7. Diagnostik und Therapie im fernmetastasiertem Stadium – Malignes Melanom
Zur Ausbreitungsdiagnostik
Neben der Ganzkörperuntersuchung, welche die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen miteinschließt, werden die im Folgenden aufgeführten Untersuchungen empfohlen.
An dieser Stelle sei auf die allgemeinen Richtlinien hingewiesen, wie sie in der S3-Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung (AWMF-Registernummer: 128/001OL) ausführlich beschrieben werden (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/palliativmedizin/). Dort finden sich auch wesentliche Empfehlungen zu Versorgungsstrukturen in der Palliativmedizin mit einem Behandlungspfad für Patienten und Angehörige, da den Angehörigen bei der Betreuung dieser Patientengruppe eine wichtige Rolle zukommt.
7.1 Algorithmus initiales Stadium IV
7.2 Ausbreitungsdiagnostik im Stadium IV
Neben der Ganzkörperuntersuchung, welche die komplette Inspektion des Integu-ments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpa-tion der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen miteinschließt, werden die im Folgenden aufgeführten Untersuchungen empfohlen.
Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV
MRT-Kopf : Ja
(Siehe auch Empfehlung 7.11)
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV
Schnittbildgebung (Ganzkörper ohne Kopf)* : Ja
(Siehe auch Empfehlung 7.10)
*PET/CT, CT, MRT (jeweils Ganzkörper)
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV
Abdomen-Sonographie : Ja
(Siehe auch Empfehlung 7.8.)
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 3b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV
Lymphknoten-Sonographie : Ja
(Siehe auch Empfehlung 7.9.)
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV
Skelettszintigraphie : Ja
(Siehe auch Empfehlung 7.12.)
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV
Tumormarker S100B : Ja
(Siehe auch Empfehlung 7.13.)
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV
Tumormarker LDH : Ja
(Siehe auch Empfehlung 7.14.)
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Tabelle 19: Übersicht der Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IV
| Empfehlungsnummer/ Untersuchungsmethode |
Empfehlungen zur Aus-breitungsdiagnostik bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen | Empfehlungsgrad | Level of Evidence |
| MRT Kopf | Ja | EK | |
| Schnittbildgebung (Ganzkörper ohne Kopf)* | Ja | B | 1a |
| Abdomen-Sonographie |
Ja |
0 |
3b |
| Lymphknoten-Sonographie |
Ja |
0 |
1a |
| Skelettszintigraphie |
Ja |
EK | |
|
Tumormarker S100B |
Ja |
A |
1a |
| Tumormarker LDH |
Ja |
A |
1b |
|
*PET/CT, CT, MRT (jeweils Ganzkörper) |
|||
7.2.1 Abdomen-Sonographie bei Fernmetastasierung
Die Abdomen-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen durchgeführt werden. Die Methode ist allerdings hinsichtlich der Detektion von Fernmetastasen der MRT, CT und PET bzw. PET/CT unterlegen.
H.-P. Schlemmer
Die Abdomen-Sonographie ist eine in der Praxis häufig durchgeführte Methode. Die Praktikabilität der Methode hinsichtlich Qualität, Reproduzierbarkeit und Kosten ist dabei vom Untersucher und von der untersuchten Körperregion abhängig. Technische Limitationen ergeben sich durch die geringe Eindringtiefe der Schallwellen und Schallschatten aufgrund abdomineller Luft und knöcherner Strukturen. Insbesondere Metastasen im Darm und dem Knochen können nicht frühzeitig detektiert werden. Häufige Limitationen von Studien zur Bewertung der diagnostischen Aussagekraft sind geringe Fallzahlen, eine Variation der diagnostischen Standards über die Zeit, eine uneinheitliche Festlegung des Goldstandards, eine fehlende histopathologische Korrelation und eine schwere Quantifizierbarkeit falsch negativer Befunde. Die Sonographie besitzt im Allgemeinen eine geringe Empfindlichkeit hinsichtlich der Detektion kleiner Metastasen und ist der MRT, der CT und der PET, bzw. der PET/CT unterlegen.
7.2.2 Lymphknoten-Sonographie bei Fernmetastasierung
Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie kann bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von Fernmetastasen eines malignen Melanoms durchgeführt werden.
H.-P. Schlemmer
Die Lymphknoten-Sonographie ist eine in der Praxis häufig durchgeführte Methode. Oberflächlich gelegene Lymphknoten, wie z.B. zervikal, axillär und inguinal, können verlässlicher detektiert und beurteilt werden als abdominelle Lymphknoten. Technische Limitationen ergeben sich durch die geringe Eindringtiefe der Schallwellen und Schallschatten aufgrund abdomineller Luft und knöcherner Strukturen. Die vorliegenden Studien besitzen ein geringes Evidenzlevel. Häufige Limitationen von Studien zur Bewertung der diagnostischen Aussagekraft sind geringe Fallzahlen, eine Variation der diagnostischen Standards über die Zeit, eine uneinheitliche Festlegung des Goldstandards, eine fehlende histopathologische Korrelation und eine schwere Quantifizierbarkeit falsch negativer Befunde. Die Sonographie besitzt im Allgemeinen eine geringe Empfindlichkeit hinsichtlich der Detektion kleiner Lymphknotenmetastasen.7.2.3 Schnittbildgebung bei Fernmetastasierung
Schnittbildgebende Verfahren sind heute der Standard in der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III des malignen Melanoms. Dabei hat sich gezeigt, dass die PET/CT den anderen Verfahren in der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist.
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [112]
H.-P. Schlemmer
Xing et al. zeigte in einer Metaanalyse, dass die PET/CT das sensitivste und spezifischste Verfahren zu Detektion von extrazerebralen Fernmetastasen ist [112]. Aus den Vergleichsstudien zur Detektion von extrazerebralen Metastasen beim malignen Melanom im fernmetastasierten Stadium zwischen PET/CT versus Ganzkörper-MRT und Ganzkörper-MRT versus Ganzkörper-CT ist die PET/CT der Ganzkörper-MRT und die Ganzkörper-MRT der Ganzkörper-CT überlegen [294]. Dies gilt jedoch für spezialisierte Zentren. Für die praktische Durchführung mittels Schnittbildgebung ist die praktische und ökonomische Verfügbarkeit der jeweiligen Bildgebungsmethode zu berücksichtigen, sodass alternativ zur PET/CT auch die Ganzkörper-MRT bzw. Ganzkörper-CT eingesetzt werden kann.7.2.4 MRT Kopf bei Fernmetastasierung
Für die Detektion von Hirnmetastasen eines Melanoms liegt für die MRT die größte diagnostische Genauigkeit vor.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
H. Schlemmer, M. Ganten
Wie bereits ausgeführt, ist die Schädel-MRT generell hinsichtlich der Detektion von zerebralen Metastasen empfindlicher als die CT und FDG-PET/CT. Die derzeit publizierten Studien bei Patienten mit malignem Melanom besitzen jedoch ein geringes Evidenzlevel mit inhomogenen Patientenkollektiven und legen die Durchführung einer Schädel-MRT nur bei Patienten im Stadium III–IV sowie bei Patienten, bei denen die Detektion von Hirnmetastasen das adjuvante Therapieregime verändern würde, nahe [296], [297].
7.2.5 Skelettszintigraphie bei Fernmetastasierung
Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung mit Knochenschmerzen kann eine Skelettszintigraphie zusätzlich zur Abklärung einer Skelettmetastasierung eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
S. Reske
Für die Skelettszintigraphie liegt im Rahmen der De-novo-Recherche für das Melanom keine belastbare Literaturevidenz vor.
In einer Übersichtarbeit wurde die Sensitivität der Skelettszintigraphie über verschiedene Tumore hinweg zwischen 70-91,2% und die Spezivität mit 54-78% angegeben [457]. In Zukunft werden möglicherweise andere diagnostische Verfahren, wie das PET-CT, PET-MRT oder die Ganzkörper-Einzelphotonen-Emissions-CT, die klassische Szintigraphie ablösen.
7.2.6 S100B und LDH bei Fernmetastasierung
LDH soll als Teil der aktuellen AJCC-Klassifikation bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von Fernmetastasen bestimmt werden.
C. Kochs, D. Schadendorf
S100BNach der aktuellen AJCC-Klassifikation [7][9], ist LDH regelhaft bei Eintritt in das Stadium IV zu bestimmen. Anhand der Daten der AJCC Melanoma Staging Database 2008 wurde ein erhöhter LDH-Spiegel bei Patienten im Stadium IV als hochsignifikanter und unabhängiger Prognoseparameter für das Überleben identifiziert. Die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten für Stadium-IV-Patienten mit normalen Serum-LDH-Spiegeln zum Zeitpunkt der Diagnose betrugen 65 % bzw. 40 % verglichen mit 32 % bzw. 18 % für Patienten mit erhöhten Serum-LDH-Leveln (p < 0,0001).
7.3 Diagnostik beim metastasierten okkulten Melanom
Bei Nachweis von Haut-, Lymphknoten- oder Fernmetastasen bei unbekanntem Primärmelanom wird eine Suche nach einem extrakutanen Primärmelanom nicht empfohlen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
S. Reske
„Patienten mit okkultem primärem Melanom haben meistens einen Nodalbefall, eine Weichteilmetastase oder einen disseminierten systemischen Befall. Bei Fehlen eines Primärtumors wird die Diagnose durch histopathologische Untersuchung des Lymphknotens oder der Metastase gestellt, die die Merkmale eines Melanoms aufweist. Eine klinische, ophthalmologische, otorhinologische […] und koloskopische Untersuchung auf der Suche nach einem Primärtumor des Auges, des Innenohrs oder möglicherweise des Darmtraktes ergeben in der Regel keinen Tumornachweis [463]. Die nachweisbaren Lymphknoten oder Metastasen sollten unabhängig von der fehlenden Nachweisbarkeit eines Primärtumors sachgerecht“ den Leitlinien entsprechend behandelt werden. Auch eine vorangehende Ausbreitungsdiagnostik folgt den Standards beim Melanom im Stadium III bzw. IV [464], [465], [466].7.4 Molekularpathologische Diagnostik
Ab Stadium IIIB sollte auf Mutationen (BRAF, NRAS bei BRAF wildtype, c-kit bei ALM und Schleimhautmelanom) getestet werden.
Beim Nachweis von BRAF-, NRAS- und c-kit-Mutationen stehen therapeutisch spezifische Inhibitoren zur Verfügung.
(Cave: teilweise off-label-use zu beachten, siehe Hintergrund).
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
C. Rose
Zunehmend kommen neue, wirksame Medikamente in der Therapie des metastasierten Melanoms zum Einsatz, die gezielt die Mutation aktivierender Onkogene inhibieren. Voraussetzung vor Gabe dieser Medikamente ist der molekularbiologische Nachweis einer entsprechenden Mutation, der am Paraffinmaterial durchgeführt werden kann. Da diese Medikamente z. Zt. im Stadium der Fernmetastasierung oder bei chirurgisch nicht mehr resektablen Tumoren zum Einsatz kommen, soll eine Testung erst bei Hochrisikopatienten durchgeführt werden [371]. Die Testung wird am besten am Gewebe aktueller Metastasen durchgeführt, um sicherzustellen, dass der zu behandelnde Tumor auch die Mutation aufweist.Bei ca. 5 % der akralen und mukosalen Melanome findet sich eine aktivierende kit-Mutation. Eine Testung auf die entsprechende Mutation soll sich auf die Subgruppe dieser Melanome beschränken [472], .
- nachgewiesene Wirksamkeit
- günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
- fehlender Alternativ-Heilversuch
7.5 Operative Therapie von Fernmetastasen
Die Resektion von Fernmetastasen sollte in Betracht gezogen werden, wenn sie technisch als R0-Resektion machbar ist und:
- kein inakzeptables funktionelles Defizit erwarten lässt,
- positive prädiktive Faktoren für das lokale Vorgehen vorliegen (geringe Metastasenzahl, lange Dauer des metastasenfreien Intervalls),
- andere Therapieverfahren ausgeschöpft oder weniger erfolgversprechend sind.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
P. Hohenberger, L. Swoboda
Für die chirurgische Therapie von Fernmetastasen bei malignem Melanom liegen keine Daten randomisierter Studien vor. Bevor man die Indikation für einen chirurgischen Eingriff stellt, sollte Klarheit über das Ausmaß der Tumorausbreitung bestehen, z. B. durch bildgebende Verfahren im zeitlichen Verlauf [473],[474] , [475], [476].
Prospektive Daten wurden in adjuvanten Therapiestudien gewonnen, bei denen Patienten wegen neu aufgetretener Fernmetastasen operiert werden mussten [477]. In der Sammelanalyse der systemischen Therapie von Fernmetastasen zeigt sich, dass Patienten mit Haut- und Subkutanmetastasen ein günstigeres Überleben haben als solche mit Lungen- oder viszeralen Metastasen [478]. Darüber hinaus liegen die Daten retrospektiver Fallsammlungen vor, die die Metastasenresektion für Patienten mit Fernmetastasen in der Haut, den Weichgeweben, des Abdomens (Dünndarm und Leber), der Nebenniere, der Lunge evaluierten. Für Lungenmetastasen können die Langzeitdaten des „International Registry of Lung Metastases“ (5206 Patienten, darunter 328 mit einem malignen Melanom) herangezogen werden [473].
