9. Behandlungsempfehlungen Residualtumor, Rezidiv, Zweitkarzinom und rezidivierende Metastasierung – Oro- und Hypopharynxkarzinom

Die Empfehlung für die praktische Vorgehensweise richtet sich im Falle eines lokoregionären Rezidivs (Tumor und Halslymphknoten) nach den oben dargestellten wenigen Daten und in Lehrbüchern zusammengetragenen klinischen Erfahrungen. Leider sind die Kollektive überwiegend gemischt, also primär chirurgisch +/- adjuvante Bestrahlung bzw. Radiochemotherapie, oder strahlentherapeutisch vorbehandelt, sodass die aktuelle Datenlage keine eindeutige standardisierbare Empfehlung für die beste Therapie des lokregionären Rezidivs in vorbehandeltem Gebiet zulässt. Randomisierten Studien im direkten Vergleich von Salvage Chirurgie +/- postoperativer Radio- oder Radiochemotherapie zur Radio- oder Radiochemotherapie liegen nicht vor. Ebenso wenig sind diesbezüglich Daten aus größeren prospektiven Registerstudien verfügbar. Für die Einschätzung von Therapieeffekten verbleiben daher nur Fallsammlungen mit größtenteils kleinen Fallzahlen (30 - 250) mit gemischten Patientenkollektiven [584][572] [585][586], die im Rahmen der Primärtherapie (also nicht Rezidivtherapie) am häufigsten eine Resektion mit postoperativer Radio- oder Radiochemotherapie oder eine primäre Radio- oder Radiochemotherapie erhalten hatten, aber auch wenige Patienten alleinig chirurgisch vorbehandelt waren. Als resektabel eingestufte lokoregionäre Rezidive wurden ganz überwiegend chirurgisch behandelt, wohingegen als nicht resektabel eingestufte Rezidive mittels Radio- oder Radiochemotherapie inklusive Brachytherapie oder mit einer alleinigen Chemotherapie oder auch nur mit "Best Supportive Care" behandelt wurden. Damit liegt in diesen Fallserien ein deutliches Bias zu Ungunsten nicht-operativer Therapieverfahren vor, der bei der ohnehin spärlichen Datenlage berücksichtigt werden sollte. Wenn man aber auf dieser Basis die Ergebnisse verschiedener Therapieverfahren miteinander vergleicht, zeigt sich in Metaanalysen ein klarer Überlebensvorteil (10%-30%) für die Salvage-Chirurgie im Vergleich zu nicht operativen Therapieverfahren [587][588][589][569][590]. Dabei ist zu beachten, dass der überwiegende Anteil der Patienten in diesen Fallserien trotz Vorbestrahlung eine postoperative Radio- oder Radiochemotherapie erhalten hat. Sofern eine R0 Resektion gelingt, liegt das Gesamtüberleben 5 Jahre nach Salvage-Chirurgie in den Metaanalysen zwischen 20% - 40%  [587][587][569]  [589] und bei HPV16/p16-positiven Oropharynxkarzinomen sogar bei 50%-60% [589] und zeigt damit das hohe kurative Potential des salvage-chirurgischen Vorgehens. Im Falle einer R1-Resektion [569], oder bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen mit extrakapsulären Wachstum, ist die Prognose deutlich schlechter [586]. Ein langes Intervall zwischen Ersttherapie und Rezidivtherapie ist dagegen ein günstiger Prognosefaktor [589]. Zweittumoren haben eine bessere Prognose als Rezidivtumoren [591].

Trotz aller zuvor beschriebenen Limitationen der Daten zur Therapie von lokoregionäre Rezidiven von Oro- und Hypopharynxkarzinomen, sollte die Möglichkeit einer chirurgischen Therapie bei Patienten ohne Fernmetastasen überprüft und im Falle einer wahrscheinlich erreichbaren R0-Resektion favorisiert werden. Bei lokoregionären Rezidiven oder Zweitumoren in nicht-vorbestrahlten Geweben stellt eine alleinige Radio- oder Radiochemotherapie sowohl bei Limitationen der Resektabilität als auch bei gegebener Resektabilität bei in der Bildgebung klar umgrenzter und bioptisch gut zu sichernder Tumorausdehnung eine sinnvolle Alternative dar.

