8. Nachsorge – Malignes Melanom

Version 3.3 · Juni 2020 · AWMF 032-024OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

8.1 Dauer der Nachsorge

8.1 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die risikoadaptierte Nachsorge von Melanompatienten sollte über einen Zeitraum von 10 Jahren erfolgen. Nach diesem Zeitraum sollten sich die Maßnahmen auf eine regelmäßige Selbstuntersuchung sowie die jährliche Ganzkörperuntersuchung auf Zweitmelanome beschränken.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [665] [290] [666] [667] [668] [669] [670] [671] [672] [673] [674]

U. Leiter

Hintergrundinformation zur klinischen Entscheidungssituation

Eine standardisierte Nachsorge ist ein wichtiger Bestandteil in der Versorgung von Patienten mit malignem Melanoms (MM) mit dem Ziel, Rezidive und Zweitmelanome frühzeitig zu entdecken. Seit den 1990er-Jahren wurden verschiedene Vorschläge für die Nachsorge von MM-Patienten entwickelt, ein internationaler Konsens besteht allerdings nicht [666], [668], [670], [675]. Die Empfehlungen verschiedener internationaler Leitlinien fokussieren auf Dauer und Frequenz sowie Einsatz von klinischen und bildgebenden Untersuchungen sowie Labortests und favorisieren eine risikoadaptiertes Vorgehen [676], [677], [678], [31].

Einige Autoren empfehlen eine 10-jährige risikoadaptierte Nachsorge, wobei die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen im Verlauf reduziert werden kann. Zudem argumentieren einige Autoren, dass bei MM in den Stadien I-II die Nachsorge langfristig zwischen Dermatologen und anderen Fachentitäten wie z.B. Allgemeinmedizinern alternierend erfolgen kann [679].

Eine langfristige Nachsorge oder lebenslange Nachsorgeuntersuchungen werden von einigen Gruppen vorwiegend aufgrund eines erhöhten Zweitmelanomrisikos empfohlen , [680], [680], [681],[681] ,[682]. Die Berechnung von Hazard-Raten gibt wichtige Hinweise zum zeitlichen Auftreten von Rezidiven und Zweitmelanomen und kann eine rationale Basis für die Entwicklung einer Entscheidungsfindung darstellen.

Analysen von Hazard-Raten zum Auftreten von Rezidiven zeigten die deutlichsten Unterschiede in den Stadien I–III im ersten Jahr nach Diagnosestellung, das relative Risiko betrug 1:2:6,3. Im Stadium I blieben die Hazard-Raten über einen Zeitraum von 5 Jahren gleichbleibend niedrig, im Stadium II–III zeigte sich ein erhöhtes Rezidivrisiko in Jahr 1–2, das sich nach 3 Jahren den Hazard-Raten des Stadiums I annäherte. Die höchsten Rezidivraten zeigten sich im Stadium III im 1. Jahr, danach fand sich eine Annäherung an Stadium II [668]. Eine neuere Analyse bestätigte diese Ergebnisse. Im Stadium IA wurden gleichbleibend niedrige Hazard-Raten während des gesamten Nachsorgezeitraums über 10 Jahre erhoben. Die Hazard-Raten der Stadien IB–III näherten sich nach einem Zeitraum von 10 Jahren den Raten des Stadiums IA an [290].

In Analysen von Patienten im Stadium I–II mit negativem Wächterlymphknoten nach Wächterlymphknoten-Biopsie traten Rezidive in 8,9 %–16 % auf, hiervon 35% im ersten Jahr, 78 % der Rezidive innerhalb von 18-23 Monaten [683], [684], [685]. Das 5-Jahres DFS betrug 80.6% (51% im Stadium IIC vs. 90% im Stadium IB [683], [686]).

Bei Melanomen mit einer Tumordicke von < 1,0 mm wurde ein Auftreten von 10 % der Rezidive nach ≥ 10 Jahren nach Primärdiagnose beschrieben. In Abhängigkeit von der Tumordicke trat die Mehrzahl der Rezidive auch bei dünnen Melanomen (< 1,0 mm) in den ersten Jahren nach Primärdiagnose auf [668], [681], [687]. Das Risiko von Rezidiven nach 10 Jahren liegt um 1 % [666].

Untersuchungen zum Auftreten von Rezidiven in den Stadien I–III zeigten, dass 47 % der Rezidive innerhalb des 1. Jahres nach Diagnose auftreten, 32 % im 2. Jahr [668]bzw. 80 % innerhalb der ersten 3 Jahre [666], [667], [668], [688], [689][690], [691]. Metastasen der regionären Lymphknoten traten im Median früher auf als lokoregionale Metastasen oder Fernmetastasen (rezidivfreies Überleben 17,6 Monate vs. 23 bzw. 25,9 Monate) [692]. Im Stadium IIIB/C wurde beschrieben, dass alle lokoregionalen Metastasierungen innerhalb von 40 Monaten auftraten, Fernmetastasen innerhalb von 71 Monaten und ZNS-Filiae traten in den Stadien IIIB bzw. IIIC in 7 % bzw. 23 % als Erstrezidiv und innerhalb von 23 Monaten, im Stadium IIIC traten alle Metastasen innerhalb von 24 Monaten auf [693]. Ein Plateau mit Stabilisierung der Rezidivraten trat nach 50 Monaten ein. Das Rezidivrisiko sank in den ersten 40 Monaten nie unter 5 %. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Rezidiven ist in den ersten drei Jahren am höchsten und nimmt danach deutlich ab.

Eine Studie bei Primärmelanomen im Stadium I–II zeigte eine Nivellierung der Überlebenskurven nach dem 8. Jahr nach Primärdiagnose [669]. Prognostische Faktoren des Primärtumors scheinen nach einem Zeitraum von mehr als 8 Jahren keinen Einfluss mehr auf das Rezidivrisiko auszuüben. Ein Angleichen der Rezidivraten auf ein niedriges Niveau von < 1:30 Personen pro Monat und Jahr wird nach ca. 10 Jahren erreicht, sodass zu diesem Zeitpunkt das Auftreten von Rezidiven zunehmend unwahrscheinlicher wird [290], [669], [688]. Diese Daten sprechen für eine Beendigung der Nachsorge nach 10 Jahren. Von anderen Autoren wurden auch kürzere Intervalle, z. B. bis zu 5 Jahre, diskutiert [665], [688]. Da jedoch ca. 20 % der Rezidive nach dem Jahr 5 nach Primärdiagnose auftreten, scheint es sinnvoll, die Dauer der Nachsorge bis 10 Jahren aufrechtzuerhalten.

Sowohl für die Erkennung von Spätrezidiven als auch von protrahiert auftretenden Zweitmelanomen empfiehlt sich, den Patienten zu einer intensiven Selbstuntersuchung anzuleiten, da diese lebenslang durch ihn selbst durchgeführt werden kann [688].

Studien zur Nachsorgedauer unter Berücksichtigung der Zweitmelanome: Eine langfristige Nachsorge oder lebenslange Nachsorgeuntersuchungen werden von einigen Gruppen vorwiegend aufgrund eines erhöhten Zweitmelanomrisikos empfohlen [694], [681], [682], wobei einige Studien zeigten, dass die meisten Zweitmelanome in den ersten beiden Jahren nach Diagnose des Erst-MM auftreten und die Häufigkeit der Zweit-MM im Verlauf deutlich abnimmt [290], [668], [671], [694]. Das kumulative Risiko bei Patienten mit Melanom und dysplastischem Nävussyndrom, familiärem MM oder mindestens 2 simultan aufgetretenen Melanomen, in den ersten 2 Jahren nach Primärmelanomdiagnose ein Zweitmelanom zu entwickeln wurde mit 12,7% angegeben, in den ersten 5 Jahren mit 11.4% [671], [672]. Andererseits können Zweit-MM auch noch nach mehr als 30 Jahren nach Diagnose auftreten, was für lebenslange regelmäßige dermatologische Untersuchungen spricht [694], [682], [687]. Es wird empfohlen, Patienten, insbesondere mit individuellen Risikofaktoren (dysplastisches Nävussyndrom, positive Familienanamnese), über die geregelte Nachsorge hinaus dauerhaften dermatologischen Untersuchungen zuzuführen.