Auch bei anderen Metastasenlokalisationen sollte die Indikation zur Operation nach den gleichen Voraussetzungen getroffen werden.
In allen analysierten Metastasenlokalisationen (Lunge, Nebenniere, Dünndarm, Leber, Gehirn) zeigte sich, dass neben der Dauer des metastasenfreien Intervalls die Metastasenanzahl sowie das initiale Tumorstadium prognoserelevant waren [479],[480] . Diese Surrogatparameter der Tumorbiologie sind nützliche Informationen, die in die Entscheidungsfindung der Indikationsstellung zur Metastasenresektion einfließen.
Es kann auch eine initial abwartende Haltung oder zunächst eine systemische Chemotherapie vorgenommen werden, wenn sie dazu dient zu unterschieden, ob eine initial solitäre Metastasenlokalisation die einzige oder nur die erste von vielen Lokalisationen darstellt.
Für die nachfolgenden Metastasen-Lokalisationen finden sich umfangreichere Daten:
Lungenmetastasen
Bei ca. 13 % bis 19 % aller Patienten mit einem malignen Melanom sind 5 Jahre nach Diagnosestellung Lungenmetastasen nachweisbar [476], [481]. Die Überlebensraten nach 2 Jahren betragen 14 %, nach 5 Jahren lebten noch 6 % der Patienten [476]. Retrospektive Studien zeigten, dass bei Patienten mit vollständiger Resektion (R0) pulmonaler Melanommetastasen 5-Jahres¬Überlebensraten von 21 % [476] bzw. bis zu 33 % [473], [482], [483] erreicht werden konnten. Hingegen bestanden bei inkompletter Resektion (R1, R2) 5-Jahres-Überlebensraten von nur 13 % [476] bzw. 0 % [473]. Auch Wiederholungseingriffe sind sinnvoll, wenn eine R0-Situation erreicht werden kann [476].
Viszerale Metastasen
Die Häufigkeit von viszeralen Metastasen beträgt bis zu 28 % bei Patienten im Stadium IV. Der Test auf okkultes Blut war bei dieser Patientengruppe bei der Metastasensuche hilfreich [484]. Bei einer intestinalen Metastasierung kann bei bis zu 63 % der Fälle eine potenziell kurative Resektion erfolgen mit geringer Morbidität. Die mediane Überlebenszeit bei Patienten mit R0-Resektion beträgt bis zu 24 Monaten und die mediane erkrankungsfreie Zeit bis zu 13,1 Monaten [480], [485]. Für die Entscheidung zur Resektion ist die erwartete Komplexität des Eingriffs und potenzielle Morbidität von großer Bedeutung. In retrospektiven Studien zeigte sich, dass Patienten, die einer Resektion unterzogen wurden, eine bessere Überlebenszeit hatten als diejenigen, die im Rahmen systemischer Behandlungsprotokolle therapiert wurden [486], [487].
Hirnmetastasen
Für Patienten mit Hirnmetastasen eines Melanoms wird die Indikation zur Resektion beim Nachweis einzelner Hirnmetastasen und dem gleichzeitigen Fehlen einer extrakraniellen Erkrankung sowie gutem Allgemeinzustand befürwortet.
Weitere Metastasenlokalisationen
Nach Resektion von Lebermetastasen beim malignen Melanom wurden bei entsprechender Indikationsstellung mediane Überlebenszeiten von 28 Monaten berichtet [488]. Ein Langzeitüberleben von mehr als 5 Jahren wurde wiederholt beobachtet. In einer Analyse von Patienten mit solitären Metastasen der Nebenniere ließ sich ein mittleres Überleben von 60 Monaten erzielen [489].
In einer palliativen Situation kann von den in der Empfehlung genannten Voraussetzungen abgewichen werden, wenn der Eingriff auf eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität abzielt.
7.6 Medikamentöse Therapie im Stadium IV
7.6.1 Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF- und MEK-Inhibitor)
F. Meier, T. Eigentler
Bei 40–60 % der Melanome werden Mutationen in BRAF detektiert [Davies, H.,Bignell, G. R.,Cox, C.,Stephens, P.,Edkins, S.,Clegg, S.,Teague, J.,Woffendin, H.,Garnett, M. J.,Bottomley, W.,Davis, N.,Dicks, E.,Ewing, R.,Floyd, Y.,Gray, K.,Hall, S.,Hawes, R.,Hughes, J.,Kosmidou, V.,Menzies, A.,Mould, C.,Parker, A.,Stevens, C.,Watt, S.,Hooper, S.,Wilson, R.,Jayatilake, H.,Gusterson, B. A.,Cooper, C.,Shipley, J.,Hargrave, D.,Pritchard-Jones, K.,Maitland, N.,Chenevix-Trench, G.,Riggins, G. J.,Bigner, D. D.,Palmieri, G.,Cossu, A.,Flanagan, A.,Nicholson, A.,Ho, J. W.,Leung, S. Y.,Yuen, S. T.,Weber, B. L.,Seigler, H. F.,Darrow, T. L.,Paterson, H.,Marais, R.,Marshall, C. J.,Wooster, R.,Stratton, M. R.,Futreal, P. A. 2002,#ID 126439]. 90 % dieser Mutationen führen zu einem Aminosäurenaustausch von Valin (V) durch Glutamat (E) (BRAFV600E). Seltener sind andere BRAF-Inhibitor-sensitive Mutationen wie BRAFV600K. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung des RAF-MEK-ERK-Signaltransduktionsweges, der relevant ist für die Tumorentwicklung und -progression des Melanoms.
Bei BRAF-V600-Mutation soll eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder Checkpoint-Inhibitor-Therapie (PD-1 Monotherapie oder PD-1+CTLA-4 Antikörpertherapie) durchgeführt werden.
Aktuell liegen keine Daten zur besten sequentiellen Therapie von BRAF/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren vor.
Zur BRAF- oder/und MEK-Inhibition bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem, inoperablem Stadium IIIC oder IV Melanom lagen bis September 2015 die Ergebnisse von sieben Phase-III-Studien in Vollpublikation vor.
Tabelle 20: Übersicht randomisierte Studie zu BRAF-/MEK-Inhibitoren
|
Studie |
Design |
Therapiearme |
Patienten (n) |
Gesamtüberleben |
medianes progressionsfreies Überleben |
Ansprechrate* |
Mediane Ansprechdauer |
|
Hauschild et al, 2012 |
RCT, open- label
|
Dabrafenib Dacarbazin |
187 63
|
HR 0,61 (95 % CI 0,25–1,48) |
5,1 Monate |
50 % vs. 7 % |
5,5 Monate vs. noch nicht bestimmbar |
|
Flaherty et al. 2012 |
RCT, open- label
|
Trametinib Dacarbazin oder Paclitaxel |
214 108
|
HR 0,54 (95 % CI 0,32-0,92; P < 0,01) |
4,8 Monate |
22 % vs. 8 % |
5,5 Monate vs. noch nicht bestimmbar |
|
McArthur et al. 2014 |
RCT, open- label |
Vemurafenib Dacarbazin |
337 338 |
13,6 Monate vs. 9,7 Monate HR 0,70 |
6,9 Monate |
57% vs. 9% |
N/A |
|
Long et al., 2015 |
RCT, placebo-controlled |
Dabrafenib plus Trametinib Dabrafenib plus Placebo |
211
212 |
25,1 Monate vs. 18,7 Monate HR 0,71 |
11 Monate vs. 8,8 Monate |
69% vs. 53% |
12,9 Monate vs. 10,6 Monate |
|
Robert et al., 2015 |
RCT, open-label |
Dabrafenib plus Trametinib Vemurafenib |
352
352 |
Rate nach 12 Monaten: 72 % vs. 65 % |
11,4 Monate vs. 7,3 Monate |
64% vs. 51% |
13,8 Monate vs. 7,5 Monate |
|
Larkin et al., 2014 |
RCT, placebo-controlled |
Vemurafenib plus Cobimetinib Vemurafenib plus Placebo |
247
248 |
Rate nach 9 Monaten: 81% vs. 73 % |
9,9 Monate vs. 6,2 Monate |
68% vs. 45% |
Noch nicht bestimmbar vs. 7,3 Monate |
|
Ascierto et al., 2016 Update von Larkin et al., 2014 |
RCT, placebo-controlled |
Vemurafenib plus Cobimetinib Vemurafenib plus Placebo |
247
248 |
22,3 Monate vs. 17,4 Monate HR 0,70 |
12,3 Monate vs. 7,2 Monate |
68% vs. 45% |
13,0 Monate (95% CI 11,1-16,6) vs. 9,2 Monate (95% CI 7,5-12,8) |
|
RCT = randomized clinical trial, HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval, vs. = vs., N/A _ not available *Ansprechrate: Komplette Remissionen plus partielle Remissionen (= Verkleinerung der Summe der Längsdurchmesser aller messbaren Metastasen um mehr als 30 %). (Hinweis: Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte in der Studie von Chapman et al. durch die Untersucher selbst, nicht verblindet.) |
|||||||
7.6.2 Adjuvante medikamentöse Therapie nach Metastasektomie
Eine allgemeine Empfehlung zur adjuvanten Therapie nach Metastasektomie kann aufgrund der fehlenden Datenlage nicht gegeben werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
F. Meier, C. Garbe
Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IV wurde noch vor wenigen Jahren auf 8 Monate (+ 2 Monate) geschätzt [7], wobei eine große interindividuelle Variation besteht. Es besteht allgemeiner Konsens, dass für Melanommetastasen die operative Therapie die Behandlung der Wahl ist, wenn eine komplette operative Entfernung (R0-Resektion) der Melanommetastasen möglich ist. Für eine adjuvante Therapie nach erfolgreicher R0-Resektion im Stadium IV liegen keine Daten vor. Ein Einschluss in eine klinische Studie sollte geprüft werden, empfohlen werden engmaschige klinische und radiologische Nachkontrollen.
7.6.3 Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (c-KIT-Inhibitor)
Bei c-KIT-Inhibitor-sensitiver c-KIT-Mutation ist ein c-KIT-Kinaseinhibitor eine Option für eine zielgerichtete Therapie nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.
(Cave: off-label, siehe Hintergrund)
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
F. Meier, T. Eigentler
Bisherige Beobachtungen aus Phase-II-Studien sprechen dafür, dass Patienten mit c-KIT-Aberration auf eine Behandlung mit einem c-KIT-Kinaseinhibitor ansprechen können [472],[494] . Patienten mit einer c-KIT-Mutation in Exon 11 bzw. in Exon 13 sprachen am besten auf Imatinib (400 mg/d) an. Eine c-KIT-Mutation findet sich insgesamt selten, am ehesten in akral-lentiginösen und Schleimhautmelanomen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Ödeme, Fatigue, Diarrhö, Appetitlosigkeit, Nausea, Neutropenie und Leberenzymerhöhung. Insgesamt sind die Nebenwirkungen in der Regel mild bis moderat.Off-label-use
Zum Zeitpunkt der Konsensuskonferenz (Januar 2017) lag keine Zulassung von KIT-Inhibitoren zur Therapie von c-KIT mutierter Melanome vor. Der Einsatz dieser Medikamente ist daher “off-label“. Für die Anwendung müssen die „off label use“ Kriterien berücksichtigt werden:
- nachgewiesene Wirksamkeit
- günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
- fehlender Alternativ-Heilversuch
Ein „off label use“ ist nur bei schwerwiegender Erkrankung zulässig, wenn es keine Behand-lungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patientinnen/Patienten sind auf den Umstand des „off label use“ und daraus resultierenden möglichen Handlungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.
7.6.4 Immuntherapie im Stadium IV
Bei Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Dabei sind PD-1-Antikörper oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen.
Zudem sind PD-1-Antikörper in der Monotherapie Ipilimumab im Gesamtüberleben überlegen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Konsens (96%)
- Literatur
- [495] [496] [497] [498] [499]
Änderungshinweis
Bei Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Dabei sind PD1-Antikörper oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen.Hintergrund 7.21
B. Schilling, B. Weide
Ipilimumab ist ein humaner IgG1 monoklonaler Antikörper, der das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen (CTLA-4) auf der T-Zelle blockiert, welches zuvor aktivierte T-Zellen negativ reguliert. Durch die Blockade von CTLA4 wird die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen, Autoimmunität und die Antitumor-Immunität augmentiert.
In einer Phase-III-Studie wurden Patienten mit inoperablem vorbehandeltem metastasiertem Melanom im Stadium III–IV mit Ipilimumab (3 mg/kg KG), einer Vakzine (gp100) oder mit Ipilimumab + gp100 behandelt [495]. Die Studie ergab eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens für den Ipilimumab-Arm und Kombinations-Arm von 10,1 bzw. 10,0 Monaten im Vergleich zum Vakzine-Arm mit 6,4 Monaten. Schwere (Grad 3 oder 4) immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei 10–15 % der Ipilimumab-behandelten Patienten bzw. bei 3 % der Vakzine-behandelten Patienten beobachtet.