Rezidiv bzw. Zweittumor in vorbehandeltem narbig veränderten Gewebe

Bei der chirurgischen Therapie von Tumorrezidiven oder Zweitkarzinomen in vorbehandeltem Gebiet (Narbenkarzinome) müssen also aus strahlentherapeutischer und chirurgischer Sicht die oben diskutierten Aspekte berücksichtigt werden, die bei der Primärtherapie von nicht-vorbehandelten Gewebe außer Acht gelassen werden können. Dies ist insbesondere bei größeren Resektionsarealen (Neck dissection, T2-4 Primärtumorresektion mit Rekonstruktion) zu berücksichtigen. Oft sind mit einem veränderterten Lymphabfluss des vorbehandelten Gewebes, der schlechteren Durchblutung in Narbengewebe und damit aufgrund der oft zu beobachtenden schlechteren Sauerstoffversorgung (Hypoxie) ausreichende Gründe gegeben, um eine eingeschränkte Strahleneffektivität anzunehmen (siehe Eingangstext 9.1). Auch lässt sich bei Narbenrezidiven die genaue Tumorausdehnung in der Bildgebung nicht sicher darstellen. Eine bioptische Sicherung des Rezidivs kann aufgrund der diffusen Ausdehnung in der Narbe schwierig sein, da sich der Tumor oft der direkten Visualisierung im Rahmen der Panendoskopie entzieht. Insbesondere bei Vernarbungen ist deshalb eine unkritische Direktübertragung der Prinzipien einer Primärtherapie in nicht-vorbehandeltem Gebiet nicht zu empfehlen. Daher ist im Rahmen der Abklärung einer Rezidiv-/Zweittumorausdehnung eine explorative Salvage-Chirurgie mit Resektion suspekter Raumforderungen sowohl im HNSCC-Primärtumorgebiet als auch im lokoregionären Halsbereich nach/anstatt ergebnislosem Versuch einer Biopsie aus den oben genannten Gründen zu rechtfertigen und wird von führenden Kopf-Hals-Onkologen explizit empfohlen (auch die Mandatsträger der vorliegenden Leitlinie stimmten dieser Empfehlung zu 100% zu). Oft ist die genaue Tumorausdehnung nur durch ein solches Vorgehen zu ermitteln, indem vertretbare Salvageresektionen vorgenommen werden können, ohne vorher frustrane Biopsieversuche durchzuführen (beispielsweise begrenzte Neck dissection, Resektion eines narbig veränderten Tonsillenbettes nach Voroperation etc.). In dieser besonderen Situation berührt die explorative Chirurgie diagnostische und therapeutische Kriterien gleichermaßen. Auch führt dieses Vorgehen in erfahrenen Händen zu relevanten Zeiteinsparungen eines ansonsten sehr langwierigen und durch Biopsien an falscher Stelle geprägten, nicht zielführenden Stagingverfahrens. Darüber hinaus ergibt sich aus der anschließenden histopahthologischen Ausdehnungsbeschreibung die genauere Planungsgrundlage für eine mögliche Nachresektion und gezielte adjuvante Radio-/Radiochemotherapie bzw. Re-Bestrahlung.  

