10. Nicht-Klarzellige Nierenzellkarzinome – Nierenzellkarzinom
Während das klarzellige RCC (ccRCC) mit etwa 75% der vorherrschende Subtyp der Nierenzellkarzinome ist, haben die nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome (nccRCC) nur einen Anteil von 20-25%. Sie stellen eine histopathologisch heterogene Gruppe dar, mit entsprechend der WHO Klassifikation mehr als 15 verschiedenen Entitäten, deren Häufigkeit zwischen <1% und 10-15% liegt (siehe Tabelle unten) [519]. Gerade in den letzten Jahren wurden noch weitere neue Entitäten mit unterschiedlichen histopathologischen und molekularen Merkmalen beschrieben. Sarkomatoide und rhabdoide Komponenten können sowohl in ccRCCs als auch in nccRCCs vorhanden sein und sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert.
10.1 Pathologie der nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome
Die histopathologische Klassifikation der nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome soll nach der jeweils aktuellen WHO-Klassifikation vorgenommen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Zur histopathologischen Klassifikation des nccRCC entsprechend der WHO-Klassifikation sollten, wenn notwendig, immunhistochemische und ggf. molekularpathologische Untersuchungen der Tumoren erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Tabelle 45: WHO Klassifikation der Nierenzellkarzinome 2016
|
Entität |
Häufigkeit (%) |
Molekulare Charakteristika |
|
Klarzelliges RCC |
75 |
VHL, KDM6A/UTX, KDM5C/JARID1C, SETD2, PBRM1, BAP1, HIF1A, SQSTM1 |
|
Papilläres RCC |
10–15 |
MYC, teilweise MET, VHL, FHIT, gelegentlich TERT-Promotor, CDKN2A, SETD2, TDE3, NRF2-ARE-Signalweg |
|
Klarzellig-papilläres Nierenzellkarzinom |
5 |
MET, PTEN, ERBB4 und STK11 |
|
Chromophobes RCC |
5 |
p53- und TP53-Zielgene, gelegentlich PTEN; PPARGC1A, MT-ND5 |
|
Ductus-Bellini-Karzinom |
1 |
ERBB2/HER2, NF2, SETD2, CD-KN2A |
|
Medulläres RCC |
1 |
ABL und BCR (selten) |
|
MiTF (Translokationskarzinom der Niere) |
1 |
Unterschiedliche Translokationen,TFE, TFE-Zielgene, MET, TFEB |
|
Multilokuläres zystisches Nierenneoplasma mit niedrigem malignem Potenzial |
<=1 |
Häufig VHL |
|
Hereditäre Leiomyomatosis mit RCC (FH-defizientes RCC) |
<=1 |
Keimbahn- oder somatische Mutation der Fumarathydratase |
|
Succinatdehydrogenase-(SDHB-) defizientes RCC |
<=1 |
SDHA/B/C/D-Keimbahnmutation |
|
Tubulozystisches RCC |
<=1 |
Teilweise FH-Verlust und –Mutation |
|
Erworbenes mit zystischer Nierenerkrankung assoziiertes RCC |
<=1 |
Unklar |
|
Eosinophiles solid-zystisches RCC (ESC) |
<= 1 |
Mutationen in Genen des mTOR-Signalwegs (TSC1/2, mTOR) |
|
Eosinophiles RCC, NOS (LOT,HOT) |
1-2 |
Mutationen in Genen des mTOR-Signalwegs (TSC1/2, mTOR) |
|
NKZ, nicht klassifiziert |
<1 |
Unklar |
|
Quelle: [519] |
||
Nichtklarzellige Nierenzellkarzinome sollen entsprechend der WHO-Klassifikation klassifiziert werden. Dazu sind häufig immunhistochemische Zusatzuntersuchungen notwendig. Insbesondere die Abgrenzung des papillären Karzinoms von einem Urothelkarzinom des Nierenbeckens und anderen High-Grade-Karzinomen des distalen Nephrons (MITF-Translokationskarzinom, Ductus Bellini-Karzinom, medulläres Karzinom, FH-defizientes RCC, SMARCB1/INI-defizientes Karzinom) bedarf eines Panels von immunhistochemischen Untersuchungen (PAX8, GATA3, TFE3, MelanA, FH, SMARCB1/INI, SMARCA4) und ggf. einer molekularpathologischen Untersuchung. Auch die Differentialdiagnose von Nierentumoren mit eosinophilem/onkozytären Zytoplasma (Chromphobes Karzinom, Onkozytom, Low-grade onkozytärer Tumor (LOT), Eosinophiler Vakuolisierter Tumor (EVT)/High-grade onkozytärer Tumor (HOT), eosinophiles solid-zystisches Karzinom (ESC), SDHB-defizientes Karzinom, epitheloides Angiomyolipom, FH-defizientes Karzinom) bedarf zusätzlicher immunhistologischer (PAX8, CD117, CK7, CK20, SDHB, FH, HMB45) und ggf. molekularpathologischer Untersuchungen.
Bei Durchführung immunhistochemischer oder molekularer Untersuchungen können sich Anhaltspunkte für eines hereditäres Tumorsyndrom ergeben (siehe Kapitel 11).
10.2 Therapie der nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome
Das diagnostische und operative Vorgehen sowie die Nachsorge soll analog zu den klarzelligen Nierenzellkarzinomen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Für die nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome gibt es keine entitätsbezogenen Standards.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei metastasierten nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinomen soll keine alleinige Zytokin-basierte Therapie durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1-
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [520]
Evidenztabellen (1)
Dutcher 2009Die nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinome sollen außerhalb von Studien mit einer IO/IO oder IO/TKI Kombination analog zu den klarzelligen Nierenzellkarzinomen behandelt werden.
Im Falle einer Monotherapie sollten bei metastasiertem nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom TKI-Inhibitoren, präferenziell Sunitinib, eingesetzt werden.
mTOR Inhibitoren können beim chromophoben Nierenzellkarzinom als Alternative eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Tyrosinkinase-Inhibitoren können beim nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinomen eingesetzt werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2-
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [529] [528] [341] [530] [531] [532] [533] [534]
Evidenztabellen (6)
Armstrong 2016 Lancet; Vera-Badillo 2015 EurUrol; Bergmann 2020; Bersanelli 2020; Tannir 2016; Vera-Badillo, 2014Die meisten Therapiestudien schließen bisher ausschließlich oder überwiegend nur klarzellige Nierenzellkarzinome ein, so dass die Datenlage für nicht-klarzellige Nierenzellkarzinom limitiert ist. Es gibt einige Kohortenstudien und nur wenige kleine randomisierte klinische Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sowie mit „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) Inhibitoren [333], [349]. Auch für neuere Wirkstoffe wie der TKI-Cabozantinib- und / oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren (IO) sind nur begrenzte klinischen Daten vorhanden [535], [535], [533], [536]. In den Zulassungen der EMA/Europäischen Kommission wird bisher nicht nach Tumorentität unterschieden.
Im Vergleich zu Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom zeigen Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom ein eher schlechteres Ansprechen auf VEGF- oder mTOR-gerichtete Therapien sowie ein kürzeres medianes Gesamtüberleben (OS) [534], [531], [537]. Da nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome in den meisten Nierenzellkarzinomstudien ausgeschlossen wurden, ist die optimale Therapiestrategie bisher nicht gesichert.
In einer Subgruppenanalyse der Studie „Advanced Renal Cell Carcinoma“ (ARCC) mit Temsirolimus vs. Interferon-α war das Gesamtüberleben (OS) für mit Temsirolimus behandelte nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome (überwiegend papilläre Nierenzellkarzinome) verglichen mit Interferon-α (IFNα) mit 10,7 Monate vs. 4,3 Monate (HR 0,49 (95% CI = 0,29, 0,85)) überlegen und auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war mit 7 Monate vs 1,8 Monate (HR 0,38 (95% CI =0,23, 0,62)) unter Temsirolimus deutlich verlängert [520].