Studien zu Patientenpräferenzen, praktischen und ökonomischen Aspekten: Studien von Murchie, Dancey und Rychetik befassen sich mit Patientenpräferenzen. In den ersten Jahren nach Melanomdiagnose ist für Patienten mit geringem Rezidivrisiko in erster Linie die Rückversicherung, dass kein Rezidiv vorliegt, von Bedeutung , [695], [696]. Dieses Ziel konnte in der Studie von Murchie et al. [696] auch dadurch erreicht werden, indem eine telefonische Beratung durch einen Allgemeinarzt angeboten wird, sodass auf diese Weise häufige Nachsorgeuntersuchungen vermieden werden können. In einer Analyse von Dancey et al. [695] erachteten 98 % der Patienten die Nachsorge in der Klinik für sinnvoll und erwarteten regelmäßige Untersuchungen, 90 % profitierten von einer Rückversicherung, 72 % von der klinischen Untersuchung und Beantwortung von Fragen. Eine regelmäßige Nachsorge reduziert die mit der MM-Erkrankung assoziierte psychologische Morbidität [695]. Rychetik et al. kommen zu dem Schluss, dass im ersten Nachsorgejahr die psychologischen Aspekte der Patientenversorgung überwiegen und aus diesem Aspekt weniger häufige, aber längere Termine adäquat sein könnten [673]. Eine weitere Arbeit dieser Gruppe empfiehlt im Stadium I-II eine alternierende langfristige Nachsorge von Onkologen, Dermatologen und Allgemeinmedizinern . Nach Patientenumfragen gibt es einen Bedarf an psychologischer Unterstützung, der in der Nachsorge derzeit noch nicht suffizient abgedeckt zu sein scheint [674], [697].

Beurteilung: Ein Transfer der Ergebnisse von Murchie et al. [696] auf das deutsche Gesundheitssystem ist aufgrund der unterschiedlichen, v. a. geringeren fachärztlichen, Versorgungsstruktur in Großbritannien nur eingeschränkt möglich und spielt in der Beurteilung, wie lange eine Nachsorge durchgeführt werden soll, nur eine untergeordnete Rolle. Randomisierte, unverblindete Studie mit nachvollziehbarem Randomisierungssystem, Verblindung nicht möglich, kleines Patientenkollektiv (142 Patienten).

Zusammenfassung und Erläuterung der Empfehlung

Um Rezidive und Zweitmelanome frühzeitig zu erkennen, wird eine stadienadaptierte Nachsorge empfohlen. Da 80 % der Rezidive innerhalb der ersten 3 Jahre nach Primärdiagnose auftreten, wird für diesen Zeitraum eine intensive Nachsorge befürwortet.

Da sich das Rezidivrisiko nach einem Zeitraum von 8–10 Jahren unabhängig von den Risikofaktoren des Primärtumors in den Stadien 1–3 angleicht und nur etwa 5 % aller Rezidive nach 10 Jahren auftreten, erscheint eine Dauer von 10 Jahren als sinnvoll. Das Risiko, Zweitmelanome zu entwickeln, ist in den beiden ersten Jahren nach Primärdiagnose am höchsten, bleibt danach auf einem stabil niedrigen Level.

Zur Erkennung von Zweitmelanomen wird empfohlen, Patienten insbesondere mit individuellen Risikofaktoren (dysplastisches Nävussyndrom, positive Familienanamnese) über die geregelte Nachsorge hinaus dauerhaften dermatologischen Untersuchungen zuzuführen. Die Mehrzahl der Patienten empfindet eine Nachsorge in den ersten Jahren nach Primärdiagnose als vorteilhaft im Sinne einer Rückversicherung und zur Verbesserung von Ängsten. Hinsichtlich einer psychoonkologischen Unterstützung besteht in Deutschland noch Handlungsbedarf [697].

Sowohl für die Erkennung von Zweitmelanomen als auch für Spätrezidive erscheint eine intensive Anleitung zur Selbstuntersuchung sinnvoll, da der Patient diese lebenslang über den Nachsorgezeitraum hinaus selbst durchführen kann.

8.2 Selbstuntersuchung

8.2 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Selbstuntersuchungen durch den Patienten werden als essenzieller Bestandteil der Nachsorge angesehen und können zur Früherkennung von Rezidiven oder Zweitmelanomen führen. Die Patienten sollten eine Anleitung zur Selbstuntersuchung auf ein neues Melanom oder zur selbstständigen Erkennung eines Rezidivs erhalten.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 3b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [698] [193] [676]

U. Leiter

Die Selbstuntersuchung wird in zahlreichen Leitlinien als fester Bestandteil der Nachsorge angesehen. Voraussetzung hierfür ist die Aufklärung und Anleitung des Patienten, die eine Ganzkörperinspektion, die Palpation der Narbenregion, des lokoregionalen Lymphabflussgebiets sowie des regionären Lymphknoten-Basins umfasst. Einige Zentren setzen hierfür Broschüren sowie Videofilme ein, teilweise werden die Angehörigen in die Anleitung mit einbezogen [289], [668], [688]. Zahlreiche Publikationen zur Nachsorge beschäftigen sich auch mit der Frage, wer die hier aufgetretenen Rezidive erkannt hat [289], [289], [688]. Hierbei handelt es sich um teils retrospektive, teils prospektive Untersuchungen an einem Patientenkollektiv des jeweiligen Zentrums. Es liegen keine randomisierten kontrollierten Studien vor. Die vorliegenden Publikationen kommen zu unterschiedlichen Ergebnissen, je nach Publikation werden 18% bis 75 % der Rezidive durch den Patienten entdeckt [308], [665], [289], [289], [699], [700]. In US-amerikanischen Studien wurden in 24%-56 % die Rezidive durch den Arzt diagnostiziert [700]. Unter den vom Patienten entdeckten Rezidiven (44 %) waren 60 % lokoregional . Diese Daten unterstreichen die Bedeutung von Selbstuntersuchungen in Kombination mit regulären Nachsorgeuntersuchungen. Allerdings nimmt die Anzahl der vom Patienten entdeckten Rezidive mit Zunahme des Stadiums ab. So wurden im Stadium IIB-III nur noch 17.8% der Rezidive vom Patienten entdeckt, hingegen 24% durch den Arzt und 57% durch Schnittbildgebung [700]. Im Gegensatz zu den recht hohen Selbstdiagnoseraten in Australien und den USA zeigten Livingstone et al. in einer deutschen Studie, dass hier lediglich 30% der lokoregionären Metastasen durch den Patienten entdeckt wurden, obwohl hiervon 69% palpabel oder klinisch sichtbar waren [697]. Im Stadium I-III wurden hier nur 6% der Erstrezidive durch den Patienten entdeckt. Dies spricht dafür, dass in Deutschland die Selbsterkennungsrate verbessert werden sollte.

Die derzeitigen Leitlinien weltweit [31], [193], [676], [701], [702] definieren nicht genau, wie oft, durch wen und wo Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt werden sollen. Es herrscht Akzeptanz dahingehend, dass die effektive Selbstuntersuchung eine gründliche Anleitung erforderlich macht. Diese wurde durch Ärzte oder Fachkrankenschwestern durchgeführt und umfasste eine Liste mit klinischen Merkmalen von Melanomen sowie Erklärungen zu Symptomen eines Rezidives (Charakteristika von Satelliten-/In-transit- und Lymphknotenmetastasen sowie allgemeinen Symptomen wie Schmerz, Fatigue, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, Atemnot und Kopfschmerzen), die zur Konsultation des Arztes führen sollten. Zudem erhielten alle Patienten Anleitungen zur Ganzkörperinspektion und Palpation des regionären Lymphabstromgebietes. Auch nach Schulungsmaßnahmen zeigte sich, dass die Fähigkeit der einzelnen Patienten, Rezidive zu entdecken, variiert und manche Patienten auf Frühmanifestationen von Metastasierungen aufmerksam machen, während andere auch große Tumormassen außer Acht lassen [668]. Ob Schulungsmaßnahmen, die die UV Exposition betreffen, erfolgreich sind, wird kritisch diskutiert, es gibt derzeit keine Hinweise, dass die UV Exposition nach Melanomdiagnose eingeschränkt wird [703].

In Großbritannien wurde von Murchie et al. ein Rahmen für ein integriertes Nachsorgeschema verfasst: Zunächst wurden Patienten nach ihren Präferenzen bezüglich der Nachsorgebedingungen befragt [704]. Die meisten Patienten sprachen sich für eine Nachsorge durch den Arzt aus, obwohl die Hälfte dieser Patienten Angst vor der jeweiligen Nachsorgeuntersuchung angab. Ein Hauptziel für diese Patienten war die Rückversicherung. Weitere Publikationen, die die Meinungen von Patienten zur Nachsorge untersuchten, zeigten, dass die meisten Patienten ein routinemäßig durchgeführtes Follow-up als wichtig erachteten [673], [675], [695]. Die Ganzkörperinspektion, Anleitung zur Selbstuntersuchung und die Bereitstellung weiterer Informationen wurden als wünschenswert bei Nachsorgeuntersuchungen erachtet [704], [705].

8.3 Nachsorgeschema

8.3 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die Nachsorge von Melanompatienten sollte in risikoadaptierten Intervallen nach nachfolgendem Schema erfolgen (siehe Hintergrundtext).