Besondere Aspekte der Salvage-Laryngopharyngektomie

Die Salvage-Laryngopharyngektomie bei Rezidiven im Hypopharynx nach primärer Radio(chemo)therapie ist häufig die einzige noch kurative Therapieoption bei Patienten mit fortgeschrittenen Hypopharynxkarzinomen und stellt einen integralen Bestandteil der multimodalen Therapie fortgeschrittener Hypopharynxkarzinome dar. Die Salvage-Laryngopharyngektomie ist gekennzeichnet durch eine erschwerte intraoperative Präparation, da die Radiotherapie im Gewebe zu einer narbigen Umwandlung und Minderdurchblutung des Gewebes führt (Analogie Kap. 7.7. S3-Larynxleitlinie [2]). Salvage-Chirurgie, insbesondere in vorbestrahltem Gebiet, unterliegt in deutlich höherem Maße Komplikationen, wie Wundheilungsstörungen, Wundinfektionen, Sekundärheilungen, persistierende Fistelbildung etc., als Chirurgie in nicht-vorbehandeltem Gewebe. Ganz generell ist hier der freie und gestielte Gewebetransfer mit nicht vorbehandeltem, gut vaskularisierten Gewebe, sowie ein kompetentes Wundmanagement zu empfehlen [592][593][594][594][595][596][597][598][599]. Darüber, welcher Gewebetransfer insbesondere im Falle einer Salvage Laryngopharyngektomie bei einem Hypopharynxkarzinomrezidiv/-residualtumor nach primär erfolgter larynxorganerhaltender-multimodaler Therapie optimal ist, herrscht in der Literatur keine Einigkeit (Verweis auf Kap 7.7. S3 Larynxleitlinie [2]). Hier liegen fast ausschließlich retrospektive Kohortenstudien vor. Die meisten Studien liegen zum Pectoralis-major-Lappen vor [600][601]. In wenigen Studien erfolgt ein Vergleich zweier unterschiedlicher Lappenplastiken [601][602]. In einer retrospektiven Kohortenanalyse von 359 Patienten bezüglich Pharynxfisteln nach Salvage-Laryngektomie konnte gezeigt werden, dass die Fistelrate nach Rekonstruktion mittels Pectoralis-major-Lappen (15%) signifikant geringer war als nach Rekonstruktion mittels freiem Lappen (25%) oder primären Wundverschluss (34%). Bei Patienten, die eine Fistel entwickelten, war die Persistenz der Fistel bei Primärverschluss (14 Wochen) signifikant länger im Vergleich zu Rekonstruktion mittels Pectoralis-major-Lappen (9 Wochen) oder freien Lappen (6,5 Wochen) [601]. In einer jüngeren Arbeit von Piazza et al. [603] konnten beeindruckend niedrige Fistelraten nach Salvage-Chirurgie mit freiem Gewebetransfer beschrieben werden:  In die Studie wurden 55 Patienten (Durchschnittsalter 66 Jahre; Männer-zu-Frau-Verhältnis 8:1) einbezogen. Vorherige Behandlungen waren Bestrahlung bei 22 (40%) Patienten, Radiochemotherapie bei 21 (38,2%) und eine Kehlkopfteilresektion, gefolgt von einer adjuvanten (C)RT bei 12 (21,8%). Die Rekonstruktion wurde bei 16 (29,1%) bzw. 39 (70,9%) Patienten durch radiale Unterarm- und anterolaterale Oberschenkellappenplastiken (ALT) erreicht. Die Erfolgsquote der Lappenplastik betrug 98,2% bei lediglich drei pharyngokutanen Fisteln (5,4%) und einer pharyngo-ösophagealen Stenose (1,8 %) [603].

So kann geschlussfolgert werden, dass im Rahmen der Salvage-Laryngopharyngektomie das Einbringen von Gewebe aus dem nicht bestrahlten Bereich das Fistelrisiko signifikant senken kann, wobei keine Evidenz zur Art des Gewebetransfers vorliegt [601][604][605][606][607]. Aus zahlreichen jüngeren Mitteilungen wissen wir heute, dass ein prinzipiell resektables Hypopharynxkarzinom nach erfolgter primärer Radiochemotherapie nicht zwangsläufig salvage-operabel sein muss. Nach neuen Mitteilungen erwiesen sich lediglich weniger als die Hälfte der zuvor resektablen Tumoren nach Radiochemotherapie als nicht mehr resektabel/operabel [608].  Weitere Hinweise zu den aktuellen Techniken der rekonstruktiven Kopf-Hals-Chirurgie wurden in Kap 8.1.1 und 8.2.1. gegeben.

Für die Rezidiverkennung von Oro- und Hypopharynxkarzinomen im Allgemeinen zeigten die wenigen vom IQWiG identifizierten verwertbaren Studien beim Technologievergleich PET vs. Kombination aus CT und/oder MRT, dass die PET eine deutlich höhere gepoolte Sensitivität als die Kombination aus CT und/oder MRT hatte. Hierbei wird die Spezifität durch falsch positive Befunde infolge einer Anreicherung in entzündlichen Läsionen reduziert. Für die FDG-PET ergab sich jedoch eine höhere Zuverlässigkeit mit einer Sensitivität von 100% und einer Spezifität von 61- 71% als für die CT und/oder MRT [172]. (Kap. 7.3).

