Leitlinienprogramm OnkologieMalignes Melanom

6. Diagnostik und Therapie bei lokoregionaler Metastasierung – Malignes Melanom

Version 3.3 · Juni 2020 · AWMF 032-024OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

6.1 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Therapieempfehlungen für Patienten ab Stadium III sollten im Rahmen interdisziplinärer Tumorkonferenzen gegeben werden.

Konsens
Starker Konsens (100%)

A. Pflugfelder

Das Stadium der lokoregionalen Metastasierung (AJCC 2009 Stadium IIIA, IIIB und IIIC) umfasst eine klinisch und prognostisch sehr heterogene Patientengruppe. Das 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 23 % und 87 % [283]. Die Mehrheit der Patienten entwickelt erst im Verlauf nach erfolgreicher Primärexzision Lymphknotenmakrometastasen oder In-transit-Metastasen. Aus retrospektiven Arbeiten gibt es Hinweise, dass diese Patienten eine bessere Prognose als Patienten mit initialem Stadium III aufweisen [284], [285].
 
Bei Auftreten von regionären Metastasen sollte die bestmögliche verfügbare Therapieoption nach einer sorgfältigen Ausbreitungsdiagnostik im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz für die Patienten individuell abgewogen werden, die Therapieintention ist im Stadium III in der Regel kurativ. Insbesondere können durch erfolgreiche Immuntherapien langanhaltende Remissionen erzielt werden [286].

6.1 Ausbreitungsdiagnostik

6.2 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Patienten im Stadium IIC haben ein hohes Rezidivrisiko, das mit dem einer Mikrometastasierung im Stadium III vergleichbar ist. Patienten im Stadium IIC sollen aus diesem Grund bezüglich ihres diagnostischen Vorgehens wie Patienten im Stadium III behandelt werden.

Konsens
Starker Konsens (100%)

C. Kochs

Entsprechend der AJCC-Klassifikation von 1997 wurden Patienten mit malignem Melanom mit einer Tumordicke > 4 mm auch ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen dem Stadium III zugeordnet.
 
Nachdem sich in der AJCC-Validierungsstudie die Ulzeration des Primärtumors als zweitwichtigster unabhängiger und prognostischer Faktor, nach der Tumordicke, erwiesen hat [287], fand sie Eingang in die AJCC-Klassifikation 2002. Es folgte eine Unterteilung der Tumorstadien nach Substadien [287], [288]. Das Stadium IIC nach der aktuellen 7. und 8. Edition der AJCC-Klassifikation ist definiert durch eine Tumordicke > 4 mm und Ulzeration des Primärtumors (pT4b).
 
Die Rezidivraten für Patienten im Stadium IIC werden in der Literatur mit 44,3 % angegeben [289], für Patienten im Stadium III mit 51 % [290]. Insgesamt weisen Patienten mit ulzerierten Melanomen niedrigere Überlebensraten auf als Patienten mit nicht ulzerierten Melanomen [7]. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten im Stadium IIC beträgt in der Studie von Balch et al. 53 %, die Überlebensraten von denen im Stadium III betragen 78 %, 59 % bzw. 40 % für Patienten im Stadium IIIA, IIIB bzw. IIIC [7].
 
Neben der Ganzkörperuntersuchung, welche die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen miteinschließt, werden die im Folgenden aufgeführten Untersuchungen empfohlen.
6.3 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

MRT Kopf: Ja

(siehe auch Statement 6.14)

Konsens
Starker Konsens (100%)
6.4 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

Schnittbildgebung (Ganzkörper ohne Kopf)* : Ja

(Siehe auch Statement 6.13)

* PET/CT, CT, MRT (jeweils Ganzkörper)

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens (100%)
6.5 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

Röntgenthorax : Nein

(Siehe auch Empfehlung 6.11)

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)
6.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

Abdomen-Sonographie : Nein

(Siehe auch Empfehlung 6.10)

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)
6.7 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

Lymphknoten-Sonographie : Ja

(Siehe auch Empfehlung 6.12)

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens (100%)
6.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

Tumormarker S100B : Ja

(Siehe auch Empfehlung 6.15)

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens (100%)
6.9 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

Tumormarker LDH : Ja

(Siehe auch Empfehlung 6.15)

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
1b
Konsens
Starker Konsens (100%)

6.1.1 Abdomen-Sonographie bei lokoregionaler Metastasierung

H.-P. Schlemmer

Die Abdomen-Sonographie ist eine in der Praxis häufig durchgeführte Methode. Die Praktikabilität der Methode hinsichtlich Qualität, Reproduzierbarkeit und Kosten ist dabei vom Untersucher und von der untersuchten Körperregion abhängig. Technische Limitationen ergeben sich durch die geringe Eindringtiefe der Schallwellen und Schallschatten aufgrund abdomineller Luft und knöcherner Strukturen. Insbesondere Metastasen im Darm und dem Knochen können nicht frühzeitig detektiert werden. Häufige Limitationen von Studien zur Bewertung der diagnostischen Aussagekraft sind geringe Fallzahlen, eine Variation der diagnostischen Standards über die Zeit, eine uneinheitliche Festlegung des Goldstandards, eine fehlende histopathologische Korrelation und eine schwere Quantifizierbarkeit falsch negativer Befunde. Die Sonographie besitzt im Allgemeinen eine geringe Empfindlichkeit hinsichtlich der Detektion kleiner Metastasen.

6.10 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die Abdomen-Sonographie sollte bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)

6.1.2 Röntgen-Thorax bei lokoregionaler Metastasierung

6.11 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die Röntgen-Thorax-Untersuchung sollte bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms nicht als Standard durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
2b
Konsens
Konsens (100%)

H.-P. Schlemmer

Die bislang publizierten Daten beziehen sich auf Studien mit inhomogenen Patientenkollektiven und von geringem Evidenzlevel (2b–3b). Von besonderer Problematik ist die hohe Rate falsch positiver Befunde sowie die nicht klar zu quantifizierende Rate falsch negativer Befunde. Zudem ist der konventionelle Röntgen-Thorax nachgewiesenermaßen der CT zur Detektion pulmonaler Metastasen deutlich unterlegen. In einer retrospektiven Studie mit 994 Patienten und 1938 analysierten konventionellen Röntgen-Thorax-Aufnahmen von asymptomatischen Patienten konnte kein Überlebensvorteil für den Fall gefunden werden, dass ein positiver röntgenologischer Befund vorlag [291].

6.1.3 Lymphknoten-Sonographie bei lokoregionaler Metastasierung

6.12 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die lokoregionale Lymphknoten-Sonographie soll bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung eines malignen Melanoms durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens (100%)

H.-P. Schlemmer

Eine Metaanalyse [115] von 12 Studien mit insgesamt 6642 Patienten im Stadium AJCC I–II (5 Studien), III (6 Studien) und IV (1 Studie) belegt, dass hinsichtlich der Detektion von Lymphknotenmetastasen die Lymphknoten-Sonographie der Palpation überlegen ist. Eine diagnostische Studie mit 100 konsekutiven Patienten [292] fand eine Sensitivität regionärer Lymphknotenmetastasen von nur 8 % bei einer Spezifität von 88 %. Bei neu aufgetretenen und palpablen Lymphknoten wurde in einer Studie mit kleiner Fallzahl (52 Patienten) eine Genauigkeit von 89 % hinsichtlich der Detektion von Metastasen berichtet [293]. Wie Jimenez-Requena [130] bestätigten auch Xing et al., dass die Lymphknoten-Sonographie die höchste Treffsicherheit und höchste diagnostische Aussagekraft für das initiale Staging und die Rezidivdiagnostik der regionalen Lymphknoten besitzt [112].
 
Die Genauigkeit der Lymphknoten-Sonographie hängt von der Lokalisation der befallenen Lymphknoten ab. Zum Beispiel retroperitoneal oder intrathorakal gelegene Lymphknotenmetastasen können mit der Sonographie nicht erkannt werden, wofür die Durchführung einer CT, MRT oder PET/CT notwendig wäre. Bei Patienten im Stadium III mit potenziell kurativem Ansatz soll eine Lymphknoten-Sonographie durchgeführt werden.

6.1.4 Schnittbildgebung bei lokoregionaler Metastasierung

6.13 · Evidenzbasiertes Statement 2016

Schnittbildgebende Verfahren sind heute der Standard in der Ausbreitungsdiagnostik ab Stadium III des malignen Melanoms. Dabei hat sich gezeigt, dass die PET/CT in der Diagnostik den anderen Verfahren in der diagnostischen Genauigkeit überlegen ist.

Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens (100%)

H.-P. Schlemmer

Xing et al. zeigte in einer Metaanalyse, dass die PET/CT das sensitivste und spezifischste Verfahren zur Detektion von extrazerebralen Fernmetastasen ist [112]. Aus den Vergleichsstudien zur Detektion von extrazerebralen Metastasen beim malignen Melanom zwischen PET/CT versus Ganzkörper-MRT [294] und Ganzkörper-MRT versus Ganzkörper-CT [295] ist die PET/CT der Ganzkörper-MRT und die Ganzkörper-MRT der Ganzkörper-CT überlegen. Für die praktische Durchführung mittels Schnittbildgebung ist die praktische und ökonomische Verfügbarkeit der jeweiligen Bildgebungsmethode zu berücksichtigen, sodass alternativ zur PET/CT auch die Ganzkörper-MRT bzw. Ganzkörper-CT eingesetzt werden kann.

6.1.5 Schädel-MRT bei lokoregionaler Metastasierung

6.14 · Konsensbasiertes Statement 2016

Für die Detektion von Hirnmetastasen eines Melanoms liegt für die MRT die größte diagnostische Genauigkeit vor.

Konsens
Starker Konsens (100%)

H.-Schlemmer, M.-K. Ganten

Wie bereits ausgeführt ist die Schädel-MRT generell hinsichtlich der Detektion von zerebralen Metastasen empfindlicher als die CT und FDG-PET/CT. Die derzeit publizierten Studien bei Patienten mit malignem Melanom besitzen jedoch ein geringes Evidenzlevel mit inhomogenen Patientenkollektiven und legen die Durchführung einer Schädel-MRT nur bei Patienten im Stadium III–IV sowie bei Patienten, bei denen die Detektion von Hirnmetastasen das adjuvante Therapieregime verändern würde, nahe [296], [297].

6.1.6 S100B, LDH, MIA bei lokoregionaler Metastasierung

6.15 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

S100B soll bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung bestimmt werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens (100%)
6.16 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

LDH kann als zusätzlicher prognostischer Marker bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung herangezogen werden.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
1b
Konsens
Starker Konsens (100%)
6.17 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2018

Die Bedeutung von MIA speziell bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung ist unklar.

Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)

C. Kochs, D. Schadendorf

Zur Bewertung von Serumproteinen hinsichtlich ihrer Bedeutung als Tumormarker beim malignen Melanom wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, wobei sich insbesondere drei Marker als potenziell nützlich herausgestellt haben: S100B, MIA, LDH.
 