Konsens: Starker Konsens (100%)

Tabelle 23: Risikoadaptiertes Nachsorgeschema

	Jahr 1–3	Jahr 4–5	Jahr 6–10
IA	6-monatl.	jährlich	jährlich
IB–IIB	3-monatl.	6-monatl.	6- bis 12-monatl.
IIC–IV*	3-monatl.	3-monatl.	6-monatl.
*für R0-resezierte Stadien

M. Weichenthal

Hintergrundinformation zur klinischen Entscheidungssituation

Die Frage, in welchen Intervallen eine Nachsorge durchgeführt werden sollte, muss differenziert im Hinblick auf die einzelnen Ziele der geregelten Nachsorge betrachtet werden.

Die Früherkennung von Rezidiven bzw. Metastasen
Die Früherkennung von Zweitmelanomen
Psychosoziale Unterstützung der Patienten

Hierbei unterliegen die Bedingungen und Ergebnisse einer klinischen oder apparativen Metastasendiagnostik am stärksten zeitlichen und stadienabhängigen Einflüssen. Für die frühzeitige Erkennung von Zweitmelanomen und die psychosoziale Unterstützung können generelle Randbedingungen formuliert werden.

Untersuchungsintervalle zur Früherkennung einer Metastasierung

Bei der Frage, ob eine gezielte Metastasendiagnostik sinnvoll eingesetzt werden kann, um die Letalität, Morbidität und Lebensqualität betroffener Patienten zu verbessern, spielt die Frage angemessener Untersuchungsintervalle eine bedeutsame Rolle.

Eine entscheidende Kenngröße bei diesen Betrachtungen ist das anzunehmende Risiko eines Rezidivs, unter dem ein Patient zu einem gegebenen Zeitpunkt steht. Bereits 1988 schlagen McCarthy et al. aus ihren Daten zur Rezidivhäufigkeit eine Berechnungsgrundlage für anzustrebende Untersuchungsintervalle vor [706]. Diese basieren auf zwei A-priori-Annahmen:

Die relative Rate der durch Nachsorge entdeckten Rezidive beträgt mindestens 50 % (gegenüber den durch den Patienten bzw. Symptome oder Zufallsbefunde entdeckten Ereignissen).
Die theoretische Wahrscheinlichkeit, eine Metastasierung durch eine versäumte Nachsorgeuntersuchung nicht zu entdecken, sollte 1 Prozent nicht überschreiten.

Im Effekt führen diese Voraussetzungen dazu, Nachsorgeuntersuchungen auf Intervalle herunterzubrechen, in denen die kalkulierte Metastasierungswahrscheinlichkeit höchstens zwei Prozent beträgt. Die umgekehrte Betrachtungsweise, welche Metastasierungswahrscheinlichkeit mindestens vorliegen sollte, damit eine Nachsorgeuntersuchung noch als sinnvoll angesehen werden kann, wird hier nicht angestellt.

Andere Autoren legen hierzu nahe, dass eine intensivierte Nachsorge sinnvoll sein könnte, solange nicht 95 % der zu erwartenden Metastasierungen entdeckt sind [693]. In dieser Untersuchung wird das Risiko auf die metastatische bzw. durch die jeweilige Untersuchungsmethode betroffene Region (Lokal-/In-transit-, regionäre Lymphknotenmetastasen, viszerale Metastasen sowie Hirnmetastasen) heruntergebrochen. Die hier angegebene Rate bezieht sich ferner retrospektiv auf die in dem jeweiligen Stadium (IIIA/B/C) rezidivierte Subpopulation, ohne dass der prozentuale Anteil an der Grundgesamtheit des jeweiligen Stadiums bekannt wäre. So würden die zitierten fünf Prozent Restrisiko, beispielsweise im Stadium IIIC für ein Lymphknotenrezidiv nach mehr als einem Jahr zusätzlich auf die noch rezidivfreie Population bezogen, etwa 1–2 % dieser Patienten mit noch zu erwartender Lymphknotenmetastasierung als erster Manifestation eines Progresses ergeben.

Zur der Frage, wann das Risiko einer Metastasierung als signifikant hoch für ein intensiviertes Nachsorgeschema gelten kann, müssen im Prinzip auch Kosten-Nutzen-Bewertungen berücksichtigt werden. Die vorliegenden Untersuchungen zielen vor allem auf die Kosten verschiedener Untersuchungsmethoden zur Entdeckung von Metastasen in verschiedenen Schemata und Patientenpopulationen [680], [707],[708] . Eine klare Kosten-Nutzen-Bewertung im Hinblick auf zeitlich bezogene Schwellenwerte für Rezidivrisiken liegt nicht vor.

Basseres et al. zeigten, dass die Zeit zwischen erkanntem Rezidiv und der letzten zurückliegenden Nachsorgeuntersuchung in 66 % der Fälle bis zu 4 Monaten betrug. Diese Daten werden dahingehend interpretiert, dass die Untersuchungsintervalle für Patientengruppen mit einem signifikanten Metastasierungsrisiko 3–4 Monate nicht überschreiten sollten, sofern man Metastasen in einem frühen bzw. asymptomatischen Stadium entdecken möchte [709].

Die Datenlage zu dieser Frage ist indes lückenhaft und prospektive Studien zur Bewertung verschiedener Intervalle existieren nicht. Als indirektes Maß für die Angemessenheit eines Nachsorgeintervalls kann der Anteil an Metastasen gelten, der durch die Nachsorge und nicht durch Symptome bzw. durch den Patienten selbst entdeckt wird.

Eine Reihe von Studien liefern Daten zu dieser Frage, die man gleichzeitig im Zusammenhang mit dem jeweils verwendeten Nachsorgeschema betrachten kann.

Es wird von einigen dieser Autoren diskutiert, dass die Entdeckungsrate durch die Nachsorgeuntersuchung nicht unter 50 % liegen sollte. Unter anderem geben Romano et al. zudem an, für welche Art von Metastasierung welche Selbstentdeckungsraten vorliegen. Für In-loco- bzw. In-transit-Metastasen wird die Rate der „Selbstentdeckung“ relativ hoch mit 62,5 % angegeben, während Lymphknotenmetastasen und Organmetastasen mit 48,6 % bzw. 37,4 % deutlich seltener außerhalb der Nachsorge auffielen. Der größte Anteil an Metastasen trat hier in den ersten zwei Jahren nach Diagnosestellung unter einem 3-monatlichen Schema auf. Dies legt den Schluss nahe, dass ein 3-monatliches Schema in der Lage ist, mehr als 50 % (hier 53 %) der Metastasen zu entdecken [693].

Eine neuere Untersuchung zur Modellierung der möglichen Diagnoseverzögerung unter zwei verschiedenen Nachsorgeschemata kommt zu dem Schluss, dass im Stadium I und II die Verlängerung der Nachsorgeintervalle von 3 bzw. 6 Monaten auf 6 bzw. 12 Monate nur in einem geringen Anteil zu relevanten Verzögerungen der Diagnose führen [710]. Diese Studie geht jedoch von einer Entdeckungsrate von 75 % durch den Patienten bzw. andere Personen aus. Eine Betrachtung der eigentlichen Frühzeitigkeit, z. B. der Operabilität, der Metastasen wird hier jedoch nicht angestellt.

Von anderen Autoren wurden auch kürzere Intervalle diskutiert (Übersicht in Francken et al. [680]). Die Frage angemessener Nachsorgeintervalle muss allerdings auch im Hinblick auf eine Risiko-Nutzen- bzw. Kosten-Nutzen-Abwägung stehen [680], [707], [711]. Die neuen Behandlungsoptionen der letzten Dekade mit Immun- und zielgerichteten Therapien rechtfertigen einen stärkeren Fokus auf die Früherkennung, besonders bei Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko. Die frühzeitige Detektion asymptomatischer Metastasen erlaubt einen früheren Therapiestart bei geringerer Tumorlast und hat hierdurch wahrscheinlich einen günstigen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und die Prognose. Dies bleibt an prospektiven Studien zu überprüfen [712], [713].

Stadienadaptierte Intervalle

Die Sinnhaftigkeit, sowohl die Nachsorgeintervalle als auch Art und Umfang der empfohlenen Untersuchungen nach Stadien zu differenzieren, ergibt sich sowohl aus den kumulativen Rezidivrisiken für die einzelnen Stadien als auch aus ihrem zeitlichen Verlauf.

Um andererseits keine „Überindividualisierung“ der Nachsorge zu erzielen, stellen die meisten Empfehlungen auf drei Stadiengruppen mit niedrigem, mittlerem bzw. hohem Metastasierungsrisiko ab. Grundsätzlich wird der Begriff der Nachsorge auf Patienten mit klinischer Tumorfreiheit angewandt. Dies sind in der Regel Patienten mit komplett chirurgisch resezierten Primärtumoren und/oder lokoregionalen Metastasen. Prinzipiell können dies aber auch resezierte oder durch andere Methoden (Bestrahlung, medikamentöse Tumortherapie) in kompletter Remission befindliche Fernmetastasen sein.