Eine besondere Situation stellt die geplante Neck dissection nach definitiver Radiochemotherapie bei nodalpositiven Oropharynx- und Hypopharynxkarzinomen dar. Hier sollte eine Salvage-Neck dissection nur dann im unmittelbaren Nachgang der Primärtherapie erwogen werden, wenn die FDG-PET-CT sich als positiv erweist. Hintergrund und Empfehlungen wurden in Kap. 7.3. detailliert ausgeführt (siehe Empfehlungen 7.14 - 7.16, [202]).

Postoperativen Radiochemotherapie nach Salvage-Chirurgie

Der Stellenwert einer postoperativen Radiochemotherapie nach Salvage-Chirurgie wurde in einer kleineren randomisierten Studie (n=130) untersucht [609]. Dabei konnte ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil bei der lokoregionären Tumorkontrolle und dem rückfallfreien Überleben durch die adjuvante Radiochemotherapie nachwiesen werden. Ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil konnte bei der kleinen Fallzahl nicht nachgewiesen werden. Die Radiochemotherapie wurde dabei mit dem in Europa kaum genutzten Chicago-Schema mit 60 Gy in 30 Fraktion über 11 Wochen in Kombination mit simultanen 5-Fluorouracil und Hydroxyurea appliziert. In einer multiinstitutionellen Auswertung einiger US Zentren (216 Patienten) konnten eine postoperative Strahlentherapie +/- Chemotherapie (70%, vorwiegend Cisplatin basiert) mit Gesamtdosen >60 Gy kein Nutzen gegenüber Gesamtdosen von 40 Gy – 60 Gy in Bezug auf das Überleben und die lokoregionäre Rückfallrate nachgewiesen werden [610]. Die Rate von >= Grad 3 Spätnebenwirkungen lag bei Gesamtdosen <60 Gy bei 24% im Vergleich zu 32% bei Gesamtdosen oberhalb von 60 Gy. Die überwiegende Anzahl der Patienten in dieser Fallserie wurden mit 5 x 1,8-2,0 Gy pro Woche bestrahlt, ein kleinerer Anteil mit 2 x 1,5 Gy pro Tag 5 x pro Woche. Bezüglich der lokoregionären Rückfallrate ergab sich ein Trend (13% geringer) zugunsten der hyperfraktionierten Strahlentherapie. Eine elektive Bestrahlung nicht befallener angrenzender Lymphknotenlevel führte zu keiner Verbesserung der Ergebnisse.

Radio- oder Radiochemotherapie bei funktionell nicht sinnvoller R0-Resektabilität