S100B
 
Eine Vielzahl von Studien konnte belegen, dass erhöhte Werte von S100B mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind. Eine Metaanalyse von Mocellin untersuchte den prognostischen Wert von S100B bei insgesamt 3393 Patienten in 22 Studien mit malignem Melanom im Stadium I–IV. Hierbei zeigte sich, dass positive Werte von S100B mit einem schlechteren Überleben verbunden sind (HR = 2,23, p <0,0001; in der Subgruppe der Patienten in den Stadien I–III: HR = 2,28, p <0,0001). In der Subgruppe der Patienten in den Stadien I–III wurde – im Gegensatz zu Studien mit Stadium-IV-Patienten – keine relevante Heterogenität nachgewiesen. Technische Parameter, wie z. B. ein geeigneter Cut-off, konnten in der Metaanalyse nicht identifiziert werden [116].
 
Eine gesonderte Auswertung von S100B im Stadium III erfolgte in der Metaanalyse nicht, stattdessen eine Auswertung der Stadien I–III bzw. I–IV zusammen. Nur wenige Studien, wie die von Kruijff et al., schließen ausschließlich Patienten im Stadium III ein. Untersucht wurde unter anderem der prognostische Wert von S100B bei Patienten mit klinischen und histologisch nachgewiesenen regionalen Lymphknotenmetastasen vor bzw. nach therapeutischer Lymphknotendissektion. Die multivariate Analyse ergab, dass präoperativ erhöhte S100B-Werte mit niedrigeren rezidivfreien Überlebensraten assoziiert sind (HR 2,6; p = 0,03) [298]. Die Angaben zur Sensitivität von S100B im Melanom-Stadium III in der Literatur variieren: In einer Studie von Schultz et al. wird sie bei einem Cut-off von 0,3 µg/l mit 31 % (Stadium II 0 %, Stadium IV 69 %) angegeben; in einer prospektiven Studie von Brouard et al. findet sich eine Sensitivität von 46 % (86 % im Stadium IV) [299], [300]. In anderen Untersuchungen wurden die Tumorstadien III und IV zusammen ausgewertet. Ziel einer Studie von Kaskel et al. mit insgesamt 570 Melanompatienten im Stadium I–IV war es, einen geeigneten Schwellenwert für S100B zu finden, um Patienten mit neu aufgetretenen Lymphknoten-, Organ- und Hirnmetastasen von Patienten ohne Metastasen abzugrenzen. Abhängig vom Cut-off ergab sich eine Sensitivität für S100B von 94 % (Cut-off 0,114 µg/l) bzw. 92 % (Cut-off 0,2 µg/l) [301]. In einer Studie von Krahn wurden verschiedene Tumormarker miteinander bei 373 Melanompatienten (284 Stadium I/II, 89 Stadium III/IV) verglichen. S100B zeigte sich als Tumormarker im peripheren Blut bei Patienten mit neu aufgetretenen Metastasen verlässlicher als MIA, Albumin oder LDH. Die Sensitivität für neu aufgetretene Metastasen (kutane Filiae ausgeschlossen) lag bei 86 % (80 % für MIA, 48 % für LDH und 15 % für Albumin) [120].

Unter Berücksichtigung, dass erhöhte S100B-Werte mit einer Prognoseverschlechterung assoziiert sind, empfiehlt es sich, S100B bei Patienten mit lokoregionaler Metastasierung zu bestimmen.
 
LDH
 
LDH ist ein unspezifischer Serummarker, der in der Praxis beim malignen Melanom häufig neben S100B als Tumormarker herangezogen wird.
 
Um den prognostischen Wert von LDH bei Patienten im Melanom-Stadium III vor Lymphknotendissektion ging es u. a. in einer retrospektiven Studie mit 255 Patienten von Nowecki et al. In der univariaten Analyse gingen präoperativ erhöhte LDH-Level bei Patienten mit Makrometastasen mit einem schlechteren Gesamtüberleben einher. Bei Patienten mit Mikrometastasen zeigte sich dieses hingegen nicht. Die multivariate Analyse bestätigte, dass erhöhte Serum-LDH-Spiegel bei Patienten mit Makrometastasen einen unabhängigen Faktor für ein schlechteres Gesamtüberleben darstellen (p = 0,01, HR = 1,6) [302]. 
 
Die Sensitivität von LDH liegt unterhalb der von S100B. Patienten im Melanom-Stadium III/IV wiesen höhere LDH-Spiegel auf als Patienten im Stadium I/II [120], [127].
 
Unter Zugrundelegung der nicht einheitlichen Studienergebnisse eignet sich LDH nicht als sensitiver Tumormarker für die Detektion von neu aufgetretenen Melanommetastasen. Als zusätzlicher prognostischer Parameter kann LDH bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionalen Metastasen herangezogen werden.
 
MIA
 
Ähnlich wie bei LDH liegen derzeit keine einheitlichen Ergebnisse zu melanoma inhibitory activity (MIA) vor. Die Bestimmung von MIA erfolgt nicht routinemäßig.
 
Bosserhoff et al. untersuchten, ob sich MIA als bedeutsamer Parameter bei malignem Melanom eignet. Alle 50 Patienten mit metastatischer Melanomerkrankung hatten erhöhte MIA-Werte. Allerdings befanden sich nur sechs Patienten im Melanom-Stadium III. Auch bei anderen neoplastischen Erkrankungen wie bspw. Ovarial-, Pankreas- und Mammakarzinom wurden erhöhte Werte beobachtet [117].
 
In der bereits oben erwähnten Studie von Krahn et al. zeigten sich erhöhte MIA-Werte in 6 von 19 tumorfreien Patienten im Stadium III bzw. IV und in 16 von 20 Patienten mit neu aufgetretenen Metastasen. Die Sensitivität für neu aufgetretene Lymphknoten-, Organ- und Hirnmetastasen (Hautmetastasen ausgenommen) von MIA liegt bei 80 % (S100B 86 %) und bei bereits bestehenden Metastasen bei 62 % [120].
 
Tas et al. beschrieben in einem Kollektiv von 48 Patienten eine statistisch signifikante Korrelation von MIA-Spiegeln mit dem klinischen Tumorstadium, im Cox-Modell jedoch keine statistische Signifikanz hinsichtlich des Outcomes der Patienten [125]. Auch Stahlecker und Guba et al. wiesen bei Patienten im Stadium III und IV höhere MIA-Konzentrationen nach als bei Patienten im Stadium I und II [303]: 326 Melanompatienten; [304]: 70 Patienten. Einschränkend muss erwähnt werden, dass der Anteil an Melanompatienten im Stadium III und IV in der Studie von Stahlecker et al. nur sehr klein war (5 Patienten im Stadium 3, 19 im Stadium IV). In der Studie von Guba et al. zeigte sich keine Signifikanz hinsichtlich kürzerer Überlebenszeiten von Patienten mit erhöhten MIA-Leveln im Stadium III und IV. Die Spezifität bei einem Cut-off > 8,8 ng/l wurde mit 95 % angegeben. Eine ähnliche Korrelation zwischen den beiden Markern S100B und MIA beschrieb Juergensen in einer Studie mit 378 Patientenseren von 50 Stadium III- und -IV-Patienten, Spezifität: 81,7 % für MIA bzw. 80,3 % für S100B. Die Überlebenskurven zeigten Korrelation zwischen Serumspiegeln und Überleben (für MIA p < 0,0001 und für S100B p = 0,0015) [126]. In einem Cox-Regressionsmodell mit Daten aus einer prospektiven diagnostischen Studie mit 170 Melanompatienten wurden S100B und MIA als zwei Überlebens-Prediktoren identifiziert und auch hier konnte eine hohe Korrelation zwischen S100B und MIA dargestellt werden [127].
 
Die derzeitig publizierten Untersuchungen bezüglich des Biomarkers MIA beinhalten meist kleine Patientenkollektive bei niedrigem Evidenzlevel. Welche Bedeutung MIA bei Patienten mit Verdacht auf bzw. Nachweis von lokoregionalen Metastasen hat, ist unklar. Eine generelle Empfehlung kann daher nicht ausgesprochen werden.

Tabelle 16: Übersicht der Empfehlungen zu Untersuchungsmethoden im Stadium IIC und III

 Empfehlungsnummer
Untersuchungsmethode

 Empfehlungen zur Ausbreitungsdiagnostik bei Patienten mit Verdacht auf oder Nachweis von lokoregionaler Metastasierung**

Empfehlungsgrad

  Level of Evidence
 MRT Kopf  Ja  EK  -
Schnittbildgebung (Ganzkörper ohne Kopf) * Ja B 1a
Röntgen-Thorax Nein B 2b
Abdomen-Sonographie Nein B 2b
Lymphknoten-Sonographie Ja A 1a
Tumormarker S100B Ja A 1a
Tumormarker LDH Ja B 1b

* PET/CT, CT, MRT (jeweils Ganzkörper), ** Patienten Stadium IIC und III

 

6.2 Lymphadenektomie

Die Begriffe Lymphadenektomie und Lymphknotendissektion werden in dieser Leitlinie synonym verwendet.

6.2.1 Elektive Lymphadenektomie

6.18 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die elektive (prophylaktische) Lymphadenektomie ist beim malignen Melanom nicht empfohlen, unabhängig von der Breslow-Dicke des Primärtumors.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1a
Konsens
Konsens (100%)

C. Czeschik, E. Dippel

Bei allen Patienten mit invasivem malignem Melanom besteht das Risiko einer lymphogenen Metastasierung. Daher ist für die initiale Ausbreitungsdiagnostik und das Nachsorgeprotokoll die Untersuchung der Lymphknotenstationen dieser Patienten wichtig.
 
Das Risiko, Lymphknotenmetastasen zu entwickeln, korreliert mit der Tumordicke nach Breslow des primären Melanoms [305].
 
Bei zum Zeitpunkt der Primärdiagnose klinisch unauffälligen Lymphknoten stellt sich die Frage, ob eine Lymphadenektomie (LAD) indiziert ist. Randomisierte kontrollierte Studien konnten zeigen, dass eine LAD in dieser Situation im Vergleich zur therapeutischen LAD nicht zu einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil führt [305].
 
Deshalb kann eine elektive LAD bei Patienten mit invasivem malignem Melanom nicht empfohlen werden.
 
Diese Empfehlung bezieht sich auf Patienten mit negativem Befund in der Wächterlymphknoten -Biopsie oder Patienten, bei denen keine Sentinel-Biopsie durchgeführt wurde und die keine klinischen Hinweise auf Lymphknotenbefall haben.

6.2.2 Therapeutische Lymphadenektomie

6.19 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Die therapeutische LAD soll beim Nachweis einer lymphogenen Metastasierung (zytologische oder histologische Sicherung, Lymphknoten-Sonographie, CT, PET/CT) ohne Hinweis auf Fernmetastasen durchgeführt werden.

Konsens
Starker Konsens (100%)
6.20 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Bei Patienten mit einem Lymphknotenrezidiv in einem bereits operierten Lymphabflussgebiet ohne Hinweis auf Fernmetastasen sollte je nach chirurgisch-technischer Möglichkeit die Lymphknotendissektion oder Resektion von Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden.