Ziel einer Stadieneinteilung ist eine konsistente und zwischen den Risikogruppen gut diskriminierende Abstufung auf dem Boden relevanter prognostischer Parameter. Wie bei anderen soliden Tumoren enthält die Stadieneinteilung beim malignen Melanom gegenwärtig die vier klinischen Stadien I (frühe Primärtumoren), II (fortgeschrittene Primärtumoren), III (lokoregionale Metastasierung) und IV (Fernmetastasierung). Während sich in den früheren Versionen noch ein konsistent mit dem Stadium zunehmendes Rezidivrisiko darstellen ließ, hat die gegenwärtige Klassifikation der AJCC 2009 [7] eine komplexe Struktur. Der Nachweis sehr früher Lymphknotenmetastasierungen durch die Wächterlymphknoten-Biopsie hat zur Folge, dass das Stadium IIIA beispielsweise eine bessere Prognose hat als das Stadium IIC. Es kommt also zu einer Überlappung der Stadien, die in der Definition der Nachsorgeempfehlung zu berücksichtigen ist.

Das Stadium IA weist durch die Hinzuziehung von Ulzeration des Primarius sowie der Mitoserate nunmehr eine 10-Jahres-Überlebensrate von über 95 % auf. Bezogen auf die jährlichen Hazard-Raten im Verlauf lässt sich auch keine signifikante Dynamik erkennen, sodass diese Patienten keiner intensivierten Nachsorge bedürfen. Die Untersuchungsintervalle richten sich vielmehr nach den im Folgenden besprochenen Aspekten der Erkennung von Zweitmelanomen und des psychosozialen und sonstigen Informationsbedarfs.

Das Stadium IB weist mit 85 bis 88 % 10-Jahres-Überleben eine höhere Rezidivrate auf, die eine tumorspezifische Nachsorge sinnvoll macht. Aus diesem Grunde erscheint es sinnvoll, diese Gruppe zusammen mit Patienten im Stadium IIA in einem Konzept zusammenzufassen. In Untersuchungen bei Patienten mit negativem SLNB, lag die Rezidivrate im Stadium IB bei 5 Jahren bei 9%, im Stadium IIA bei 19%. Hingegen entwickelten im Stadium IIB 32%, im Stadium IIC 40% ein Rezidiv innerhalb von 5 Jahren (Elsaesser PLOS One 2012). Das Risiko für die Entwicklung von lokoregionären Rezidiven im Primärtumorstadium gipfelte innerhalb 12Monate nach Primärdiagnose, das vopn Fernmetastasen in 24 Monaten. Zweit- und Drittrezidive traten im Verlauf in deutlich kürzeren Abständen auf und gipfelten nach 6,2 bzw. nach 2,6 Monaten [714].

Die deutliche Schlechterstellung, die das Stadium IIB und IIC in den Überlebensdaten der AJCC-Gruppe [7] einnimmt, kann in anderen Untersuchungen zur Rezidivhäufigkeit im Primärstadium nicht in diesem Ausmaß bestätigt werden [289], [290], [686], [710], dennoch erscheint es sinnvoll, Patienten im Stadium IIB-C äquivalent zum Stadium III nachzusorgen [676], [714].

Aus verschiedenen Untersuchungen zum zeitlichen Auftreten von Rezidiven in den Stadien I–III lässt sich ableiten, dass intensivierte Untersuchungen in vielen Fällen nach drei Jahren beendet werden können [665], [666], [667], [668], [669], [683], [688], [693], [706]. Aufgrund ihrer günstigeren Kosten-Nutzen-Struktur erscheint es für einige Untersuchungsmethoden (die körperliche Untersuchung und Lymphknotenultraschall) sinnvoll, diese für 5 Jahre bzw. intensiviert durchzuführen.

Erläuterung der Empfehlung

Um Rezidive und Zweitmelanome frühzeitig zu erkennen, wird eine stadienadaptierte Nachsorge empfohlen. Da 80 % der Rezidive innerhalb der ersten drei Jahre nach Primärdiagnose auftreten, wird für diesen Zeitraum eine intensivierte Nachsorge befürwortet. Eine Ausnahme bildet das Stadium IA, da hier auch in den ersten Jahren nach Diagnose keine erhöhten Rezidivraten beobachtet werden. Diese Patienten können gleichwohl von Nachsorgeterminen in den ersten Jahren nach der operativen Versorgung profitieren, da in diesen ersten Jahren ein erhöhter Anteil an Zweitmelanomen diagnostiziert wird [290], Patienten einen erhöhten Informations- und Beratungsbedarf aufweisen und eine Kontrolle des operativen Ergebnisses ermöglicht wird [228], [715]. Eine intensivierte Nachsorge beinhaltet dreimonatige Vorstellungsintervalle. Die einzelnen Nachsorgeuntersuchungen können dabei risikoadaptiert mit unterschiedlichen diagnostischen Methoden durchgeführt werden. Bei sich verringerndem Risiko können die Nachsorgeintervalle über ein 6-monatiges Intervall bis zu 1-jährigen Abständen verlängert werden.

Untersuchungsintervalle zur Früherkennung von Zweitmelanomen

Soweit und solange eine Tumornachsorge im engeren Sinne erforderlich ist, wird die Ganzkörperinspektion zur Erkennung von Zweitmelanomen als integraler Bestandteil der Nachsorge diese Aufgabe erfüllen. Die jährliche Früherkennungsuntersuchung auf Zweitmelanome sollte allerdings lebenslang durchgeführt werden und nach Beendigung der geregelten Tumornachsorge durch Fachärzte im Rahmen der Prävention übernommen werden. Ein solches Vorgehen wird von verschiedenen Autoren übereinstimmend empfohlen [680], [716]. DiFronzo et al. empfehlen dauerhaft halbjährliche Untersuchungen auf Zweitmelanome, was zumindest in besonderen Risikofällen (z. B. dysplastisches Nävussyndrom, familiäres Melanom) übernommen werden sollte [717].

Leiter et al. haben gezeigt, dass in den ersten zwei Jahren nach Erstdiagnose eine erhöhte Rate von Zweitmelanomen diagnostiziert wird, diese Rate ist ab dem 3. Jahr stabil [290]. Auch andere Autoren beschreiben die gehäufte Inzidenz von Zweitmelanomen in den ersten 12 bis 24 Monaten nach Erstdiagnose. Aus diesem zeitlichen Verlauf kann die Empfehlung abgeleitet werden, alle Melanompatienten unabhängig von ihrem Metastasierungsrisiko in den ersten zwei Jahren nach der Diagnose halbjährlich körperlich zu untersuchen. Dieses Vorgehen dient auch dem Ziel, Patienten nachhaltig zur Selbstuntersuchung zu motivieren.

Untersuchungsintervalle zur psychosozialen Unterstützung

In der psychosozialen Unterstützung tumorfreier Patienten ist nach vorliegenden Daten insbesondere der rückversichernde Aspekt eines negativen Untersuchungsbefundes von Bedeutung. Hieraus werden in der Literatur keine spezifischen Intervalle einer geregelten Nachsorge abgeleitet [695].

Es erscheint plausibel, in Bezug auf die psychosoziale Unterstützung auch in Frühstadien in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung mindestens vier Termine anzubieten, um dem Unterstützungsbedarf der Patienten gerecht zu werden.

8.4 Diagnostik im Rahmen der Nachsorge

8.4.1 Körperliche Untersuchung im Rahmen der Nachsorge

8.4 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die körperliche Untersuchung soll bei allen Melanompatienten im Rahmen der Nachsorge erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 2b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [711] [665] [700] [707] [709]

I. Satzger und U. Leiter

Die körperliche Untersuchung umfasst eine gezielte Anamnese, die Inspektion des gesamten Integuments sowie Palpation der Primärnarbe, In-transit- und Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen.

Die meisten Rezidive und Zweitmelanome werden bei der körperlichen Untersuchung gefunden [665], [709], allerdings mit zunehmendem Stadium weniger. So wurden im Stadium IIB-III 17.8% der Rezidive vom Patienten entdeckt, 24% durch den Arzt und 57% durch Schnittbildgebung [693], [700]. In einer prospektiven Studie bei 2008 Patienten wurde ca. die Hälfte der Rezidive durch Anamnese/klinische Untersuchung entdeckt [665], davon 80 % Lokalrezidive, In-transit-Metastasen und regionäre Lymphknotenmetastasen. Auch Zweitmelanome können durch die Inspektion des Integuments bei der klinischen Untersuchung in der Regel frühzeitig erkannt werden.

Durch die Früherkennung von Rezidiven im Rahmen der Nachsorge profitieren insbesondere die Patienten, bei denen eine komplette operative Entfernung der Filiae möglich ist. In einer Studie von Basseres et al. wurden 96 % aller operablen Metastasen durch die klinische Untersuchung entdeckt [709].

Die körperliche Untersuchung im Stadium I–III hat sich als das effektivste Verfahren zur Früherkennung von Rezidiven herausgestellt [707], [711].