Sofern eine R0-Resektion bei lokoregionären Rezidiven und Zweitkarzinomen nicht sinnvoll möglich erscheint, sollte bei Patienten ohne Fernmetastasen die Möglichkeit einer Radio- oder Radiochemotherapie überprüft werden. Für vorbestrahlte Patienten, die mit Re-Bestrahlung (z.T. auch mit Brachytherapie) +/- Chemotherapie ohne vorhergehende Salvage-Chirurgie therapiert wurden, wurde in Metaanalysen ein Gesamtüberleben nach 2 Jahren von 30%  [611][584] bis 41% [612] und nach 5 Jahren von 16% [587] berichtet. Dabei wurden in der überwiegenden Anzahl der Fallserien Gesamtdosen von 45 Gy - 70 Gy (im median 60 Gy) in konventioneller Fraktionierung (1,8 - 2 Gy Einzeldosis) oder in einigen Serien auch hyperfraktionierte Strahlentherapien mit 2 x 1,5 Gy pro Tag erreicht. In mehreren Fallserien wurden ein besseres Überleben und eine geringere lokoregionäre Rückfallrate mit Gesamtdosen von >50 Gy [613] bzw. >60 Gy [577] dargestellt. Ein Vorteil für hyperfraktionierte Strahlentherapien mit 2 x 1,5 Gy pro Tag wurde dabei nicht gesehen. In einer größeren Fallserie (n=216) wurde der Effekt einer elektiven Bestrahlung von angrenzenden, nicht befallenen Lymphknotenregionen untersucht [577] und kein Nutzen gefunden. Aus kleineren Fallserien zum Einsatz der hypofraktionierten stereotaktischen Radiotherapie mit Gesamtdosen von 10 - 50 Gy in 1- 8 Fraktionen wurden vergleichbare Überlebensraten berichtet wie mit der konventionellen Fraktionierung [611]. Insgesamt liegen aber deutlich mehr Erfahrungen mit der konventionell fraktionierten Rebestrahlung vor. Eine Re-Bestrahlung mit Protonen hat bezüglich der Dosisverteilung theoretische Vorteile gegenüber einer Therapie mit Photonen. Die erste größere publizierte Fallserie (n=242) zeigte Ergebnisse, die im oberen Bereich der mit Photonentherapie publizierten Daten liegen [614]. Simultan zur Re-Bestrahlung wurde bei dem überwiegenden Teil der Patienten in vorgenannten Fallserien eine Systemtherapie mit Cisplatin, Carboplatin, Cetuximab, Docetaxel, Paclitaxel, 5-FU, Capecitabin, Hydroxyurea oder Zweierkombination aus den genannten Substanzen eingesetzt. Welche Substanzen in Kombination mit Rebestrahlung am effektivsten sind und ob überhaupt ein Nutzen besteht, ist nicht bekannt. Wegen der Limitation der Gesamtdosis und des Volumens bei einer Rebestrahlung wird eine zusätzliche Systemtherapie aber als sinnvolle Option angesehen und wurde dementsprechend häufig in den zitierten Fallserien benutzt. Insbesondere wenn kein Cisplatin während der Primärbehandlung eingesetzt wurde, liegt es nahe, eine cisplatinhaltige Chemotherapie auch in Kombination mit der Rebestrahlung zu applizieren. Für den Einsatz von Induktionstherapien vor einer Rebestrahlung +/- simultaner Chemotherapie und dem Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren in Kombination mit einer Re-Bestrahlung gibt es bisher keine belastbaren Daten.

Die akute Toxizität einer Re-Bestrahlung +/- Chemotherapie unterscheidet sich nicht wesentlich von der Toxizität der Therapie bei nicht vorbestrahlten Patienten. Allerdings ist mit einem erhöhten Risiko von Spättoxizitäten zu rechnen. Die publizierten Raten von >=3 Spätfolgen liegen in den meisten Studien zwischen ca. 10% und 40% [611][615] [612] [591]. Zu den häufigeren Grad 3-4 Spätfolgen gehören Trismus, Fibrosen, Pharynxstenosen und Fisteln sowie Osteoradionekrose (bis zu 17%) [609]. Therapiebedingte Todesfälle wurden mit diesen Therapien bei 0,1% - 8,4% der Patienten beobachte [611][615]. Massenblutungen aus der A. carotis (carotid blowout syndrome) machen nur einen kleinen Anteil dieser Todesfälle aus, sofern nicht die A. carotis weitgehend vom Rezidivtumor umwachsen wird [616]. Die Grad 3-4 Spätnebenwirkungen sind häufig mit einer, aufgrund überwiegend schlechteren Schluckfunktion, verminderten Lebensqualität verbunden. Gesamtdosen der Re-Bestrahlung von mehr als 60 Gy in konventioneller Fraktionierung sind sowohl bei der postoperativen Bestrahlung als auch bei der definitiven Bestrahlung mit einem ca. 10% erhöhten Risiko von Grad 3-4 Spätfolgen verbunden [577]. In den Kollektiven, die eine postoperative Re-Bestrahlung +/- Chemotherapie erhalten haben, sind die Grad 3-4 Spätfolgen durchschnittlich um ca. 5-20% höher als bei alleiniger Re-Bestrahlung +/- Chemotherapie [609][577]. Bei der Entscheidung, welche Patienten für eine Re-Bestrahlung +/- Chemotherapie geeignet sind, ist zu beachten, dass bei allen hier berichteten Studien und Fallserien Patienten mit Grad 4 Spätfolgen der Vorbestrahlung nicht mit einer Re-Bestrahlungen behandelt wurden. Darüber hinaus lag der Abstand von der ersten Bestrahlung bei fast allen Patienten bei >6 Monaten.