Tabelle 46: Randomisierte Studien beim nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom
|
Referenz |
Therapie |
Histologie |
N |
PFS (Monate) |
OS (Monate) |
|
Dutcher et al. 2009 |
IFN vs Temsirolimus |
Gesamt Papillär Chromophob Ductus Bellini Unklassifiziert |
73 55 11 5 2 |
1,8 vs 7,0 |
4,3 vs 11,6 |
|
Motzer et al. 2014 |
Everolimus vs Sunitinib |
Gesamt Papillär Chromophob Unklassifiziert |
66 50 12 4 |
5,1 vs. 7,2 |
Na |
|
Tannir et al. 2016 |
Everolimus vs Sunitinib |
Gesamt Papillär Chromophob (Unklassifiziert Translokation assoziiert Sarkomatoid) |
68 27 12 29 |
4,1 vs 6,1 |
14,9 vs 16,2 |
|
Armstrong et al, 2016 |
Everolimus vs Sunitinib |
Gesamt Papillär Chromophob Unklassifiziert |
108 76 16 16 |
5,6 vs 8,3 |
13,2 vs 31,5 |
|
Bergmann et al. 2020 |
Temsirolimus vs Sunitinib |
Gesamt Papillär Chromophob Medullär Unklassifiziert |
22 16 2 1 3 |
9,3 vs 13,2 |
19,4 vs 19,8 |
|
Twardowski et al, 2017 |
Tivantinib vs Tivantinib + Erlotinib |
Papillär |
50 |
2,0 v. 5,4 |
10,3 vs 11,3 |
|
Pal et al 2021 |
Sunitinib vs Cabozantinib vs Crizotinib vs Savolitinib |
Papillär |
152 |
5,6 vs 9,0 vs 2,8 vs 3,0 |
16,4 vs 20,0 vs 19,9 vs 11,7 |
Insgesamt vier kleinere randomisierte klinische Studien mit nccRCC untersuchten die Wirksamkeit von Sunitinib im Vergleich zur Therapie mit den mTOR-Inhibitoren Everolimus bzw. Temsirolimus. Während die ASPEN-Studie ein verbessertes PFS (8,3 Monate gegenüber 5,6 Monaten) mit vergleichbarem OS für Sunitinib gegenüber Everolimus zeigen konnte, ergab die ESPN-Studie keinen signifikanten Vorteil bei PFS oder OS für Sunitinib [528], [529]. Insbesondere Patienten mit einem guten oder mittleren Risikoprofil nach MSKCC-Kriterien schienen in der ASPEN-Studie von einer Therapie mit dem VEGF-TKI zu profitieren (PFS 14 Monate gegenüber 5,7 Monaten bei günstigem Risiko und 6,5 gegenüber 4,9 Monaten bei mittlerem Risiko) im Vergleich zu Everolimus. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil unter Everolimus-Therapie ein signifikant besseres PFS (4,0 vs. 6,1 Monate, HR 0,3). Im Gegensatz zur ASPN-Studie zeigte die ESPN-Studie keinen signifikanten Vorteil bei PFS oder mOS für Sunitinib [528]. Hier zeigte nur die Kohorte ohne sarkomatoide Komponenten ein signifikant besseres OS von 31,6 Monaten gegenüber 10,5 Monaten zugunsten von Sunitinib. Die Subgruppenanalyse der RECORD-3-Studie ergab ein PFS, das mit den ASPEN-Daten mit Sunitinib vergleichbar war [341]. Die kleine randomisierte Phase-II-Studie von Bergmann et al. [530], in der Sunitinib mit Temsirolimus verglichen wurde, zeigte keine signifikanten Unterschiede, sondern einen Trend zugunsten von Sunitinib hinsichtlich des Gesamtansprechens (ORR) und des PFS. In einer Metaanalyse von 4 randomisierten Studien mit insgesamt 332 Patienten, in der TKIs gegen mTOR Inhibitoren verglichen wurde, zeigte sich ein günstigeres PFS für TKIs (HR=0,71, CI 0,56-0,80; p<0,0001) aber kein Überlebensvorteil für TKIs gegenüber mTOR Inhibitoren [535].
Tabelle 47: Nicht randomisierte Studien mit mTOR Inhibitoren und TKI beim nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom
|
Referenz |
Therapie |
Histologie |
N |
PFS (Monate) |
OS (Monate) |
|
Escudier et al, 2016 |
Everolimus |
papillär |
92 |
4,1 |
21,4 |
|
Koh et al, 2013 |
Everolimus |
Gesamt Papillär Chromophobe Ductus Bellini Sarkomatoid Unklassifiziert |
49 28 7 2 3 6 |
5,2 |
14,0 |
|
Buti et al, 2017] |
Pazopanib |
Gesamt Papillär Chromophobe Ductus Bellini Unklassifiziert |
37 19 9 1 8 |
15,9 |
17,3 |
|
Matrana et al, 2017 |
Pazopanib |
Gesamt Papillär Chromophobe Sonstige Unklassifiziert |
29 7 4 13 5 |
8,1 (Erstlinie) 4,0 (vortherapiert) |
31,0 13,6 |
|
Martínez Chanzá et al, 2019 |
Cabozantinib |
Gesamt Papillär Chromophobe XP11.2 Translokation Ductus Bellini Unklassifiziert |
112 66 10 17 4 12 |
7,0 |
12,0 |
|
Hutson TE et al, 2020 |
Lenvatinib + Everolimus |
Gesamt Papillär Chromophobe Unklassifiziert |
31 20 9 2 |
9,2 |
15,6 |
In einer systematischen Übersicht über die Behandlungsergebnisse von Pazopanib bei 318 Patienten mit nccRCC von Bersanelli et al (2020) wurde Pazopanib allein als Erstbehandlung mit einer ORR von 27% bis 33% in Verbindung gebracht, wobei das mediane PFS zwischen 8,1 und 16,5 Monate und medianes OS zwischen 17,3 und 31 Monaten lag. Eine kleinere, nicht randomisierte Studie dokumentierte auch die Wirksamkeit von Sorafenib bei papillärem und chromophobem nccRCC [532].
Eine kleine Phase-2-Studie, die kürzlich von Hutson et al. [2020] [538] veröffentlicht wurde, zeigte einen möglichen Vorteil für die Kombination von Lenvatinib und Everolimus als Erstlinientherapie bei allerdings geringer Patientenzahl, insbesondere beim chromophoben Subtyp. Die Ergebnisse müssen aufgrund der geringen Anzahl eingeschlossener Patienten jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
Die Immuncheckpointinhibitoren (IOs) haben die Therapie des Nierenzellkarzinoms verändert. In der Zweitlinientherapie des klarzelligen RCC verbesserte die Therapie mit Nivolumab in der CHECKMATE-025-Studie das OS im Vergleich zu Everolimus [539]. In der Erstlinie zeigte die CHECKMATE-214 Studie, die Ipilimumab/Nivolumab mit Sunitinib verglich, ein besseres ORR und komplette Remissionen (CR) sowie ein verlängertes PFS und OS bei Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko gemäß dem IMDC-Score [540]. Diese Kombination wurde von FDA und EMA für RCC mit mittlerem und hohem Risiko unabhängig vom histologischen Subtyp zugelassen. Aktuelle Kombinationen eines TKI mit einem Immuncheckpointinhibitor in Phase-III Studien (Axitinib plus Pembrolizumab (KEYNOTE-426), Axitinib plus Avelumab (Javelin-101), Cabozantinib plus Nivolumab, Lenvatinib plus Pembrolizumab) zeigten im Vergleich zu Sunitinib eine signifikante Überlegenheit von ORR, PFS und außer für Axitinib plus Avelumab auch im OS unabhängig vom IMDC-Risikoscore [541], [328], [542], [543], [327]. Die TKI/IO-Kombinationen wurden von der FDA und EMA unabhängig vom Risikoscore und histologischem Subtyp zugelassen (Stand 8/2021). Insgesamt sind jedoch die Studien mit IOs bei nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinomen beschränkt.