In einer weiteren Phase-III-Studie wurden Patienten mit inoperablem nicht vorbehandeltem metastasiertem Melanom im Stadium III–IV mit Ipilimumab (10 mg/kg KG) plus Dacarbazin oder mit Dacarbazin behandelt [496]. Auch diese Studie zeigte für Ipilimumab plus Dacarbazin eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (11,2 Monate) im Vergleich zur Monochemotherapie mit Dacarbazin (9,1 Monate). Schwere (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen wurden bei 56,3 % der mit Ipilimumab plus Dacarbazin behandelten Patienten bzw. bei 27,5 % der mit Dacarbazin behandelten Patienten beobachtet. Es werden vier Zyklen mit Ipilimumab 3 mg/kg KG p.i. über 90 Min. alle 3 Wochen empfohlen.
Da Ipilimumab schwere immunvermittelte Nebenwirkungen induzieren kann, ist die Compliance des Patienten unabdingbar. Es treten insbesondere kutane (Exantheme), gastrointestinale (Colitis), hepatische (Hepatitis), endokrine (Hypophysitis) und neurologische Nebenwirkungen auf.
Für das Nebenwirkungsmanagement wurden dezidierte Leitlinien ausgearbeitet, die u. a. in der Fachinformation eingesehen werden können. Da das Ansprechen auf Ipilimumab verzögert bis zu 12 Wochen und sogar Monate nach Therapiebeginn eintreten kann, wird die Beurteilung des Tumoransprechens auf Ipilimumab erst nach Abschluss der vier Applikationen empfohlen.
Tabelle 21: Übersicht randomisierte Studien zu Ipilimumab
|
Studie |
Design |
Therapiearme |
Patienten (n) |
Gesamtüberleben (median) |
Ansprechrate* |
Ansprech-dauer |
|
Hodi et al. 2010 [495] |
RCT, doppel blind |
Ipi + gp100 Ipi gp100 |
403 137 136 |
10,0 Monate vs. 10,1 Monate vs. 6,4 Monate, sign., |
5,7 % (n = 23) vs. 11 % (n = 15) vs. 1,5 % (n = 2), sign., p = 0,04
|
11,5 (5,4–NR) vs. NR (28,1–NR) vs. NR (2,0–NR) Monate therapiebed. Todesfälle: n = 14 |
|
Robert et al. 2011 |
RCT, doppel blind |
Ipi + DTIC Placebo + DTIC
|
250 252 |
11,2 Monate (95 % CI 9,4–13,6) vs. 9,1 Monate (95 % CI 7,8–10,5) HR 0,72; p |
15,2 % vs. 10,3 %, n.s. , p = 0,09
|
19,3 Monate (95 % CI 12,1–26,1) vs. 8,1 Monate (95 % CI 5,19 -19,8), p = 0,03 |
|
Hersh et al. 2011 [500] |
RCT, open label |
Ipi Ipi + DTIC
|
37 35 |
11,4 Monate (95 % CI 6,1–15,6) vs. 14,3 Monate (95 % CI 10,2-18,8), n.s. |
5,4 % (95 % CI 0,7–18,2) vs. 14,3 % (95 % CI 4,8–30,3), n.s. |
n = 2 (1,6+/1,85+ Jahre) vs. n = 2 (1,73+/1,76+ Jahre) |
|
RCT = randomized clinical trial, Ipi = Ipilimumab, gp100 = Vakzine, HR = Hazard Ratio, CI = Confidence Interval, vs. = versus, sign. = signifikant, NR = not reached, therapiebed. = therapiebedingte |
||||||
Für Ipilimumab liegen zwischenzeitlich Updates hinsichtlich des Langzeitüberlebens aus 2 randomisierten Phase III Studien, die initial 2010 und 2011 veröffentlicht wurden vor. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Erstlinienbehandlung mit 10mg/kg Ipilimumab in Kombination mit Dacarbazin (Initialveröffentlichung [496]) betrug 18.2% im Gegensatz zu 8.8% bei Patienten des Kontrollarms, die lediglich eine Monotherapie mit Dacarbazin erhielten [501]. In der zweiten Studie wurden vorbehandelte Patienten eingeschlossen (Initialveröffentlichung [495]). Die 3-Jahres Überlebensrate nach Behandlung mit Ipilimumab Monotherapie war 25%, im Gegensatz zu 15% bei Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit gp100 Peptidvakzin erhielten und 10% bei Patienten nach alleinigem Peptidvakzin [502]. In einer gepoolten Analyse von insgesamt 4846 Patienten und Nachbeobachtungszeiten von zum Teil mehr als 10 Jahren bestätigte sich, dass kaum noch Melanom-bedingte Todesfälle mehr als 3 Jahre nach Therapiestart beobachtet wurden (Plateaubildung in der Überlebenskurve). Diese Patienten mit Langzeitüberleben nach Ipilimumab-Behandlung bilden einen Anteil von über 20% am Gesamtkollektiv [503].
Neben Ipilimumab stehen nun zwei weitere Immuntherapeutika, Nivolumab und Pembrolizumab, zur Behandlung des nicht-resektablen oder metastasierten Melanoms zur Verfügung. Die gemeinsame Zielstruktur dieser monoklonalen Antikörper ist der Rezeptor Programmed Death 1 (PD-1). PD-1 reguliert T-Zellen bei Interaktion mit seinen Liganden, insbesondere PD-L1, negativ, so dass die Blockade von PD-1 die Antitumor-Immunität enthemmen und Autoimmunität verursachen kann.
Es konnte in therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit einer wildtyp-Sequenz in BRAF in einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie gezeigt werden, dass Nivolumab (3 mg/kg, q14) der Vergleichssubstanz Dacarbazin (1000mg/m2, q21) in Bezug auf das Gesamtüberleben (HR für Tod 0.42; 99.79% CI, 0.25-0.73; p<0.001, medianes Gesamtüberleben nicht erreicht) und Ansprechrate (40.0% (95% CI, 33.3-47.0) für Nivolumab vs. 13.9% (95% CI, 9.5-19.4) für DTIC, P<0.001) signifikant überlegen ist [498]. Die Überlegenheit von Nivolumab war in PD-L1 positiven und negativen Patienten nachweisbar.
In Patienten mit Ipilimumab-Vortherapie, und bei Nachweis der Mutation BRAFV600 auch einer Vortherapie mit einer zielgerichteten Therapie, konnte in einer prospektiven, randomisierten Phase III Studie gezeigt werden, dass Nivolumab (3 mg/kg, q14) im Vergleich zu einer Chemotherapie (Auswahl durch Prüfer: Dacarbazine 1000 mg/m² q21 oder Paclitaxel 175 mg/m² in Kombination mit Carboplatin AUC6 q21) eine höhere Ansprechrate hat (Nivolumab: 31.7%, 95% CI 23.5–40.8 vs. ICC: 10.6%, 3.5–23.1) [504]. Daten zum koprimären Endpunkt Gesamtüberleben wurden nicht berichtet. In Patienten die Nivolumab erhielten kam es zu weniger Grad 3/4 Toxizität (9% der mit Nivolumab behandelten Patienten, 31% in der ICC-Kohorte).
Die Wirksamkeit des PD-1 Antikörpers Pembrolizumab wurde bei Ipilimumab-naiven Patienten mit maximal einer Vorbehandlung in einer prospektiven, randomisierten Phase III Studie untersucht [499]. In dieser dreiarmigen Studie wurden Pembrolizumab 10mg/kg q14 und Pembrolizumab 10mg/kg q21 mit Ipilimumab 3mg/m2 q21 (4 Zyklen) verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass das PFS für beide Pembrolizumab-Arme signifikant länger war als für Ipilimumab (HR für Krankheitsprogress, 0.58; p<0.001 für beide Pembrolizumab-Arme vs ipilimumab; 95% CI, 0.46-0.72 und 0.47-0.72).
Auch für das Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil für jene Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. (Pembrolizumab 2-wöchentlich vs. Ipilimumab HR 0.63; p=0.0005; Pembrolizumab 3-wöchentlich vs. Ipilimumab HR 0.69; p=0.0036).
Eine erste prospektive, randomisierte Phase 3 Studie (CA209-067) untersuchte die duale Immun-Checkpoint Blockade mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und die Monotherapie mit Nivolumab im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab in Therapie-naiven Patienten mit und ohne Nachweis einer BRAF Mutation [497]. In Bezug auf den ersten koprimären Endpunkt PFS zeigte sich eine signifikante Verlängerung in den Nivolumab-Armen im Vergleich zu Ipilimumab (medianes PFS: 11.5 Monate (95% CI, 8.9-16.7) bei Nivolumab plus Ipilimumab, vs. 2.9 Monate (95% CI, 2.8-3.4) bei Ipilimumab (HR für Tod oder Krankheitsprogress: 0.42; 99.5% CI, 0.31-0.57; p<0.001), sowie 6.9 Monate (95% CI, 4.3-9.5) für Nivolumab (HR im Vergleich zu Ipilimumab, 0.57; 99.5% CI, 0.43-0.76; p<0.001). Daten zum zweiten, ko-primären Endpunkt Gesamtüberleben wurden bisher nicht berichtet. In der Subgruppenanalyse zeigte sich für PD-L1 positive (5% und 1% cut-off) für beide Nivolumabarme ein medianes PFS von 14 Monaten. In Patienten mit PD-L1 negativen Tumoren war das PFS für die Kombinationstherapie länger als für Nivolumab (11.2 Monate [95% CI, 8.0-NR] vs. 5.3 Monate [95% CI, 2.8-7.1]). In der CA209-067 Studie zeigten sich Therapie-bedingte Nebenwirkungen (CTC Grad 3 oder 4) in 16.3% Patienten der Nivolumab-Gruppe, in 55.0% der Patienten der Ipilimumab plus Nivolumab Gruppe und in 27.3% der mit Ipilimumab-behandelten Patienten.
Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ist ein modifiziertes, replikationsfähiges Herpes simplex I Virus. Die Applikation erfolgt intratumoral, dann nach 3 und anschließend alle 2 Wochen. Durch genetische Veränderungen, unter anderem durch Einbau des GM-CSF-Gens, soll einerseits die Induktion von anti-Tumor Immunantworten und andererseits die onkolytische Wirkung des Virus nach Tumorzellbefall verstärkt werden. T-VEC wurde im Rahmen einer randomisierten Phase III Studie an Patienten mit unreseziertem Melanom im Stadium IIIB bis IV getestet. Ein anhaltendes Ansprechen wurde bei 16.3% der T-VEC behandelten Patienten beobachtet gegenüber 2.1% bei Patienten des Kontrollarm, die GM-CSF subkutan erhielten. Auch die Gesamtansprechrate war nach T-VEC Behandlung signifikant besser (26.4% vs. 5.7%). Die Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens waren nicht signifikant [437]. In einer explorativen Subgruppenanalyse für die Krankheitsstadien IIIB, IIIC und IVM1a wurde ein anhaltendes Ansprechen bei 25,2% der mit T-VEC behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 1,2% unter GM-CSF; die Gesamtansprechrate in dieser Popula-tion betrug 40,5% vs. 2,3%, und das mediane Gesamtüberleben 41,1 Monate gegen-über 21,5 Monate (HR: 0,57 [95% KI, 0,40–0,80]; p < 0,001 [deskriptiv]) Die Zulas-sung liegt daher für das Stadium IIIB, IIIC und IVM1a vor.
Zur spezifischen Immuntherapie im metastasierten Stadium liegen 2 randomisierte Studien vor. In einer Phase-III-Studie konnte für eine Vakzinierung mit Peptid-gepulsten dendritischen Zellen weder eine Verbesserung des Ansprechens noch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber DTIC gezeigt werden [505]. In einer aktuellen Phase-III-Studie mit Hochdosis-IL-2-Therapie mit oder ohne Peptidvakzine (gp100:209-217(210M) plus Montanide ISA-51) wurde bei der Kombinationstherapie eine signifikante Erhöhung der Gesamtansprechrate und des progressionsfreien Überlebens beobachtet [506]. Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde nicht beobachtet (p=0.06).
Die Kombination von Interferon-alpha mit Dacarbazin oder Temozolomid (Chemoimmuntherapie) wurde in 6 randomisierten Studien untersucht [507], [508], , [509], . In einer älteren Studie von 1991 zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate und des Gesamtüberlebens für 30 mit DTIC plus Interferon-alpha behandelte Patienten, allerdings waren in der Kontrollgruppe mehr männliche Patienten mit einer schlechteren Prognose [508]. Alle anderen Studien konnten keinen Überlebensvorteil bei jedoch höherer Toxizität zeigen. Eine Chemoimmuntherapie sollte daher nur im Rahmen von klinischen Studien angeboten werden.
In den USA steht alternativ die Hochdosistherapie mit IL-2 auf der Basis von Phase-II-Studien zur Verfügung. In Europa wird dieses Therapieschema aufgrund der hohen Toxizität und fehlender Daten aus Phase-III-Studien nicht angewandt.