Konsens
Starker Konsens (100%)

P. Hohenberger

Die Indikation für eine therapeutische Lymphadenektomie wird für Patienten mit zytologischer oder histologischer Sicherung der Metastasierung durch z. B. Feinnadelpunktion oder nach chirurgischer LK-Exstirpation gestellt. Bei Patienten mit klinisch eindeutigen Hinweisen auf Lymphknotenmetastasen soll eine Lymphknotendissektion des betreffenden Abflussgebietes vorgenommen werden (Stadium IIIB und IIIC). Als klinisch eindeutige Hinweise gelten:

  • die klinische Untersuchung durch einen erfahrenen Arzt/Ärztin, die den Befund derber, vergrößerter oder sich vergrößernder LK ergibt
und
 
  • die Sonographie der Lymphknotenstationen mit dem begründeten Verdacht auf Metastasierung auf Basis sonomorphologischer Kriterien durch einen in der Ultraschalluntersuchung erfahrenen Arzt/Ärztin
und/oder

  • der Nachweis von Lymphknotenmetastasen in CT, MRT oder PET.
Es gibt keine Studien, die die Frage beantworten können, ob das langfristige Überleben von Patienten, die eine therapeutische LAD erhalten haben, verlängert wird. Es wurden zwar vielfach Daten zum krankheitsfreien oder Gesamtüberleben nach LAD publiziert. Die Studien vergleichen meist frühzeitige versus verzögerte Lymphadenektomie.
 
Die radikale LAD ist ein relativ schwieriger operativer Eingriff, der nur von spezifisch trainierten Operateuren durchgeführt werden soll. Es besteht ein beträchtliches Risiko eines Tumorrezidivs bei Patienten mit klinisch befallenen Lymphknoten, das nur durch eine sorgfältige, formale Dissektion des Abflussgebietes kontrolliert werden kann. Bei adäquater Durchführung kann jedoch Tumorfreiheit erreicht werden – es handelt sich um einen potenziell kurativen Eingriff.
Insbesondere im Fall von Melanomen im Kopf-Hals-Bereich bestehen sehr variable Lymphabflussmuster, die zu unterschiedlichen Dissektionsgebieten führen können. Die Rezidivhäufigkeit in diesen dissezierten Lymphabflussgebieten (neck dissection) ist insgesamt deutlich höher als im Axilla- oder Leistenbereich [306].
 
Es besteht kein therapeutischer Vorteil einer prophylaktischen Lymphknotendissektion, d. h. die Durchführung ohne Hinweis auf einen Tumorbefall durch klinische, bildgebende und/oder zytologisch/histologische Verfahren im Vergleich zur Dissektion beim Nachweis von LK-Metastasen (Metaanalyse von 3 Studien mit 1533 Patienten [305]). 
 
Es besteht Einigkeit in der Literatur und den vorliegenden Leitlinien, dass beim Nachweis von Lymphknotenmetastasen die LAD indiziert ist [307], um regionale Rezidive zu vermeiden und einen kurativen Ansatz zu verfolgen. Hinsichtlich der Indikationsstellung, gestützt auf nicht Wächterlymphknoten-basierten Befunden, ist der regionale Ultraschall des erfahrenen Untersuchers der rein klinischen Untersuchung mittels Palpation in der Darstellung verdächtiger Lymphknoten überlegen. Beide Methoden sind jedoch in ihrer Sensitivität und Spezifität der Wächterlymphknoten-Biopsie unterlegen. Eine Fernmetastasierung soll vor der LAD ausgeschlossen werden [292], [308], [115], [309], [310].
 
Die Abgabe des Dissektionspräparates der LAD sollte eine Orientierung an anatomischen Strukturen und den dissezierten Lymphknotenleveln der Lymphadenektomie ermöglichen. Der histopathologische Bericht soll die Gesamtzahl dissezierter Lymphknoten und die Zahl der befallenen Lymphknoten innerhalb des LAD-Präparates auflisten. Er soll auch Angaben über eine extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen machen.
 
Die Indikation zur Lymphknotendissektion beim Lymphknotenrezidiv in einer voroperierten Lymphknotenstation sollte geprüft werden, wenn dies die einzige Tumormanifestation darstellt. Nach vorhergehender einfacher Lymphknotenentfernung kann eine den Qualitätskriterien folgende radikale LAD noch einen kurativen Ansatz bieten.
 
Für den Fall eines isolierten Lymphknotenrezidivs in einem bereits adäquat dissezierten Gebiet kann in Abhängigkeit von den anatomischen Gegebenheiten ein erweiterter Eingriff mit Gefäßrekonstruktion und/oder plastisch-chirurgischer Defektdeckung in Betracht gezogen werden.

6.2.3 Lymphadenektomie bei Mikrometastasen am Wächterlymphknoten

6.21 · Evidenzbasierte Empfehlung 2016

Bei Patienten mit einem maximalen Metastasendurchmesser <0.1mm oder Einzelzellen im Wächterlymphknoten kann auf eine komplettierende Lymphknotendissektion verzichtet werden.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[190] [283] [311] [312] [313] [314] [7]
6.22 · Evidenzbasierte Empfehlung 2016

Bei einem maximalen Metastasendurchmesser zwischen 0,1 und 1mm kann eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden, hier sind weitere Risikofaktoren gemäß Empfehlung 6.24. in Betracht zu ziehen.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[190] [283] [315] [311] [312] [313] [314] [316] [7]
6.23 · Evidenzbasierte Empfehlung 2016

Bei einem maximalen Metastasendurchmesser >1mm sollte eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden.

Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[190] [283] [315] [311] [312] [313] [314] [7]
6.24 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Gewichtete Scores unter Einbezug mehrerer histologischer und/oder klinischer Risikofaktoren können verwendet werden, um das Risiko von Metastasen in Nicht-Wächterlymphknoten einzugrenzen, bedürfen aber weiterer klinischer Validierung vor einer generellen Anwendungsempfehlung.
Zu den relevanten Parametern zählen insbesondere der maximale Metastasendurchmesser, die Kapselinfiltration und die Tiefenausdehnung im WLK, die Anzahl der betroffenen WLK, die Dicke und Ulzeration des Primärtumors.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[188] [190] [315] [312]
R. Gutzmer, B. Frerich
 
Angesichts der aktuellen Datenlage ist die Indikation zu einer komplettierenden Lymphknotendissektion (CLND) nach positiver Wächterlymphknotenbiopsie (WLK) differenziert zu betrachten. Zwar führt die CLND nach positiver WLK in etwa 20% der Fälle zur Entdeckung weiterer Mikrometastasen in Non-Sentinel-LK (N-WLK) [314]. 
 
In zahlreichen retrospektiven Studien wurde allerdings gezeigt, dass diese Rate erheblich von der Tumorlast im WLK abhängt [312].  Es wurde deshalb eine Reihe von Tumorlastparametern beschrieben, um Patienten mit niedrigem Risiko zusätzlicher Metastasen zu identifizieren, denen die CLND erspart werden kann. Belegt ist die Abhängigkeit der Zahl zusätzlich befallener N-WLK vom maximalen Durchmesser und der Lokalisation der Metastase im Wächterlymphknoten [187], [190], [202], [317],  [318], der Metastasen„fläche“ im histologischen Schnitt [187], [202] , [319], der Tiefe der Invasion gemessen vom Kapselrand aus (Starz- Klassifikation) [187], [190], [202], der Zahl positiver WLK [190], der mikroanatomischen Lage in Bezug auf die Lymphknotenkapsel („Dewar-Kriterium“) und einer Kapselinfiltration [187], [190], [202] (Übersichten bei [315], [311]). 
 
In einem direkten Vergleich dieser mikroskopischen Tumorlastparameter an WLK-Präparaten des SM Trials [320] erwiesen sich der maximale Metastasendurchmesser (bei einem cut-off von 1,0 mm) und die Metastasenfläche (bei einem cut-off von 0,1 mm²) als zuverlässigste Prädiktoren für Mikrometastasen an N-WLK. Auch bei [321] war die Metastasenfläche der zuverlässigste Prädiktor, gefolgt u.a. vom Metastasendurchmesser: Keiner der Patienten mit einem maximalen Tumordurchmesser von 0.1mm hatte einen positiven N-WLK, bei 0.1-1.0mm waren es 13% und bei >1mm 20.9%. Bei kombinierter Betrachtung von Größenkriterium und Dewar-Klassifikation konnte die Gruppe subkapsulär gelegener Metastasen <0,1 mm mit einem niedrigen Risiko von 5,5 % zusätzlich befallener N-WLK identifiziert werden, bei 0.1-1mm großen subkapsulären Metastasen lag es bei 11% und bei >1mm großen Metastasen bei 26% . In einer Metaanalyse wurden drei Faktoren herausgearbeitet, die mit negativen N-WLK assoziiert waren: subkapsuläre Lokalisation, Durchmesser <0.1mm und Eindringtiefe <0.1mm [312]. 
 
In weiteren Studien wurden Alter, Tumordicke, Tumorregression, Ulzeration, Zahl positiver WLK, Gefäß- und Lymphinvasion, perinodales Wachstum, Lokalisation Kopf-Hals als ebenfalls prädiktiv für das Risiko zusätzlicher positiver N-WLK befunden [201], [317], [315], [205], [320], sodass vor Beendigung prospektiver Studien Patienten mit diesen Risikoprofilen grundsätzlich Kandidaten für eine CLND bleiben [315]. Die Mitoserate wurde nicht immer untersucht und war in vorhandenen Daten nicht signifikant prädiktiv für den N-WLK-Status, sollte aber vor dem Hintergrund der o.g. Prognosedaten ebenfalls Berücksichtigung finden.
 
Dementsprechend sind auf der Basis retrospektiver Daten Scores zur Risikostratifizierung entwickelt worden, z. B. „N-SNORE“ [201], der zusätzlich zum maximalen Durchmesser des größten Tumordeposits auf klinische Parameter (Geschlecht, Anteil der befallenen WLK) und andere histopathologische Parameter (Regression, perinodale lymphatische Invasion) zurückgreift, für die es aber bislang keine prospektiven Daten gibt und für die somit dieselben Empfehlungen wie für die Histomorphometrie-basierten Scores gelten.
 
In einer retrospektiven matched-pair-Analyse von Patienten mit geringer Tumorlast im WLK (<0.1mm Durchmesser), zeigte sich kein Unterschied im rezidivfreien und im Gesamt-Überleben zwischen Patienten, die eine CLND erhalten hatten bzw. nicht erhalten hatten [313]. Eine multizentrische retrospektive Analyse der EORTC Melanoma Group fand nach positivem Wächterlymphknoten (in 74% Metastasendurchmesser im WLK <1mm) ebenfalls keine signifikanten Unterschiede im DSS, weder in der Gesamtbetrachtung, noch in einer matched-pair-Analyse [316]. Auch in einer retrospektiven Analyse von 495 Patienten des MSKCC war das DSS nach Observation nicht signifikant unterschiedlich zur CLND-Gruppe [322].
 
Kürzlich wurde die 3-Jahres Nachbeobachtung der ADO-WLK-Studie publiziert, in der Patienten mit positiven WLK prospektiv in eine Gruppe mit und ohne CLND randomisiert wurden. Die Mehrzahl der Patienten in dieser Studie hatte einen Metastasendurchmesser <1mm im WLK [323]. Zwar wurde auch hier die Probandenzahl für den statistischen Nachweis der Nicht-Unterlegenheit nicht erreicht, jedoch sind nach drei Jahren metastasenfreies Überleben, Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben komplett identisch. Darüber hinaus müssen laufende prospektive Multicenter-Studien abgewartet werden, die sich mit der Frage von Observation nach Wächterlymphknoten-Biopsie befassen (i. e. Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II [MSLT-II] [324] und die EORTC MINITUB-Studie) [315] .
 