Es gibt einige Fallberichte und kleine Kohorten, die einen möglichen Nutzen für Immuncheckpointinhibitoren bei diversen nicht-klarzelligen histologischen Entitäten einschließlich des Sammelrohrkarzinoms (CDC) gezeigt haben [522], [523], [524], [525], [544], [527]. In einer retrospektiven Einzelinstitutsanalyse von Chahoud et al (2019) bei 40 Patienten mit nccRCC, die mit Nivolumab allein oder in Kombination in der Erstlinie (6 Punkte) oder darüber hinaus (34 Punkte) behandelt wurden, betrug die ORR bei allen Patienten 15,6 % (CR-Rate 8,8 %), das mediane PFS betrug 4,9 Monate und das mediane OS 21,7 Monate.
In einer einarmigen prospektiven Studie von McDermott et al (2021) mit Pembrolizumab in der Erstlinientherapie bei 165 Patienten mit nccRCC (71,5 % PRCC, 12,7 % CRCC, 15,8 % nicht klassifiziert) ergab sich eine ORR von 26,7 % (CR 6,7 %) in der Gesamtpopulation. Betrachtet man verschiedene histologische Subtypen, betrug die ORR 28,8 % (CR 5,9) beim PRCC, 0,5 % (CR 4,8%) beim CRCC und 30,8 (CR 11,5%) beim nicht klassifizierten RCC. Die ORR war mit 35,3% gegenüber 12,1% bei den Tumoren mit CPS>1 in der PDL-1-Expression etwas höher. Tumoren mit sarkomatoiden Merkmalen hatten die höchste ORR von 42,1 %. Das mediane PFS betrug 5,5 Monate, 3,9 Monate und 2,8 Monate und das mediane OS 31,5 Monate, 23,5 Monate und 17,6 Monate für PRCC, CRCC bzw. nicht klassifiziertes RCC.
Metastasierte Nierenzellkarzinome mit sarkomatoidem Anteil sollen analog der klarzelligen Nierenzellkarzinome mit einer IO/IO oder IO/TKI Kombination behandelt werden.
Die sarkomatoide Differenzierung (sRCC) wird in der WHO-Klassifikation nicht als separate RCC-Einheit betrachtet und kann bei allen histologischen Subtypen gefunden werden [519], [550], [537]. Eine sarkomatoide Dedifferenzierung findet sich bei etwa 1 bis 5% aller Nierenzellkarzinome. Sie gehen mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf einher. Bei der Behandlung von sarkomatoiden Nierenzellkarzinomen wurden chemotherapiebasierte Therapien und / oder TKIs mit begrenzter Aktivität verabreicht [550], [551], [534], [552].
Eine Phase-II-Studie mit Capecitabin, Gemcitabin und Bevacizumab zeigte eine ORR von 20%, ein medianes PFS von 5,5 Monaten (95% CI, 3,4-7,7) und ein medianes OS von 12 Monaten (95% CI, 10,6-13,4) [550]. Eine weitere Phase-II-Studie mit der Kombination von Sunitinib und Gemcitabin zeigte eine Zeit bis zur Progression (TTP) von 5 Monaten (95% CI, 3-9 Monate) und ein medianes OS von 10 Monaten (95% CI, 9-29 Monate) [553]. Hierbei wurde ein höherer klinischer Nutzen (ORR plus stabile Erkrankung) für Patienten berichtet, deren Tumoren >10% sarkomatoiden Anteil aufwiesen als Patienten mit <10% sarkomatoidem Anteil (p = 0,04). In einer Metaanalyse mit 6 Studien in sRCC mit VEGF-zielgerichteten Therapien, Zytokinen oder konventioneller Chemotherapie wurden Ansprechraten von 7,9% bis 18,6% für Chemotherapie und 0% bis 15,8% für zielgerichtete Therapien angegeben [550]. In einer Kohorte von 85 Patienten mit sRCC und nccRCC, die mit mTOR-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine ORR von 13%, ein medianes PFS von 3,5 (1,6–5,4) Monaten und ein medianes OS von 8,2 (4,8–14,3) für die Untergruppe von 23 Patienten mit ccRCC mit sarkomatoiden Merkmalen berichtet [554]. Park et al [555] berichten über 25 Patienten mit sRCC, die mit der Kombination von Axitinib und Gemcitabin behandelt wurden. Die ORR betrug 56%, das mediane PFS 4,2 Monate (95% CI, 2,3-6,1) und das mediane OS 8,4 Monate (95% CI 3,3-13,4 Monate).
Sarkomatoide Nierenzellkarzinome scheinen eine höhere PD-L1-Expression und eine höhere PD1- und CD8-positive Zelldichte als klarzellige Nierenzellkarzinome zu haben [545], [546]. Es gibt Kasuistiken, die ein Ansprechen von Immuncheckpointinhibitoren vermuten lassen [548], [549], [527]. Weiterhin zeigte eine Phase-II-Studie mit Pembrolizumab-Monotherapie eine ORR von 42,1% und eine CR von 10,5%, ein medianes PFS von 6,9 Monaten und ein medianes OS von 25,5 Monaten bei Patienten mit sRCC [527]. Subgruppenanalysen in Zulassungsstudien von klarzelligen Nierenzellkarzinomen mit Kombinationen in der Erstlinie zeigten ein gutes Anprechen, wobei der Anteil der sarkomatoiden Histologie nicht angegeben wurde. In einer Metaanalyse von Buonerba et al [547] ergaben sich Hinweise auf ein besonders gutes Ansprechen von sRCC auf Immuncheckpointinhibitoren.
Bei mit Ipilimumab / Nivolumab behandeltem sRCC mit mittlerem und hohem Risiko wurde eine ORR von 60,8% gegenüber 23,1% in der Sunitinib-Gruppe mit einer CR-Rate von 19% gegenüber 3% berichtet [521]. Andere Immuncheckpoint-Inhibitor Kombinationen wie Axitinib / Pembrolizumab, Axitinib / Avelumab oder Atezolizumab / Bevacizumab zeigten eine relevante Überlegenheit in Bezug auf ORR, PFS und OS im Vergleich zu Sunitinib [541], [350], [325].