Eine palliative Therapie mit Mistelpräparaten sollte während einer immunologischen Therapie nicht verabreicht werden.
- Konsens
- Starker Konsens (92%)
J. Hübner
Es gibt weder zum Melanom noch zu einer anderen Tumorentität präklinische oder klinische Daten zur Kombination einer Misteltherapie mit modernen immunologischen Therapeutika.
Aufgrund der nachgewiesenen immunstimulierenden Wirkung der Mistelextrakte ist eine Interaktion mit immunologisch wirkenden Medikamenten denkbar. Insbesondere die immunologisch bedingten Nebenwirkungen könnten verstärkt werden. Eine Auslösung oder Verstärkung dieser Nebenwirkungen kann zu für den Patienten lebensbedrohlichen und/oder einen Therapieabbruch erzwingenden Folgen führen.
Bei fehlendem Nachweis einer günstigen Wirkung der Misteltherapie überwiegen somit die potentiellen Risiken.
7.6.5 Monochemotherapie
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht in Frage kommen, kann eine Monochemotherapie mit Dacarbazin als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1b
- Literatur
- [510]
C. Garbe, F. Meier, T. Eigentler
In randomisierten klinischen Studien wurden die Chemotherapeutika Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin, Cisplatin, Paclitaxel, Vindesin, Detorubicin und Fotemustin als Einzelsubstanzen untersucht, jedoch ohne Placebokontrollarm. Für keine der Substanzen konnte eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit gezeigt werden. Das alkylierende Zytostatikum Dacarbazin (DTIC) wurde bisher am meisten verwendet und gilt als Standard- bzw. Referenztherapeutikum für Patienten mit metastasiertem Melanom. Ein objektives Ansprechen wurde bei 5–12 % der Patienten in aktuellen Phase-III-Studien beschrieben, wobei nur einzelne Patienten dauerhaft ansprechen. Temozolomid ist ein orales alkylierendes Zytostatikum mit dem gleichen aktiven Metaboliten und ähnlichem günstigem Nebenwirkungsprofil wie Dacarbazin. In Phase-III-Studien haben Temozolomid und Dacarbazin äquivalente Wirksamkeit gezeigt [511], [512]. Häufige Nebenwirkungen von Dacarbazin und Temozolomid sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie. In einer Phase-III-Studie war Fotemustin hinsichtlich des Überlebens und Ansprechen gleichwertig zu Dacarbazin [513]. In einer Phase-III-Studie wurden 529 Patienten mit metastasiertem Melanom Stadium IV mit nab-Paclitaxel 150 mg/m2 (Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen) oder mit Dacarbazin (1000 mg/m2, alle 3 Wochen) behandelt. Nab-Paclitaxel verbesserte signifikant die Krankheitskontrollrate und das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Dacarbazin bei handhabbaren Nebenwirkungen [514].7.6.6 Polychemotherapie
Falls überlegene Therapieschemata (BRAF/MEK-Inhibitoren oder PD-1-Antikörper) nicht in Frage kommen, kann eine Polychemotherapie als eine etablierte Systemtherapie Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen angeboten werden.
Unter Polychemotherapie sind höhere Ansprechraten als bei der Monochemotherapie zu erwarten, das mediane Gesamtüberleben wird jedoch nicht signifikant verlängert.
A. Pflugfelder, T. Eigentler
In einem systematischen Review aus dem Jahr 2003 wurden 7 randomisierte Studien gefunden, die eine Polychemotherapie mit DTIC verglichen [527]. Untersucht wurde jeweils im Vergleich zu DTIC alleine das Dartmouth-Schema (Dacarbazin, Carmustin, Cisplatin und Tamoxifen), die Kombination Vindesine und DITC, die Kombination Vinblastin, Bleomycin und Cisplatin, die Kombination Detorubicin und DTIC, die Kombination Carmustin und Vincristin, die Kombination Carmustin, Vincristin und DTIC, die Kombination Lomustin, Vincristin und DTIC sowie das BHD-Schema (Carmustin, Hydroxyurea und DTIC). Für das Dartmouth-Schema konnte in einer Studie ein signifikant verbessertes Ansprechen (18,5 % vs. 10,2 %, p = 0,09) gezeigt werden. Jedoch wurde in keiner Studie eine signifikante Verlängerung des Überlebens erreicht. Alle Vergleichsarme waren deutlich toxischer als eine DTIC-Monotherapie [520], [524],[528] ,[529] ,[530] , [530]. Eine Polychemotherapie kann daher nicht als Standardtherapie der ersten Linie empfohlen werden.Tabelle 22: Übersicht verschiedener Polychemotherapie-Schemata für das metastasierte Melanom
| Schema | Dosierung |
| CarboTax-Schema | Carboplatin AUC6 i.v. Paclitaxel 225 mg/m² i.v. d1q21, ab 5. Zyklus Dosisreduktion (C AUC5/P 175 mg/m²) |
| GemTreo-Schema | Gemcitabin 1000 mg/m² i.v. Treosulfan 3500 mg/m² i.v. d1,d8q28 |
| DVP-Schema | DTIC 450 mg/m² i.v. Vindesin 3 mg/m² i.v. Cisplatin 50 mg/m² i.v. d1,d8q21/28 |
| BHD-Schema | BCNU (Carmustin) 150 mg/m² i.v. d1q56 Hydroxyurea 1500 mg/m² oral d1q56 DTIC 150 mg/m² i.v. d1-5q28 |
| BOLD-Schema | Bleomycin 15 mg i.v. d1,d4q28 Vincristin 1 mg/m² i.v. d1,d5q28 CCNU (Lomustin) 80 mg/m² p.o d1q28 DTIC 200 mg/m² i.v. d1–5q28 |
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Quelle: S2 Leitlinie Melanom, 2007AU = Area under the Curve, d1q21 = d Tage der Medikamentengabe, q Zyklusdauer |
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7.6.7 Biochemotherapie
Die aus Polychemotherapie in Kombination mit Interferon-alpha und Interleukin 2 bestehende Biochemotherapie soll heute nicht mehr eingesetzt werden, da einer hohen Toxizität unsichere Vorteile hinsichtlich des Überlebens gegenüberstehen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Konsens (100%)
A. Pflugfelder
Die Empfehlung zur Biochemotherapie und der vorliegende Text beruhen auf einer Adaptation der Quell-Leitlinie Cancer Care Ontario, Biochemotherapy for the Treatment of Metastatic Malignant Melanoma: A Clinical Practice Guideline, 2007. Es wurden insgesamt 9 randomisierte Studien gefunden und ausgewertet, eine Studie lag lediglich als Abstract vor. Eine Update Recherche (Apr 2007–Okt 2011) fand diese Studie als Vollpublikation [533], jedoch keine weitere Studie unter den vorgegebenen Auswahlkriterien.7.6.8 Lebensqualität im fernmetastasierten Stadium
Daten zur Lebensqualität sind aus den Phase III Zulassungsstudien zur Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib / Dabrafenib) sowie den Kombinationsstudien aus BRAF/MEK-Inhibitoren (Dabrafenib+Trametinib, Vemurafenib+Cobimetinib) publiziert worden. Dabei zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität der Kombinationstherapien gegenüber der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren.
Für PD1-Antikörper zeigt sich im Vergleich zu einer zytotoxischen Therapie anfangs eine vergleichbare, sich im Verlauf der Therapie unterscheidende Lebensqualität zugunsten jener Patienten, die mit PD-1 Antikörper behandelt wurden.
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Konsens (90%)
- Literatur
- [517]
Änderungshinweis
Daten zur Lebensqualität sind aus den Phase III Zulassungsstudien zur Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib / Dabrafenib) sowie den Kombinationsstudien aus BRAF/MEK-Inhibitoren (Dabrafenib+Trametinib, Vemurafenib+Cobimetinib) publiziert worden. Dabei zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität der Kombinationstherapien gegenüber der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren.K.C. Kähler
Für die medikamentöse Therapie bei Patienten mit metastasiertem, nicht resezierbarem Melanom stehen inzwischen Therapeutika zur Verfügung, die den Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen können. Neben Immuncheckpoint-Inhibitoren (CTLA4-und PD1-Antikörper) sind vor allem zielgerichtete Therapeutika wie BRAF und MEK-Inhibitoren in der Lage, bestehende Beschwerden der Patienten zu lindern.7.6.9 Nebenwirkungsmanagement
Sowohl unter zielgerichteter Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren sowie unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren können andere Organsysteme von Nebenwirkungen betroffen sein.
Insbesondere bei seltenen schwerwiegenden Nebenwirkungen sollte die interdiszplinäre Zusammenarbeit zur Behandlung erfolgen.
- Konsens
- Konsens (88%)
J. Hassel, R. Gutzmer
Moderne Systemtherapeutika, wie BRAF/MEK-Inhibitoren oder Checkpoint-Inhibitoren werden zur Therapie des malignen Melanoms regelhaft eingesetzt. Spezifische Nebenwirkungen dieser Präparate sind in der jetzigen Fassung der S3-Leitlinie „Supportivtherapie“ (noch) nicht entsprechend abgebildet. Daher wurden für diese spezifischen Nebenwirkungen Empfehlungen in dieser Leitlinie erarbeitet.
Nebenwirkungen sind unter den beim Melanom verwendeten Systemtherapien je nach Substanzklasse unterschiedlich häufig und variieren stark im zu erwartenden Schweregrad. So induzieren Immun-Checkpoint-Blocker wie Ipilimumab und die PD-1/PD-L1 Antikörper vor allem autoimmune Nebenwirkungen an Haut, Darm und Leber [545], [546],[546] während zielgerichtete Therapien insbesondere kutane sowie gastrointestinale Nebenwirkungen, aber auch Arthralgien und Pyrexie zur Folge haben können [491],[497]. Die Nebenwirkungen können schwer und auch fatal sein [547]. Mit der Besprechung von Nebenwirkungen im Rahmen dieser Leitlinie möchten wir auf die häufigsten aufmerksam machen, jedoch gleichzeitig auf die jeweiligen Fachinformationen verweisen. Auch zu Diagnostik, Monitoring und Management der Nebenwirkungen können wir im Rahmen dieser Leitlinie lediglich Hinweise geben. Je nach Schweregrad und Organmanifestation sollte die entsprechende Fachdisziplin zur Diagnostik und Therapie von Nebenwirkungen hinzugezogen werden.
Die Schlüsselfragen in dieser Leitlinie orientieren sich an den jeweils betroffenen Systemorganklassen und ordnen dieser die Art der Nebenwirkung, die induzierende Substanz(gruppe) und die jeweiligen Inzidenzen/Schweregrade zu. Diagnostik und Therapie der Nebenwirkungen sollten insbesondere bei höheren Schweregraden interdisziplinär erfolgen.
Die erarbeiteten Empfehlungen basieren auf der durch die Literaturrecherche ermittelten Evidenz und den Erfahrungen der Experten und Mandatsträgern. Sie können daher von den jeweiligen Fachinformationen der pharmazeutischen Hersteller abweichen.
7.6.9.1 Gastrointestinale Nebenwirkungen
Bei schwerer autoimmuner Kolitis durch Immun-Checkpoint-Blocker soll eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten unter Abbruch/Pausierung der onkologischen Therapie erfolgen.
- Konsens
- Konsens (91%)
J. Hassel
Klinisches Erscheinungsbild
Gastrointestinale Nebenwirkungen sind ein häufiges Problem unter onkologischen Systemtherapien. Sie treten bei Chemotherapien aber auch unter zielgerichteten und Immuntherapien auf und unterscheiden sich in Ihrem Spektrum und Ihrer Therapiebedürftigkeit.
Nausea und Emesis sind insbesondere ein Chemotherapie-assoziiertes Problem und haben Tumortherapie– (emetogenes Potential) sowie patientenspezifische Risikofaktoren. Sie haben zu fest etablierten Supportivtherapie-Regimen geführt, die in der S3-Leitlinie zur Supportivtherapie ausführlich dargestellt sind. Auch zielgerichtete Therapien wie die BRAF- und die MEK-Inhibitoren können Nausea/Emesis verursachen, überwiegend mit milderem Schweregrad (CTCAE Grad 1 und 2) [491],[492] .
Diarrhoen treten unter Chemotherapien, zielgerichteten Therapien und Immuntherapien auf und stellen insbesondere bei Letzteren eine auch therapielimitierende und potentiell lebensbedrohliche Nebenwirkung dar. Pathogenetisch findet sich eine T-Zell vermittelte Kolitis, die insbesondere Folge einer Therapie mit Ipilimumab ist [548], [549]. In der 3-armigen Phase 3 Studie mit Ipilimumab plus Nivolumab vs. Ipilimumab vs. Nivolumab (CheckMate 067) fanden sich gastrointestinale Grad 3-4 Nebenwirkungen bei etwa 17% der Patienten mit Nivolumab plus Ipilimumab, 15% der Patienten mit Ipilimumab und nur 3% der Patienten mit Nivolumab Monotherapie [497]. Dabei zeigt sich koloskopisch in der Regel eine Pancolitis mit Ulzerationen in schweren Fällen, bei nur Teilaffektion ist meist das Colon descendens betroffen [550], .
