopharynxkarzinomen in den Tumorstadien T1 und T2 bei klinisch negativem Lymphknotenstatus hängt maßgeblich von der erwarteten okkulten zervikalen Metastasierungsrate ab. Zur Bestimmung des klinischen N-Status kommen aktuell standardmäßig die Halslymphknotensonographie, Computertomographie und/oder die Magnetresonanztomographie zum Einsatz. Die Detektionsgenauigkeit kann durch erweiterte Verfahren wie die Positronen-Emissions-Tomographie (umfangreiche Darstellung Bildgebung in Kap. 7.3.) und/oder eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie erhöht werden [453], [454]. Untersuchungen zur Sentinel Lymphknotenbiopsie weisen darauf hin, dass diese im Hinblick auf das Patientenüberleben bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren in frühen Stadien bei klinisch negativem Halslymphknotenstatus der elektiven Neck dissection gleichwertig sein könnte ([225], [455]; siehe auch Kap.7.6.). Aktuell stellt die elektive Neck dissection den Goldstandard für die Bestimmung des nodalen Status dar.

Derzeit gilt die Durchführung einer elektiven Neck dissection bei einer erwarteten okkulten Metastasierungswahrscheinlichkeit von 15% bis 20% als indiziert ([456], [457], [458], [459], [460], [461], [462]). Bei einer geringeren erwarteten okkulten Metastasierungsrate kann auch ein watchful waiting erfolgen; sollte dennoch eine Neck dissection durchgeführt werden, müssen der mögliche Patienten-Benefit und die erwartete Morbidität sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Relevante Komplikationen, welche in Betracht gezogen werden müssen, sind neben Blutungsereignissen vor allem sensorische oder motorische Nervenschädigungen (allen voran des N. accessorius), chronische Lymphödeme, Chylusfisteln und Wundheilungsstörungen ([463], [464], [465], [451], [452], [466], [467], [223], [468], [469]).

T1/2 cN0 Oropharynxkarzinom

Für Oropharynxkarzinome in den Frühstadien T1 und T2N0M0 reichen die in der Literatur beschriebenen Raten einer okkulten Lymphknotenmetastasierung von ca. 12 - 39% [458], [467], [470], [471], [472], [473], [474], [475], [476], [477], [478], [479], [480], [481]. Bemerkenswert ist dabei der Unterschied zwischen Patienten mit Tumorgröße T1 im Vergleich zu T2: Für T1-Tumore liegt das Risiko für okkulte Lymphknotenmetastasen bei unter 15%, während ab T2 Raten von circa 30% beschrieben werden. Letzteres entspricht den okkulten Metastasierungsraten bei Patienten mit Primärtumoren in den fortgeschrittenen Tumorgrößen T3 und T4. Bei eindeutig lateral der Mittellinie lokalisierten Primärtumoren ist zudem ein Unterschied hinsichtlich der Seitenverteilung der Metastasen festzustellen. Während ipsilateral stadienübergreifend bei Patienten mit T1 und T2 Oropharynxkarzinomen in 17 - 33% okkulte Metastasen festgestellt werden, liegt die Rate für kontralaterale okkulte Metastasen bei 0 - 29% [460], [471], [477], [482], [483], [484], [450], [485], [486], [487], [488], [489], [490], [491], [492].

Bei Tumoren der Kategorie T1 werden in 0 - 20% der Fälle okkulte kontralaterale Metastasen festgestellt, bei T2-Tumoren in 5 – 35% der Fälle ([460], [472], [485], [492], [493]).  Hierbei sind auch anatomische Unterschiede innerhalb des Oropharynx zu beachten: Bei Befall des Weichgaumens und des Zungengrundes liegen die Raten einer kontralateralen okkulten Metastasierung aufgrund der kreuzenden Lymphabflusswege höher als bei Tumoren im Bereich der Tonsille [450], [485], [494], [495], [496], [497], [498], [499]. Bereits im Stadium T1 werden bei Weichgaumenkarzinomen okkulte bilaterale Metastasierungsraten von ca. 14% beschrieben, bei Zungengrundkarzinomen von bis zu 20%. Ab Stadium T2 liegen die Raten bei Weichgaumenkarzinomen bei ca. 32%, bei Zungengrundkarzinomen bei ca. 35% [460], [450], [496], [498].