Tabelle 48: Klinische Studien bei Nierenzellkarzinomen mit sarkomatoidem Anteil
|
Referenz |
Therapie |
N |
Patienten- charakteristika |
ORR/CR (%) |
PFS (Monate) |
OS (Monate) |
|
Tannir et al 2021 (Checkmate 214) |
Ipilimumab/Nivolumab vs Sunitinib) |
74 65 |
ccRCC IR+HR |
60,8/19 23,1/3 |
26,5 5,1 |
NR 14,2 |
|
Rini et al 2019 (Keynote 426) |
Axitinib/Pembrolizumab vs Sunitinib |
51 54 |
Alle Risikogruppen |
58,8 31,5 |
Na |
OS nach 12 Mo: 83,3 vs 79,5 |
|
Motzer et al 2019 (Javelin 101) |
Axitinib/Avelumab vs Sunitinib |
47 61 |
Alle Risikogruppen |
46,8 21,3 |
7,4 4,0 |
OS nach 12 Mo: 83 vs 67 |
|
Rini et al 2019 (IMotion 151) |
Atezolizumab/Bevacizumab vs. Sunitinib |
68 74 |
Alle Risikogruppen |
49/10 14/3 |
8,3 5,3 |
21,7 15,4 |
|
McGregor et al 2020 |
Atezolizumab/Bevacizumab |
60 |
Alle Risikogruppen |
33 |
8,3 |
NR |
|
McDermott et al 2021 |
Pembrolizumab |
38 |
Alle Risikogruppen |
42,1/10,5 |
6,9 |
25,5 |
Evidenztabellen
Dutcher 2009
| Referenz | Studien-design | Studien-charakter-istika | Ziel der Studie | Patienten-merkmale | Intervention | Kontrolle | Ergebnisse | Schlussfolgerung | Bemerkungen | SIGN |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Dutcher, 2009, Med Oncol |
RCT (phase III) |
n= 625 2003-2005 |
We report the effect of temsirolimus versus IFN on the outcome of patients with different RCC histologies. |
patients with previously untreated, poor- prognosis metastatic renal-cell carcinoma
n= 73 non-clear cell or indeterminate histologies (n=55 papillary histology)
Median age Interferon group: 61 y Temsirolimus group: 63 y
Male Interferon group: 69% Temsirolimus group: 65%
|
· Interferon-a (n=36) · Temsirolimus (n=37)
|
|
Temsirolimus Median OS clear cell: 10.7 mo (95% CI: 8.5-13 mo) other histologies: 11.6 mo (95% CI: 8.9-14.5 mo)
Tumor reductions clear cell: 59% other histologies: 68%
Interferon-a Median OS clear cell: 8.2 mo (95% CI: 6.6-10.4 mo) other histologies: 4.3 mo (95% CI: 3.2-7.3 mo)
Tumor reductions clear cell: 35% other histologies: 14%
Temsirolimus vs IFN Clear cell histologies HR for death: 0.82 (95% CI 0.64-1.06)
HR progression: 0.76 (95% CI 0.60-0.0)
Other histologies HR for death: 0.49 (95% CI 0.29-0.85)
HR progression: 0.38 (95% CI 0.23-0.62)
Papillary histology HR for death: 0.50 (95% CI 0.27-0.94)
HR for progression: 0.52 (95% CI 0.29-0.91) |
Temsirolimus appears to be efficacious in patients with clear cell and non-clear cell histologies and can, therefore, be used for the treatment of all types of RCC. |
no information about the randomization process, no blinding |
1-
|
ET Motzer, NEJM 2021
|
Referenz |
Studien- design |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Kontrolle
|
Ergebnisse |
Authors‘ conclusion |
Bemerkungen |
SIGN |
|
Motzer, 2021, NEJM |
Multicenter, Open-label, Randomized, Phase 3 (CLEAR) |
n=1069
2016-2019
Median follow-up for survival: 26.6 |
Lenvatinib in combination with pembrolizumab or everolimus has activity against advanced renal cell carcinoma. The efficacy of these regimens as compared with that of sunitinib is unclear. |
patients with advanced renal cell carcinoma and no previous systemic therapy
Median age: Lenvatinib + pembrolizumab: 64 (34–88)y
Lenvatinib + everolimus: 62 (32–86) Sunitinib: 61 (29–82) y
Male Lenvatinib + pembrolizumab: 71.8% Lenvatinib + everolimus: 74.5% Sunitinib: 77%
IMDC prognostic risk score favorable-risk: 27% intermediate-risk: 64% poor-risk: 9%
|
Lenvatinib + pembrolizumab n=355
Lenvatinib + everolimus n=357 |
Sunitinib n=357 |
Median PFS Lenvatinib + pembrolizumab: 23.9 mo Sunitinib: 9.2 mo HR: 0.39 (95% CI 0.32-0.49) p<0.001
Lenvatinib + everolimus: 14.7 mo Sunitinib: 9.2 mo HR: 0.39 (95% CI 0.32-0.49) p<0.001 HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80; P<0.001
Median duration of response Lenvatinib + pembrolizumab: 25.8 (95% CI 22.1-27.9) mo Lenvatinib+ everolimus: 16.6 (14.6–20.6) mo Sunitinib: 14.6 (9.4–16.7) mo
Median OS Lenvatinib+ pembrolizumab vs. sunitinib: HR 0.66 (95% CI, 0.49–0.88); P=0.005
Lenvatinib+ everolimus vs. sunitinib: HR 1.15 (95% CI, 0.88–1.50); P=0.30
Adverse events (grade 3 or higher) Lenvatinib + pembrolizumab: 82.4% Lenvatinib+ everolimus: 83.1% Sunitinib: 71.8% |
Lenvatinib plus pembrolizumab was associated with significantly longer PFS and OS than sunitinib. |
|
1- |
Tannir 2021
|
Referenz |
Studien- |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Kontrolle
|
Ergebnisse |
Schlussfolgerung |
Bemerkungen |
LoE |
|
Tannir, 2021, Clinical Cancer Research |
post hoc analysis CheckMate 2014 |
n= 139
2014-2016
Median follow-up: 47.7 mo |
We analyzed the efficacy of nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in patients with sRCC |
patients with sRCC and intermediate/poor-risk disease
Median age: combination group: 58 y (35-84 y) sunitinib: 61 y (39-79 y)
Sex: both: 74% male
|
nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab (1 mg/kg) every 3 weeks (four doses) n=74 |
sunitinib 50 mg orally every day (4 weeks; 6-week cycles) n=65 |
Median OS combination: 25.2-not estimable sunitinib: 14.2 months (9.3–22.9) HR, 0.45 (95% CI, 0.3–0.7; P=0.0004)
Median PFS combination: 26.5 mo (8.4–not estimable) sunitinib: 5.1 mo (4.0–6.9) HR; 0.54 (95% CI, 0.3–0.9; P=0.0093)
ORR combination: 60.8% sunitinib: 23.1%
Complete response combination: 18.9% sunitinib: 3.1%
Any adverse event combination: 97% sunitinib: 97%
Grade 3 or 4 adverse events combination: 49% sunitinib: 45% |
Nivolumab plus ipilimumab showed unprecedented long-term survival, response, and complete response benefits versus sunitinib in previously untreated patients with sRCC and intermediate/ poor-risk disease, supporting the use of first-line Nivolumab plus ipilimumab for this population. |
no information about allocation concealment |
1+ |
Chahoud 2020
|
Referenz |
Studien- |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Kontrolle
|
Ergebnisse |
Schluss-folgerung |
Bemerkungen |
LoE |
|
Chahoud, 2020, Onocologist |
Retrospective analysis with meta-analysis |
n= 3 retrospective studies 2018-2019
|
We aimed to assess the clinical efficacy of nivolumab in patients with metastatic nccRCC who were treated at MD Anderson Cancer Center. We also conducted a meta-analysis of studies reporting the best ORR of metastatic nccRCC histologies to PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors. |
MD Anderson Cancer Center-Study n= 40 with metastatic nccRCC (excluding renal medullary cancer or RCC with sarcomatoid deddiferentiation)
80% male
Median age 58.5 y (IQR: 43.8-65.9 y)
All retrospective studies n= 118 patients
Median follow-up 24.5 mo (95% 17.7-32.6 mo) |
· Nivolumab monotherapy (n= 9 Center study patients) · nivolumab in combination with ipilimumab or VEGFR-TKI (n= 30 Center study patients) |
|
MD Anderson Cancer Center-Study DCR: 70.5% (95% CI, 52.5–84.9%) CR: 8.8% (95% CI, 1.9–23.7%) partial response: 11.8% (95% CI, 3.3–27.5%) stable disease: 35.2% (95% CI, 19.7–59.5%)
ORR Overall: ORR: 20.6% (95% CI 8.7-37.9%) unclassified RCC (n= 9): 44.4% (95% CI 13.7–78.8%) ccRCC rhabdoid >20% (n= 7): 28.6% (95% CI 3.7–71%) papillary type 1 RCC (n= 4): 25% (95% CI 0.6–80.6%) None of the patients with papillary type 2 RCC, chromophobe RCC, or translocation RCC had an objective response.