8.4.2 Lymphknoten-Sonographie im Rahmen der Nachsorge

8.5 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Lokoregionale Lymphknoten-Sonographie soll bei Melanompatienten ab Stadium IB in der Nachsorge erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1a
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [711] [112] [115] [718]

I. Satzger und U. Leiter

Die Sonographie umfasst die Sonographie der Exzisionsnarbe des Primarius, der In-transit-Straße sowie des lokoregionalen Lymphknotengebietes und ggf. weitere Stationen. Metastasen des malignen Melanoms treten in ca. 70 % der Fälle lokoregional als Satelliten-, In-transit-Metastasen oder als lokoregionale Lymphknotenmetastasen auf, frühzeitig entdeckte lokoregionale Filiae haben die Option einer R0-Resektion. Daher kommt der Früherkennung lokoregionaler Lymphknotenfiliae eine besondere Bedeutung zu. In einer Metaanalyse von 74 Studien war die Lymphknoten-Sonographie das Verfahren mit der höchsten Sensitivität und Spezifität zur Detektion lokoregionaler Lymphknotenfiliae [112]. Die Lymphknoten-Sonographie ist der Palpation überlegen [112], [115], [718]. Die Lymphknoten-Sonographie wird als das effektivste Verfahren beschrieben, um lokoregionale Lymphknotenmetastasen zu erkennen [707], [711].

8.4.3 Bestimmung von S100B im Rahmen der Nachsorge

8.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Der Tumormarker S100B sollte bei asymptomatischen Patienten ab Stadium IB im Rahmen der regulären Nachsorge bestimmt werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1a
Konsens: Konsens (92%)
Literatur: [711]

I. Satzger und U. Leiter

Die Konzentration des Tumormarkers im Serum ist abhängig von der Tumormasse des Patienten, ein Anstieg des Tumormarkers S100B im Verlauf kann auf eine Progression der Erkrankung hindeuten. Da falsch positive Werte durch eine verzögerte Verarbeitung und warme Lagerung der Blutproben entstehen können, wird empfohlen, die Bestimmung zunächst zu wiederholen. Bei weiterhin erhöhtem Wert ist eine Abklärung mittels eines bildgebenden Verfahrens zu empfehlen.

In einer Metaanalyse von 22 Studien [116] konnte eine Korrelation des Serummarkers S100B mit dem Überleben der Patienten nachgewiesen werden. Der S100B-Level stellte in der Multivariatanalyse einen unabhängigen prognostischen Parameter dar. Die Sensitivität des Tumormarkers S100B ist mit 86–91 % sehr hoch, die Spezifität wird mit 76–91 % angegeben [120], [460].

Erhöhte S100B-Werte können nicht nur einen Hinweis auf eine Fernmetastasierung geben, in einer Untersuchung von Egberts et al. stieg der S100B-Wert auch in 29,4 % der Fälle bei Lymphknotenmetastasen an, bei Patienten mit In-transit-Metastasen jedoch nicht [719]. In einem Vergleich der Testverfahren ist der Tumormarker S100B der Laktatdehydrogenase (LDH) und Alkalischen Phosphatase (AP) deutlich überlegen [118].

In einem Kollektiv von 411 high-risk Melanompatienten entwickelten 14 Patienten eine Fernmetastasierung, die bei 8/14 (57 %) Patienten initial durch eine S100B-Erhöhung detektiert werden konnte [720].

8.4.4 Röntgen-Thorax im Rahmen der Nachsorge

8.7 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Röntgen-Thorax-Untersuchungen sollten nicht routinemäßig in der Nachsorge erfolgen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2b
Konsens: Konsens (77%)
Literatur: [711] [721] [722]

I. Satzger und U. Leiter

Röntgen-Thorax-Untersuchungen sind in der Detektion kleiner pulmonaler Filiae der Computertomographie (CT) unterlegen.

Problematisch bei Röntgen-Thorax-Untersuchungen ist die hohe Anzahl falsch positiver und falsch negativer Befunde. In einer Nachsorgestudie mit 1969 Patienten wurden nur 10/204 Rezidive durch Röntgen-Thorax-Untersuchungen entdeckt, die Mehrzahl (7/10) der Rezidive betrafen Patienten im Stadium III [711]. Brown et al. berichten von einer niedrigen Sensitivität des Röntgen-Thorax von 7,7 % (2 % im Stadium I bis 11,5 % im Stadium III) und einer Spezifität von 96,5 %. In der Untersuchung an 1235 Patienten traten 210 Rezidive auf, 38 Rezidive wurden durch Röntgen-Thorax-Untersuchungen entdeckt. Um diese 38 Rezidive zu detektieren, wurden insgesamt 4218 (38/4218 = 0,9 %) Untersuchungen durchgeführt, in weiterführenden Untersuchungen mussten hingegen 129 (3,1 %) falsch positive Befunde abgeklärt werden [721]. Bei nur 3/38 Patienten wurden isolierte Lungenfiliae entdeckt, die einer chirurgischen Therapie zugänglich waren. Bei Morton et al. wurden nur Patienten im Stadium III in die Studie eingeschlossen, 23/108 entwickelten Lungenfiliae, die nur bei 11/23 (Sensitivität von 48 %) durch Röntgen-Thorax-Untersuchungen aufgedeckt wurden. Problematisch war wiederum eine hohe Zahl falsch positiver Befunde bei 19 Patienten, die Spezifität der Untersuchungstechnik wird in dieser Arbeit mit 78 % angegeben [722]. Im Vergleich von internationalen Leitlinien spielt die Röntgen-Thorax Untersuchung in der Nachsorge nunmehr eine nur untergeordnete Rolle [670], [723].

8.4.5 Abdomen-Sonographie im Rahmen der Nachsorge

8.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Abdomen-Sonographie sollte in der Nachsorge des Melanoms bei asymptomati-schen Patienten nicht routinemäßig durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [724] [665] [709] [725]

I. Satzger und U. Leiter

Mithilfe der Abdomen-Sonographie können parenchymatöse Fernmetastasen und abdominelle Lymphknotenmetastasen entdeckt werden. Limitationen ergeben sich in der Darstellung paraaortaler und retroperitonealer Lymphknoten, insbesondere bei adipösen Patienten. Ein Vorteil der Abdomen-Sonographie liegt in der einfachen Praktikabilität und fehlenden Strahlenbelastung, allerdings sind die Ergebnisse abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. Die Empfindlichkeit von PET/MRT/CT ist größer als die der Abdomen-Sonographie [725]. In einer Untersuchung von Kaufmann et al. erzielt die Abdomen-Sonographie in der Detektion einer Abdominalmetastasierung eine Sensitivität von 53 %, allerdings eine hohe Spezifität von 98 % [724].

8.4.6 Schnittbildgebung im Rahmen der Nachsorge

8.9 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Eine Schnittbildgebung sollte routinemäßig in der Nachsorge von Melanompatienten ab Stadium IIC erfolgen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1a
Konsens: Konsens (89%)
Literatur: [112] [693] [725] [726] [727] [728]

I. Satzger und U. Leiter

CT/MRT

Hirnmetastasen können in der Magnetresonanztomographie (MRT) besser erkannt werden als im CT oder FDG-PET/CT [725], ein weiterer Vorteil ist die fehlende Strahlenexposition.

Zur Darstellung von Weichteilmetastasen oder Metastasen im Abdominalbereich (z. B. Lymphknoten, Leber, Fettgewebe, Muskel) erwies sich die Magnetresonanztomographie als sensitiver und spezifischer [295], [729].

In der Diagnose von Knochenmetastasen zeigte die MRT die höchste Sensitivität und Spezifität, direkte Daten zum Vergleich mit CT liegen für diese Metastasierungsart nicht vor [294]. Die PET/CT zeigte für diese Entität eine ähnliche diagnostische Treffsicherheit.

Die Ganzkörper-Computertomographie stellt eine sehr sensitive Untersuchungsmethode dar, mit der bereits kleine Metastasen ab 2–4 mm entdeckt werden können [Hausmann et al. 2011] [729]. In einer Studie von Romano et al. wurden 72 % der asymptomatischen Fernmetastasen durch CT-Scans entdeckt [693], weitere Studien wiesen eine Detektierungsrate von 15–28 % auf [308], [665], [707],[726]. Die Computertomographie sowie die Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (MRT) sind als Untersuchungsmethoden bei Verdacht auf eine stattgefundene Metastasierung (klinisch, laborchemisch, sonographisch) sowie als Verlaufskontrolle bei Patienten im Stadium IV oder zur Sicherung der Indikation für die operative Entfernung von Metastasen von Bedeutung. Im Stadium III sollten schnittbildgebende Verfahren als Screeningmethode asymptomatischer Patienten risikoadaptiert eingesetzt werden, da auch in diesem Stadium mehr als 50 % der Rezidive durch den Patienten oder durch klinische Untersuchungen detektiert werden [665], [680], [688], [693].