Nicht ganz widerspruchsfrei lassen sich die Ergebnisse der Auswertung von SEER-Daten zur CLND bei Kopf-Hals-Melanomen einordnen [325], [326]. Paradoxerweise ergibt sich daraus, dass jüngere Patienten < 60 Jahre mit niedrigem Risiko von positiven N-WLK von einer komplettierenden Neck dissection profitieren, Patienten mit höherem Risiko hingegen nicht. Nicht ganz auszuschliessen ist, dass es Subgruppen von Kopf-Hals-Melanomen gibt, die bei niedriger Tumorlast im WLK von der CLND profitieren. Eine Sonderrolle des Kopf-Hals-Bereichs ergibt sich insofern sowieso, als bei insgesamt schlechterer Prognose die Rate positiver WLK niedriger als in den anderen Regionen ist [327], [328], evtl. im Zusammenhang mit einer höheren Rate falsch-negativer WLK.
 
Separat betrachtet werden sollten isolierte immunhistochemisch positive Tumorzellen (IPC) (definiert als isolierte pigmentierte Zellen, maximal 2 zusammenhängende Zellen) im WLK. In einer retrospektiven Aufarbeitung von [329] hatte die Gruppe dieser Patienten dieselbe Überlebensprognose wie Wächterlymphknoten -negative Patienten, so dass fraglich ist, ob IPC eine prognostische Bedeutung haben. Eine Indikation zur CLND muss unter diesen Gesichtspunkten mit dem Patienten abgesprochen werden. Die Resultate des PCR-basierten „WLK-Ultrastagings“ sind uneinheitlich, sodass diese Diagnostik nur im Rahmen von klinischen Prüfungen empfohlen werden kann.
 
Zusammengefasst wird aus dieser Reihe an Studienergebnissen klar, dass bei geringer Tumorlast im WLK das Risiko zusätzlicher positiver N-WLK vergleichsweise niedrig ist, und dass nach derzeitiger Datenlage Patienten mit niedriger Tumorlast nicht von einer CLND profitieren. Unklar ist bislang, wo genau die Grenzwerte liegen und wie diese zu messen sind. Man kann jedoch feststellen, dass bei Einzelzellen oder sehr kleinen Zellgruppen <0.1mm Durchmesser eine CLND keinen Vorteil bringen wird. In dem Graubereich von 0.1-1mm ist die Notwendigkeit einer CLND kritisch zu prüfen, und sind ggf. weitere Kriterien heranzuziehen, wie die Anzahl der betroffenen WLK, die Eindringtiefe der Zellen im WLK oder das Vorliegen einer Kapselinfiltration, die Dicke und das Vorliegen einer Ulzeration des Primärtumors. Ab einem Metastasendurchmesser von 1mm ist das Risiko von betroffenen NSLN >20%, so dass eine CLND angeraten werden sollte. Wie sich die CLND oder der Verzicht auf eine CLND auf die Gesamt-Überlebenszeit und die Fernmetastasen-freie Überlebenszeit auswirken ist derzeit unklar, hier bleiben Langzeit- Nachbeobachtungen der ADO-WLK-Studie [323] und Ergebnisse weiterer Studien wie dem MSLT-II [324] abzuwarten.

6.2.4 Ausdehnung der Lymphknotendissektion

6.25 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Vor einer Lymphknotendissektion soll eine bildgebende Ausbreitungsdiagnostik erfolgen. Die Lymphknotenmetastasierung soll bildgebend oder histologisch abgesichert sein.

Im Vorfeld einer Operation kann ggf. eine Lymphabflussszintigraphie zur OP-Planung durchgeführt werden. Aufgrund des erheblichen Risikos eines Rezidivs der Lymphknotenregion soll eine systematische (radikale) Lymphknotendissektion durchgeführt werden. Dies gilt für die triangulären Lymphknoten der Leistenregion. Im Bereich der Axilla sollte die Dissektion der typischen Lymphknotenstationen Level I–III nur für Primärtumoren vorgenommen werden, die ihren Lymphabfluss in diesem Stromgebiet haben. Im Kopf-Hals-Bereich ist ein differenziertes Vorgehen auf Basis der anatomischen Abflusswege und der präoperativen Diagnostik erforderlich.

Konsens
Starker Konsens (100%)
ÄnderungshinweisVor einer Lymphknotendissektion sollte eine bildgebende Ausbreitungsdiagnostik und/oder die histologische Sicherung der Lymphknotenmetastasierung z. B. mittels Feinnadelpunktion oder chirurgischer Lymphknotenexstirpation vorliegen. Im Vorfeld einer Operation kann ggf. eine Lymphabflussszintigraphie zur OP-Planung durchgeführt werden. Aufgrund des erheblichen Risikos eines Rezidivs der Lymph-knotenregion soll eine systematische (radikale) Lymphknotendissektion (LND) durch-geführt werden. Dies gilt für die triangulären Lymphknoten der Leistenregion. Im Be-reich der Axilla sollte die Dissektion der typischen Lymphknotenstationen Level I–III nur für Primärtumoren vorgenommen werden, die ihren Lymphabfluss in diesem Stromgebiet haben. Im Kopf-Hals-Bereich ist ein differenziertes Vorgehen auf Basis der anatomischen Abflusswege und der präoperativen Diagnostik erforderlich.

B. Frerich, A. Krause-Bergmann, T. Dettenborn

Die Entfernung der Lymphknoten einer Lymphknotenregion (Lymphknotendissektion, LND) erfolgt bei einer Metastasierung der regionalen Lymphknoten, unabhängig, ob eine Mikro- oder Makrometastasierung vorliegt. Die Frage, inwieweit eine Lymphknotendissektion (LND) nach positivem Wächterlymphknoten das Überleben verbessert, wird noch in derzeit laufenden Studien überprüft. Die Ausdehnung der Eingriffe wird ebenfalls von den Begleiterkrankungen der Patient(inn)en beeinflusst.
 
Die Angaben zur Morbidität und den therapeutischen Ergebnissen variieren aufgrund der unterschiedlichen Techniken der Eingriffe und unterschiedlichen Ausdehnung der chirurgischen Maßnahmen [330],[331], [332].
 
Aufgrund des stark erhöhten Risikos eines Rezidives nach Dissektion sollte die regionäre radikale Lymphknotendissektion nur von einer/einem für diese Operation geschulten Chirurgin/Chirurgen durchgeführt werden, da diese/r auch die prognoserelevant höchste Lymphknotenanzahl zuverlässig entfernen kann [333].
 
Die Komplikationen einer Dissektion sind v. a. Entstehen eines Lymphödems oder eines Seroms bzw. im Kopf-Hals-Bereich die ChylusfistelNeuss, Reetz [334]. Wegen der hohen Rezidivneigung einer Metastasierung in den genannten Lymphknotenregionen (Lymphknoten- und/oder Weichgewebsmetastasen) werden die Komplikationen dieser Operation und eine erhöhte Morbidität in Kauf genommen. Da die LND beim malignen Melanom Stadium III radikal durchgeführt werden soll, wird diese im Folgenden beschrieben und konsensbasiert festgelegt.

Tabelle 17: Ausdehnung der Lymphknotendissektion

 Gebiet  Ausdehung  Erweiterung

 Kopf-Hals-Bereich

Selektive neck dissection (SND) je nach Lage des Primärtumors bzw. betroffenen LK-Basins

Modifiziert radikale Neck dissection
Superfizielle (laterale, nerverhaltende) Parotidektomie
Radikale Neck dissection

Axillär (obere Extremität, Stamm)

Level I–III, je nach Lage des Primärtumors

  

Inguinal (untere Extremität, Stamm)

Femorale trianguläre Lymphknoten

Lymphknoten iliakal und obturatorisch

 

Kopf-Hals-Bereich

Der häufigste Sitz von Lymphknotenmanifestationen metastasierender Kopf-Hals-Melanome sind die Lymphknotengruppen der Glandula parotis und die zervikalen Lymphknotengruppen. Der Zuschnitt der Halslymphknotenausräumung („neck dissection“) und die Frage der Notwendigkeit einer lateralen Parotidektomie wird neben der Vorgabe durch die anatomische Lage der metastatischen Manifestationen durch die Lage des Primärtumors bestimmt [306], [335], [336], [337]. Melanome der parietalen/frontalen Kopfhaut, Schläfe, des seitlichen Stirnbereichs, Wange oder Ohrmuschel, die anterior einer virtuellen Ebene durch den äußeren Gehörgang gelegen sind, drainieren via Parotis- und/oder Fazialislymphknoten (am Unterkieferrand) zu den zervikalen Lymphknoten-Basins. Melanome mit Sitz dorsal der o.g. Ebene drainieren hingegen eher in den Bereich der retroaurikulären und okzipitalen Lymphknoten [335], [338]. Vom mittleren Stirn- und Glabellabereich sowie vom zentralen Gesichtsbereich erfolgt die Drainage bilateral über die Fazialis-Lymphknoten (am Unterkieferrand) nach zervikal [339]. Die Drainagewege sind heutzutage auch durch die Auswertung größerer Kollektive von Sentinelbiopsien gut bekannt [339], [340].
 
Allgemeinverbindliche Grundlage der Ausräumungsgrenzen und der Definition der verschiedenen Ausräumungsformen ist die Klassifikation der Ausräumungsetagen („Level“) am Hals („Academy's Committee for Head and Neck Surgery and Oncology“) [341], [342]. Das Basisverfahren für die therapeutische Lymphknotendissektion am Hals ist die modifiziert radikale neck dissection (MRND) als vollständige Ausräumung der Level I–V zwischen Unterkieferrand und Klavikula bei Erhalt wichtiger nicht lymphatischer Strukturen (M. sternocleidomastoideus, V. jugularis interna, N. accessorius) [332]. Retrospektive Untersuchungen der letzten Jahre haben aber gezeigt, dass die selektiven Formen der Neck dissection, mit Ausräumung der von Metastasierung betroffenen und der im unmittelbaren Abflussgebiet liegenden Level der klassischen MRND hinsichtlich Rezidivrate und Überleben gleichwertig sind [343], [344] bei niedrigerer Morbidität. Wenn regionale Rezidive nach Neck dissection auftreten, liegen sie mehrheitlich im ausgeräumten Metastasengebiet [344], was dieses Vorgehen unterstützt. Zudem ist das spätere Ausräumen weiterer Level nach SND nicht erschwert. Eine Resektion von V. jugularis, N. accessorius und/oder M. sternocleidomastoideus im Sinne der klassischen radikalen neck dissection (RND) sollte heute nur noch bei direkter Infiltration dieser Strukturen durchgeführt werden, im Falle anders nicht entfernbarer großer Metastasen oder nach Voroperationen, z. B. bei Re-Dissektionen [332], [335], [338]. Gemäß einer Empfehlung der American Head and Neck Society sollten die Präparate nach Leveln separiert zur pathohistologischen Untersuchung eingesandt werden, um eine klare Levelzuordnung zu gewährleisten [345].
 
Das Standardverfahren für die Ausräumung der Parotisregion ist die konservative (Fazialis-erhaltende) laterale (= superfizielle) Parotidektomie. Der tief (medial der N. fazialis-Ebene) liegende Anteil der Drüse enthält in der Regel keine Lymphknoten mit Drainagefunktion für die Gesichts- und Kopfhaut. Re-Eingriffe an der Gl. parotis sind mit einem deutlich erhöhten Risiko einer Fazialisschädigung verbunden. Der Ersteingriff an der Parotis sollte daher möglichst definitiv sein.
 