All retrospective studies Overall ORR: 0.186 (95% CI 0.119-0.264) DCR: 0.534 (0.442-0.625) 12-mo OS: 57% (95% CI, 43%–76%)
Median PFS Overall: 4.9 mo (95% CI 3.53-10.27 mo) papillary type 1: 3.1 mo (95% CI, 2.23–not reached) papillary type 2: 9.7 mo (95% CI, 4.7–not reached) unclassified: 5.5 mo (95% CI, 2.0–not reached) chromophobe: 4.3 mo (95% CI, 3.2–not reached) ccRCC with rhabdoid >20%: 4.8 mo (95% CI, 1.0–not reached) Monotherapy: 4.3 mo (95% CI, 3.4–7.0) Combination therapy: 44.5 mo (95% CI, 5.5–not reached)
Median OS Overall: 21.7 mo (95% CI, 7.8 mo–not reached) papillary type 1: no reached (95% CI, 15.4–not reached) papillary type 2: 17.3 mo (95% CI,11.6–not reached) unclassified: 6.9 months (95% CI, 4.3–not reached) chromophobe: 14.9 mo (95% CI, 6.0–not reached) ccRCC with rhabdoid >20%: 14.9 mo (95% CI, 6.0–not reached) Monotherapy: 11.6 mo (95% CI, 6.0–22.8) Combination therapy: not reached |
Nivolumab demonstrated activity in unclassified nccRCC and ccRCC with >20% rhabdoid. |
less information about the search, inclusion and exlusion criteria, no risk of bias assessment, no information about the study selection process
(retrospective study, partially reported inclusion and exclusion criteria, intervention described without cycle, dose and outcome measurement) |
3
|
Armstrong 2016 Lancet
| Referenz | Studien-design | Studien-charakter-istika | Ziel der Studie | Patienten-merkmale | Intervention | Kontrolle | Ergebnisse | Schlussfolgerung | Bemerkungen | SIGN |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Armstrong, 2016, Lancet Oncol |
RCT (phase II) |
n= 108 USA, Canada, UK 2010-2013
Overall follow-up Median: 13 mo (6-22 mo)
|
To compare the mTOR inhibitor everolimus and the VEGF receptor inhibitor sunitinib in patients with non-clear-cell RCC. |
Median age Sunitinib: 59 y (24-100 y) Everolimus: 64 y (29-90 y)
Male Sunitinib: 73% Everolimus: 77%
advanced RCC
MSKCC risk category · 0 (n= 29) · 1-2 (n= 64) · ≥3 (n= 15)
|
Sunitinib (50 mg/day; 6-week cycles of 4 weeks with treatment followed by 2 weeks without treatment)
n= 51 |
Everolimus (10 mg/day)
n= 57 |
Sunitinib vs. everolismus PFS 8.3 mo (80% CI 5.8–11.4) vs 5.6 mo (5.5–6.0) HR 1.41 (80% CI 1.03–1.92), p= 0.16
Median OS Sunitinib: 13.2 mo (9.7-37.9 mo) Everolimus: 31.5 mo (9.7-37.9 mo)
OS HR 1.12 (95% CI 0.7–2.1) p= 0.60
Grade 3-4 toxic effects Hypertension: 24% vs. 2%
Infection: 12% vs. 7%
Diarrhoea: 10% vs. 2%
Pneumonitis: 0% vs. 9%
Stomatitis: 0% vs. 9%
Hand-foot syndrome: 8% vs. 0% |
In patients with metastatic non-clear-cell RCC, sunitinib improved PFS compared with everolimus. |
no blinding |
1+
|
Bergmann 2020
|
Referenz |
Studien- |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Kontrolle
|
Ergebnisse |
Schluss-folgerung |
Bemerkungen |
LoE |
|
Bergmann, 2020, Oncology Research and Treatment |
RCT |
n=22
multicenters
2 years recruited |
temsirolimus was compared to sunitinib in nccRCC |
patients with nccRCC
Median age: 60.8 y (29-85 y)
male/female: 16/6 |
temsirolimus 25 mg i.v. once a week
n=12 |
sunitinib 50 mg p.o. daily for 4 weeks on and 2 weeks off n=10 |
tumor control rate temsirolimus: 58% sunitinib: 90%
Median PFS temsirolimus: 9.3 mo sunitinib: 13.2 mo HR 1.76; 95% CI 0.7–4.46
Median OS temsirolimus: 19.4 mo sunitinib: 19.8 mo HR 0.98; 95% CI 0.31–3.09
severe adverse events temsirolimus: 11/12 sunitinib: 10/10 |
Despite this trial had to be terminated earlier due to low recruitment, the results match the other studies published so far with the mTOR inhibitor everolimus and sunitinib , which show a trend in favor of sunitinib for ORR and PFS. |
open label, no detailed information about the randomization process |
1- |
Tannir 2016
|
Referenz |
Studien- |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Kontrolle
|
Ergebnisse |
Schluss-folgerung |
Bemerkungen |
LoE |
|
Tannir, 2016, European urology |
RCT (phase II) |
n= 72 2010-2013
Median follow-up 23.6 mo (95% CI 15.7-30.2) |
To conduct a randomized phase 2 trial comparing sunitinib and everolimus in non–clear cell RCC. |
patients with metastatic, non-clear cell RCC or clear cell RCC with >20% sarcomatoid features
Median age Everolismus: 58 y (23-73 y) Sunitinib: 60 y (28-76 y)
Male:Female Everolismus: 24:11 Sunitinib: 19:14
IMDC risk group · Poor (n= 11) · Intermediate (n= 50) · Good (n= 7)
|
Everolismus · n=38 |
Sunitinib n=34 |
First-line therapy Median PFS Sunitinib: 6.1 mo Everolimus: 4.1 mo p= 0.6
Median OS Sunitinib: 16.2 mo (95% CI 14.2- not available) Everolimus: 14.9 mo (95% 8-23.4 mo) p=0.18
Partial response Sunitinib: 9% Everolimus: 2.8%
3-4 grade adverse effects Sunitinib: 88% Everolimus: 54%
Second-line therapy Median PFS Sunitinib: 1.8 mo (95% CI 1.4–10.6 mo) Everolimus: 2.8 mo (95% CI 1.4–not available) p-value= 0.6
Partial response Sunitinib: 9.5% Everolimus: 8.6% |
Everolimus was not superior to sunitinib. Both agents demonstrated modest efficacy, underscoring the need for better therapies in non- clear cell RCC. |
no information about the sequence generation process and blinding |
1-
|
Vera-Badillo 2015 EurUrol
| Referenz | Studien-design | Studien-charakter-istika | Ziel der Studie | Patienten-merkmale | Intervention | Kontrolle | Ergebnisse | Schlussfolgerung | Bemerkungen | SIGN |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Vera-Badillo, 2015, Eur Urol |
Systematic review with meta-analysis |
n= 49 studies 1974-2013
Median follow-up (all patients) 11.6 mo (5.6-52 mo)
Median follow-up (non-ccRCC) 16.7 mo (9-21 mo) |
To evaluate the efficacy of different ccRCC-approved targeted agents among patients with non-ccRCC compared with ccRCC |
n= 7771 patients
n= 1244 non-ccRCC n= 6300 ccRCC n= 227 sarcomatoid tumours
|
Targeted agents (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, everolimus, and temsirolimus) |
|
non-ccRCC Median response rate 10.5% (95% CI 8.6–12.5)
Median PFS 7.3 mo (range: 1.7–7.8 mo)
Median OS 12.8 mo (range: 4.3–16.0 mo)
Median PFS (treated with targeted agents) 7.4 mo (range: 2.7–8.6 mo)
Median OS (treated with targeted agents) 13.4 mo (range: 6.6–25.6 mo)
Median PFS (enrolling exclusively non-ccRCC patients and evaluating targeted agents) 5.5 mo (range: 2.7–8.6 mo)
Median OS (enrolling exclusively non-ccRCC patients and evaluating targeted agents) 18.3 mo (range: 14.0–25.6 mo)
Median PFS (targeted agents and chemotherapy) 7.5 mo (range: 2.7–10.1mo)
Median OS (targeted agents and chemotherapy) 13.4mo (range: 6.6–25.6mo)
non-ccRCC vs. ccRCC Treatment interventions response rate non-ccRCC: 9.2% (95% CI, 7.0–11.3) ccRCC: 14.8% (95% CI, 13.8–15.7) OR: 0.52 (95% CI, 0.40–0.68) p < 0.001