Eine konsistente Interpretation der CT-Ergebnisse basierend auf 2-D- und 3-D-Messungen sowie Aussagen zu Tumorvaskularisation beinhalten einen wesentlichen Vorteil dieser Untersuchungsmethode [729]. Nachteil des CT ist die Strahlenexposition, die abhängig vom Untersuchungsprotokoll bis ca. 10–20 mSv beträgt, sowie der limitierte Weichteilkontrast.

Besonders in der Diagnose kleiner pulmonaler Metastasen zeigten CT-Untersuchungen eine höhere Sensitivität [729]gegenüber MRT-Untersuchungen (66,9 vs. 2,9 %, p < 0,0001) und sollten im Thoraxbereich als erste diagnostische Methode zu Abklärung pulmonaler Metastasen eingesetzt werden.

Insgesamt kann auf der derzeitigen Datenbasis keine generelle Empfehlung für die jeweilige Untersuchungsmethode ausgesprochen werden, da die bisher publizierten Studien mit inhomogenen Patientenkollektiven über einen niedrigen Evidenzlevel (2b-3b) verfügen. Für die Nachsorge im Stadium III und IV kann besonders bei jungen Patienten alternativ erwogen werden, MRT-Scans des Kopfes, Halses, Abdomens/Beckens als Alternativmethode einzusetzen, da hier keine Strahlenexposition erfolgt. Im Hinblick auf einzelne Metastasenlokalisationen und differenzielle Einsatzmöglichkeiten von MRT oder CT können weitergehende spezifizierte Empfehlungen auf Basis der derzeitigen Datenlage nicht ausgesprochen werden.

PET/CT und FDG-PET

Die Positronenemissionstomographie (PET) ist ein neueres Verfahren, in der die Anreicherung von radioaktiv markierter Glukose in stoffwechselaktiven Arealen dargestellt wird. Eine Weiterentwicklung stellt die Kombination der PET mit der Computertomographie im PET/CT-Scanner dar. Hierdurch wird eine bessere räumliche Zuordnung der stoffwechselaktiven Herde ermöglicht und die diagnostische Aussagekraft der Methode weiter erhöht [112],[728] . PET/CT-Untersuchungen haben in der Detektion von Fernmetastasen eine hohe Sensitivität (80 %) und Spezifität (87 %), deutlich höher als bei der konventionellen CT mit einer Sensitivität von 51 % und Spezifität von 69 % [112].

8.4.7 Skelettszintigraphie im Rahmen der Nachsorge

8.10 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die Skelettszintigraphie sollte in der Melanomnachsorge nicht routinemäßig durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 3b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [112] [308] [730]

Skelettszintigraphie

Zur Skelettszintigraphie liegen nur ältere, methodisch unzulängliche Studien vor. Seit Einführung des CT zur Ausbreitungsdiagnostik und zu Staginguntersuchungen wird die Skelettszintigraphie mehr und mehr in den Hintergrund gedrängt. Zur Detektion von Knochenmetastasen beim malignen Melanom durch PET bzw. PET/CT-Verfahren, eine Weiterentwicklung der Szintigraphie, liegen nur sehr wenige Daten vor [725].

8.4.8 Nachsorgeschema mit empfohlenen Untersuchungen

8.11 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die Nachsorge sollte nach folgendem Schema und mit den nachfolgenden Untersuchungsmethoden durchgeführt werden.

Konsens: Starker Konsens (100%)

Tabelle 24: Nachsorgeschema mit empfohlenen Untersuchungen

Stadium	Körperliche Untersuchung			Lymphknoten-Sonographie			Labor S100B			Bildgebende Untersuchungen
Jahr	1–3	4 + 5	6–10	1–3	4 + 5	6–10	1–3	4 + 5	6–10	1–3	4 + 5	6–10
IA	6-mtl.	12-mtl.	12-mtl.	-	-	-	-	-	-	-	-	-
IB-IIB	3-mtl.	6-mtl.	6- bis 12-mtl.	6-mtl.**	-	-	3-mtl.	-	-	-	-	-
IIC-IV*	3-mtl.	3-mtl.	6-mtl.	3-mtl.	6-mtl.	-	3-mtl.	6-mtl.	-	6-mtl.	-	-

*für R0-resezierte Stadien, ** nur bei korrektem pathologischem Staging mittels WLKB, sonst wie IIC

Literaturhinweise

[665] Garbe, C., Paul, A., Kohler-Spath, H., Ellwanger, U., Stroebel, W., Schwarz, M., et.al. Prospective evaluation of a follow-up schedule in cutaneous melanoma patients: recommendations for an effective follow-up strategy, J Clin Oncol, 2003. 21(3): p. 520-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12560444

[290] Leiter, U., Buettner, P. G., Eigentler, T. K., Brocker, E. B., Voit, C., Gollnick, H., et.al. Hazard rates for recurrent and secondary cutaneous melanoma: an analysis of 33,384 patients in the German Central Malignant Melanoma Registry, J Am Acad Dermatol, 2012. 66(1): p. 37-45., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21700361

[666] Dicker, T. J., Kavanagh, G. M., Herd, R. M., Ahmad, T., McLaren, K. M., Chetty, U., et.al. A rational approach to melanoma follow-up in patients with primary cutaneous melanoma. Scottish Melanoma Group, Br J Dermatol, 1999. 140(2): p. 249-54., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10233217

[667] Hohnheiser, A. M., Gefeller, O., Gohl, J., Schuler, G., Hohenberger, W., Merkel, S., Malignant melanoma of the skin: long-term follow-up and time to first recurrence, World J Surg, 2011. 35(3): p. 580-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21125274

[668] Poo-Hwu, W. J., Ariyan, S., Lamb, L., Papac, R., Zelterman, D., Hu, G. L., et.al. Follow-up recommendations for patients with American Joint Committee on Cancer Stages I-III malignant melanoma, Cancer, 1999. 86(11): p. 2252-2258.

[669] Rueth, N. M., Groth, S. S., Tuttle, T. M., Virnig, B. A., Al-Refaie, W. B., Habermann, E. B., Conditional survival after surgical treatment of melanoma: an analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database, Ann Surg Oncol, 2010. 17(6): p. 1662-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20165985

[670] Trotter, S. C., Sroa, N., Winkelmann, R. R., Olencki, T., Bechtel, M., A Global Review of Melanoma Follow-up Guidelines, J Clin Aesthet Dermatol, 2013. 6(9): p. 18-26.

[671] Moloney, F. J., Guitera, P., Coates, E., Haass, N. K., Ho, K., Khoury, R., et.al. Detection of primary melanoma in individuals at extreme high risk: a prospective 5-year follow-up study, JAMA Dermatol, 2014. 150(8): p. 819-27.

[672] Ferrone, C. R., Ben Porat, L., Panageas, K. S., Berwick, M., Halpern, A. C., Patel, A., et.al. Clinicopathological features of and risk factors for multiple primary melanomas, Jama, 2005. 294(13): p. 1647-54.

[673] Rychetnik, L., McCaffery, K., Morton, R. L., Thompson, J. F., Menzies, S. W., Irwig, L., Follow-up of early stage melanoma: specialist clinician perspectives on the functions of follow-up and implications for extending follow-up intervals, J Surg Oncol, 2013. 107(5): p. 463-8.

[674] Mitchell, J., Callaghan, P., Street, J., Neuhaus, S., Bessen, T., The experience of melanoma follow-up care: an online survey of patients in australia, J Skin Cancer, 2014. 2014: p. 429149.

[675] Baughan, C. A., Hall, V. L., Leppard, B. J., Perkins, P. J., Follow-up in stage I cutaneous malignant melanoma: an audit, Clin Oncol (R Coll Radiol), 1993. 5(3): p. 174-80., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8347541

[676] Coit, D. G., Thompson, J. A., Algazi, A., Andtbacka, R., Bichakjian, C. K., Carson, W. E., 3rd, et.al. NCCN Guidelines Insights: Melanoma, Version 3.2016, J Natl Compr Canc Netw, 2016. 14(8): p. 945-58.

[677] Dummer, R., Hauschild, A., Guggenheim, M., Jost, L., Pentheroudakis, G., Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol, 2010. 21 Suppl 5: p. v194-7.