Vorgehen in Abhängigkeit von der Lokalisation
 
Die Empfehlungen im Folgenden basieren auf retrospektiven Analysen zervikaler therapeutischer Dissektionen mit begrenzten Fallzahlen [343], [344]. Unterlegt werden sie durch die von O’Brien beschriebenen und durch das Datenmaterial von Sentinelbiopsien und Lymphszintigraphien präzisierte Kenntnis der Drainagemuster [339], [340], [346]. Sie müssen im individuellen Fall je nach Ausdehnung der Metastasierung angepasst werden. Die Mitnahme eines klinisch/bildgebend freien Levels in zentraler Abflussrichtung wird nach Möglichkeit angestrebt, um potentielle okkulte Erkrankung zu erfassen.
 
Empfehlung für die therapeutische Dissektion bei Melanomen mit Primärsitz fronta-le/parietale Kopfhaut, Schläfe, seitlicher Stirnbereich und, Wange (ventral der o. g. Ebene) ist die laterale Parotidektomie in Kombination mit einer MRND (SND II–III oder II-IV). Bei Lokalisation Wange und seitlicher Stirnbereich sowie bei jedem Metastasenverdacht sollte der Level I miteinbezogen werden.
 
Für Melanome im Kinn- und Halsbereich ist eine Parotidektomie meist nicht erforderlich und die MRND bzw. SND I–IV ist Methode der Wahl.
 
Okzipitale Melanome und Melanome der Parietalregion dorsal der o. g. Ebene erfordern eine posterolaterale neck dissection [335], [338]. Dabei werden ausgeräumt: retroaurikuläre und subokzipitale Lymphknoten sowie seitliches Halsdreieck bis zu V. jugularis (Robbins-Level).
 
Melanome der Mittellinienregion (Stirnmitte, Glabellaregion, zentraler Gesichtsbereich) können bilateral drainieren. Der Umfang der therapeutischen Ausräumung richtet sich nach der Metastasenmanifestation. Primär betroffen sind die Level I und II beidseits, einschließlich der Fazialis-Lymphknoten. Bei diesen, aber auch allen anderen Kopf-Hals-Melanomen kann eine Lymphszintigraphie Aufschluss über das genaue Drainagemuster geben. Studienergebnisse liegen bislang nicht vor.
 
Ausdehnung der LND Axilla
 
Primärtumoren der oberen Extremität/Körperstamm werden einer Axilladissektion zugeführt.
Axilläre Metastasen entstehen aus Tumoren folgender Bereiche:
  • Arm- und Schulterbereich
  • Stamm
Die Axilladissektion wird in der Ausdehnung ihrer Durchführung mit den Leveln I bis III nach Berg angegeben [332]. Hierbei ist der M. pectoralis minor die Struktur, durch die die Level definiert werden (Level I lateral des M. pectoralis minor, Level II hinter diesem Muskel und Level III medial und kranial der V. axillaris). Die Ausräumung des Levels III ist mit erhöhten Komplikationen verbunden. Es ist eine offene Frage, ob diese Level-Einteilung bei Tumoren im Schulterbereich bzw. der oberen Extremitäten Bestand hat. Studien zur Modifikation von radikalen LND der Axilla stehen aus. Diese Einteilung basiert auf den Erkenntnissen der Lymphabflusswege der Mammakarzinome und kann in einigen Fällen nicht ohne Erweiterung angewandt werden. Bei metastatischem Befall mehrerer Lymphknotenregionen infolge eines Primärtumors am Stamm oder Arm-Schulter-Bereich muss ggf. ein kombiniertes Verfahren gewählt werden, wie z. B. die Durchführung einer axillären Lymphadenektomie mit selektiver neck dissection oder mit einer erweiterten radikalen neck dissection. Bei Tumoren mit unbekannter Primärlokalisation und sog. Midlinetumoren wird zum jetzigen Zeitpunkt keine Unterscheidung im Vorgehen zu denen aus dem Stamm- oder aus dem Arm- und Schulterbereich gemacht.

Bei befallenen Lymphknoten oberhalb der V. axillaris empfiehlt sich die Wegnahme dieser Lymphknoten sowie die Skelettierung der V. axillaris [347], Lymphknotengruppen wie z. B. epitrochleare oder in der Ellenbeuge liegende werden nur im Einzelfall entfernt [348], [349].

Die Faszie aller umgebenden Muskeln kann bei der axillären Lymphadenektomie in der Regel erhalten werden [350].

Ausdehnung der LND Inguinofemoral-Region

Primärtumoren der unteren Extremität/Körperstamm werden einer Leistendissektion zugeführt.
Inguinofemorale Metastasen entstehen aus Tumoren folgender Bereiche:
  • Bein- und Hüftbereich
  • Stamm
Die Tiefe der Ausdehnung der inguinofemoralen LND wird anhand der Oberschenkelfaszie definiert. Die in der Literatur beschriebene Ausräumung oberflächlicher Lymphknoten inguinofemoral endet oberhalb dieser Faszie. Eine Entfernung tief gelegener Lymphknoten erfordert die Ausräumung unterhalb der Oberschenkelfaszie sowie ein Eröffnen des Leistenbandes. Ob die tiefe LND prognostisch einen Vorteil erbringt, bleibt derzeit unklar [351]. Eine Ausnahme stellt eine Rezidivoperation dar.
 
Die Ausräumung der Lymphknoten in der Leistenregion umfasst das gesamte Trigonum femorale unterhalb des Leistenbandes. Die Spina iliaca anterior superior stellt dabei den am weitesten proximal gelegenen häutigen Resektionspunkt eingeschlossenen subkutanen Fettgewebes dar. Es erfolgt immer ein Einschließen der Vena saphena magna ab distalem Oberschenkel bis zum Venenstern.
 
Bei ungünstiger weichgeweblicher Deckung der Leistengefäße sollte die Durchführung einer Sartorius-Muskellappen-Plastik in Betracht gezogen werden.
 
Bei Lymphknotenbefall proximal des Leistenbandes soll die iliakale Lymphadenektomie und Ausräumung der Obturator-Region von einem in dieser Region erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden [352].
 
Eine Entfernung der Lymphknotengruppen in der Fossa poplitea wird nicht regelhaft durchgeführt. Auch Lymphknoten medial des Pecten ossis pubis werden nur in Einzelfällen bei nachweislichem Befall entfernt.

6.3 Adjuvante Radiotherapie nach Lymphadenektomie

6.26 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Zur Verbesserung der Tumorkontrolle der Lymphknotenstation sollte eine postoperative adjuvante Radiotherapie bei Vorliegen mindestens eines der folgenden Kriterien durchgeführt werden:

  • 3 befallene Lymphknoten,
  • Kapseldurchbruch,
  • Lymphknotenmetastase > 3 cm,
  • Lymphogenes Rezidiv
Empfehlungsgrad
B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel
1b
Konsens
Konsens (76%)
Literatur
[353]
ÄnderungshinweisZur Verbesserung der Tumorkontrolle der Lymphknotenstation sollte eine postoperative adjuvante Radiotherapie bei Vorliegen mindestens eines der folgenden Kriterien durchgeführt werden: • 3 befallene Lymphknoten, • Kapseldurchbruch, • Lymphknotenmetastase > 3 cm.
6.27 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Falls die Indikation zur Bestrahlung des Lymphabflussgebietes gestellt wird, soll die Strahlentherapie mit 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 x 1,8–2,5 Gy/Woche) erfolgen.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
2b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[353]
6.28 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2018

Ein positiver Einfluss einer postoperativen adjuvanten Radiotherapie des regionalen Lymphabflussgebietes auf die Überlebenszeit ist bisher nicht belegt worden.

Evidenzlevel
1b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[354]

O. Kölbl

Zwei randomisierte kontrollierte Studien [355], [356]  bestätigen 11 retrospektive Kohortenstudien [357], [358], [359], [360], [361], [362], [363],  [364], [365], [366] und zeigen eine signifikant höhere lokoregionale Kontrollrate für Patienten mit Lymphknotenmetastasen, die eine postoperative, adjuvante Strahlentherapie der betroffenen Lymphknotenregion erhalten. Bei Henderson et al. erlitten 39 der 127 Patienten (36%) ohne Strahlentherapie ein Rezidiv der lokoregionalen Lymphknotenstation, während in der Gruppe der Patienten mit adjuvanter Strahlentherapie 23 Patienten (21%) ein Rezidiv im Lymphknotenfeld erlitten. Dieser Unterschied war signifikant (HR 0,56, CI 0,32–0,98, p = 0,023). Das allgemeine rezidivfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben wurden jedoch durch die adjuvante Radiotherapie nicht beeinflusst [356]. Bei Creagean et al. [355] wurde das mediane rezidivfreie Überleben durch eine postoperative Radiotherapie von 9 Monaten auf 20 Monate verlängert. Obgleich fünf Kohortenstudien [357], [358], [360], [361], [362] die Effektivität einer postoperativen Bestrahlung bestätigen, widersprechen zwei weitere Kohortenstudien und eine Fallstudie diesem Ergebnis [367], [353], [354]. Die Aussagekraft dieser Studien ist aufgrund methodischer Mängel reduziert. So waren bei Moncrieff et al. [367] signifikant häufiger Patienten mit makroskopischem Resttumor in der postoperativ bestrahlten Gruppe als in der alleinig operierten, bei Shen et al. [353] unterschieden sich die Gruppengrößen, 196 Patienten waren alleinig operiert und nur 21 zusätzlich bestrahlt worden.
 
Bei sieben der Studien waren Patienten sowohl mit zervikalen, axillären als auch inguinalen Lymphknotenmetastasen [357],[358], [355], [363], [366], [354],[368] eingeschlossen worden. Lediglich drei dieser Kohortenstudien differenzierten in der weiteren Auswertung der Lokalrezidivrate nach Lymphknotenregion. Bei Agrawal et al. [357] betrug die lokale Kontrollrate in der zervikalen Lymphknotenregion nach 5 Jahren 43 % ohne und 93 % mit Bestrahlung, bzw. in der axillären Lymphknotenregion 48 % ohne und 91 % mit Bestrahlung. Für die inguinale Lymphknotenregion fand sich mit jeweils 69 % Kontrollrate kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Bei Bibault et al. betrug die lokale Kontrollrate jeweils mit und ohne postoperative Bestrahlung zervikal 85 %/50 %, axillär 90 %/70 % und inguinal 80 %/72 % [358]. Vier Kohortenstudien inkludierten Patienten mit ausschließlich zervikalen Lymphknotenmetastasen. Diese zeigen bei Vorliegen von Risikofaktoren auch eine deutliche Reduktion der Lokalrezidivrate durch eine postoperative Bestrahlung der zervikalen Lymphknotenregion [360], ,[362]. Gerade die Kohortenstudien weisen ein signifikantes Ungleichgewicht der Risikofaktoren innerhalb der Behandlungsarme auf [360],[367] ,[361] . So waren bei Hamming-Vrieze in der postoperativ bestrahlten Gruppe bei 85 % der Patienten mindestens zwei Lymphknoten befallen, bei 35 % lag ein Kapseldurchbruch vor, in der alleinig operierten Gruppe waren bei 37 % mehr als 2 Lymphknoten befallen, bei 8 % ein Kapseldurchbruch vorhanden [360].
 