· Sunitinib: less efficacious in non-ccRCC than ccRCC (OR: 0.50; 95% CI, 0.37–0.67; p < 0.001) · difference was not significant for sorafenib or other agents (OR: 0.61; 95% CI, 0.28–1.36; p = 0.23 and OR: 0.85; 95% CI, 0.26–2.83; p = 0.79) · patients with non-ccRCC treated with chemotherapy, cytokines or stem cell transplantation all had similarly worse outcomes than those with ccRCC (subgroup difference p = 0.19)
Sarcomatoid tumours · response rates varied from 7.9% to 18.6% for chemotherapy drugs · between 0% and 15.8% for targeted agents · Differences between chemotherapy and targeted agents were not statistically significant ( p = 0.37) |
Systemic treatments for patients with RCC tend to be significantly less effective for non–clear cell RCC, with lower response rates and worse PFS and OS when compared with clear cell RCC. Optimal therapy remains unclear and warrants further study. |
no information if efforts made to minimize error in data collection, no risk of bias assessment |
2- |
Bersanelli 2020
|
Referenz |
Studien- |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Kontrolle
|
Ergebnisse |
Schluss-folgerung |
Bemerkungen |
LoE |
|
Bersanelli, 2020, Ther Adv Med Oncol |
Systematic review |
n= 15 studies (1 RCT, 14 non-randomized)
until 6 August 2019 |
Our objective was to review the use of pazopanib in metastatic nccRCC |
n=318 nccRCC patients |
Pazopanib |
|
Overall response: 27-33%
disease control rates: 81-89%
median PFS: 8.1–16.5 mo
median OS: 17.3–31.0 mo
Grade 3–4 adverse events: 21–55% |
The present review provides for the first time a systematic summary of evidence about the possible use of pazopanib as first-line treatment for nccRCC, with a favorable outcome despite the low strength of evidence. Pazopanib could be considered as a possible therapeutic option in this setting. |
search only in one database, no risk of bias assessment |
2- |
Vera-Badillo, 2014
|
Referenz |
Studien- |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Ergebnisse |
Schluss-folgerung |
Bemerkungen |
LoE |
|
Vera-Badillo, 2014, Eur Urol |
Systematic review with meta-analysis |
n= 49 studies 1974-2013
Median follow-up (all patients) 11.6 mo (5.6-52 mo)
Median follow-up (non-ccRCC) 16.7 mo (9-21 mo) |
To evaluate the efficacy of different ccRCC-approved targeted agents among patients with non-ccRCC compared with ccRCC |
n= 7771 patients
n= 1244 non-ccRCC n= 6300 ccRCC n= 227 sarcomatoid tumours
|
Targeted agents (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, everolimus, and temsirolimus) |
non-ccRCC Median response rate 10.5% (95% CI 8.6–12.5)
Median PFS 7.3 mo (range: 1.7–7.8 mo)
Median OS 12.8 mo (range: 4.3–16.0 mo)
Median PFS (treated with targeted agents) 7.4 mo (range: 2.7–8.6 mo)
Median OS (treated with targeted agents) 13.4 mo (range: 6.6–25.6 mo)
Median PFS (enrolling exclusively non-ccRCC patients and evaluating targeted agents) 5.5 mo (range: 2.7–8.6 mo)
Median OS (enrolling exclusively non-ccRCC patients and evaluating targeted agents) 18.3 mo (range: 14.0–25.6 mo)
Median PFS (targeted agents and chemotherapy) 7.5 mo (range: 2.7–10.1mo)
Median OS (targeted agents and chemotherapy) 13.4mo (range: 6.6–25.6mo)
non-ccRCC vs. ccRCC Treatment interventions response rate non-ccRCC: 9.2% (95% CI, 7.0–11.3) ccRCC: 14.8% (95% CI, 13.8–15.7) OR: 0.52 (95% CI, 0.40–0.68) p < 0.001
· Sunitinib: less efficacious in non-ccRCC than ccRCC (OR: 0.50; 95% CI, 0.37–0.67; p < 0.001) · difference was not significant for sorafenib or other agents (OR: 0.61; 95% CI, 0.28–1.36; p = 0.23 and OR: 0.85; 95% CI, 0.26–2.83; p = 0.79) · patients with non-ccRCC treated with chemotherapy, cytokines or stem cell transplantation all had similarly worse outcomes than those with ccRCC (subgroup difference p = 0.19)
Sarcomatoid tumours · response rates varied from 7.9% to 18.6% for chemotherapy drugs · between 0% and 15.8% for targeted agents Differences between chemotherapy and targeted agents were not statistically significant ( p = 0.37) |
Systemic treatments for patients with RCC tend to be significantly less effective for non–clear cell RCC, with lower response rates and worse PFS and OS when compared with clear cell RCC. Optimal therapy remains unclear and warrants further study. |
no information if efforts made to minimize error in data collection, no risk of bias assessment |
2-
|
ET Choueiri, NEJM 2021
|
Referenz |
Studien- design |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Kontrolle
|
Ergebnisse |
Authors‘ conclusion |
Bemerkungen |
SIGN |
|
Choueiri,2021, NEJM |
phase 3, randomized, open-label trial (CheckMate 9ER) |
n= 651
2017-2019
Median follow-up for survival: 18.1 mo (10.6-30.6) mo |
We conducted a phase 3 trial to compare the efficacy and safety of the combination of nivolumab plus cabozantinib with sunitinib in the firstline treatment of patients with advanced renalcell carcinoma with clear-cell histologic features. |
previously untreated advanced renal-cell carcinoma with a clear-cell
Median age: Nivolumab + cabozantinib: 62 (29-90) y Sunitinib: 61 (28-86) y
Male: Nivolumab + cabozantinib: 77.1% Sunitinib: 70.7%
IMDC prognostic risk score favorable-risk: 22.4% intermediate-risk: 57.8% poor-risk: 19.8% |
Nivolumab + cabozantinib n=323 |
Sunitinib n=328 |
Median PFS Nivolumab + cabozantinib: 16.6 mo (95% CI 12.5 - 24.9) Sunitinib: 8.3 mo (95% CI 7.0 to 9.7) mo HR: 0.51; 95% CI, 0.41 to 0.64; P<0.001).
OS Nivolumab + cabozantinib: 85.7% (95% CI, 81.3 to 89.1) Sunitinib: 75.6% (95% CI, 70.5 to 80.0) HR: 0.60; 98.89% CI, 0.40-0.89; P = 0.001
Objective response Nivolumab + cabozantinib: 55.7% Sunitinib: 27.1% P<0.001
Adverse events (grade 3 or higher) Nivolumab + cabozantinib: 75.3% Sunitinib: 70.6% |
Nivolumab plus cabozantinib had significant benefits over sunitinib with respect to PFS, OS, and likelihood of response in patients with previously untreated advanced renal-cell carcinoma |
1-
|
Rini 2019
|
Referenz |
Studien- |
Studien-charakter-istika |
Ziel der Studie |
Patienten- merkmale |
Intervention
|
Kontrolle
|
Ergebnisse |
Schluss-folgerung |
Bemerkungen |
LoE |
|
Rini, 2019, Lancet |
RCT (IMmotion151) |
n=915
2015-2016
multicentre stuy |
We report results of IMmotion151, a phase 3 trial comparing atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in first‐line metastatic renal cell carcinoma. |
n=142 patients with a tumor with sarcomatoid differentiation |
atezolizumab 1200 mg plus bevacizumab 15 mg/kg intravenously once every 3 weeks |
sunitinib 50 mg orally once daily for 4 weeks on, 2 weeks off |
Sarcomatoid Objective response combination: 49% sunitinib: 14%
PFS was also analysed by extent of PD-L1 status, showing a gradient of increasing benefit with increasing PD-L1 expression.