Pankreatitiden werden unter BRAF/MEK-Inhibition wie auch Immun-Checkpoint-Blocker Therapie gesehen, sind aber selten. Reine Lipase/Amylase-Anstiege im Serum sind häufiger, ohne Hinweise für eine Pankreatitis jedoch meist ohne klinische Relevanz.
Diagnostik
Während Chemo- und zielgerichtete Therapien bereits kurz nach Therapiebeginn zu Symptomen führen können, tritt eine Immun-Checkpoint-Blocker induzierte Autoimmunkolitis in der Regel nach den ersten zwei Therapiezyklen auf [551], [552]. Deshalb stellt die wichtigste Diagnostik die Abgrenzung anderer Ursachen dar. Dazu zählen die Untersuchung des Stuhls auf pathogene Keime (z.B. Clostridium difficile), der Ausschluss einer CMV-Infektion durch Koloskopie und Biopsie insbesondere bei rezidivierendem Verlauf [553] sowie einer Auslösung durch die zugrundeliegende Tumorerkrankung (z.B. paradoxe Diarrhoen bei Kolonstenosen).
Auch bei Nausea/Emesis sollten andere Ursachen wie z.B. Begleitmedikamente, Gastritiden, aber auch Metastasen insbesondere im Gehirn und Magen-Darm-Trakt differentialdiagnostisch erwogen werden.
Ein Anstieg der Pankreasenzyme ohne Klinik für eine Pankreatitis kann zunächst gemonitored werden. Eine Therapie ist in der Regel erst bei klinischen Zeichen für eine Pankreatitis notwendig. Insbesondere aufgrund der Seltenheit ist auch hier eine Abklärung anderer Ursachen (Gallenblasenkonkremente, Alkoholabusus, schwere Hypertriglyceridämien, u.a.) wichtig.
Behandlung
Bei allen gastrointestinalen Nebenwirkungen mit mildem Schweregrad steht die symptomatische Therapie im Vordergrund. Während Chemotherapie-induzierte Nausea/Emesis bereits prophylaktisch mit antiemetischen Medikamenten therapiert werden (siehe S3 Leitlinie Supportivtherapie), reicht bei Patienten mit BRAF/MEK-Inhibitoren häufig bereits die Einnahme von Metoclopramid aus.
Bei unkomplizierten Diarrhoen (CTCAE Grad 1-2) wird diese mit dem lokal wirksamen Opioid Loperamid unter Fortführung der onkologischen Therapie behandelt. Eine schnelle und ausreichend hochdosierte immunsuppressive Therapie unter Pausierung/Abbruch des Immun-Checkpoint-Blockers wird bei Patienten mit Autoimmunkolitis Grad 3-4 nötig. Hier werden insbesondere Kortikosteroide und ggf. weitere immunsuppressive Medikamente wie Infliximab eingesetzt [545], [546]. Die Detektion von Calprotektin im Stuhl kann helfen, die anschließende schrittweise Reduktion der immunsuppressiven Therapie zu steuern [551]. Eine prophylaktische Behandlung mit Budesonid hatte bei Patienten unter Ipilimumab-Therapie nicht zu einer Abmilderung der Symptomatik geführt [548], [550]. Autoimmune Pankreatitiden sprechen in der Regel schnell auf systemische Kortikosteroide an [549],[551] .
7.6.9.2 Hepatische Nebenwirkungen
Bei hepatischen Nebenwirkungen unter zielgerichteter Therapie sollen die Therapeutika pausiert werden, bis es zu einem Rückgang der Toxizität auf CTCAE Grad 1 kommt.
Bei einer Therapie durch Checkpoint-Inhibitoren induzierten Autoimmunhepatitiden mit höherem Schweregrad (CTCAE Grad 2-4) soll zusätzlich eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten eingeleitet werden.
- Konsens
- Konsens (91%)
J. Hassel
Klinisches Erscheinungsbild
Auch hepatische Nebenwirkungen sind unter zielgerichteten und Immuntherapien häufig. BRAF/MEK-Inhibitoren führen insbesondere zu asymptomatischen Transaminasenerhöhungen bei etwa 30% der Patienten, Grad 3/4 Erhöhungen treten bei etwa 10% auf [490], [554]. Zusätzlich können y-GT und Bilirubin erhöht sein. Eine Autoimmunhepatitis unter Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern tritt insbesondere mit der Kombinationstherapie Ipilimumab plus Nivolumab auf. In der CheckMate 067 Studie zeigten bis zu 18% der Patienten meist asymptomatische Transaminasenerhöhungen, während es bei Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie jeweils nur 4% sind [497]. Grad 3/4 Hepatitiden sieht man bei bis zu 8% unter Ipilimumab plus Nivolumab und maximal 2% unter den Monotherapien. Teilweise werden diese durch Fatigue und Fieber begleitet. Fulminante Hepatitiden sind selten [546], [555]. Auch bei Patienten mit bekannter Hepatitis B war – bei aktiver Erkrankung unter antiviraler Therapie mit Entecavir – die Rate an hepatischen Nebenwirkungen nicht erhöht [556].
Diagnostik
Zeitlicher Zusammenhang zwischen Therapie und Transaminasenanstieg machen eine Nebenwirkung in der Regel wahrscheinlich. Wichtigste Differenzialdiagnose ist der hepatische Progress. Insbesondere bei der Autoimmunhepatitis durch Immun-Checkpoint-Blocker kann der plötzliche Anstieg der Transaminasen hinweisend sein. Dieser tritt bei der Kombinationstherapie mit Ipilimumab plus Nivolumab typischerweise früher auf als unter den Monotherapien – zwischen 6 und 14 Wochen nach Therapiestart [546]. Autoimmunantikörper, wie sie sich bei der klassischen Autoimmunhepatitis typischerweise finden, fehlen meist [551]. Wichtig ist auch die Abgrenzung gegenüber Virushepatitiden durch HBV, HCV, CMV oder EBV sowie durch Begleitmedikamente induzierte Hepatitis oder Alkoholabusus. Aufgrund der Häufigkeit dieser Nebenwirkungen gehört ein zu Beginn wöchentliches Monitoring der Transaminasen zum klinischen Standard solcher Therapien. Bei differenzialdiagnostischer Unsicherheit sollte eine Leberbiopsie erwogen werden. Hierbei findet sich eine meist panlobuläre Hepatitis überwiegend durch CD8+ T-Lymphozyten [557].
Behandlung
Bei Grad 3/4 Transaminasenanstiegen unter zielgerichteten Therapien führt in der Regel eine Pausierung der Therapie zu einem Rückgang der Leberwerte. Bei Absinken auf < Grad 1 kann die Therapie unter Monitoring der Werte in der Regel in unveränderter Dosierung wiederaufgenommen werden. Immun-Checkpoint-Blocker induzierte Hepatitiden erfordern ein Abbrechen der Immuntherapie ab Schweregrad 3 nach CTCAE und eine Behandlung mit Kortikosteroiden und bei fehlendem Ansprechen ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten wie dem Mycophenolatmofetil [545]. Dies führt in der Regel zu einer vollständigen Rückbildung, so dass die immunsuppressive Therapie langsam über Wochen ausgeschlichen werden kann.
7.6.9.3 Pulmonale Nebenwirkungen
Bei Pneumonitis soll schweregrad-abhängig eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und ggf. weiteren immunsuppressiven Medikamenten unter Abbruch/Pausierung der onkologischen Therapie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (95%)
R. Gutzmer
Klinisches Erscheinungsbild/Häufigkeit
Die häufigste pulmonale Nebenwirkung ist die Pneumonitis, welche sich initial nur durch radiologische Veränderungen zeigt (CTCAE Grad I), sich klinisch anfangs durch Husten und Dyspnoe (CTCAE Grad II), dann durch Atemnot mit Einschränkung der Selbstversorgung (CTCAE Grad III) bis zum Lungenversagen (CTC-Grad IV) bemerkbar machen kann [558].
Unter dem MEK-Inhibitor Cobimetinib ist die Pneumonitis häufig (1-10% der behandelten Patienten) beschrieben. Unter Trametinib sind Husten und Atemnot sehr häufig (>10% der behandelten Patienten) und die Pneumonitis häufig (1-10% der behandelten Patienten). Die Pneumonitis wurde im Median nach 160 Tagen (Spanne 60-172 Tage) nach Beginn der Trametinibtherapie festgestellt.
Unter dem CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab wurden gelegentlich (0.1-1% der behandelten Patienten) respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Lungenödeme und Pneumonitis festgestellt, häufig Dyspnoe und Husten.
Unter dem PD-1 Inhibitor Pembrolizumab ist die Pneumonitis häufig (1-10% der behandelten Patienten) beschrieben, in 1-2% ist sie >Grad II, die Zeitspanne vom Beginn der Therapie bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug im Median 3.3 Monate (Spanne 2 Tage bis 19.3 Monate), die mediane Dauer war 1.5 Monate (Spanne 1 Tag bis 17.2+ Monate). Bei Nivolumab wurde häufig eine Pneumonitis beschrieben, welche in <1% der Fälle >Grad II war. Sie trat im Median nach 3.5 Monaten (Spanne 0-19.6 Monate) auf und bildete sich nach im Median 5.3 Wochen (Spanne 0.1-53.1+ Wochen) zurück.
Die Kombination Nivolumab und Ipilimumab führte ebenfalls häufig zu Pneumonitiden, in 1.3% der behandelten Patienten >Grad II, mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 2.3 Monaten (Spanne 0.7-6.7 Monate) und einer medianen Rückbildungszeit von 6.1 Wochen (0.3-46.9+ Wochen).
Abzugrenzen von der Pneumonitis ist die Lungensarkoidose, welche in <1% der mit PD-1 Inhibitoren behandelten Patienten diagnostiziert wurde und welche ähnliche klinische und radiologische Veränderungen wie die Pneumonitis hervorrufen kann.
Diagnostik
Infektiöse Ursachen (Virus-, Chlamydien- und Mykoplasma-Infektionen) müssen ausgeschlossen werden. Eine CT-Bildgebung sollte durchgeführt werden, Lungenfunktionstestungen, Blutgasanalysen und eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage und histologischer Probengewinnung können sinnvoll sein [558].
Behandlung
Bei Pneumonitis Grad I/II empfiehlt es sich die auslösende Therapie zu unterbrechen und engmaschige klinische und radiologische Kontrollen durchzuführen und einen Pneumologen zu konsultiert [545],[551] . Bei Pneumonitis Grad II ist eine Therapie mit 1mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent indiziert. Nach Abklingen der Symptome und radiologischen Veränderungen kann ein erneuter Therapieversuch mit dem auslösenden Medikament unter engmaschiger Kontrolle erwogen werden. Bei rezidivierenden Pneumonitiden Grad II oder Pneumonitiden >Grad II sollte das auslösende Medikament dauerhaft abgesetzt werden, eine Therapie mit 2-4mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent sollte oral oder intravenös erfolgen, ggf. unter stationären Bedingungen mit Einbeziehung eines Pneumologen [545],[551] . Ggf. kann der Einsatz weiterer Immunsuppressiva wie Mykophenolatmofetil, Infliximab oder Cyclophosphamid erwogen werden [558], [559]. Beschwerde- und Befundabhängig kann die immunsuppressive Therapie langsam reduziert werden, ggf. ist eine zusätzliche antibiotische Abdeckung notwendig.
7.6.9.4 Endokrinologische Nebenwirkungen
Schweregrad-abhängig soll eine Hormonersatztherapie bei Endokrinopathien erfolgen.
Eine symptomatische oder immunsuppressive Therapie unter Pausieren (bis CTCAE Grad 1) oder Abbruch der onkologischen Therapie kann zusätzlich durchgeführt werden.
- Konsens
- Konsens (83%)
L. Zimmer
Klinisches Erscheinungsbild
Endokrinologische Nebenwirkungen treten unter Monotherapie mit Ipilimumab bei 11%, unter Nivolumab bei 14% und unter Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab bei 30% der Patienten auf [497]. Unter Therapie mit Pembrolizumab werden endokrinologische Nebenwirkungen bei 10% der Patienten beschrieben [545]. Zu den häufigsten endokrinologischen Nebenwirkungen gehören Schilddrüsenfunktions-störungen, die Hypophysitis und die Adrenalitis.
Schilddrüsenfunktionsstörungen im Sinne einer Hypo-und Hyperthyreose treten unter Therapie mit PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab (5%; 4%) [532] und Nivolumab (9%, 4%) häufiger auf als unter Therapie mit dem CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab (4%; 1%) [497]. Am häufigsten kommt es unter Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab zur Entwicklung einer Hypo-oder Hyperthyreose (15%; 10%). Die klinische Präsentation umfasst die typischen Hypothyreose- und Hyperthyreose-Symptome, aber auch subklinische Verläufe können vorkommen. Der Verlauf der Thyreoiditis ist variabel und kann durch eine passagere Phase mit Hyperthyreose und anschließender Entwicklung einer Hypothyreose gekennzeichnet sein [546]. Schilddrüsenfunktionsstörungen treten im Median nach 1.4 Monaten unter Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab und nach 2.3 Monaten unter Nivolumab-Monotherapie auf [497],[560] .