Als Risikofaktoren für ein Rezidiv der regionären Lymphknotenstation gelten ein Kapseldurchbruch, die Anzahl befallener Lymphknoten und die Größe der Lymphknotenmetastasen [357],[358], [355], [359], [360], [361],[353], [362]. Bibault et al. berichten nicht nur von einem signifikanten Einfluss eines Kapseldurchbruchs auf die regionäre Rezidivrate, sondern auch auf das Überleben. Die Überlebensrate der Patienten mit Kapseldurchbruch betrug nach 2 Jahren 55 %, ohne 71 % [358]. Bei Agrawal et al. lag die lokoregionale Rezidivrate über alle Lymphknotenregionen (zervikal, axillär, inguinal) bei den Patienten mit 4 oder mehr Lymphknotenmetastasen bei 26 %, bei denen mit 3 oder weniger Lymphknotenmetastasen bei 15 % [357]. Ausschließlich für den zervikalen Bereich geben Strojan et al. bei 3 oder mehr Lymphkotenmetastasen eine Rezidivrate von 65 %, bei 2 oder weniger Lymphknotenmetastasen eine Rezidivrate von 17 % an [362]. In der prospektiven kontrollierten Studie von Henderson et al. wurde als Risikofaktor eine Lymphknotenmetastasengröße von 3 cm (zervikal, axillär) bzw. 4 cm (inguinal) definiert [368] und empfiehlt in dieser Situation eine postoperative Radiotherapie.

Die postoperative Strahlentherapie der Lymphknotenregionen soll mit 50–60 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 x 1,8–2,5 Gy/Woche) erfolgen. Bibault et al. zeigten, dass die lokale Kontrollrate bei den Patienten, die mit einer Dosis unter 50 Gy bestrahlt worden waren, signifikant geringer war als die der Patienten, die mit 50 Gy oder mehr bestrahlt worden waren (35 % vs. 80 %). Auch Strojan et al. berichten für Bestrahlungsdosen unter 50 Gy von einer mit 50 % deutlich erhöhten Lokalrezidivrate. Bei einer konventionellen Fraktionierungsweise war durch eine postoperative Radiotherapie die therapieinduzierte Toxizität im zervikalen und inguinalen Bereich nicht, in der Axilla leicht erhöht, ohne dass sich schwere Nebenwirkungen fanden [358], [362].
 
In einer prospektiv randomisierten Studie mit allerdings kleinen Patientenzahlen betrug die mediane Überlebenszeit nach Operation und postoperativer Radiotherapie einer Lymphknotenregion 33 Monate gegenüber 22 Monaten nach alleiniger Operation [355]. In der Kohortenstudie von Agrawal et al. lag das krankheitsspezifische Überleben nach 5 Jahren mit Operation und Bestrahlung bei 48 %, nach alleiniger Operation bei 40 % [357]. Weitere Kohortenstudien konnten den positiven Effekt einer postoperativen Bestrahlung nach Operation von Lymphknotenmetastasen nicht bestätigen [360],[367], [361]. Da in diesen Studien allerdings nicht nach Risikofaktoren stratifiziert worden war, befinden sich in den Behandlungsarmen mit Bestrahlung mehr Patienten mit prognostisch ungünstigen Risikofaktoren. Insgesamt reichen die Studienergebnisse nicht aus, einen positiven Einfluss einer postoperativen adjuvanten Radiotherapie des regionalen Lymphabflussgebietes auf die Überlebenszeit zu postulieren.
 
Zusammenfassend kann eine postoperative Strahlentherapie der Lymphknotenstation die regionale Tumorkontrolle verbessern und sollte daher bei Vorliegen von Risikofaktoren eingesetzt werden, um die Symptomfreiheit und damit verbunden die Lebensqualität zu verbessern. Eine Lebensverlängerung konnte durch eine postoperative Strahlentherapie nicht gezeigt werden.

6.4 Adjuvante medikamentöse Therapie

In der Historie zur adjuvanten Therapie von Hochrisikopatienten wurden viele Ansätze verfolgt. Diese umfassten zytostatisch basierte (z.B. Dacarbazin, Dacarba-zin+Cisplatin+Vinblastin+Interleukin-2+IFN alfa-2b+GCSF) und unspezifische immuno-stimulatorische Maßnahmen (z.B. BCG, Levamisol), spezifische Vakzine mit und ohne Adjuvans (z.B. denaturierte Melanomzellinien, GM2-KLH21), sowie antiangiogenetische Ansätze (Bevacizumab). Gemein ist allen Interventionen, dass sie in kontrollierten Stu-dien keine nachhaltige Verlängerung des rezidivfreien und/oder Gesamtüberlebens in-duzieren konnten.

6.29 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2019

In der adjuvanten Therapie ist der relevante Endpunkt für eine Nutzenbewertung das Gesamtüberleben.

Konsens
Konsens (85,7%)

Primäres Ziel der adjuvanten Therapie ist die Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patienten. Da der Nutzen einer solchen Therapie jedoch erst nach teils mehreren Jahren nachweisbar ist, hat sich das rezidivfreie Überleben als ein weiterer Endpunkt etabliert. Die Frage nach der Wertigkeit des rezidivfreien Überlebens auf das Gesamtüberleben wurde für Interferon-basierte Studien mit einem hohen Korrelationskoeffi-zienten der Hazard ratios für das rezdivfreie und Gesamtüberleben (R² = 0.91) belegt [369]. Eine Überprüfung der Übertragbarkeit auf andere Medikamente steht prinzipiell noch aus. Jedoch legen die Hazard ratios (BRAF/MEK vs. Placebo und anti-PD-1 vs Placebo) mit einer Risikoreduktion um rund 50% nahe, dass ein Effekt auf das Gesamtüberleben durchaus möglich erscheint.

In die Nutzen-Risiko—Abwägung gingen auch Aspekte der Lebensqualität ein. Da diese Daten in der Regel als eigenständige Auswertung und Publikation vorliegen, wurden diese durch eine eigene Schlüsselfrage mit entsprechender Suchstrategie berücksichtigt.

6.4.1 Adjuvante Therapie im Stadium II

6.30 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2019

Patienten im Stadium IIA kann eine niedrig dosierte adjuvante Interferontherapie angeboten werden.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
1b
Konsens
Starker Konsens (93,8%)
Literatur
[370]
6.31 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2019

Patienten im Tumorstadium IIB/C soll eine adjuvante Interferontherapie angeboten werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens (93,8%)
Literatur
[371] [372] [373] [374] [375] [376] [377]
6.32 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2019

Das individuelle Therapieschema sollte unter sorgfältiger Abwägung von zu erwartendem Benefit und möglichen Nebenwirkungen und Einschränkungen der Lebensqualität mit betroffenen Patienten diskutiert werden.

Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[371] [372] [375] [376] [377]
6.33 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2019

Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko können ausschließlich nachbeobachtet werden, sofern zuvor die adjuvanten Therapiemöglichkeiten diskutiert wurden.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
1a
Konsens
Konsens (89,5%)
Literatur
[371] [372] [375] [376]

P. Mohr, C. Sunderkötter, M. Schiller, A. Hauschild

Im Stadium II liegen ausschließlich Daten zur adjuvanten Therapie mit Interferon-alpha vor, auch wenn es in den Studien oftmals Überschneidungen der Kollektive mit Patienten im Stadium III gab. Im Folgenden werden daher die Studien mit Kollektiven aus Patienten im Stadium II und Stadium III dargestellt.

In den letzten Jahrzehnten wurden über 20 randomisierte klinische Studien veröffentlicht, die Interferon alpha in unterschiedlichen Dosierungen, verschiedenen Therapiedauern und Applikationen (i.v. und s.c.) gegenüber Beobachtung verglichen haben. Einige Studien wurden lediglich als Abstract veröffentlicht und gehen nicht in die Bewertung ein. placebokontrollierte Studien liegen nicht vor. In zwei Studien konnte ein Vorteil bezogen auf das Gesamtüberleben [378],  , in sechs Studien ein Vorteil bezogen auf das progressionsfreie Überleben [370], , [378], , , [379] gezeigt werden.

Insgesamt liegen zehn systematische Reviews vor, die abhängig vom Publikationsdatum und gewählten Einschlusskriterien unterschiedliche Studien ausgewertet haben. In den aktuellen Metaanalysen ergaben sich bei Berücksichtigung aller, jedoch hinsichtlich eingeschlossener Patientenpopulation und Dosierungsschemata sehr heterogener Studien, übereinstimmend ein signifikanter, wenn auch kleiner Vorteil für das Gesamtüberleben und ein signifikanter Vorteil für das progressionsfreie Überleben [371], , [377], .

Für das rezidivfreie Überleben wurde in der Arbeit von Mocellin et al. von 2013 eine Hazardratio von 0.83 (95% CI 0.78-0.87, P<0.00001; 17RCTs beurteilbar) und für das Gesamtüberleben von 0.91 (95% CI 0.85-0.97; P=0.003; 15 RCTs beurteilbar) ermittelt [380]. In der Arbeit von Mocellin von 2013 wurde eine Number needed to treat von 35 Patienten (CI 21-108 Patienten) berechnet, um bei einem Patienten das Versterben am Melanom zu verhindern. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 2,9% (CI 5,1 – 0,8%).

Weder für eine bestimmte Dosierung, Behandlungsdauer noch für den Einsatz in verschiedenen Tumorstadien konnte innerhalb der Metaanalysen eine statistisch signifikante Überlegenheit herausgearbeitet werden.

In den Metaanalysen von Wheatley et al. und Mocellin et al. ist das progressionsfreie Überleben für die Hochdosistherapie mit 26% bzw. 25% gegenüber der Niedrigdosistherapie mit 15% deutlich höher , [376], [373]. In der Metaanalyse (Mocellin et al. 2013) wird dieser Unterschied nicht als signifikant angesehen [380].

In nahezu allen Studien wurde nach Subgruppen gesucht, um Patienten identifizieren zu können, die von einer Interferontherapie profitieren. Die Ergebnisse sind widersprüchlich und die Daten reichen nicht zu einer klaren Empfehlung aus. In der Metaanalyse von Wheatley et al. [376], einer Analyse des Sunbelt trials [381] und einer aktuellen Zusammenfassung zweier EORTC Studien [382] wird ein Vorteil für Patienten mit ulzeriertem Primärtumor sowie in den letzteren Arbeiten auch für Patienten mit mikrometastatischem Lymphknotenbefall postuliert. Die Publikation von der skandinavischen Melanomgruppe [383] konnte diesen Effekt nicht zeigen. Um diesen Zusammenhang zu überprüfen läuft derzeit eine randomisierte Studie der EORTC.

Die Pegylierung von Interferon alpha bewirkt bei gleicher biologischer Aktivität eine längere Halbwertszeit und ermöglicht damit eine nur wöchentliche Medikamentengabe im Vergleich zu konventionellem Interferon alpha. Erstmals wurde pegyliertes Interferon alpha in der EORTC 18991 Studie gegen Beobachtung untersucht. Nach 7 Jahren waren signifikant mehr Patienten im Therapiearm (39% versus 35%) ohne Rezidiv. Das Gesamtüberleben wurde durch die Therapie nicht beeinflusst [379], .

