11. Erbliche Tumoren – Nierenzellkarzinom

Einführung: 

Familiäre Häufungen von Nierentumoren können sowohl erbliche als auch nicht-erbliche Ursachen haben. Werden die familiären Lebensbedingungen oder berufliche Expositionen (vgl. Kapitel 3) innerhalb einer Familie geteilt, können auch nicht erbliche Faktoren zu einem gehäuften Auftreten von Nierentumoren führen.

Die Angaben in der Literatur zum Anteil des familiären Auftretens von Nierentumoren schwanken zwischen 1 und 14 %, wobei die tatsächlich erblichen monogenischen Formen höchstens einen Anteil von 5 – 8 % ausmachen [556].

Erbliche polygenische Ursachen, in Risiko-Profilen erfasst, betreffen einen sehr viel größeren Anteil der Patienten, spielen bisher im klinischen Alltag bei Nierentumoren keine Rolle [557].

Die Betreuung von Familien mit erblichen Nierentumoren (ENT) und familiären Nierentumoren (FNT) ist eine komplexe multidisziplinäre Aufgabe, die weit über die urologische Betreuung hinausgeht [558]. Diese sollte, wenn immer möglich, an entsprechenden spezialisierten Zentren durchgeführt werden (siehe Tabelle 46 sowie Hintergrundtext 11.3).

Hintergrund 

Heute werden in der molekulargenetischen Routine-Analyse mindestens 13 Gene untersucht, die mit mindestens 9 klinisch definierten Syndromen in Verbindung stehen.

In kleinen Fallzahlen sind pathologische Varianten anderer Tumorveranlagungs-Gene wie MITF in der Keimbahn mit möglicher Assoziation zum Auftreten von Nierentumoren beschrieben worden.

In einer großen 2022 veröffentlichten Studie des UK 100.000 Genom Projekt konnte an 1336 Nierenzellkarzinomen durch eine Gesamtgenomanalyse bei den bekannten 121 Tumorveranlagungsgenen noch andere Gene als statistisch signifikant in der Keimbahn betroffen gezeigt werden: CHEK2 und ATM. Da sie aber bisher noch kein eigenständiges Syndrom mit Nierentumoren definieren und sich auch noch keine sicheren klinischen Konsequenzen bezüglich NZK ergeben, ist eine Analyse dieser Gene nur in wissenschaftlichen Studien zu empfehlen [559].

Die im Zusammenhang mit dem erblichen Lynch-Syndrom auftretenden urologischen Tumoren unterscheiden sich in Histologie und Lokalisation von den hier beschriebenen Nierentumoren und sind an andere Stelle (vgl. Urothel-Karzinome u. a.) dargestellt.

Hintergrund zu 11.1:

A) Syndrome mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Nierentumors

Erbliche Nierentumore können im Rahmen von klar definierten Syndromen auftreten (s. Übersicht erblicher Tumorsyndrome mit Nierentumoren). Die mit diesen Syndromen assoziierten typischen renalen und extrarenalen Manifestationen können ein Hinweis auf Erblichkeit des vorliegenden Nierentumors sein. Darüber hinaus sind diese hilfreich bei der Eingrenzung der zugrundeliegenden Diagnose und können als etablierte klinische Diagnosekriterien dienen [560][561][562] [563] [564].

B) Erkrankungsalter bei Diagnose

Nierenzellkarzinome sind eine Erkrankung des älteren Menschen, das mittlere Erkrankungsalter beträgt 68 Jahre für Männer und 71 Jahre für Frauen [565]. Eine systematische Analyse in den USA ergab, dass der Median des Alters bei Erstdiagnose von erblichen Formen 27 Jahre früher als bei sporadischen Nierenzellkarzinomen lag [556].

Eine Modellierung der Altersschwelle zur Identifikation von Patient*innen mit erblichen Nierentumorerkrankungen ergab eine Optimierung der Balance zwischen Sensitivität und Spezifität bei einem Alter von ≤ 46 Jahren.

C) Positive Familienanamnese

Erbliche Erkrankungen gehen oft mit einer positiven Familienanamnese einher. Die Wahrscheinlichkeit einer Erblichkeit erhöht sich mit der Zahl der Fälle sowie der Nähe des Verwandtschaftsgrades, so dass primär Verwandte ersten (d.h. Eltern, Geschwister, Kinder) sowie zweiten (d. h. Halbgeschwister, Onkel, Tanten, Nichten, Neffen, Großeltern und Enkel) Grades erfragt werden sollten.