PFS HR in patients with sarcomatoid histology was 0.46 (95% CI 0.28-0.78) in the PD-L1 positive population and 0.56 (95% CI 0.38-0.83) in the intention-to-treat population. |
Atezolizumab plus bevacizumab prolonged progression‐free survival versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma and showed a favourable safety profile. |
open label, unclear allocation concealment |
1- |
|
Rini, 2020, European urology
|
RCT (Subgroup analysis IMmotion151) |
n=142
clinical cut-off: August 2018
Median follow-up: 27 mo |
We conducted a prespecified analysis of the randomised, phase 3 IMmotion151 trial in previously untreated patients with advanced or metastatic RCC to assess the effectiveness of atezolizumab + bevacizumab versus sunitinib in a subgroup of patients with sarcomatoid features. |
patients with metastatic renal cell carcinoma with sarcomatoid features |
atezolizumab + bevacizumab n=68 |
sunitinib n=74 |
Sarcomatoid features Median PFS combination: 8.3 (95% CI 5.4, 12.9) sunitinib: 5.3 (95% CI 3.3, 6.7) HR: 0.52 (95% 0.34, 0.79)
ORR combination: 49 (95% CI 36, 61) sunitinib: 14 (95% CI 7, 23)
Complete response combination: 10 sunitinib: 3
Median OS combination: 21.7 (95% CI 15.3- not estimable) sunitinib: 15.4 (95% CI 10.4,19.5) HR: 0.64 (95% 0.41-1.01)
Sarcomatoid features with PD-L1+ Median PFS combination (n=36): 8.6 (95% CI 3.9, 15.3) sunitinib (n=50): 5.6 (95% CI 3.3, 6.7) HR: 0.45 (95% 0.26, 0.77)
ORR combination: 56 (95% CI 38, 72) sunitinib: 12 (95% CI 5, 24)
Complete response combination: 14 sunitinib: 4
Median OS combination: 19.3 (95% CI 14.8- not estimable) sunitinib: 15 (95% CI 8.4,19.5) HR: 0.61 (95% 0.35-1.08) |
The combination of these two drugs may work better in patients with this type of advanced kidney cancer.
|
open label, no information about the randomization process for the subgroup
|
1- |
Literaturhinweise
[519] Moch, H, Cubilla, AL, Humphrey, PA, Reuter, VE, Ulbright, TM, The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours., Eur Urol, 2016. 70 (1)(1): p. 93-105., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26935559/
[520] Dutcher, JP, de Souza, P, McDermott, D, Figlin, RA, Berkenblit, A, Thiele, A, et.al. Effect of temsirolimus versus interferon-alpha on outcome of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies., Med Oncol, 2009. 26 (2)(2): p. 202-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19229667/
[328] Motzer, R. J., Penkov, K., Haanen, J., Rini, B., Albiges, L., Campbell, M. T., et.al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma, N Engl J Med, 2019. 380(12): p. 1103-1115., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30779531
[348] Motzer, RJ, Tannir, NM, McDermott, DF, Arén Frontera, O, Melichar, B, Choueiri, TK, et.al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma., N Engl J Med, 2018. 378 (14)(14): p. 1277-1290., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29562145/
[521] Tannir, NM, Signoretti, S, Choueiri, TK, McDermott, DF, Motzer, RJ, Flaifel, A, et.al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab versus Sunitinib in First-line Treatment of Patients with Advanced Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma., Clin Cancer Res, 2021. 27 (1)(1): p. 78-86., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32873572/
[327] Motzer, R, Alekseev, B, Rha, SY, Porta, C, Eto, M, Powles, T, et.al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma., N Engl J Med, 2021. 384 (14)(14): p. 1289-1300., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33616314/
[522] Ruiz-Bañobre, J, Anido, U, Abdulkader, I, Antúnez-López, J, López-López, R, García-González, J, Long-term Response to Nivolumab and Acute Renal Failure in a Patient with Metastatic Papillary Renal Cell Carcinoma and a PD-L1 Tumor Expression Increased with Sunitinib Therapy: A Case Report., Front Oncol, 2016. 6 (): p. 250., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27921007/
[523] Adrianzen Herrera, DA, Fleisig, SB, Gartrell, BA, Impressive and durable response to nivolumab in a patient with metastatic type 2 papillary renal cell carcinoma: On-label but without evidence., Invest New Drugs, 2017. 35 (5)(5): p. 665-668., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28466375/
[524] Koshkin, VS, Barata, PC, Zhang, T, George, DJ, Atkins, MB, Kelly, WJ, et.al. Clinical activity of nivolumab in patients with non-clear cell renal cell carcinoma., J Immunother Cancer, 2018. 6 (1)(1): p. 9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29378660/
[525] Mizutani, K, Horie, K, Nagai, S, Tsuchiya, T, Saigo, C, Kobayashi, K, et.al. Response to nivolumab in metastatic collecting duct carcinoma expressing PD-L1: A case report., Mol Clin Oncol, 2017. 7 (6)(6): p. 988-990., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29285361/
[526] Chahoud, J, Msaouel, P, Campbell, MT, Bathala, T, Xiao, L, Gao, J, et.al. Nivolumab for the Treatment of Patients with Metastatic Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma (nccRCC): A Single-Institutional Experience and Literature Meta-Analysis., Oncologist, 2020. 25 (3)(3): p. 252-258., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32162795/
[527] McDermott, DF, Lee, JL, Ziobro, M, Suarez, C, Langiewicz, P, Matveev, VB, et.al. Open-Label, Single-Arm, Phase II Study of Pembrolizumab Monotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma., J Clin Oncol, 2021. 39 (9)(9): p. 1029-1039., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33529058/
[528] Tannir, NM, Jonasch, E, Albiges, L, Altinmakas, E, Ng, CS, Matin, SF, et.al. Everolimus Versus Sunitinib Prospective Evaluation in Metastatic Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ESPN): A Randomized Multicenter Phase 2 Trial., Eur Urol, 2016. 69 (5)(5): p. 866-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26626617/
[529] Armstrong, AJ, Halabi, S, Eisen, T, Broderick, S, Stadler, WM, Jones, RJ, et.al. Everolimus versus sunitinib for patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (ASPEN): a multicentre, open-label, randomised phase 2 trial., Lancet Oncol, 2016. 17 (3)(3): p. 378-388., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26794930/
[341] Motzer, R. J., Barrios, C. H., Kim, T. M., Falcon, S., Cosgriff, T., Harker, W. G., et.al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma, J Clin Oncol, 2014. 32(25): p. 2765-72., http://jco.ascopubs.org/content/32/25/2765.full.pdf
[530] Bergmann, L, Grünwald, V, Maute, L, Grimm, MO, Weikert, S, Schleicher, J, et.al. A Randomized Phase IIa Trial with Temsirolimus versus Sunitinib in Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma: An Intergroup Study of the CESAR Central European Society for Anticancer Drug Research-EWIV and the Interdisciplinary Working Group on Renal Cell Cancer (IAGN) of the German Cancer Society., Oncol Res Treat, 2020. 43 (7-8)(7-8): p. 333-339., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32541143/
[531] Bersanelli, M, Brunelli, M, Gnetti, L, Maestroni, U, Buti, S, Pazopanib as a possible option for the treatment of metastatic non-clear cell renal carcinoma patients: a systematic review., Ther Adv Med Oncol, 2020. 12 (): p. 1758835920915303., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32550862/
[532] Choueiri, TK, Plantade, A, Elson, P, Negrier, S, Ravaud, A, Oudard, S, et.al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma., J Clin Oncol, 2008. 26 (1)(1): p. 127-31., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18165647/
[533] Martínez Chanzá, N, Xie, W, Asim Bilen, M, Dzimitrowicz, H, Burkart, J, Geynisman, DM, et.al. Cabozantinib in advanced non-clear-cell renal cell carcinoma: a multicentre, retrospective, cohort study., Lancet Oncol, 2019. 20 (4)(4): p. 581-590., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30827746/