In der EADO Studie von Grob et al. wurde pegyliertes Interferon alpha direkt mit konventionellem Interferon alpha bei 898 Patienten verglichen. Es fanden sich nach 5 Jahren nahezu identische Überlebensraten in beiden Therapiearmen mit 65,9% versus 64,8% für das progressionsfreie Überleben und 71,1% versus 72,6% für das Gesamtüberleben. Unter Therapie mit pegyliertem Interferon alpha traten dagegen signifikant mehr Nebenwirkungen auf (Fatigue, Gewichtsverlust, Laborparameter) [384]. In einer weiteren Studie der ADO, in der bei 903 randomisierten Patienten pegyliertes Interferon gegen „low-dose“ Interferon verglichen wurde, konnten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Armen bezüglich folgender Endpunkte gezeigt werden: 5-Jahres fernmetastasierungsfreies Überleben [PEG-IFN 61.0% vs IFN 67.3%; HR 1.16, P=0.21], 5-Jahres Überleben (PEG-IFN 73.2% vs IFN 75.2%; HR 1.05,P=0.70) und 5-Jahres progressionsfreies Überleben (PEG-IFN 57.3% vs IFN 60.9%; HR 1.09, P=0.40) [385].

Zusammenfassend zeigen alle Interferon-alpha Studien zusammen bei einer Patientenzahl von über 10000 einen kleinen, aber signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben und einen signifikanten Vorteil für das rezidivfreie Überleben der mit Interferon-alpha behandelten Patienten. Bis jetzt konnte für kein Interferon Schema gegenüber einem anderen Interferon Schema eine klare signifikante Überlegenheit weder im progressionsfreien noch im Gesamtüberleben gezeigt werden. Bezüglich des Ansprechens von Patienten auf eine adjuvante Interferontherapie in niedrigeren Krankheitsstadien sind noch nicht genügend Daten für eine Empfehlung vorhanden. Jedoch ist eine Interferonbehandlung unterhalb des Stadium IIA nicht sinnvoll.

Aufgrund der zwar signifikanten oder dennoch relativ geringen Effektstärke einer adjuvanten Therapie mit Interferon-α auf das rezidivfreie Überleben und des Gesamt-überlebens wurde von den Autoren lediglich eine Empfehlungsstärke „kann“ zur Konsentierung empfohlen.

Tabelle 18: Übersicht randomisierte Studien zu Interferon-alpha in unterschiedlichen Dosierungen

 Studie Pat. Gesamt-
überleben		 P Rezidivfreies
Überleben		 p
Niedrigdosis-IFN-alpha
Pehamberger, AMCG, 1998  311 nicht sign., HR n.r.  -  sign., HR n.r.  < 0,02
Garbe, DeCOG, 2008 444 sign., HR = 0,62 0,0045 sign., HR = 0,69 0,018
Kleeberg, EORTC 18871, 2004 484 nicht sign., HR = 0,96 0,72 nicht sign., HR = 1,04 0,71
Hancock, UKCCCR, 2004 674 nicht sign., OR = 0,94 0,6 nicht sign., OR = 0,91 0,3
Cascinelli, WHO, 2001 444 nicht sign., HR n.r. 0,72 nicht sign., HR n.r. 0,5
Cameron, SMG, 2001 95 nicht sign., HR n.r. > 0,2 nicht sign., HR n.r. -
Kirkwood, E1690, 2000 642 nicht sign., HR = 1,04§ 0,813 nicht sign., HR = 1,19§ 0,171
Grob, FCGM, 1998 489 nicht sign., HR n.r. 0,059 sign., HR n.r. 0,035
Mittlere Dosis IFN-alpha
Hansson, Nordic trial, 2011 855 nicht sign., HR = 0,91 0,642 sign., HR = 0,80 0,030
Eggermont, EORTC 18952, 2005

 

832

835

nicht sign.

HR = 0,95*

HR = 0,83*

 

0,96

0,11

nicht sign.

HR = 0,95*

HR = 0,83*

 

0,59

0,05
 Hochdosis-IFN-alpha     
 Kirkwood, E1690, 2000 642 nicht sign., HR = 1,0§ 0,995  nicht sign., HR = 1,28§  0,054
Kirkwood, E1684, 1996/2004 287

Update:

nicht sign., HR = 1,22§

initial: sign, HR n.r.

 

0,18

0,0237

Update:

sign., HR = 1,38§

initial: sign., HR n.r.

 

0,02

0,0023
Creagan, NCCTG, 1995 262 nicht sign., HR = 0,9  0,53  nicht sign., HR = 0,83 0,37
Pegyliertes IFN alpha
Eggermont, EORTC 18991, 2008 1256 nicht sign., HR = 0,98 0,78 sign., HR = 0,82 0,01
Legende:
sign. = signifikant (= Studie zeigte einen signifikanten Vorteil für Interferon-alpha), n.r.= not reported, HR = Hazard Ratio, OR = Odds Ratio
*Eggermont et al. 2005: 3 Behandlungsarme: 13 Monate und 25 Monate Interferon-alpha versus Beobachtung; HR bezieht sich in Spalte „rezidivfreies Überleben“ auf das Überleben ohne Fernmetastasen.
§ Kirkwood et al.: HR > 1 = IFN-alpha überlegen; Risiko, Ereignis nicht zu erleiden, liegt zugrunde (im Gegensatz zu den anderen Studien HR <1 = IFN-alpha überlegen; Risiko, Ereignis zu erleiden, liegt zugrunde).

6.4.2 Adjuvante Therapie im Stadium III/IV (NED)

Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren

Insgesamt wurden zwei randomisierte Studien für die adjuvante Therapie im Stadium III mittels anti-PD-1-Inhibitoren ausgewertet [386], [387][388]. Eine Studie inkludierte auch Pati-enten im Stadium IV nach kompletter Metastasektomie [387].

In der ersten Studie (Checkmate 238) wurde Nivolumab versus den CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab evaluiert [387]. Hier wurden Patienten mit malignem Melanom im resezierten Stadium IIIB, IIIC, oder IV eingeschlossen (AJCC 2009). Patienten wurden mit Nivolumab mit 3mg pro Kilogramm Körpergewicht alle 2 Wochen über 1 Jahr oder mit I-pilimumab mit 10mg pro Kilogramm Körpergewicht 4-mal alle 3 Wochen und danach alle 12 Wochen für insgesamt 1 Jahr, oder bis zum Auftreten von inakzeptablen Nebenwirkungen oder einem Rezidiv, behandelt.

In der zweiten Studie (KEYNOTE-054) wurde Pembrolizumab mit einer Placebotherapie verglichen [386]. Hier wurden Patienten im Stadium IIIA bis IIIC eingeschlossen, die im Stadium N1a einen Mindestdurchmesser im betroffenen Lymphknoten von >1mm haben mussten. Patienten im Stadium IIIB und IIIC hatten keine in-transit Metastasen (AJCC 2009). Patienten wurden mit Pembrolizumab 200mg alle 3 Wochen oder mit entsprechendem Placebo für die Dauer eines Jahres, oder bis zum Auftreten von inak-zeptablen Nebenwirkungen oder eines Rezidivs behandelt.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug für die Checkmate 238 Studie 19,5 Monate und für die KEYNOTE-054-Studie 15 Monate. Für beide Studien konnten noch keine Ergebnisse bezüglich des Gesamtüberlebens gezeigt werden.

Ergebnisse für das fernmetastasierungsfreie Überleben konnten bisher nur für Nivolumab versus Ipilimumab analysiert werden: Die Nivolumab behandelten Patienten zeigten ein besseres fernmetastasierungsfreies Überleben als Ipilimumab behandelte Patienten (93 Ereignisse bei 369 Patienten (25,2 %) und in 115 Ereignisse bei 366 Pati-enten (31,4 %). Die HR für das fernmetastasierungsfreie Überleben oder Tod betrug 0,73 (95 % CI, 0,55 bis 0,95). Das mediane fernmetastasierungsfreie Überleben wurde für beide Gruppen noch nicht erreicht.

Die adjuvante Ipilimumabtherapie konnte bereits gegenüber Placebo behandelten Patienten einen deutlichen Vorteil zeigen , : Nach einer mittleren Nachbeobach-tung von 5,3 Jahren zeigten die mit Ipilimumab behandelten Patienten einen signifikan-ten Überlebensvorteil (HR 0.72; 95% Konfidenz Interwall [CI], 0.58-0.88; P = 0.001) und ein verbessertes fernmetastasierungsfreies Intervall (HR 0.76; 95.8 % CI, 0.64-0.92; P=0.002). Die Ergebnisse für die Checkmate 238 Studie von Nivolumab versus Ipilimumab sind in diesem Kontext zu werten.

Für das rezidivfreie Überleben (RFS) zeigen sowohl die Studie mit Nivolumab versus Ipilimumab als auch die Studie mit Pembrolizumab versus Placebo signifikante Unter-schiede für anti-PD-1 behandelte Patienten:

In der Checkmate 238 Studie wiesen die mit Nivolumab behandelten Patienten ein sig-nifikant verbessertes rezidivfreies Überleben gegenüber der mit Ipilimumab behandelten Gruppe auf (HR 0.65; 97.56% CI, 0.51 bis 0.83; P<0.001). In der Nivolumab Gruppe hatten 154 von 453 Patienten (34,0 %) gegenüber 206 von 453 Patienten (45,5 %) in der Ipilimumab behandelten Gruppe ein Rezidiv. Die 12-monatige RFS-Rate betrug 70,5 % (95 % Konfidenz Intervall [CI], 66.1 bis 74.5) in der Nivolumab Gruppe und 60,8 % (95% CI, 56.0 bis 65.2) in der Ipilimumab Gruppe. Nach 18 Monaten waren die RFS-Raten 66,4 % (95 % CI, 61.8 bis 70.6) and 52,7 % (95 % CI, 47.8 bis 57.4).

Das RFS bezüglich der PD-L1-Expression zeigte ebenfalls Vorteile für die mit Nivolumab behandelten Patienten. Patienten mit einer PD-L1-Expression unter 5 % zeigten eine 12-monatige RFS Rate von 64,3 % (95% CI, 58.3 bis 69.7) in der Nivolumab Gruppe und 53,7 % (95% CI, 47.6 bis 59.4) in Ipilimumab behandelten Gruppe. Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression über 5 % war die 12-monatige RFS Rate 81,9 % (95% CI, 74.7 bis 87.2) bei Nivolumab behandelten Patienten gegenüber 73,8 % (95% CI, 65.9 bis 80.1) bei den Ipilimumab behandelten Patienten.

In der bereits zitierten adjuvanten Studie mit Ipilimumab gegenüber Placebo behandelten Patienten, konnte für die Ipilimumab behandelten Patienten bereits ebenfalls ein Vorteil für das RFS nachgewiesen werden . Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 5,3 Jahren hatte die Ipilimumab-Gruppe ein statistisch signifikant verbessertes progressionsfreies Intervall (HR 0,76; CI, 0.64-0.89; P<0.001). Die Ergebnisse für die Checkmate-238-Studie von Nivolumab versus Ipilimumab sind in diesem Kontext zu werten.