D) Bilaterale oder multifokale

Die zugrundeliegende Keimbahnmutation bei erblichen Nierentumoren erhöht das Risiko einer malignen Entartung in allen Zellen des betroffenen Zelltyps. Hieraus lässt sich gut erklären, warum das synchrone und/oder metachrone Auftreten mehrerer Tumore, die Bilateralität und die Multifokalität ein typisches Merkmal darstellen [566].

E) Nierentumore mit pathognomischer Histologie

s. Kapitel 11.2.2

Hintergrund zu 11.2:

Die Identifikation von erblichen Nierentumoren ist von großer Bedeutung für das Management der Erkrankung [558] [561]. Für den Patienten selbst betrifft dies insbesondere die Therapie (s. auch Kapitel 4), so dass die Abklärung einer erblichen Ursache möglichst bereits vor Einleitung der Therapie erfolgen sollte.

So werden bei erblichen Nierentumoren Raumforderungen aufgrund der meist notwendigen mehrfachen Eingriffe im Laufe des Lebens erst ab Erreichen einer Tumorgröße von > 3 cm therapiert/operiert, wobei dies entscheidend von der Art der zugrundeliegenden Erkrankung abhängt. Des Weiteren ist die korrekte Diagnose Grundlage sowohl der gezielten Suche nach extrarenalen Manifestationen als auch der notwendigen Kontrolluntersuchungen (Surveillance) und der genetischen Beratung. Über den Indexpatienten hinaus haben diese drei Punkte aufgrund des zumeist autosomal dominanten Erbganges entscheidende Implikationen für die Familie und bieten hier die Möglichkeit der Beratung, klinischen Untersuchung sowie des Angebots einer gezielten prädiktiven genetischen Testung.

Verwendung eines standardisierten Vorgehens zur Einschätzung des Risikos einer erblichen Nierentumorerkrankung

Primärer Anlaufpunkt für Patient*innen mit Nierentumoren sind im Regelfall nicht Ärzt*innen mit Expertise auf dem Gebiet der erblichen Erkrankungen. Es besteht daher ein relevantes Risiko, dass diese Erkrankungen nicht erkannt werden, insbesondere weil sich die Risikoeinschätzung auf verschiedene Parameter stützt (s. Konsensbasiertes Statement 1.1), welche unterschiedlich gewichtet werden müssen. Daher ist die Verwendung von Entscheidungs-Algorithmen in der Ersterkennung des Risikos wichtig [567]. Zur Implementierung derartiger Entscheidungs-Algorithmen bieten sich standardisierte einfache Evaluationsbögen an (z.B. Fragebogen zur Risikoeinschätzung erblicher Nierentumorerkrankungen der Deutschen Krebsgesellschaft) (https://www.krebsgesellschaft.de/zertdokumente.html).

Hintergrund zu 11.3

Wie im Hintergrundtext zu Statement 11.1 unter „A“ bereits erläutert, kann die Diagnose eines erblichen Nierentumors mit einer Vielzahl von extrarenalen Manifestationen einhergehen (s. Übersicht erblicher Tumorsyndrome mit Nierentumoren), welche die Einbeziehung unterschiedlicher Fachdisziplinen unter Führung einer(s) in der Behandlung des jeweiligen Tumorsyndroms erfahrenen Ärzt*in erfordert. Auch die Behandlung der Nierentumore selbst erfordert spezifische Expertise, da in Abhängigkeit von der Erkrankung aktive Überwachung, lokale Interventionen und auch medikamentöse Optionen eine ganz andere Rolle spielen können als beim sporadischen Nierentumor (s. auch Kapitel Diagnostik, Prognosemarker und ‑scores (klinisch, molekular)) [558][560][568].

Seit Etablierung der Zentren für Seltene Erkrankungen im Rahmen des Nationalen Aktionsbündnisses für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) entsteht ein wachsendes Netzwerk (https://www.namse.de/, s. SE-Atlas: https://www.se-atlas.de/), welches derartige Expertise zur Verfügung stellen kann. Ein weiterer Ausbau wird maßgeblich nicht nur zur Versorgung beitragen, sondern die Expertise auch einfacher lokalisierbar machen. Das Angebot einer genetischen Beratung ist als obligatorischer Anteil der Betreuung aller Personen mit einem Risiko für erbliche Erkrankungen zu sehen.

Hintergrund zu 11.8:

Aufgrund der spezifischen extrarenalen Manifestation sowie der Besonderheiten der renalen Tumore sind spezifische diagnostische Maßnahmen notwendig (s. auch Hintergrundtexte 11.5-11.7) [575][567][568][560][558][576][577].

Die Seltenheit sowie die Besonderheiten der einzelnen erblichen Erkrankung erfordern spezifische Expertise in Betreuung und Management (s. auch Hintergrundtexte 11.5-11.7).