Deutliche Unterschiede bestehen auch hinsichtlich des Befalls der Lymphknotenlevel: Bei cN0-Status manifestieren sich okkulte Lymphknotenmetastasen vorwiegend in den ipsilateralen Leveln II und III. Die Verteilung nach Lymphknotenregionen stellt sich ipsilateral wie folgt dar: Level Ib: 0 - 9%, Level IIa:  26 - 75%, Level IIb:  5 - 14,9%, Level III: 0% - 41 %, Level IV: 0 % - 9%, Level V: 0 - 12% [458], [481], [485], [492], [500], [501], [502], [503]. Ein höheres T-Stadium, ein extrakapsuläres Wachstum, ein klinisch ipsilateraler Lymphknotenbefall, eine Lymphangiosis carcinomatosa oder ein Oropharynxkarzinom der Tonsille erhöhen die Wahrscheinlichkeit für den Befall des ipsilateralen Levels IIb [458].

Insgesamt metastasieren HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome in den Tumorstadien T1 und T2 häufiger lymphogen als nicht HPV-assoziierte Tumoren [504], [43]. Hinsichtlich des Einflusses der HPV-Assoziation auf das Vorliegen okkulter Metastasen liegen derzeit keine eindeutigen Daten vor: So beschreiben Shoustare und Kato et al. eine höhere Wahrscheinlichkeit von okkulten kontralateralen Metastasen im Vergleich zu nicht HPV-assoziierten Tumoren; im Gegensatz dazu beschreiben Shah, Amsbbaugh und Tritter et al. geringere Metastasierungsraten [481], [497], [498], [500], [505].

Derzeit liegen zur behandelten Fragestellung keine randomisert kontrollierten Phase III-Studien vor. Unter Berücksichtigung der o.g. Studienergebnisse ist eine elektive ipsilaterale selektive Neck dissection bei Patienten mit eindeutig lateral der Mittellinie gelegenen Oropharynxkarzinomen der Tonsille und der Rachenseitenwand immer, also bereits bei der Tumorgröße T1 indiziert. Bei Patienten im Stadium T2 sollte eine beidseitige elektive selektive Neck dissection erfolgen. Bei Patienten mit mittelliniennahen Tumoren, Weichgaumen- und Zungengrundkarzinomen wird bereits im Stadium T1 eine beidseitige selektive Neck dissection empfohlen. Dies gilt sowohl für Patienten mit HPV-positiven als auch mit HPV-negativen Oropharynxkarzinomen. Sowohl ipsilateral als auch kontralateral kann eine elektive selektive Neck dissection auf die Level II, III und IV beschränkt werden [450], [494], [506].

T1/2 cN0 Hypopharynxkarzinome

Hypopharynxkarzinome weisen unabhängig von der Ausdehnung des Primärtumors im Stadium cN0 eine hohe okkulte ipsilaterale Metastasierungsrate von 24 - 41% auf [468], [470], [507]. Bei Erstdiagnose ist bei den betroffenen Patienten jedoch selten ein cN0-Stadium festzustellen, in der Regel sind Halslymphknotenmetastasen bereits klinisch manifest. Bei Primärtumorgröße T1 liegt die okkulte kontralaterale Metastasierungsrate bei 8% [508]. Die Lokalisation des Primärtumors beeinflusst dabei die kontralaterale Metastasierungsrate deutlich: Bei T1 Tumoren der anterioren Wand des Sinus piriformis, der lateralen Hypopharynxwand oder Hypopharynxhinterwand liegt die Rate bei ca. 5% [508], [509], während bei einer Infiltration der medialen Wand des Sinus piriformis bereits in ca. 13% der T1-Fälle okkulte kontralaterale Metastasen vorliegen. Ein Tumorbefall der Postkrikoidregion, der medialen Wand des Sinus piriformis, ein mittelliniennahes Tumorwachstum im Bereich der Rachenhinterwand oder eine Tumorinfiltration von über 1mm Tiefe erhöhen das Risiko einer kontralateralen Lymphknotenmetastasierung [508], [510], [511], [512], [513].

Bei Primärtumoren im Stadium T2 liegt die Rate einer okkulten kontralateralen Metastasierung bei bis zu 21% [514], [515]. Dies entspricht bereits der Rate für die fortgeschrittenen Tumorstadien T3 und T4 [508]. Die Verteilung okkulter Lymphknotenmetastasen nach Metastasierungslevel ist wie folgt: Level Ib: 3,8 %, Level IIa: 53,8 %, Level IIb: 7,7 %, Level III: 50%, Level IV: 19,2%, Level V: 7,7% [516].