Die Hypophysitis tritt bei 8% der Patienten unter Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab auf, bei 4% der Patienten mit Ipilimumab und bei 1% der Patienten mit Nivolumab [497]. Klinisch können unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Schwächegefühl, Schwindel, Übelkeit, Appetitverlust, Gewichtsabnahme, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Libidoverlust und Hyponatriämie auftreten. Visusstörungen bzw. Gesichtsfeldeinschränkungen sind selten [545], [546], [561][562]. Die richtige Zuordnung der Symptome stellt eine klinische Herausforderung dar, da alle Symptome auch Ausdruck der Grunderkrankung sein können. Eine Hypophysitis tritt meist 8-16 Wochen nach Therapiebeginn auf, aber auch ein deutlich späteres Auftreten ist möglich [546],[551] , [561].
Die Adrenalitis tritt am häufigsten unter der Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab (4%) auf [497],[560]. Die akute Nebennierenrinden-Insuffizienz manifestiert sich klinisch mit Dehydration, Hypotension, Hyponatriämie oder auch Schocksymptomen mit Fieber und abdominellen Schmerzen und stellt eine klinische Notfallsituation dar [545], [561][562][562], .
Diabetes mellitus Typ 1 und/oder diabetische Ketoazidose sowie Diabetes insipidus mit Polyurie und Polydipsie zählen zu den seltenen Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern auftreten können [545], [546], [555], [561],[562]
Diagnostik
Aufgrund der häufig unspezifischen Symptome der endokrinologischen Nebenwirkungen stellt die Abgrenzung anderer Ursachen wie Progress der Grunderkrankung oder infektiöser Ursachen mit septischem Schock eine wichtige Diagnostik dar. Blutentnahmen u.a. mit Bestimmung der Elektrolyte, Glucose und endokrinologischer Parameter wie TSH, fT4, fT3, Kortisol basal und stimuliert, LH/FSH, Östradiol/Testosteron, Prolaktin, ACTH/Renin/Aldosteron sollten erfolgen [545], [546],[551] , [561], [561], [563]. An bildgebender Diagnostik sollte bei V.a. Hypophysitis eine MRT Schädel/Sella-Aufnahme durchgeführt werden [545], [546], , [563]. Bei V.a. Thyreoiditis kann eine Sonographie und ggf. Szintigraphie der Schilddrüse zur Diagnosestellung hilfreich sein [545], [562].
Behandlung
Prinzipiell steht bei allen symptomatischen endokrinologischen Nebenwirkungen die Hormonersatztherapie im Vordergrund. Abhängig vom Schweregrad muss ggf. zusätzlich eine symptomorientierte Therapie und/oder eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden unter Pausierung der onkologischen Therapie in Erwägung gezogen werden.
Bei Hypothyreose sollte eine Hormonersatztherapie mit L-Thyroxin erfolgen. Bei symptomatischer Hyperthyreose kann eine Therapie mit Thyreostatika, ß-Blockern und/oder Kortikosteroiden notwendig sein [545], [546], [561],[562] . Bei asymptomatischer Hypophysitis kann nach Rücksprache mit den Endokrinologen eine reine Hormonersatztherapie der jeweils betroffenen Achsen ausreichend sein [546], [551], [561].
Bei symptomatischer Hypophysitis (d.h. Kopfschmerzen, Sehstörungen, Hypotonie) sollte eine hochdosierte Glukokortikoidtherapie mit initial Methylprednisolon 1-2mg/kg KG iv und nachfolgender Reduktion über 4 Wochen mit anschließender Hormonersatztherapie erfolgen [545], [546],[551] , [561], [562]. Während es bei den meisten Patienten zu einer kompletten Wiederherstellung der thyreotropen und gonadotropen Achse kommt, bleibt die kortikotrope Achse meist lebenslang beeinträchtigt und eine dauerhafte Hormonersatztherapie ist notwendig [546],[551] , [546],[562] . Die Behandlung der Adrenalitis erfolgt stationär mit i.v. Kortikosteroidgabe und Flüssigkeitssubstitution. Bei Nebennierenrinden-Insuffizienz muss die Hormonersatztherapie in Situationen mit erhöhtem Glukokortikoidbedarf angepasst werden muss. Wichtig ist, dass der Patient darüber informiert wird und einen Notfallausweis erhält [551],[562] .
Bei Diabetes insipidus sollte eine Therapie mit Desmopressin und bei Diabetes mellitus Typ 1 mit Insulin eingeleitet werden [545], [555].
Aufgrund der Komplexität der meisten endokrinologischen Nebenwirkungen ist die Zusammenarbeit mit einem Endokrinologen während des gesamten Diagnose- und Behandlungsprozesses zu empfehlen.
In der Regel führen endokrinologische Nebenwirkungen nur sehr selten zu einem Abbruch der Therapie mit Immun-Checkpoint-Blockern und die Therapie kann nach Rückbildung schwerer Grad 3/4 Nebenwirkungen (CTCAE) in der Regel unter entsprechender Hormonersatztherapie weiter fortgeführt werden.
7.6.9.5 Kutane Nebenwirkungen
Die Therapie kutaner Nebenwirkungen soll symptombezogen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (95%)
T. Eigentler
Im Rahmen einer medikamentösen Tumortherapie kommt es nicht selten zu unerwünschten Nebenwirkungen der Haut. Die Hauttoxizitäten werden von Patienten als entstellend und stigmatisierend empfunden und gehen oft mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität einher.
Klinisches Erscheinungsbild/Häufigkeit
Nebenwirkungen der Haut gehören mit bis zu 95% zu den häufigsten Nebenwirkungen der BRAF- und MEK-Inhibitoren überhaupt [564], [565]. Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3-4) treten mit bis zu 6% jedoch jedoch selten auf [564]. Unter einer BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie können folgende kutane Nebenwirkungen beobachtet werden: (makulopapulöse) Exantheme, Plattenepithelkarzinome der Haut, aktinische Keratosen, Papillome, Hyperkeratosen, Lichtempfindlichkeitsreaktion/ Photosensibilisierung, Pruritus, Alopezie, Xerosis, palmo-plantare Erythrodysästhesie, Basalzellkarzinome, Follikulitiden, neue primäre Melanome, Pannikulitiden (inkl. Erythema nodosum), Keratosis pilaris, sebrrhoische Keratosen, Akrochordon, Fissuren, Nagelbettentzündungen, akneiformes Exanthem, toxische epidermale Nekrolyse, Steven-Johnsion-Syndrom, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) [566].
Auch unter der Therapie mit PD-1 und CTLA-4 Antikörpern kommt es mit bis zu 65% häufig zu kutanen Nebenwirkungen. Diese umfassen: Pruritus, (makulopapulöse) Exantheme, Erytheme, palmo-plantares Erythrodysästhesie, Photosensibilisierung, toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria, Vitiligo, bullöses Pemphigoid und lichenoide Dermatitiden. Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (CTCAE Grad 3/4) werden in der PD-1 Monotherapie in 1-1.5% der Fälle beobachtet, in der Kombination mit Ipilimumab in 6.6% (Pruritus) der Fälle [567], [568].
Kutane Nebenwirkungen entwicklen sich in der Regel in den ersten Therapiezyklen.
Diagnostik
Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Eine Biopsie kann helfen den klinischen Befund zu bestätigen oder besser einzuordnen.
Behandlung
Die Behandlung orientiert sich an der gestellten Diagnose und erfolgt analog den entsprechenden dermatologischen Therapiealgorithmen. Oftmals reichen zur Therapie Basispflegemaßnahmen wie die Verwendung von pH 5-neutrale Bade-/Duschöle, die Anwendung von harnstoffhaltigen Cremes (5-10 % mindestens 2x täglich) bereits aus. Ergänzend kann eine Therapie mit glukokortikoid-haltigen Externa angewandt werden.
Bezüglich der Therapie des akneiformen Exanthems, des Hand-Fuß-Syndroms, Nagelveränderungen und der Xerosis cutis / Pruritus sei auf die S3-Leitlinie „Supportive Therapie“ verwiesen.
Bei Verdacht auf eine weitere kutane Neoplasie (Plattenepithelkarzinom/Keratoakanthom, Basalzellkarzinom, Zweitmelanom) ist eine Abklärung mittels Exzision erforderlich.
Eine dermatologische Kontrolle und eine frühzeitige therapeutische Intervention soll erfolgen, um Therapiepausen oder Dosisreduktionen der Systemtherapeutika zu vermeiden.
7.6.9.6 Okuläre Nebenwirkungen
Bei Auftreten von okulären Symptomen soll die jeweilige Therapie unterbrochen, ein Ophthalmologe hinzugezogen und im Konsens das weitere therapeutische Procedere festgelegt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
J.K. Tietze
Klinisches Erscheinungsbild
Unter der Kombination von Vemurafenib und Cobimetinib sind bei 12% der Patienten leichte sowie in <1% schwere Chorioretinopathien und bei 6% der Patienten leichte und 2% schwere Netzhautablösungen beobachtet worden [492]. Unter Dabrafenib und Trametinib wurden nur 1% seröse Retinopathien in der Kombination und <1% in der Monotherapie beschrieben [491]. Auch Zentralvenenverschlüsse können vorkommen, sind aber unter Monotherapie mit MEK-Inhibition mit weniger als 1% betroffener Patienten selten [569]. Einzelfälle von Zentralvenenverschlüssen wurden auch unter BRAF-Monotherapie beschrieben [491]. Ferner sind Uveitis 4%, Konjunktivitis 3% sowie trockenes Auge 2% unter BRAF-Monotherapie beobachtet worden . Pathogenetisch wird vermutet, dass MEK-Inhibitoren eine Kombination von oxidativen Stress, Störung der Blut-Retina-Schranke, Steigerung der Entzündungsaktivität und prothrombotische Zustände verursachen, wodurch das Risiko der Entwicklung einer Nebenwirkung ansteigt [570].
Unter Immuntherapie sind okuläre Nebenwirkungen selten, hier ist die Uveitis die häufigste der okulären Komplikationen; etwa 1% der Patienten unter der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab und 1% bzw. <1% der Patienten unter Nivolumab bzw. Pembrolizumab entwickeln eine Uveitis [560]. Fallberichte von Uveitis bei mit Ipilimumab therapierten Patienten sind ebenfalls publiziert [571],[572] , [573], [574], [575]. Ferner wurde vereinzelt über Perforation der Kornea bei Therapie mit Nivolumab [576], sowie Ipilimumab-assoziierte Retinopathie [577], bilaterale Neuroretinitis [571] oder eine periphere ulzerative Keratitis [578] berichtet. Pathogenetisch wird ein Verlust der Immuntoleranz vermutet [579], [580].
Unter Chemotherapie sind keine speziellen Augennebenwirkungen beschrieben worden.
Diagnostik
Der Einleitung einer Kombinations- oder Monotherapie mit MEK-Inhibitoren sollte eine ophthalmologische Untersuchung vorangestellt werden, um Vorschäden und damit Kontraindikationen für diese Art der Therapie wie unkontrolliertes Glaukom, Diabetes mellitus oder Hypertonie und okuläre Hypertension rechtzeitig abzuklären. Nebenwirkungen am Auge können sich im Erscheinen von farbigen oder schwarzen Flecken, verschwommenen Sehen, lokalen Schmerzen, Rötungen, Photophobie oder partiellen oder vollständigem Sehverlust manifestieren. Sobald der Patient über Symptome am Auge klagt, muss ein Ophthalmologe konsultiert werden, der einen Visustest sowie eine Funduskopie ggf. mit Fundusfoto durchführen sollte und je nach Resultat der klinischen Untersuchung eine optische Kohärenztomografie sowie eine Fluoreszenzangiographie veranlasst.
Therapie
Die Therapie am Auge sollte immer durch einen Ophthalmologen durchgeführt und kontrolliert werden. Bei asymptomatischer seröser Retinopathie kann die onkologische Therapie weiter fortgeführt werden, allerdings sollten regelmäßige Vorstellungen beim Augenarzt erfolgen. Bei Symptomen sollte die onkologische Therapie unterbrochen werden, insbesondere bis eine manifeste seröse Retinopathie mit Netzhautablösung oder eine Zentralvenenthrombose ausgeschlossen wurde [492], [581]. In den meisten Fällen ist die seröse Retinopathie nach Absetzen des MEK-Inhibitors reversibel, die volle Sehfähigkeit bildet sich nach ca. 11,5 Tagen (3-71) in der Regel zurück. Nach Abklingen der Symptome kann die onkologische Therapie häufig mit reduzierter Dosis weitergeführt werden. Bei schwererem Verlauf sollte die onkologische Therapie dauerhaft abgesetzt werden, da Residualschäden zurückbleiben können. Bei Zentralvenenverschlüssen sollte die Therapie mit dem MEK-Inhibitor dauerhaft abgesetzt werden. Schäden durch Zentralvenenverschlüsse sind nicht reversibel. Allerdings konnte unter intraokulärer Anwendung von Kortison sowie des VEGF-Antikörpers Bevacizumab eine Besserung beobachtet werden [569], [582]. Bei Verdacht auf durch IT verursachte okuläre Komplikationen zeigten sich topische, z.T. auch orale Kortikosteroide als wirksam. In einigen Fällen war auch topisches Ciclosporin hilfreich. Nur sehr selten bei schweren Fällen muss hier die IT dauerhaft unterbrochen werden.