Die zeitlichen Intervalle hängen von der zugrundeliegenden Erkrankung und den Wachstums-Eigenschaften ggf. bereits vorhandener Tumore ab. Da deren Festlegung einer ausgeprägten Expertise sowohl hinsichtlich der erblichen Erkrankung als auch der betroffenen Organsysteme sowie einer stetigen erkrankungsspezifischen Anpassung bedarf, hat diese sich an verfügbaren aktuellen Erkrankungs-spezifischen Leitlinien / Empfehlungen zu orientieren. Dies sollte durch Vorstellung bei einem in der Behandlung dieser Erkrankungen erfahrenen Arzt sichergestellt werden (z.B. Spezialambulanzen erbliche Nierentumore, s. SE-Atlas: https://www.se-atlas.de/ ).

Hintergrund zu 11.9:

Da die extrarenalen Manifestationen bei vielen erblichen Nierentumorerkrankungen maßgeblich zur Morbidität und Prognose beitragen, ist hierauf ein besonderes Augenmerk zu legen (s. auch Hintergrundtexte 11.5-11.7 und Tabelle Übersicht erblicher Tumorsyndrome mit Nierentumoren).

Die extrarenalen Manifestationen unterscheiden sich stark zwischen den einzelnen Syndromen (s. Tabelle Übersicht erblicher Tumorsyndrome mit Nierentumoren). Die Festlegung der notwendigen regelmäßigen Untersuchungen sollte daher unter Berücksichtigung der Diagnose durch einen in der Behandlung dieser Erkrankungen erfahrenen Arzt und unter Einbeziehung des Patientenwunsches sowie der notwendigen anderen Fachdisziplinen erfolgen.

Hintergrund zu 11.10:

Im Gegensatz zu sporadischen Nierentumoren besteht bei erblichen Nierentumoren ein klar definiertes monogenisch vererbtes Risiko jeder einzelnen Zelle des betroffenen Nephronabschnittes zur Tumorigenese. Dieses Risiko endet nicht nach einem definierten Zeitraum der Nachsorge, sondern liegt lebenslang vor. Die Festlegung der Intervalle der Kontrolluntersuchungen sowie Untersuchungsmodalitäten hängt dabei von der spezifischen Erkrankung sowie den Eigenschaften etwaiger vorhandener Tumore ab [575], [558][561], [560][568]. Prinzipiell sollte jedoch in Abhängigkeit von der spezifischen Erkrankung bei Erreichen eines höheren Lebensalters gemeinsam mit dem/der Patient*in eine Beendigung des Monitorings diskutiert werden. Für diese Modifikation ist neben dem Wunsch des Betreuten der zum Teil stark variierende individuelle und intrafamiliäre Verlauf der Erkrankung maßgebend.

Hintergrund zu 11.11:

Hintergrund: Aufgrund der meist über viele Jahrzehnte notwendigen Bildgebung der Nieren sollte Strahlenbelastung vermieden werden. Die MRT-Untersuchung bietet hierbei gegenüber dem Ultraschall den Vorteil der einfacheren longitudinalen und untersucherunabhängigen Vergleichbarkeit.

Hintergrund zu 11.12-11.19:

Die Betreuung von Patienten mit erblichen Nierentumoren, aber auch ihrer Familien stellt, wie in Kapitel 11.1 beschrieben, eine komplexe Aufgabe dar und geht über eine allgemeine urologische Betreuung deutlich hinaus. Patienten und Familien sollen somit in entsprechend ausgewiesenen Zentren beraten und behandelt werden (s. auch Hintergrundtext 11.3).

Das therapeutische Vorgehen unterscheidet sich hierbei in der Regel erheblich in Abhängigkeit von dem vorliegenden Syndrom (Übersicht Tabelle 46) [561][578][579], wobei nicht für alle Syndrome eine entsprechende Vorgehensweise beschrieben wurde. Hierbei sollen Tumorgröße, Wachstumsgeschwindigkeit und multifokales Auftreten berücksichtigt werden. Bei Tumoren < 3cm und einer geringen Wachstumstendenz kann beim VHL, dem heriditären papillären Nierenzellkarzinom und dem Birt-Hogg-Dupe-Syndrom beobachtend abgewartet werden. Vor allem bei Patienten mit einem VHL ist das Wachstumsverhalten der Nierenzellkarzinome relativ gut beschrieben: Metastasen treten meist erst ab einer Tumorgröße > 3cm auf, sodass regelmäßige Kontrollen, insbesondere auf Grund der Tatsache, dass diese Tumore multifokal auftreten können, bei Tumoren < 3 cm ausreichend sind [580]. Wird die Indikation zur operativen Therapie gestellt, soll gerade bei erblichen Tumoren auf Grund des hohen Risikos der Erkrankung der zweiten Niere eine organerhaltende Operation angestrebt werden. Hierbei sollen, nach Freilegung der Niere, alle sichtbaren Tumore reseziert werden. Kommt es zu einem erneuten Tumorwachstum, soll auch dann der Organerhalt im Vordergrund stehen [561][580]. Wird eine Therapienotwendigkeit bei Tumore < 3cm festgestellt, kann den Patienten alternativ zur Nierenteilresektion eine fokale Therapie (RFA, Kryotherapie) angeboten werden. Einzelne Serien sind hierzu publiziert [580].