Es gibt Hinweise aus einigen Fallserien, dass in Geweben, die mit kumulativ mehr als 120 Gy (2 Gy Äquivalenzdosis mit dem alpha/beta Wert des jeweiligen Normalgewebes) belastet wurden, häufiger Grad 4 Nebenwirkungen auftreten [617]. Das gilt auch für das “carotid blowout syndrome“. Volumina, die kumulative Gesamtdosen von >120 Gy erhalten, sollten daher so klein wie möglich gehalten werden. Gesamtdosen von kumulativ >130 Gy bis maximal 137 Gy wurden in den verfügbaren Fallserien nur in Ausnahmefällen berichtet [612]. Je größer der Abstand von der Vorbestrahlung ist und je weniger Spätfolgen von den Vortherapien vorhanden sind, desto geringer ist das Risiko für schwere Spätfolgen einzuschätzen. Ergänzende Hinweise zu diesem Themenkomplex hat die „American Radium Society“ publiziert [575]. Der Einfluss einer zusätzlichen simultanen Chemotherapie auf die höhergradigen Spätfolgen eine Re-Bestrahlung ist unzureichend in den Fallserien dokumentiert, um eine diesbezügliche abschließenden Abschätzung vorzunehmen.

Radio-oder Radiochemotherapie bei nicht vorbestrahlten Patienten mit Rezidiven nach alleiniger chirurgischer Therapie

Sehr wenig Daten liegen für den Effekt einer primären Radio-oder Radiochemotherapie bei nicht vorbestrahlten Patienten mit Rezidiven nach alleiniger chirurgischer Therapie vor. In einer Fallsammlung (n=75) von lokoregionären Rezidiven von Hypopharynx- und Larynxkarzinomen [618] wurde eine 5-Jahresüberlebensrate von 76% nach ca. 70 Gy in 2 Gy Einzeldosis +/- cisplatinhaltiger Chemotherapie beobachtet. Dieses Ergebnis liegt nur geringfügig unterhalb der für das behandelte Patientenkollektiv erwarteten Ergebnissen bei nicht vorbehandelten Patienten. In dieser Situation sollte die Radio- oder Radio-Chemotherapie nach den gleichen Grundsätzen und Empfehlungen wie bei der Primärtherapie erfolgen (siehe Kapitel 8), wobei der durch den chirurgischen Eingriff möglicherweise veränderter Lymphabfluss und die Narbensituation (wie oben ausführlich ausgeführt) berücksichtigt werden sollte. In dieser besonderen Situation sollte also auch einer Salvage-Chirurgie +/- adjuvanter Radio- bzw. Radiochemotherapie der Vorzug gegeben werden, soweit dies sinnvoll möglich erscheint.

Bei Pat. mit Frührezidiv nach einer Cisplatin-basierten Radiochemotherapie wird die Auswahl zwischen entweder einer Immuntherapie mit Nivolumab [625] oder Pembrolizumab oder einer Monochemotherapie, beispielsweise mit Docetaxel oder Paclitaxel, getroffen. Nivolumab kann hier unabhängig von einer PD-L1 Expression verabreicht werden (Zulassung 2017). Bei Patienten mit Rezidiv nach (mehr als) 6 Monaten bzw. Patienten mit Erstdiagnose R/M HNSCC ohne kurative Option und CPS ≥ 1 (Nähere Erklärung CPS in Kap. 7.5.2) wird Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie (Platin und 5-FU) verabreicht. Die Pembrolizumab-Monotherapie kommt bei Pat. mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥ 1 (Nähere Erklärung CPS in Kap. 7.5.2) in Frage, wenn kein hoher zeitlicher Remissionsdruck besteht.