7.6.9.7 Kardiale Nebenwirkungen
Bei klinisch relevanten kardialen Nebenwirkungen unter zielgerichteten Therapien soll die Therapie pausiert oder abgebrochen werden.
Bei autoimmunen Nebenwirkungen durch Immun-Checkpoint-Blocker soll neben einer symptomorientierten Therapie eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden und der Abbruch/Pausierung der Immuntherapie erfolgen.
- Konsens
- Konsens (92%)
L. Heinzerling
Klinisches Erscheinungsbild
Kardiale Nebenwirkungen sind ein seltenes, aber gravierendes Problem unter medikamentösen Tumortherapien. Sie treten unter zielgerichteten und Immuntherapien auf und unterscheiden sich in Ihrem Spektrum und Ihrer Therapiebedürftigkeit.
Zielgerichtete Therapien wie die BRAF- und die MEK-Inhibitoren induzieren neben Reizüberleitungsstörungen eine Reduktion der Ejektionsfraktion [569]. Die Reizüberleitungsstörungen können sich im EKG als Verlängerung der QTc-Zeit bemerkbar machen. Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. Die Reduktion der Ejektionsfraktion ist häufig asymptomatisch kann aber auch zu Zeichen kardialer Dekompensation führen. Einzelfälle einer Perikardtamponade unter Vemurafenib wurden ebenfalls beschrieben.
Unter Immuntherapien mit anti-CTLA4 und anti-PD1 Antikörper zeigten sich Myokarditiden, Perikarditiden, Perikardtamponade, Kardiomyopathie, Herzversagen, Reizleitungsstörungen, Myokardinfarkt bzw. kardiale Ischämie und Myokardfibrose [555]. In der Fachinformation findet sich der Hinweis, dass Kardiotoxizität in 5% der Patienten unter Therapie mit Nivolumab auftrat im Vergleich zu 0% in der Kontrollgruppe. Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) rapportiert jeweils 1,5%, 2,2-3,4% und 2,3% kardiovaskuläre Nebenwirkungen für Ipilimumab, anti-PD1 Antikörpern und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab. Tödliche kardiale Nebenwirkungen wurden weiterhin in der Studie zur Therapie mit Ipilimumab im adjuvanten Setting beschrieben [411].
Diagnostik
Bei Patienten unter BRAF/MEK-Inhibitortherapie müssen die Elektrolyte und das EKG vor und zunächst alle 4 Wochen nach Einleitung der Therapie bzw. nach Dosisänderungen untersucht werden. Elektrolytstörungen müssen ausgeglichen werden. Bei Patienten mit einer QTc >500 Millisekunden (ms; Long-QT-Syndrom) wird eine Behandlung mit BRAF-Inhibitoren nicht empfohlen. Medikamente, die die QT-Zeit verlängern, sollten nicht gleichzeitig appliziert werden. Bei Patienten mit kardialer Dysfunktion sind MEK-Inhibitoren nur mit Vorsicht einzusetzen. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der MEK-Inhibitor-Behandlung, einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach in ungefähr 3-monatigen Abständen beurteilt werden.
Vor und unter Immuntherapien mit anti-CTLA4 und anti-PD1 Antikörper sollte die CK regelmässig bestimmt werden, sowie immer bei Auftreten kardialer Symptome. Ist diese erhöht, sollte ein Echo durchgeführt werden. Bei kardialer Symptomatik sollte zusätzlich ein EKG und ein Echo durchgeführt werden. Bei V.a. autoimmuner Myokarditis kann eine Myokardbiopsie richtungsweisend sein.
Behandlung
Prinzipiell sollte bei kardialen Symptomen unter der medikamentösen Systemtherapie stets an eine medikamentöse Nebenwirkung gedacht werden.
Kommt es unter der BRAF/MEK-Inhibitortherapie zu einer QTc-Verlängerung im EKG, muss die Dosis reduziert, die Medikamentengabe ausgesetzt oder ganz abgebrochen werden. Insbesondere QTc-Zeiten über 500 ms oder eine Erhöhung um 60 ms erfordern ein konsequentes Management. Elektrolytstörungen (einschließlich Magnesium) sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (wie z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden.
Unter der Immuntherapie können lebensgefährliche kardiale Nebenwirkungen auftreten, die ein schnelles konsequentes Vorgehen inklusive symptomatischer medizinischer Intervention ggf. auf der Intensivstation erfordern können [546]. Bei autoimmuner Myokarditis zeigte sich in den wenigen beschriebenen Fällen die Gabe von Kortikosteroide hilfreich [547]. Weiterhin sollte die Immun-Checkpoint-Therapie unterbrochen bzw. abgebrochen werden.
7.7 Radiotherapie von Fernmetastasen
7.7.1 Radiotherapie – Fraktionierung
Konventionelle Fraktionierungsschemata zeigen im Vergleich zu höheren Einzeldosen (> 3 Gy) die gleiche Effektivität bezüglich der lokalen Tumorkontrolle.
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
P. Feyer
In der palliativen Situation ist eine Therapieentscheidung unter Berücksichtigung der persönlichen Bedürfnisse des Patienten von besonderer Bedeutung. Nebenwirkungen sollten vermieden werden, eine kurze Behandlungsdauer ist anzustreben.
Es liegen zwei randomisierte kontrollierte Studien zur Evaluierung des Fraktionierungseffektes bei Haut-, Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms vor. In der Studie von Sause et al. wurden vier Fraktionen á 8 Gy 1 x wöchentlich versus 20 Fraktionen á 2,5 Gy, 5 Fraktionen pro Woche verglichen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Therapieansprechens im Vergleich beider Gruppen.
Ebenfalls konnte in der randomisierten Studie von Overgaard et al. [583] im Vergleich (3 x 9 Gy oder 8 x 5 Gy) bei Patienten mit Haut- und Lymphknotenmetastasen kein Unterschied im Therapieansprechen nachgewiesen werden. Damit ergibt sich die Schlussfolgerung, dass die unterschiedlichen Fraktionierungsschemata eine gleiche Effektivität bezüglich des Ansprechens der Radiotherapie aufweisen. Patienten mit relativ günstiger Prognose und einer Lebenserwartung von über 1 Jahr sollten zur Vermeidung später Nebenwirkungen mit niedrigeren Einzeldosen (1,8 bis 2,0 Gy pro Fraktion) bestrahlt werden. (Verweis Kapitel zur adjuvanten Radiotherapie nach Lymphadenektomie) Insbesondere sollte nach vorangegangener Chemotherapie das erhöhte Risiko von Spättoxizitäten beachtet werden.
7.7.2 Radiotherapie von Rückenmark, Haut, Subkutis und Lymphknoten
Bei Patienten mit akuter Beschwerdesymptomatik durch eine epidurale Kompression im Rückenmarksbereich kann zur lokalen Symptomkontrolle eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [584]
Mit dem Ziel der Verbesserung der Lebensqualität, der Vermeidung von Schmerzen und der Verbesserung einer lokalen Tumorkontrolle können im Stadium der Fernmetastasierung Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten, die aufgrund ihrer Anzahl, Größe oder Lokalisation nicht operabel sind, einer Radiotherapie unterzogen werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [416]
Die kumulativen Dosen zur Bestrahlung von Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten sollten mindestens 30 Gy erreichen. Eine geringe Tumorgröße ist mit signifikant besseren Ansprechraten verbunden, sodass die Indikation zur Radiotherapie frühzeitig gestellt werden sollte.
P. Kurschat
Die allgemeine Datenlage zur Indikation einer Radiatio im Stadium IV (Fernmetastasierung) des malignen Melanoms ist insgesamt unzureichend. Es existieren keine systematischen, randomisierten multizentrischen Studien zu diesem Thema. Die oben genannten Empfehlungen leiten sich von insgesamt 18 Publikationen ab, welche als zumeist retrospektive Fallserien einen maximalen Evidenzlevel von 4 nach Oxford aufweisen. Keine der Untersuchungen verfügt über eine Vergleichsgruppe. Eine Erklärung für das Fehlen größerer, systematischer Untersuchungen, die Empfehlungen mit hohem Empfehlungsgrad erlauben würden, könnte das in den dreißiger Jahren des letzten Jahrhunderts aufgestellte Dogma sein, beim Melanom würde es sich um einen grundsätzlich nicht strahlensensiblen Tumor handeln. Diese Einschätzung kann nach den vorliegenden Daten nicht aufrechterhalten werden.
Die einzige Arbeit zur palliativen Radiatio bei epiduraler Kompression im Rückenmarksbereich stammt von Herbert et al. Von den 26 auswertbaren Patienten zeigten 85 % einen bis zum Tod anhaltenden Therapieerfolg. Als Therapiealternative in dieser Lokalisation ist die stereotaktische Bestrahlung anzusehen.
Zur Bestrahlung von Melanommetastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten im Stadium IV gibt es insgesamt 10 Fallserien und retrospektive Auswertungen mit z. T. größeren Patientenzahlen [95],[589] ,[419] ,[585] , [590], [591],[591] ,[586] ,[592] ,[593] ,[594]. Oftmals wurde jedoch nicht primär die Effektivität der Radiatio untersucht, sondern der Einfluss zusätzlicher Maßnahmen wie der Hyperthermie. Zwei Arbeiten konnten zeigen, dass die Effektivität der Strahlentherapie durch die Kombination mit Hyperthermie erhöht wird [589],[585]. Overgaard et al. behandelten 115 Metastasen bei 36 Patienten mit 15 bis 30 Gy (ED 5 bzw. 10 Gy binnen 8 Tagen). Bei 53 Metastasen wurde simultan oder im Anschluss (nach 3 bis 4 Std.) eine lokale Hyperthermie erzeugt. Auswertbar waren 102 Einzelläsionen, von denen 87 % ein Ansprechen („Complete Response“ oder „Partial Response“) zeigten.
Der Einfluss der Fraktionierung wurde von Konefal et al. [419] untersucht. 35 Patienten mit 67 Metastasen wurden mit Gesamtdosen zwischen 18 und 66 Gy untersucht. Eine Korrelation des Ansprechens mit der Kumulativdosis bestand nicht. Wurden Einzelfraktionen von bis zu 5 Gy benutzt, lag die Rate der CR bei 9 %, wohingegen Einzeldosen von > 5 Gy in 50 % zur Komplettremission führten. Dieser Effekt war statistisch hochsignifikant. Einzeldosen von 5 Gy wurden auch von Pyrhonen et al. angewandt, der 15 Patienten mit 89 Metastasen binnen 23 Tagen mit kumulativ 40 Gy behandelt (8 Fraktionen á 5 Gy). Insgesamt wurde eine Ansprechrate von 97 % erzielt (69 % CR, 28 % PR). Auch hier spielte die Größe der Metastasen eine entscheidende Rolle. Bei über 4 cm messenden Metastasen wurden komplette Remissionen nur in 20 % beobachtet, bei Läsionen unter 2 cm in 76 %. Ähnliche Beobachtungen zum besseren Ansprechen kleinerer Metastasen beschreiben auch Doss et al.[587] .
Die Bestrahlung von kleineren Kollektiven von Patienten mit Haut-, Weichteil- und Lymphknotenmetastasen wird weiterhin in 6 anderen Studien beschrieben [590], [591][592][593][594][595]. Dabei kamen Gesamtdosen von zumeist 30 bis 40 Gy zum Einsatz, womit sich objektive Ansprechraten zwischen 45 % und 80 % und gute palliative Effekte erzielen ließen.
Die Behandlung metastatischer Absiedlungen an anderen Lokalisationen wie z. B. von Lunge oder Leber wurde nur in 5 Arbeiten berichtet [95], [419], [590] [591][593]Bei Seegenschmied et al. [95] wurden 19 Herde in der Lunge sowie 9 Lebermetastasen behandelt. Die Ergebnisse sind bezüglich ihrer Lokalisation nicht aufgeschlüsselt. Insgesamt fand sich bei den Patienten ein Gesamtansprechen (CR und PR, gemessen nach WHO-Kriterien drei Monate nach Ende der Bestrahlung) von 49 %, worunter auch 2 von 3 Patienten mit Lungenmetastasen waren. Von den 16 Patienten in der Publikation von Katz et al. [590], [591] (20 Läsionen, davon 9 in der Lunge) zeigten 12 eine Verbesserung der Beschwerdesymptomatik. Die Publikationen von Lobo, Rounsaville und Konefal [591][591][593]berichten nur von einzelnen Patienten.
Generell bleibt festzuhalten, dass die Bestrahlung von Fernmetastasen des malignen Melanoms insbesondere bei Haut-, Weichteil-, Lymphknoten- und Knochenmetastasen gute lokale Kontrollraten und palliative Effekte erzielt. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben ist jedoch bislang nicht gezeigt worden.