Im Gegensatz hierzu weisen Nierentumore beim HLRCC auch bei einer Tumorgröße < 3 cm ein aggressives Wachstum mit einem hohen Metastasierungspotential auf, weshalb bei dieser erblichen Form ein radikalchirurgisches Vorgehen empfohlen wird [561] [575].  

Eine weitere Besonderheit der erblichen Nierentumore stellt der tuberöse Sklerose-Komplex (TSK) dar. Hier müssen aufgrund der Komplexität der Erkrankung zahlreiche Disziplinen wie Abdominalchirurgie, Dermatologie, Neurologie, Nephrologie, Neurochirurgie, und Urologie eng zusammenarbeiten. Dies macht eine Behandlung in einem ausgewiesenen Zentrum erforderlich (s. auch Hintergrundtext 11.3). Nierenerkrankungen wie Angiomyolipome (AML) oder Nierenzysten kommen bei fast 80 % der Patienten vor, eine Niereninsuffizienz wird häufig im Erwachsenenalter beobachtet [578].

Wird die Diagnose eines TSK gestellt, ist ein MRT zur Basisdiagnostik durchzuführen. Zeigt sich ein fettarmer, solider Tumor mit einer raschen Wachstumstendenz oder zentralen Nekrose, sollte zum Ausschluss eines Malignoms eine Biopsie erfolgen [581][582][561][560].  Bei Nachweis eines AML wird in älteren Studien ein abwartendes Verhalten bis zu einer Tumorgröße von 4 cm empfohlen. Es gibt aber auch weitere Studien, die bis zu einer Tumorgröße von 7,8 cm bzw. 8,5 cm kein wesentlich erhöhtes Blutungsrisiko beschrieben haben [583][581], so dass auch bei AML > 4 cm ein abwartendes Verhalten empfohlen werden kann [561]. Eine Ausnahme stellen asymptomatische AML’s > 4 cm mit intratumoralen Aneurysmata dar. Ist das Aneurysma > 5 mm, sollte bei diesen Patienten eine Embolisation oder eine organerhaltende Operation durchgeführt werden [584].

Eine Besonderheit stellen Frauen mit TSK und „geplanter“ Schwangerschaft dar. Bedingt durch die Hormonumstellung gibt es Berichte über eine erhöhte Inzidenz von spontanen Rupturen bei AML > 4 cm. Diese Patientinnen müssen sorgsam über eine mögliche präventive Behandlung (Embolisation/Nierenteilresektion) aufgeklärt werden [581].

Zeigt sich bei asymptomatischen AML eine Wachstumstendenz bei Tumoren > 3 cm, wird als Erst-Linientherapie eine mTOR Behandlung empfohlen. Bei Versagen der konservativen Therapie wird die Embolisation, alternativ die organerhaltende Operation oder fokale Therapie empfohlen [560] . Bei einer akuten Blutung/Ruptur eines AML‘s, sollte, wenn es der zeitliche Ablauf ermöglicht, eine Embolisation, gefolgt von einer Kortikosteroidtherapie, durchgeführt werden. Ist eine operative Therapie in der Notfallsituation erforderlich, sollte der Organerhalt angestrebt werden. Da TSK Patienten ein hohes Risiko für eine Niereninsuffizienz im weiteren Verlauf haben, sollte die Nephrektomie, wann immer möglich, vermieden werden [560].

Patienten mit TSK können neben AML auch maligne Nierentumore entwickeln. Da diese Patienten ein hohes Risiko aufweisen, im Laufe der Zeit auch AML zu entwickeln, und das Risiko der Entstehung einer Niereninsuffizienz hoch ist, ist die organerhaltende Operation Therapie der ersten Wahl (NCCN Guidelines 2021).  