Derzeit liegen zur behandelten Fragestellung keine Phase III-Studien vor. Unter Berücksichtigung der o.g. Studienergebnisse kann bei Patienten mit streng einseitiger Tumorlokalisation im Bereich der Hypopharynxseitenwand oder -hinterwand im Stadium T1 eine ipsilaterale elektive Neck dissection auf der tumorbefallenen Seite erfolgen. Bei mittelliniennaher Tumorlokalisation oder Hinweisen auf eine tiefe Tumorinfiltration oder ab der Kategorie T2 wird eine beidseitige elektive Neck dissection empfohlen. Sowohl ipsilateral als auch kontralateral sollte eine selektive Neck dissection der Level II, III und IV erfolgen. Neck dissektionen des Halslevel-VI werden im Hypopharynx nach Bedarf durchgeführt, um den Primärtumor und alle klinisch suspekten Halsknoten zu resezieren. Die elektive Dissektion hängt von der Ausdehnung und Lokalisation des Primärtumors ab.

Aufbauend auf dem grundsätzlichen lokoregionären Metastasierungsverhalten von Oro- und Hypopharynxkarzinomen in Kap. 8.6.1 und den aktuellen ASCO-Empfehlungen [450] ist in der N+-Situation die kurative Neck dissection als wesentlicher Bestandteil der definitiven Chirurgie indiziert. Bei einseitig nodalpositivem lateral gelegenen Oro- und Hypopharynxkarzinom sollte im Rahmen eines primär chirurgischen Vorgehens stadienunabhängig mindestens eine ipsilaterale kurative Neck dissection durchgeführt werden. Sollte die Tumorlokalisation nahe der Mittellinie sein oder diese gar überschreiten, sollte auch bei einseitiger cN+-Situation eine bilaterale Neck dissection durchgeführt werden. Der Umfang einer kuratven Neck dissection im Rahmen eines primär chirurgischen Vorgehens bei nodalposiven Oro-, bzw. Hypopharynxkarzinomen soll von dem Ausmaß des Lymphknotenbefalls der jeweiligen Halsseite abhängig gemacht werden. Das Mindestausmaß beinhaltet die selektive Neck dissection der Level IIa, III, IV und kann bis zur radikalen Neck dissection gesteigert werden [450].

Bei Patienten mit lateralisiertem Oro-, Hypopharynxkarzinom, die sich gleichzeitig oder vor einer transoralen endoskopischen Kopf-Hals-Operation einer Neck dissection unterziehen, sollte eine Ligatur von gefährdeten, versorgenden Blutgefäßen durchgeführt werden, um die Schwere und Inzidenz postoperativer Blutungen zu reduzieren. Patienten mit cN+-Krankheit, die entweder eine eindeutige extranodale Ausdehnung in das umgebende Weichgewebe oder eine Beteiligung der Halsschlagader oder des Hirnnervs aufweisen, sollte ein nicht-chirurgischer Ansatz angeboten werden. Patienten mit durch Biopsie nachgewiesenen Fernmetastasen sollten sich keiner routinemäßigen chirurgischen Resektion metastasierter zervikaler Lymphknoten unterziehen [450].

Bei einem fortgeschrittenem Hypopharynxkarzinom, das primär operativ behandelt wird, kann eine Level-VI-Dissektion (einschließlich prätrachealer Lymphknoten, Delphischer Lymphknoten und unilateraler oder bilateraler paratrachealer Lymphknoten) und eine Hemithyreoidektomie bis hin zur totalen Thyreoidektomie indiziert werden.

Der Begriff “Salvage-Chirurgie” wird international wie folgt eingeordnet:“ Salvage surgery is no longer limited to patients who failed radiotherapy or radiochemotherapy, but also includes patients who previously underwent surgical treatment for tumors located from the base of the skull to the lower neck areas (including thyroid cancer)”[517]. Dies bedeutet, dass auch nach alleiniger chirurgischer Therapie des Erstkarzinoms im Oro- oder Hypopharynx bei neu aufgetretenem Rezidiv/Zweittumor bzw. lokoregionären Metastasen im ehemaligen Resektionsgebiet die erneute Chirurgie als Salvage-Chirurgie bezeichnet wird. Die Salvage-Neck dissection wird näher in Kap. 9.1.1. im Rahmen der ausführlicheren Betrachtungen zur Salvage-Chirurgie ausgeführt.

Eine besondere Situation stellt die geplante Neck dissection nach definitiver Radiochemotherapie bei nodalpositiven Oropharynx- und Hypopharynxkarzinomen dar. Hier sollte eine Salvage-Neck dissection nur dann im unmittelbaren Nachgang der Primärtherapie erwogen werden, wenn die FDG-PET-CT sich als positiv erweist. Hintergrund und Empfehlungen wurden in Kap. 7.3. detailliert ausgeführt (siehe Empfehlungen 7.14 - 7.16, [202] [450]).