[678] Bichakjian, C. K., Halpern, A. C., Johnson, T. M., Foote Hood, A., Grichnik, J. M., Swetter, S. M., et.al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology, J Am Acad Dermatol, 2011. 65(5): p. 1032-47., http://ac.els-cdn.com/S0190962211005548/1-s2.0-S0190962211005548-main.pdf?_tid=f288a60e-5c78-11e5-9c92-00000aab0f6c&acdnat=1442411204_8d7d4566d30e7dc862e4abbb1ded83cf

[31] The Cancer Council Australia/Australian Cancer Network/Ministry of Health New Zealand, Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand, 2008., http://www.health.govt.nz/system/files/documents/publications/melanoma-guideline-nov08-v2.pdf

[679] S, a, g, a, ,, , et.al. Systemic administration of a novel immune-stimulatory pseudovirion suppresses lung metastatic melanoma by regionally enhancing IFN-gamma production, 2013., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23251005

[680] Francken, A. B., Bastiaannet, E., Hoekstra, H. J., Follow-up in patients with localised primary cutaneous melanoma, Lancet Oncol, 2005. 6(8): p. 608-21., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16054572

[681] Johnson, T. M., Hamilton, T., Lowe, L., Multiple primary melanomas, J Am Acad Dermatol, 1998. 39(3): p. 422-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9738776

[682] Kang, S., Barnhill, R. L., Mihm, M. C., Jr., Sober, A. J., Multiple primary cutaneous melanomas, Cancer, 1992. 70(7): p. 1911-1916.

[683] Stucky, C. C., Gray, R. J., Dueck, A. C., Wasif, N., Laman, S. D., Sekulic, A., et.al. Risk factors associated with local and in-transit recurrence of cutaneous melanoma, Am J Surg, 2010. 200(6): p. 770-4; discussion 774-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21146019

[684] Jones, E. L., Jones, T. S., Pearlman, N. W., Gao, D., Stovall, R., Gajdos, C., et.al. Long-term follow-up and survival of patients following a recurrence of melanoma after a negative sentinel lymph node biopsy result, JAMA Surg, 2013. 148(5): p. 456-61.

[685] Maroti, M., Ulff, E., Lyth, J., Falkmer, U., A prospective population-based study, aiming to support decision-making in a follow-up programme for patients with cutaneous malignant melanoma, based on patterns of recurrence, Eur J Dermatol, 2016. 26(6): p. 586-591.

[686] E, l, s, a, s, s, et.al. Antigen-specific CD4 T cells are induced after intravesical BCG-instillation therapy in patients with bladder cancer and show similar cytokine profiles as in active tuberculosis., 2013., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24039703

[687] Brobeil, A., Rapaport, D., Wells, K., Cruse, C. W., Glass, F., Fenske, N., et.al. Multiple primary melanomas: implications for screening and follow-up programs for melanoma, Ann Surg Oncol, 1997. 4(1): p. 19-23., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8985513

[688] Francken, A. B., Shaw, H. M., Accortt, N. A., Soong, S. J., Hoekstra, H. J., Thompson, J. F., Detection of first relapse in cutaneous melanoma patients: implications for the formulation of evidence-based follow-up guidelines, Ann Surg Oncol, 2007. 14(6): p. 1924-33., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17357855

[689] Fusi, S., Ariyan, S., Sternlicht, A., Data on first recurrence after treatment for malignant melanoma in a large patient population, Plast Reconstr Surg, 1993. 91(1): p. 94-8., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8416544

[690] Kelly, J. W., Blois, M. S., Sagebiel, R. W., Frequency and duration of patient follow-up after treatment of a primary malignant melanoma, J Am Acad Dermatol, 1985. 13(5 Pt 1): p. 756-60., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4078070

[691] Martini, L., Brandani, P., Chiarugi, C., Reali, U. M., First recurrence analysis of 840 cutaneous melanomas: a proposal for a follow-up schedule, Tumori, 1994. 80(3): p. 188-197.

[692] Zogakis, T. G., Essner, R., Wang, H. J., Foshag, L. J., Morton, D. L., Natural history of melanoma in 773 patients with tumor-negative sentinel lymph nodes, Ann Surg Oncol, 2007. 14(5): p. 1604-11., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17333418

[693] Romano, E., Scordo, M., Dusza, S. W., Coit, D. G., Chapman, P. B., Site and timing of first relapse in stage III melanoma patients: implications for follow-up guidelines, J Clin Oncol, 2010. 28(18): p. 3042-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20479405

[694] Goggins, W. B., Tsao, H., A population-based analysis of risk factors for a second primary cutaneous melanoma among melanoma survivors, Cancer, 2003. 97(3): p. 639-643.

[695] Dancey, A., Rayatt, S., Courthold, J., Roberts, J., Views of UK melanoma patients on routine follow-up care, Br J Plast Surg, 2005. 58(2): p. 245-50., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15710122

[696] Murchie, P., Nicolson, M. C., Hannaford, P. C., Raja, E. A., Lee, A. J., Campbell, N. C., Patient satisfaction with GP-led melanoma follow-up: a randomised controlled trial, Br J Cancer, 2010. 102(10): p. 1447-55., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20461089

[697] Livingstone, E., Krajewski, C., Eigentler, T. K., Windemuth-Kieselbach, C., Benson, S., Elsenbruch, S., et.al. Prospective evaluation of follow-up in melanoma patients in Germany - results of a multicentre and longitudinal study, Eur J Cancer, 2015. 51(5): p. 653-67.

[698] Petrella T, Verma S, Spithoff K, Quirt I, McCready D, Melanoma Disease Site Group,, Systemic Adjuvant Therapy for Patients at High Risk for Recurrent Melanoma: Updated Guideline Recommendations 2009, 2009.

[193] Negrier, S., Saiag, P., Guillot, B., Verola, O., Avril, M. F., Bailly, C., et.al. [Guidelines for clinical practice: Standards, Options and Recommendations 2005 for the management of adult patients exhibiting an M0 cutaneous melanoma, full report. National Federation of Cancer Campaign Centers. French Dermatology Society. Update of the 1995 Consensus Conference and the 1998 Standards, Options, and Recommendations], Ann Dermatol Venereol, 2005. 132(12 Pt 2): p. 10S3-10S85., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16521904

[289] Francken, A. B., Accortt, N. A., Shaw, H. M., Colman, M. H., Wiener, M., Soong, S. J., et.al. Follow-up schedules after treatment for malignant melanoma, Br J Surg, 2008. 95(11): p. 1401-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18844268

[308] Hofmann, U., Szedlak, M., Rittgen, W., Jung, E. G., Schadendorf, D., Primary staging and follow-up in melanoma patients--monocenter evaluation of methods, costs and patient survival, Br J Cancer, 2002. 87(2): p. 151-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12107834

[699] Francken, A. B., Thompson, J. F., Bastiaannet, E., Hoekstra, H. J., [Detection of the first recurrence in patients with melanoma: three quarters by the patient, one quarter during outpatient follow-up], Ned Tijdschr Geneeskd, 2008. 152(10): p. 557-62., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18402322

[700] Podlipnik, S., Carrera, C., Sanchez, M., Arguis, P., Olondo, M. L., Vilana, R., et.al. Performance of diagnostic tests in an intensive follow-up protocol for patients with American Joint Committee on Cancer (AJCC) stage IIB, IIC, and III localized primary melanoma: A prospective cohort study, J Am Acad Dermatol, 2016. 75(3): p. 516-24.

[701] NICE, Improving Outcomes for People with Skin Tumours including MelanomaNICE, The Manual. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006.

[702] Watts, C. G., Dieng, M., Morton, R. L., Mann, G. J., Menzies, S. W., Cust, A. E., Clinical practice guidelines for identification, screening and follow-up of individuals at high risk of primary cutaneous melanoma: a systematic review, Br J Dermatol, 2015. 172(1): p. 33-47.

[703] Idorn, L. W., Datta, P., Heydenreich, J., Philipsen, P. A., Wulf, H. C., A 3-year follow-up of sun behavior in patients with cutaneous malignant melanoma, JAMA Dermatol, 2014. 150(2): p. 163-8., http://archderm.jamanetwork.com/data/Journals/DERM/929764/doi130032.pdf

[704] M, u, r, c, h, i, et.al. Designing an integrated follow-up programme for people treated for cutaneous malignant melanoma: a practical application of the MRC framework for the design and evaluation of complex interventions to improve health, 2007., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17449893

[705] Scally, C. P., Wong, S. L., Intensity of follow-up after melanoma surgery, Ann Surg Oncol, 2014. 21(3): p. 752-7.

[706] McCarthy, W. H., Shaw, H. M., Thompson, J. F., Milton, G. W., Time and frequency of recurrence of cutaneous stage I malignant melanoma with guidelines for follow-up study, Surg Gynecol Obstet, 1988. 166(6): p. 497-502., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3375961

[707] Hengge, U. R., Wallerand, A., Stutzki, A., Kockel, N., Cost-effectiveness of reduced follow-up in malignant melanoma, J Dtsch Dermatol Ges, 2007. 5(10): p. 898-907., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17910672

[708] Leiter, U., Marghoob, A. A., Lasithiotakis, K., Eigentler, T. K., Meier, F., Meisner, C., et.al. Costs of the detection of metastases and follow-up examinations in cutaneous melanoma, Melanoma Research, 2009. 19(1): p. 50-57.