Hintergrund zu 11.20:

Durch die bei Nierentumoren mit genetischer Ursache vergleichsweise gut abgrenzbare primäre Ursache der Tumorgenese bieten diese Tumoren prinzipiell gute Voraussetzungen für gezielte medikamentöse Therapieansätze. Momentan fehlen hierzu jedoch noch ausreichende Daten für die meisten Indikationen, ein systematischer Review fasst die vorliegenden Daten zusammen [561]. Einzige in Deutschland zugelassene gezielte Therapie stellt Everolimus für Angiomyolipome bei TSK basierend auf der EXIST-2 Studie dar [585]. Gute Daten gibt es darüber hinaus zum HIF2-alpha Inhibitor Belzutifan bei VHL-assoziierten Nierenzellkarzinomen [586]. Belzutifan wurde seitens der FDA für die Therapie von VHL-assoziierten Tumoren zugelassen. Eine Zulassung durch die EMA ist bislang nicht erfolgt, sodass diese vielversprechende Therapie in Deutschland bislang nur im Sinne individueller Heilversuche möglich ist. Auch die Daten nach längerer Nachbeobachtung bestätigen die Wirkung von Belzutifan bei VHL-assoziierten Tumoren [587]. Die Datenlage bei allen anderen erblichen Nierentumore ist bislang deutlich begrenzter. Ein weiteres Beispiel für einen gezielten Ansatz wären jedoch z.B. MET-Inhibitoren beim hereditären papillären Nierenzellkarzinom aus pathophysiologischen Überlegungen eine interessante Option. Erste Daten deuten darauf hin, dass diese bei Keimbahnmutation im MET-Gen ein höheres Ansprechen verzeichnen [588]. Weitere Forschung zu Ansätzen bei diesen sowie allen anderen erblichen Nierentumor-Erkrankungen, welche gezielt durch die verursachende Mutation veränderte Signalwege ansteuern, sind ein wichtiges Ziel für die Verbesserung der Versorgung dieser Patienten.

Hintergrund zu 11.21 und 11.22:

Auch symptomfreie Mutationsträger haben ein relevantes und erkrankungsspezifisches Risiko, renale und extrarenale Manifestationen zu entwickeln. Daher ist eine individualisierte Festlegung des gezielten Monitorings unter Nutzen-Risiko-Abwägung sinnvoll. Dies beinhaltet bei Erreichen eines höheren Lebensalters auch die gemeinsame Entscheidung über eine Beendigung des Monitorings [589].

Hintergrund zu 11.23:

In Abhängigkeit vom Zugrunde liegenden Syndrom können relevante Erkrankungsmanifestationen auch deutlich vor dem 18. Lebensjahr auftreten. So ist ein Fall von Nierenkarzinom bei einem 7-jährigen Träger einer pathologischen FH-Gen-Variante beschrieben [Taniguchi, R et al. 2022]. Auch andere relevante – weil durch rechtzeitige Vorsorge verhinderbare - ernsthafte Komplikationen können nach einem Gentest gezielt angegangen werden. Generell gilt, dass das jüngste Erkrankungsalter innerhalb einer bestimmten Familie das Vorgehen bestimmt: Eine Testung erscheint sinnvoll und damit rechtens, wenn sie 10 Jahre vor dem Alter dieses ersten Erkrankungsfalls in der Familie durchgeführt wird.

Zu Empfehlung 11.24:

Bei Personen mit einem erblichen Risiko, die keine genetische Testung wünschen, ist primär von einem erhöhten Risiko auszugehen. Daher wird diesen im Regelfall ebenfalls ein erkrankungsspezifisches Monitoring angeboten.

Zu Empfehlung 11.25

Wenn die Kriterien zur Identifikation von Risikopersonen klar auf ein erblich fixiertes Risiko hindeuten, jedoch eine erbliche Grundlage nicht gefunden wird, ist davon auszugehen, dass entweder unbekannte erbliche Faktoren oder andere nicht-erbliche Faktoren ein erhöhtes Risiko mit sich bringen (s. auch Abbildung 2). Aus diesem Grund ist auch in diesen Fällen ein lebenslanges gezieltes Monitoring sinnvoll.

Zu Empfehlung 11.26:

Das Wissen um erkrankungsverursachende monogenetische Veränderungen ebenso wie die technischen Möglichkeiten zur molekulargenetischen Untersuchung unterliegen einem stetigen Fortschritt. Aus diesem Grund ist es durchaus möglich, dass nach einigen Jahren eine erbliche Ursache identifiziert werden kann, welche initial nach Stand der Technik nicht nachweisbar war. Folglich ist bei klar definiertem Risiko eine Erweiterung der genetischen Diagnostik im Verlauf regelmäßig zu evaluieren (s. auch Abbildung 2).