7.8 Therapie von Knochenmetastasen
7.8.1 Medikamentöse Therapie bei Knochenmetastasen
H. Link
Bezüglich der medikamentösen Therapie bei Knochenmetastasen sei auf das entsprechende Kapitel in der S3-Leitlinie Supportivtherapie verwiesen.
7.8.2 Radiotherapie bei Knochenmetastasen
Zur Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik und zur Prävention von lokalen Komplikationen sollte bei Patienten mit ossärer Metastasierung eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden.
P. Kurschat
Die Bestrahlung ossärer Metastasen wurde bislang in 9 retrospektiven Studien berichtet. Die von der Fallzahl her größte Untersuchung von Rate et al. umfasst 26 Patienten mit insgesamt 39 Metastasen, welche mit palliativer Intention bestrahlt wurden. Nach 11–36 Gy in Einzelfraktionen von mindestens 4 Gy oder 27–40 Gy in Fraktionen von bis zu 3 Gy zeigte sich in 85 % eine Verbesserung der Symptomatik. In der Arbeit von Seegenschmied et al. wurden bei einer durchschnittlichen Gesamtdosis von 48 Gy radiologisch objektivierbare Gesamtansprechraten von 83 % berichtet. Die Fraktionsgröße war ohne Einfluss, wohingegen mit Gesamtdosen von über 30 Gy bessere Erfolge erzielt wurden. Bei Kirova et al. wurden 21 Patienten mit Knochenmetastasen mit 30 Gy (in 10 Einzelfraktionen) oder 20 Gy (in 5 Fraktionen) behandelt. Eine deutliche Verbesserung der Klinik fand sich in 67 % der Fälle. Eine klinische Symptomkontrolle von 68 bis 86 % der Fälle wurde auch in den Arbeiten von Doss, Katz, Konefal, Lobo und Rounsaville berichtet [590], [591][591][593][596][597][588][587]. Richtig et al. konnten durch eine kombinierte Radiochemotherapie keinen einzigen Fall ermitteln, der eine objektivierbare komplette oder partielle Remission gezeigt hätte. Zu palliativen Effekten finden sich keine Angaben.7.9 Therapie von Lebermetastasen
T. Eigentler
Metastasen der Leber kommen bei Patienten mit viszeraler Metastasierung in rund 40 % der Fälle vor (eigene Daten, Zentralregister Malignes Melanom). Das Uveamelanom zeigt bei den meisten Patienten im Falle einer Metastasierung einen Leberbefall. Nahezu alle Therapiestudien zur Behandlung einer dominanten Lebermetastasierung beziehen Patienten mit Uveamelanomen mit ein. Deshalb wurden in der Recherche und Bewertung diese Studien mitberücksichtigt. Die Aussagen trennen nicht für Lebermetastasierung kutaner und uvealer Melanome.
7.9.1 Resektion von Lebermetastasen
Bei Patienten mit limitierter Lebermetastasierung sollte die Option einer Metastasektomie geprüft werden, wenn sie als R0-Resektion durchführbar ist.
Komplette Metastasektomie
Die Prognose von Patienten nach Metastasektomie von Lebermetastasen wurde überwiegend in kleineren Fallserien untersucht (in sechs von acht Studien < 50 operativ versorgte Patienten) [488], [598], [599], [600], [601], [602],[603] , [604]. Die Daten sind in der Regel retrospektiver Natur (sieben von acht Studien). Das mediane Gesamtüberleben bei komplett metastasektomierten Patienten wurde in den Studien mit 22–28 Monaten angegeben und ist damit deutlich länger als bei systemisch behandelten Patienten. Inwieweit dieses auf einen Selektionseffekt zurückzuführen ist, bleibt offen.
7.9.2 Lokaltherapeutische Verfahren
Ablations-, Infusions-, Perfusions- und/oder Embolisationsstrategien zeigten in Studien klinisches Ansprechen, jedoch keine grundlegende Prognoseverbesserung und können in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen und deren Lokalisation angewandt werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1b
Hughes 2016;
4restliche Studien
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [605] [606] [607] [608] [609] [610] [611] [612] [613] [614] [615] [616] [617] [618] [619] [620] [621] [622] [623] [624] [625] [626] [627] [628]
Änderungshinweis
Ablations-, Infusions-, Perfusions- und/oder Embolisationsstrategien zeigten in Studien mit niedrigem Evidenzlevel klinisches Ansprechen, jedoch keine grundlegende Prognoseverbesserung und können in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen und deren Lokalisation angewandt werden.7.10 Therapie von Hirnmetastasen
7.10.1 Chirurgie und Strahlentherapie bei Hirnmetastasen
Die palliative Bestrahlung des Ganzhirns sollte bei multiplen symptomatischen Hirnmetastasen angeboten werden, wenn die erwartete Lebenszeit länger als drei Monate beträgt.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [634]
Die Operation oder stereotaktische Einzeitbestrahlung sollte bei begrenzter Hirnmetastasierung eingesetzt werden. Sie verbessert die lokale Tumorkontrolle und kann bei Patienten mit singulären Metastasen das Überleben verlängern.
Bei akuter Symptomatik durch Hirnmetastasen sollte die Möglichkeit einer Operation geprüft werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Der Stellenwert der adjuvanten Ganzhirnbestrahlung nach Lokaltherapie ist noch nicht geklärt.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
R.-D. Kortmann
Prognostische FaktorenZur Auswertung können mit einer Ausnahme [634] ausschließlich retrospektive Analysen verwendet werden.
In der Phase-III-Studie von Mornex et al. wurden 76 Patienten in eine Phase-III-Studie eingeschlossen, in der Fotemustin als alleinige Therapie mit Fotemustin ergänzt durch Ganzhirnbestrahlung, verglichen wurde [634]. Ansprechraten und das Gesamtüberleben waren identisch. Ein signifikanter Unterschied im Intervall zur zerebralen Progression konnte zugunsten der zusätzlichen Strahlentherapie nachgewiesen werden. Prospektive Daten zur Symptomkontrolle sind allen vorliegenden Analysen nicht zu entnehmen.
7.10.2 Radiotherapie in Kombination mit Ipilimumab
Bei Hirnmetastasierung kann eine Kombinationstherapie von Strahlentherapie und Ipilimumab bei Patienten mit zusätzlicher extrazerebraler Metastasierung eingesetzt werden.
Es gibt keine Hinweise auf eine erhöhte zerebrale Toxizität. Es ist bisher unklar, ob diese Kombinationsstrategie eine Verlängerung des Überlebens erzielen kann.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
O. Koelbl
Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien zur Kombinationstherapie einer Radiotherapie und Ipilimumab liegen derzeit keine vor. Für die Beurteilung können daher lediglich drei retrospektive Untersuchungen verwendet werden, deren Ergebnisse von Goyal et al. in einem systematischen Review zusammengefasst wurden [641]. Zwei dieser Arbeiten beschreiben eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens der Patienten mit zerebralen Metastasen durch eine Kombinationstherapie [642], [643], die dritte Arbeit konnte dieses Ergebnis nicht reproduzieren [644]. Allen drei Arbeiten zu eigen ist die große Heterogenität im Patientengut, sowie die kleine Anzahl der Patienten in den untersuchten Sub-Gruppen.7.10.3 Radiotherapie in Kombination mit BRAF-Inhibitoren
Eine Kombination von Radiotherapie und BRAF Inihibitoren ist möglich, sollte dabei sequenziell erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (91%)
O. Koelbl
In vitro konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Strahlentherapie und BRAF Inhibitoren zu einer erhöhten Strahlensensitivität führt. Dieser erhöhten Strahlensensitivität liegen ein erhöhter Zellzyklus-Arrest in der G1-Phase, eine reduzierte Reparaturkapazität potentiell letaler DNA Schäden und eine Zunahme der radiogen induzierten Apoptose zugrunde [645].
Obgleich klinische, randomisierte Studien bislang fehlen, bestätigt eine ganze Reihe von Fallberichten und Fallserien diese erhöhte Strahlensensitivität. Anker berichtet von einer Patientin, welche nach Radiotherapie von Wirbelkörpermetastasen und bis 4 Tage vor und 2 Tage nach Radiotherapie Gabe von Vemurafinib innerhalb von wenigen Wochen an einer Leberschädigung verstarb. Die Bestrahlungstechnik bestand aus einer großvolumigen Gegenfeldtechnik mit einer Dosis von 4 x 5 Gy über eine Woche [646]. Peuvrel beschreibt, dass bei einem Patienten unter Therapie mit Vemurafinib nach Radiotherapie des Beckens mit einer Dosis von zunächst 10 x 3 Gy und anschließend nochmals 10 x 2,5 Gy eine Colostomaanlage notwendig geworden war. Bei einer zweiten Patientin kam es nach einer stereotaktischen Bestrahlung einer Hirnmetastase mit 20 Gy und Vemurafinib Therapie zu einer klinisch relevanten Radionekrose [647]. Patel bestätigt in einer retrospektiven Untersuchung von 87 Patienten und 157 stereotaktisch bestrahlten Hirnmetastasen dieses erhöhte Risiko einer Radionekrose, welche bei 22,2% der kombiniert behandelten Patienten und bei 11,0% der alleinig bestrahlten (p<0,001) auftrat [648]. Ly berichtet für ein 52 Patienten und 185 stereotaktisch bestrahlte Hirnmetastasen umfassendes Kollektiv von einer intratumoralen Blutung bei 60,7% der mit und 33% der ohne BRAF Inhibitoren behandelten Patienten (p<0,0003) nach einem Jahr. Gleichzeitig war die lokale Kontrolle der bestrahlten Metastase in der Gruppe der kombiniert behandelten Patienten mit 85% deutlich höher als mit 51,5% in der alleinig bestrahlten (p<0,0077). Die Kombinationstherapie hatte keinen Einfluss auf die distale zerebrale Rezidivrate und das Gesamtüberleben [649]. In der bislang größten, 161 Patienten umfassenden Übersicht beschreibt Hecht ebenfalls eine erhöhte Toxizität für die Kombination einer Radiotherapie mit BRAF Inhibitoren. Nach einer Ganzhirnbestrahlung lag die Inzidenz höhergradiger Hauttoxizitäten (CTC >1°) bei kombiniert behandelten Patienten bei 44%, bei alleinig bestrahlten bei 8% (p<0,001). Dabei fand sich noch ein Unterschied zwischen den BRAF Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib (Radiodermatitis CTC >1° 40% vs. 26%, p<0,07). Follikuläre zystische Proliferationen traten ausschließlich bei den mit Vemurafenib behandelten Patienten auf. Trotz dieser akuten Reaktionen fanden sich allerdings im weiteren Verlauf keine kutanen Spätnebenwirkungen. Bei stereotaktisch bestrahlten Patienten traten keinerlei Hautreaktionen auf [650]. Dabei scheint die Höhe der Einzeldosis einer Bestrahlung und der zeitliche Zusammenhang zwischen beiden eine wichtige Rolle zu spielen. Anker berichtet, dass beinahe ausschließlich bei den Patienten höhergradige Hautreaktionen auftraten, bei denen einerseits Radiotherapie und BRAF Inhibitor Therapie simultan oder die BRAF Inhibitor Gabe innerhalb von 2 Tagen nach Abschluss der Radiotherapie durchgeführt wurde, andererseits die Hautdosis bei der einzelnen Bestrahlung höher als 2 Gy war [651]. Berichte bezüglich höheren Toxizitäten in anderen Organen (z.B. Lunge, Leber) beschränken sich auf einige Fallberichte und finden sich vorallem dann, wenn großvolumig und mit höheren Einzeldosen (> 4 Gy) bestrahlt wurde. Die Konsensus Empfehlungen der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sprechen sich daher dafür aus, dass eine Therapie mit BRAF Inhibitoren mindestens 3 Tage vor bis mindestens 3 Tage nach einer normfraktionierten großvolumigen bzw. mindestens 1 Tag vor bis mindestens 1 Tage nach einer kleinvolumigen stereotaktischen höher dosierten Bestrahlung zu pausieren. Außerhalb der stereotaktischen kleinvolumigen Bestrahlung sollte die Einzeldosis kleiner als 4 Gy sein. Dabei sollten durch entsprechende konformale Bestrahlungstechniken die Bestrahlungsdosen im Bereich der Haut und der viszeralen Organe reduziert werden [651].
7.10.4 Medikamentöse Therapie bei Hirnmetastasen
Patienten mit Hirnmetastasen kann eine systemische Therapie analog den Empfehlungen bei Metastasierung in andere viszerale Organe angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [510]
W. Wick
Grundsätzlich werden die gleichen Protokolle eingesetzt wie bei der Behandlung anderer Organmetastasen. Die Blut-Hirn-Schranke ist bei Hirnmetastasen wahrscheinlich nicht intakt (Anreicherung von Gadolinium), daher ergibt sich kein sicherer Vorteil für liquorgängige Medikamente.Kontrollierte Kombinationstherapien aus einer fokalen oder Ganzhirn-Radiotherapie und immunmodulierenden oder BRAF V600-gerichteten Substanzen werden benötigt.
Literaturhinweise
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