In der Keynote-048-Studie wurde das EXTREME-Protokoll mit anschließender Cetuximab-Erhaltungstherapie gegen den PD1-Inhibitor Pembrolizumab alleine sowie gegen die Kombination aus Pembrolizumab, Cisplatin und 5-FU mit anschließender Pembrolizumab-Erhaltungstherapie randomisiert geprüft [620]. Hierbei betrug die Subgruppe von Patienten mit Oro- und Hypopharynxkarzinomen ca. 48 %. Pembrolizumab allein zeigte gegenüber EXTREME in einer Population mit einem CPS ≥ 1 ein verbessertes Gesamtüberleben von 12.3 versus 10.4 Monaten. Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie verbesserte in der Population mit einem CPS ≥ 1 das Gesamtüberleben um 3 Monate (13.6 versus 10.6 Monate). Pembrolizumab führte als Monotherapie bei Pat. mit hoher PD-L1-Expression (CPS ≥ 20) zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens von 10,7 auf 14,9 Monate, bei deutlich besserem Nebenwirkungsprofil. Da mehr Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie als unter der gleichzeitigen oder alleinigen Chemotherapie primär progredient waren, wird bei hohem zeitlichem Remissionsdruck typischerweise eine Kombination von Pembrolizumab mit Cisplatin und 5-FU verabreicht. Dieses Protokoll entspricht dem aktuellen First-Line-Standard und hat für die Gruppe der Patienten mit CPS ≥ 1 den bisherigen Standard (EXTREME-Protokoll) auf höchstem Evidenzniveau (Evidenzgrad A1) abgelöst [620].

Mit der Kombination aus Pembrolizumab, Cisplatin und 5-FU wird im Vergleich zum EXTREME-Protokoll bei Pat. mit einer PD-L1-Expression CPS ≥ 1 eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens bei vergleichbarer Remissionsrate erreicht. Allerdings ist die Rate an Nebenwirkungen vergleichbar mit dem EXTREME-Protokoll und deutlich höher als mit Pembrolizumab alleine. Die Rate an Nebenwirkungen der Kombination von Pembrolizumab mit Platin/5-FU ist vergleichbar mit der Nebenwirkungsrate im EXTREME-Arm und deutlich höher als unter der Monotherapie mit Pembrolizumab. Letale therapiebedingte unerwünschte Ereignisse bei Gabe von Pembrolizumab ergaben sich in 1% (Monotherapie) bzw. in 4% (in Kombination mit Chemotherapie) sowie in 3% bei Gabe von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie [620]. Auch die kombinierte Chemo-Immuntherapie nach Protokoll der KN048-Studie hat sich gegenüber dem bisherigen EXTREME-Standard durchgesetzt und diesen auf höchstem Evidenzniveau (Evidenzgrad A1) [628] abgelöst.

Hinsichtlich der Cisplatin-basierten kombinierten Systemtherapie galt die Kombination von Platin mit dem monoklonalen EGFR-Antikörper Cetuximab und 5-Fluorouracil (mit anschließender Cetuximab-Erhaltungstherapie) aufgrund der Daten der randomisierten Phase III-Studie EXTREME seit 2008 als Standard in dieser Situation [623], bevor auf Basis der Keynote 048-Studie die oben genannte Pembrolizumab Mono- oder Chemokombinationstherapie 2019 zugelassen wurde. Die EXTREME-Dreier-Kombination zeigte als erste überhaupt gegenüber Platin in Kombination mit 5-FU eine signifikant gesteigerte Ansprechrate, progressionsfreies- und Gesamtüberleben (10,1 vs 7,4 Monate mit einer HR von 0.8) und war somit in allen Effektivitätsparametern positiv. Die Lebensqualität der Pat. konnte im Verlauf der Therapie bei allenfalls unwesentlicher Zunahme der Toxizität verbessert und die tumorbedingten Symptome reduziert werden [629]. Die Erhaltungstherapie mit Cetuximab war gut verträglich in dieser Phase-III-Studie. Ein prädiktiver Biomarker zur Selektion der Patienten für diese Therapie ließ sich bis heute nicht identifizieren [624] [630]. Weitere EGFR-Antikörper wie Panitumumab oder der VEGF-Antikörper Bevacizumab konnten die Ergebnisse der EXTREME-Studie nicht erreichen, sodass Cetuximab bislang der einzige zugelassene EGFR-Antikörper in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie in der palliativen Erstlinien-Therapie des rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region ist.

In der randomisierten Phase-II-Studie TPExtreme [622] wurde das lange gültige Standardprotokoll EXTREME mit einer Kombination von Cisplatin, Docetaxel und Cetuximab (TPEx) verglichen. Bei 541 randomisierten Pat. konnte gezeigt werden, dass durch den Ersatz von 5-FU durch Docetaxel eine signifikant bessere Verträglichkeit und Therapiedurchführbarkeit erreicht werden kann, ohne dass die Wirksamkeit verringert wird. Die Chemotherapie wurde bei TPEx von 6 Zyklen auf 4 Zyklen verkürzt und die Cisplatin-Gesamtdosis gegenüber dem EXTREME-Protokoll um 50% reduziert. Seit der Publikation dieser Studienergebnisse gilt TPEx als valide Alternative zum EXTREME-Protokoll. Die prophylaktische Gabe von G-CSF wird dabei als Standard empfohlen. Beide Protokolle gelten bei Pat. mit einer PD-L1-Expression von CPS < 1 aktuell immer noch als Erstlinienstandard.