[709] Basseres, N., Grob, J. J., Richard, M. A., Thirion, X., Zarour, H., Noe, C., et.al. Cost-effectiveness of surveillance of stage I melanoma. A retrospective appraisal based on a 10-year experience in a dermatology department in France, Dermatology, 1995. 191(3): p. 199-203., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8534937

[710] Turner, R. M., Bell, K. J., Morton, R. L., Hayen, A., Francken, A. B., Howard, K., et.al. Optimizing the frequency of follow-up visits for patients treated for localized primary cutaneous melanoma, J Clin Oncol, 2011. 29(35): p. 4641-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22067399

[711] Leiter, U., Buettner, P., Eigentler, T., Forschner, A., Meier, F., Garbe, C., Follow-up of cutaneous melanoma: Stage-dependent hazard rates of recurrence and coupled melanoma, Journal Der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 2009. 7: p. 166-167.

[712] Rutkowski, P., Lugowska, I., Follow-up in melanoma patients, Memo, 2014. 7(2): p. 83-86.

[713] Wevers, K. P., Hoekstra-Weebers, J. E., Speijers, M. J., Bergman, W., Gruis, N. A., Hoekstra, H. J., Cutaneous melanoma: medical specialists' opinions on follow-up and sentinel lymph node biopsy, Eur J Surg Oncol, 2014. 40(10): p. 1276-83.

[7] Balch, C. M., Gershenwald, J. E., Soong, S. J., Thompson, J. F., Atkins, M. B., Byrd, D. R., et.al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification, J Clin Oncol, 2009. 27(36): p. 6199-206., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917835

[714] Salama, A. K., de Rosa, N., Scheri, R. P., Pruitt, S. K., Herndon, J. E., 2nd, Marcello, J., et.al. Hazard-rate analysis and patterns of recurrence in early stage melanoma: moving towards a rationally designed surveillance strategy, PLoS One, 2013. 8(3): p. e57665.

[228] Martinez, L. S., Schwartz, J. S., Freres, D., Fraze, T., Hornik, R. C., Patient-clinician information engagement increases treatment decision satisfaction among cancer patients through feeling of being informed, Patient Educ Couns, 2009. 77(3): p. 384-90., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19815365

[715] Husson, O., Holterhues, C., Mols, F., Nijsten, T., van de Poll-Franse, L. V., Melanoma survivors are dissatisfied with perceived information about their diagnosis, treatment and follow-up care, Br J Dermatol, 2010. 163(4): p. 879-81., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20854404

[716] Johnson, R. C., Fenn, N. J., Horgan, K., Mansel, R. E., Follow-up of patients with a thin melanoma, Br J Surg, 1999. 86(5): p. 619-21., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10361181

[717] DiFronzo, L. A., Wanek, L. A., Elashoff, R., Morton, D. L., Increased incidence of second primary melanoma in patients with a previous cutaneous melanoma, Ann Surg Oncol, 1999. 6(7): p. 705-11., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10560858

[112] Xing, Y., Bronstein, Y., Ross, M. I., Askew, R. L., Lee, J. E., Gershenwald, J. E., et.al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis, J Natl Cancer Inst, 2011. 103(2): p. 129-42., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21081714

[115] Bafounta, M. L., Beauchet, A., Chagnon, S., Saiag, P., Ultrasonography or palpation for detection of melanoma nodal invasion: a meta-analysis, Lancet Oncol, 2004. 5(11): p. 673-80., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15522655

[718] Voit, C., Mayer, T., Kron, M., Schoengen, A., Sterry, W., Weber, L., et.al. Efficacy of ultrasound B-scan compared with physical examination in follow-up of melanoma patients, Cancer, 2001. 91(12): p. 2409-2416.

[116] Mocellin, S., Zavagno, G., Nitti, D., The prognostic value of serum S100B in patients with cutaneous melanoma: a meta-analysis, Int J Cancer, 2008. 123(10): p. 2370-6., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18752249

[120] Krahn, G., Kaskel, P., Sander, S., Waizenhofer, P. J., Wortmann, S., Leiter, U., et.al. S100 beta is a more reliable tumor marker in peripheral blood for patients with newly occurred melanoma metastases compared with MIA, albumin and lactate-dehydrogenase, Anticancer Research, 2001. 21(2B): p. 1311-1316.

[460] D, e, i, c, h, m, et.al. S100-Beta, melanoma-inhibiting activity, and lactate dehydrogenase discriminate progressive from nonprogressive American Joint Committee on Cancer stage IV melanoma., 1999., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10561230

[719] Egberts, F., Hitschler, W. N., Weichenthal, M., Hauschild, A., Prospective monitoring of adjuvant treatment in high-risk melanoma patients: lactate dehydrogenase and protein S-100B as indicators of relapse, Melanoma Res, 2009. 19(1): p. 31-5., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19104452

[118] Garbe, C., Leiter, U., Ellwanger, U., Blaheta, H. J., Meier, F., Rassner, G., et.al. Diagnostic value and prognostic significance of protein S-100beta, melanoma-inhibitory activity, and tyrosinase/MART-1 reverse transcription-polymerase chain reaction in the follow-up of high-risk melanoma patients, Cancer, 2003. 97(7): p. 1737-1745.

[720] Schlagenhauff, B., Schittek, B., Ellwanger, U., Stroebel, W., Blum, A., Schwarz, M., et.al. Significance of serum protein S100 levels in screening for melanoma metastasis: does protein S100 enable early detection of melanoma recurrence?, Melanoma research, 2000. 10(5): p. 451-459.

[721] Brown, R. E., Stromberg, A. J., Hagendoorn, L. J., Hulsewede, D. Y., Ross, M. I., Noyes, R. D., et.al. Surveillance after surgical treatment of melanoma: futility of routine chest radiography, Surgery, 2010. 148(4): p. 711-6; discussion 716-7.

[722] Morton, R. L., Craig, J. C., Thompson, J. F., The role of surveillance chest X-rays in the follow-up of high-risk melanoma patients, Ann Surg Oncol, 2009. 16(3): p. 571-7., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19030934

[723] Cromwell, K. D., Ross, M. I., Xing, Y., Gershenwald, J. E., Royal, R. E., Lucci, A., et.al. Variability in melanoma post-treatment surveillance practices by country and physician specialty: a systematic review, Melanoma Res, 2012. 22(5): p. 376-85.

[724] Kaufmann, P. M., Crone-Munzebrock, W., Tumor follow-up using sonography and computed tomography in the abdominal region of patients with malignant melanoma], Aktuelle Radiologie, 1992. 2(2): p. 81-85.

[725] Rinne, D., Baum, R. P., Hor, G., Kaufmann, R., Primary staging and follow-up of high risk melanoma patients with whole-body 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography: results of a prospective study of 100 patients, Cancer, 1998. 82(9): p. 1664-1671.

[726] DeRose, E. R., Pleet, A., Wang, W., Seery, V. J., Lee, M. Y., Renzi, S., et.al. Utility of 3-year torso computed tomography and head imaging in asymptomatic patients with high-risk melanoma, Melanoma Res, 2011. 21(4): p. 364-9., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21540750

[727] Hausmann, D., Jochum, S., Utikal, J., Hoffmann, R. C., Zechmann, C., Neff, K. W., et.al. Comparison of the diagnostic accuracy of whole-body MRI and whole-body CT in stage III/IV malignant melanomaBlackwell Publishing Ltd (9600 Garsington Road, Oxford OX4 2XG, United Kingdom), 2011. p. 212-222., http://ovidsp.ovid.com/ovidweb.cgi?T=JS&PAGE=reference&D=emed10&NEWS=N&AN=2011123422

[728] S, t, r, o, b, e, et.al. High-risk melanoma: accuracy of FDG PET/CT with added CT morphologic information for detection of metastases., 2007., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17641374

[295] Muller-Horvat, C., Radny, P., Eigentler, T. K., Schafer, J., Pfannenberg, C., Horger, M., et.al. Prospective comparison of the impact on treatment decisions of whole-body magnetic resonance imaging and computed tomography in patients with metastatic malignant melanoma, Eur J Cancer, 2006. 42(3): p. 342-50., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16364631

[729] Hausmann, D., Jochum, S., Utikal, J., Hoffmann, R. C., Zechmann, C., Neff, K. W., et.al. Comparison of the diagnostic accuracy of whole-body MRI and whole-body CT in stage III/IV malignant melanoma, J Dtsch Dermatol Ges, 2011. 9(3): p. 212-22., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21352483

[294] Pfannenberg, C., Aschoff, P., Schanz, S., Eschmann, S. M., Plathow, C., Eigentler, T. K., et.al. Prospective comparison of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography and whole-body magnetic resonance imaging in staging of advanced malignant melanoma, Eur J Cancer, 2007. 43(3): p. 557-64., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17224266

[730] Kersey, P.A.., et al., The value of staging and serial follow-up investigations in patients with completely resected, primary, cutaneous malignant melanoma, 1985., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4027532