[534] Vera-Badillo, F. E., Templeton, A. J., Duran, I., Ocana, A., de Gouveia, P., Aneja, P., et.al. Systemic therapy for non-clear cell renal cell carcinomas: a systematic review and meta-analysis, Eur Urol, 2015. 67(4): p. 740-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24882670/
[333] Choueiri, T. K., Escudier, B., Powles, T., Mainwaring, P. N., Rini, B. I., Donskov, F., et.al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma, N Engl J Med, 2015. 373(19): p. 1814-23., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26406150
[349] Motzer, RJ, Escudier, B, McDermott, DF, George, S, Hammers, HJ, Srinivas, S, et.al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma., N Engl J Med, 2015. 373 (19)(19): p. 1803-13., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26406148/
[535] Ciccarese, C., Iacovelli, R., Brunelli, M., Massari, F., Bimbatti, D., Fantinel, E., et.al. Addressing the best treatment for non-clear cell renal cell carcinoma: A meta-analysis of randomised clinical trials comparing VEGFR-TKis versus mTORi-targeted therapies, European Journal of Cancer, 2017. 83: p. 237-246., https://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&CSC=Y&NEWS=N&PAGE=fulltext&D=med13&AN=28756136https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959804917310961?via%3Dihub
[536] Pal, SK, Tangen, C, Thompson, IM, Balzer-Haas, N, George, DJ, Heng, DYC, et.al. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial., Lancet, 2021. 397 (10275)(10275): p. 695-703., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33592176/
[537] Trpkov, K, Hes, O, Williamson, SR, Adeniran, AJ, Agaimy, A, Alaghehbandan, R, et.al. New developments in existing WHO entities and evolving molecular concepts: The Genitourinary Pathology Society (GUPS) update on renal neoplasia., Mod Pathol, 2021. 34 (7)(7): p. 1392-1424., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33664427/
[538] Hutson, TE, Michaelson, MD, Kuzel, TM, Agarwal, N, Molina, AM, Hsieh, JJ, et.al. A Single-arm, Multicenter, Phase 2 Study of Lenvatinib Plus Everolimus in Patients with Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma., Eur Urol, 2021. 80 (2)(2): p. 162-170., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33867192/
[539] Motzer, RJ, Escudier, B, George, S, Hammers, HJ, Srinivas, S, Tykodi, SS, et.al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial., Cancer, 2020. 126 (18)(18): p. 4156-4167., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32673417/
[540] Motzer, RJ, Rini, BI, McDermott, DF, Arén Frontera, O, Hammers, HJ, Carducci, MA, et.al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial., Lancet Oncol, 2019. 20 (10)(10): p. 1370-1385., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31427204/
[541] Rini, BI, Powles, T, Atkins, MB, Escudier, B, McDermott, DF, Suarez, C, et.al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial., Lancet, 2019. 393 (10189)(10189): p. 2404-2415., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31079938/
[542] Penkov, S, Mitroulis, I, Hajishengallis, G, Chavakis, T, Immunometabolic Crosstalk: An Ancestral Principle of Trained Immunity?, Trends Immunol, 2019. 40 (1)(1): p. 1-11., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30503793/
[543] Choueiri, TK, Larkin, J, Pal, S, Motzer, RJ, Rini, BI, Venugopal, B, et.al. Efficacy and correlative analyses of avelumab plus axitinib versus sunitinib in sarcomatoid renal cell carcinoma: post hoc analysis of a randomized clinical trial., ESMO Open, 2021. 6 (3)(3): p. 100101., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33901870/
[544] Chahoud, J., Msaouel, P., Campbell, M. T., Bathala, T., Xiao, L., Gao, J., et.al. Nivolumab for the treatment of patients with metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): a single-institutional experience and literature meta-analysis, Oncologist, 2019. Epub ahead of print:, http://ksrevidence.com/article/KSRA115453/
[325] Rini, B. I., Plimack, E. R., Stus, V., Gafanov, R., Hawkins, R., Nosov, D., et.al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma, N Engl J Med, 2019. 380(12): p. 1116-1127., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30779529
[545] Kawakami, F, Sircar, K, Rodriguez-Canales, J, Fellman, BM, Urbauer, DL, Tamboli, P, et.al. Programmed cell death ligand 1 and tumor-infiltrating lymphocyte status in patients with renal cell carcinoma and sarcomatoid dedifferentiation., Cancer, 2017. 123 (24)(24): p. 4823-4831., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28832979/
[546] Mouallem, NE, Smith, SC, Paul, AK, Sarcomatoid renal cell carcinoma: Biology and treatment advances., Urol Oncol, 2018. 36 (6)(6): p. 265-271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29306556/
[547] Buonerba, C, Dolce, P, Iaccarino, S, Scafuri, L, Verde, A, Costabile, F, et.al. Outcomes Associated with First-Line anti-PD-1/ PD-L1 agents vs. Sunitinib in Patients with Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis., Cancers (Basel), 2020. 12 (2)(2):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32050629/
[548] Raychaudhuri, R, Riese, MJ, Bylow, K, Burfeind, J, Mackinnon, AC, Tolat, PP, et.al. Immune Check Point Inhibition in Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma: A New Treatment Paradigm., Clin Genitourin Cancer, 2017. 15 (5)(5): p. e897-e901., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28645484/
[549] Geynisman, DM, Anti-programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) Antibody Nivolumab Leads to a Dramatic and Rapid Response in Papillary Renal Cell Carcinoma with Sarcomatoid and Rhabdoid Features., Eur Urol, 2015. 68 (5)(5): p. 912-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26194044/
[550] Lebacle, C, Pooli, A, Bessede, T, Irani, J, Pantuck, AJ, Drakaki, A, Epidemiology, biology and treatment of sarcomatoid RCC: current state of the art., World J Urol, 2019. 37 (1)(1): p. 115-123., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29858701/
[551] Maiti, A, Nemati-Shafaee, M, Msaouel, P, Pagliaro, LC, Jonasch, E, Tannir, NM, et.al. Phase 2 Trial of Capecitabine, Gemcitabine, and Bevacizumab in Sarcomatoid Renal-Cell Carcinoma., Clin Genitourin Cancer, 2017. ():, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28870517/
[552] Ahrens, M, Scheich, S, Hartmann, A, Bergmann, L, Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma - Pathology and Treatment Options., Oncol Res Treat, 2019. 42 (3)(3): p. 128-135., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30799404/
[553] Michaelson, MD, McKay, RR, Werner, L, Atkins, MB, Van Allen, EM, Olivier, KM, et.al. Phase 2 trial of sunitinib and gemcitabine in patients with sarcomatoid and/or poor-risk metastatic renal cell carcinoma., Cancer, 2015. 121 (19)(19): p. 3435-43., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26058385/
[554] Voss, MH, Bastos, DA, Karlo, CA, Ajeti, A, Hakimi, AA, Feldman, DR, et.al. Treatment outcome with mTOR inhibitors for metastatic renal cell carcinoma with nonclear and sarcomatoid histologies., Ann Oncol, 2014. 25 (3)(3): p. 663-668., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24458473/
[555] Park, I, Lee, HJ, Bae, WK, Yoon, S, Lee, JL, A multicenter, prospective phase II trial of gemcitabine plus axitinib in patients with renal cell carcinoma with a predominant sarcomatoid component., Invest New Drugs, 2019. 37 (6)(6): p. 1239-1246., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31231787/
[350] Choueiri, T. K., Motzer, R. J., Rini, B. I., Haanen, J., Campbell, M. T., Venugopal, B., et.al. Updated efficacy results from the JAVELIN Renal 101 trial: first-line avelumab plus axitinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma, Ann Oncol, 2020. 31(8): p. 1030-1039., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32339648/