Bei Pat. mit reduziertem Allgemeinzustand sollte eine Monotherapie erwogen werden. Es wurde gezeigt, dass eine alleinige Chemotherapie mit Cisplatin im Vergleich zu einer Behandlung mit Methotrexat zu einer längeren Überlebenszeit führt, aber eine höhere Toxizität aufweist [631]. Tyrosinkinaseinhibitoren wie Gefitinib, Erlotinib und Afatinib konnten weder als Monotherapie noch in Kombination mit Chemotherapie einen signifikanten Nutzen in der palliativen systemischen Behandlung des rezidivierten oder metastasierten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms erzielen.

Regelmäßige Schnittbildgebungen sollten bei Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region unter laufender Therapie alle 6-12 Wochen erfolgen, um rechtzeitig einen Therapiewechsel auf eine Zweitinientherapie vornehmen zu können.

Für Pat. mit Progress nach platinhaltiger Chemotherapie konnte mit dem PD1-Checkpointinhibitor Nivolumab das Überleben mit 7,5 versus 5,1 Monate im Vergleich zu einer Monotherapie mit einem Taxan, Methotrexat oder Cetuximab signifikant verlängert werden (HR 0,70 p=0,01) [625]. Nivolumab ist unabhängig vom PD-L1 Status im Progress nach platinhaltiger Therapie seit 2017 zugelassen.

Im analogen Studiendesign wurden für den PD1-Inhibitor Pembrolizumab ähnliche Ergebnisse erreicht, wobei hier für Pat. mit einem PD-L1 TPS ≥ 50% die höchste Signifikanz erreicht wurde [632]. Für Patienten mit einem PD-L1 TPS ≥ 50% war das mediane Gesamtüberleben mit 11,6 Monate unter Pembrolizumab versus 6,6 Monate mit Taxan, MTX oder Cetuximab hoch signifikant besser, so dass eine vergleichsweise strenge Zulassung nur für Patienten mit TPS ≥ 50% bei Progreß nach platinhaltiger Vortherapie 2018 erfolgte.

Insofern sollte bei fehlenden Kontraindikationen gegen einen Checkpointinhibitor in der Zweitlinientherapie nach platinbasierter Therapie (EXTREME oder TPEx) mit Nivolumab (unabhängig von der PD-L1-Expression) oder Pembrolizumab (TPS ≥ 50%) behandelt werden. Nach einer Erstlinientherapie mit Pembrolizumab mono oder Platin-5-FU-Pembrolizumab gibt es keine durch Studien etablierte Standardtherapie.

In der Literatur gibt es einige weitere Therapeutika, die teilweise nicht in der EU zugelassen sind, aber zur Anwendung bei rezidivierten/metastasierten Oro-, bzw. Hypopharynxkarzinomen diskutiert werden (NCCN Guidelines Version 2.2023).

Kombinationstherapien

• Cisplatin/Cetuximab [633]
• Cisplatin oder Carboplatin/docetaxel [634] oder Paclitaxel [635]
• Cisplatin/5-FU [635] [619]
• Cisplatin oder Carboplatin/docetaxel/cetuximab [622]
• Cisplatin oder Carboplatin/paclitaxel/cetuximab [636]
• Pembrolizumab/Platinum (Cisplatin oder Carboplatin)/Docetaxel [620],[634]
• Pembrolizumab/Platinum (Cisplatin oder Carboplatin)/Paclitaxel [635]

Monotherapie

• Cisplatin [633] [637]
• Carboplatin [638]
• Paclitaxel [639]
• Docetaxel [640] [641]
• 5-FU [637]
• Methotrexate [619] [642]
• Cetuximab [643] [644]
• Capecitabine [645]
• Afatinib (subsequente Line nur bei Progress nach Platintherapie) [646]