In der KEYNOTE-054-Studie war das RFS für die Pembrolizumab-Gruppe signifikant länger als bei Placebo behandelten Patienten (HR 0.57; 98.4% CI, 0.43 bis 0.74; P<0.001) [386]. Das RFS nach 12 Monaten betrug 75,4 % (95% CI, 71.3 bis 78.9) für die Pembrolizumab Gruppe und 61,0 % (95 % CI, 56.5 bis 65.1) in der Placebogruppe. Nach 18 Monaten war die RFS-Rate ebenfalls statistisch signifikant besser für die Pembrolizumab Gruppe 71,4 % (95% CI, 66.8 bis 75.4) versus 53,2 % (95% CI, 47.9 bis 58.2) in der Placebogruppe. In einer Subgruppe von 853 Patienten mit PD-L1–positiven Tumoren betrug das 12-monatige RFS 77,1 % (95% CI, 72.7 bis 80.9) für die Pembrolizumab Gruppe und 62,6 % (95% CI, 57.7 to 67.0) in der Placebogruppe. Ein signifikanter Unterschied für die Effizienz der PD-L-1-positiven und PD-L-1-negativen Tumoren innerhalb der mit Pembrolizumab behandelten Patienten ergab sich nicht.

In der Checkmate-238-Studie wurden in 14,4 % der Patienten über eine Toxizität Grad 3 oder 4 berichtet In 9,7 % aller Fälle wurde die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen.

In der KEYNOTE-054-Studie wurden in 14.7% der Patienten über eine Toxizität Grad 3-5 berichtet, darunter einen therapieassoziierten Todesfall.

Beide randomisierten Studien mit den anti-PD-1 Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab haben einen signifikanten Vorteil für das rezidivfreie Überleben gegenüber Ipilimumab bzw. Placebo zeigen können. Die Risikoreduktion belief sich auf 35 % für Ni-volumab vs. Ipilimumab bzw. 43 % für Pembrolizumab vs. Placebo. In der mit Nivolumab versus Ipilimumab durchgeführten randomisierten Studie konnte ebenfalls eine signifikante Verbesserung des fernmetastasierungsfreien Überlebens gezeigt werden (HR 0.73 95% CI, 0.55-0.95]. Der Anteil der BRAF mutierten Patienten betrug jeweils ca. 40 % in den Studien. Ein Unterschied bezüglich der Wirksamkeit für BRAF mutierte oder BRAF wildtyp Patienten konnte in den Subgruppenanalysen nicht gezeigt werden.

Trotz der potentiellen Gefahr lebensbedrohlicher und dauerhafter Nebenwirkungen spricht der Benefit mit der genannten Risikoreduktion für die Anwendung der Therapie.

Die Autoren gehen bei einer Risikoreduktion um 43 % für Pembrolizumab (vs. Placebo) und 35% für Nivolumab (vs. Ipilimumab) hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens von einer solch großen Effektstärke aus, dass auch eine Verbesserung des Gesamtüberlebens zu erwarten ist. Die Abwägung des Nutzen-Risiko-Profils liegt nach Meinung der Autoren deutlich bei den positiven Effekten der Medikation. Deshalb wurde eine starke Empfehlung zur Konsentierung vorgeschlagen.

6.34 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2019

Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D soll eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD1-Antikörper angeboten werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[386] [387]
6.35 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2019

Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A-D mit einer BRAF V600E oder V600K Mutation soll eine adjuvante Therapie mit einem BRAF‐ und MEK-Inhibitor angeboten werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[388]
6.36 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2018

Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium IV (NED) soll eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD1-Antikörper angeboten werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1b
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[387]

Therapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren

Zur adjuvanten Therapie mit BRAF und MEK Inhibitoren liegen zwei prospektiv randomisierte Studien mit einem Placebo-Kontrollarm vor [388], [389]. In einer Studie wurde die kombinierte Gabe der BRAF- und MEK-Inhibitoren Dabrafenib und Trametinib [388], und in einer zweiten Studie die adjuvante Therapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib allein untersucht [389].

Adjuvante Therapie mit Dabrafenib und Trametinib

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie [388] erhielten Patienten in den Stadien IIIA (Mindestdurchmesser im betroffenen Lymphknoten > 1mm) - IIIC (AJCC 2009) mit einer BRAF V600E oder V600K Mutation für insgesamt 12 Monate Dabrafenib 150mg 2x/täglich und Trametinib 2mg 1x/täglich, oder eine vergleichbare Placebo-Behandlung. Patienten mit in-transit Metastasen wurden eingeschlossen (12% im Verum Arm, 8 % im Placebo Arm). 870 Patienten wurden eingeschlossen, davon erhielten 438 Dabrafenib + Trametinib und 432 Patienten Placebo. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben, sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, das fernmetastasierungfreie Überleben und die Verträglichkeit. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,8 Jahren betrug die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit für rezidivfreies Überleben für den Behandlungsarm 58 % und für den Placeboarm 39 % (HR für Rezidiv oder Tod 0,47; 95%CI 0.39-0.58; P<0.001). Die 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben betrug für den Behandlungsarm 86 % und für den Placebo-Arm 77 % (HR 0.57; 95% CI, 0.42-0.79; P=0.0006). Die häufigsten Nebenwirkungen der Kombinationstherapie waren Pyrexie (alle Grade, 63 %; Grad 3 oder 4, 5 %), Fatigue (alle Grade, 47 %; Grad 3 oder 4, 4 %), und Nausea (alle Grade, 40 %; Grad 3 oder 4, <1 %). Im Studienarm mit Kombinationstherapie erlitten 26 % der Patienten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Therapie führten, während dieses für 3 % der Patienten im Placebo-Arm zutraf. Trotz dieser offensichtlich hohen Abbruchrate spricht der Benefit mit einer Risikoreduktion von 53 % für das rezidivfreie Überleben bzw. 43 % für den Melanom-bedingten Tod für die Anwendung der Therapie. Die 1-Jahres-Rate des rezidivfreien Überlebens betrug 88 % mit Therapie und 56% in der Placebogruppe; die geschätzte 3-Jahres-Rate des rezidivfreien Überlebens betrug 58 % in der Kombinationstherapie-Gruppe und 39 % in der Placebogruppe Die Differenz entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 19 %. Die 3-Jahres Gesamtüberlebensrate betrug 86 % in der Kombinationstherapiegruppe und 77 % in der Placebogruppe. Die Differenz entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 9 %.

Adjuvante Therapie mit Vemurafenib

In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Phase 3 Studie erhielten Patienten im Stadium IIC+IIIA+IIIB (Kohorte 1) oder IIIC (Kohorte 2) mit einer BRAF V600 Mutation für insgesamt 52 Wochen Vemurafenib 960mg 2x/täglich, oder eine vergleichbare Placebo-Behandlung [389]. 498 Patienten wurden eingeschlossen, davon gehörten 184 Patienten zu Kohorte 2 (93 Vemurafenib und 91 Placebo) und 314 Patienten zur Kohorte 1 (157 Vemurafenib und 157 Placebo). Der primäre Endpunkt war rezidivfreies Überleben, sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, fernmetastasierungsfreies Überleben, Verträglichkeit, Lebensqualität und Pharmakokinetik. Der statistische Auswertungsplan sah ein hierarchisches Konzept vor, nach dem zuerst Kohorte 2 ausgewertet werden sollte, und Kohorte 1 nur bei einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil für Kohorte 2. Zum Zeitpunkt der Auswertung im April 2017 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für Kohorte 2 34 Monate und für Kohorte 1 31 Monate. In der Kohorte 2 betrug das mediane rezidivfreie Überleben für den Vemurafenib-Arm 23 Monate und für den Placebo-Arm 15 Monate (HR = 0,80, 95% CI 0,54–1,18; p=0·026). In der Kohorte 1 war das mediane rezidivfreie Überleben für den Vemurafenib-Arm noch nicht erreicht und für den Placebo-Arm 37 Monate (HR = 0,54 [95% CI 0,37–0,78]; p=0,0010); dieses Ergebnis wurde allerdings nicht als signifikant bewertet, da der zuvor festgelegte Endpunkt in Kohorte 2 nicht erreicht worden war. Damit wurde diese Studie insgesamt als negative Studie gewertet, und es wurde kein Antrag auf die Zulassung von Vemurafenib für die adjuvante Therapie des Melanoms eingereicht.

6.4.3 Adjuvante Misteltherapie

6.37 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2019

Eine adjuvante Therapie mit Mistelpräparaten soll nicht verabreicht werden.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1b
Konsens
Starker Konsens (100%)

J. Hübner

Die Misteltherapie wird in Deutschland auf sehr unterschiedliche Weise durchgeführt. Die vorwiegend anthroposophischen Präparate enthalten Mistellektine in stark unterschiedlicher Konzentration. Einen Vergleich der einzelnen Präparate in gezielten klinischen Studien gibt es nicht.

Unter einer Misteltherapie kommt es zu immunologischen Veränderungen, die je nach Fragestellung differieren. Verschiedene Komponenten der Mistelextrakte stimulieren in vitro und in vivo immunologisch relevante zelluläre (Makrophagen, dendritische Riesenzellen, T-Zellen) und humorale (Interleukin 2, Interleukin 6) Aktivitäten, deren Nutzen umstritten ist. Ein negativer Trend für das Überleben, der sich durch eine einjährige adjuvante Misteltherapie andeutet [390], könnte Folge einer Makrophagen- und Interleukin-Stimulation am und im Tumorgewebe sein, die als ungünstige Prognoseparameter bekannt sind.

Sowohl eine systematische Literaturübersicht [391], eine Metaanalyse [392] und eine Cochrane-Analyse [393] kommen zu der Schlussfolgerung, dass die meisten der bisher veröffentlichten Studien zur Misteltherapie bei unterschiedlichen Tumorarten nicht von ausreichender Qualität sind. Methodisch gut durchgeführte Studien zeigen eher geringe oder keine Effekte einer Misteltherapie in Bezug auf Überlebenszeit oder Lebensqualität.

Zur Frage, ob die Misteltherapie beim Melanom einen positiven Effekt hat, wurden vier klinische Studien gefunden.

In einer großen prospektiven randomisierten EORTC-Phase-III-Studie wurde kein positives Ergebnis gesehen. Es ergab sich ein tendenziell, aber nicht signifikant erhöhtes Risiko für einen Progress und Metastasierung der Erkrankung [390].

In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden aus einem Kollektiv von insgesamt 1288 Patienten mit Melanom 273 Patienten, welche im Rahmen ihrer Behandlung an der Universitätsklinik Freiburg eine Misteltherapie bekommen hatten, mit 819 Melanomkontrollen aus dem nationalen Register verglichen [394]. Die Vergleichbarkeit der Gruppen ist durch eine ungleiche Verteilung von Altersgruppen und insbesondere den höheren Clark-Level in der Kontrollgruppe eingeschränkt.

Die Studie von Grossarth-Maticek fasst zwei Studien, eine nicht randomisierte und eine als randomisiert beschriebene, zusammen. In der nicht randomisierten vergleichenden Studie ergaben sich keine signifikanten Unterschiede im Überleben zwischen Misteltherapie und Kontrollarm. In der randomisierten Studie wurde nicht zwischen Mistel und Kontrolle randomisiert, sondern zwischen einer Empfehlung zu einer (durch den Hausarzt durchzuführenden) Misteltherapie und keiner Empfehlung. Die Studie stellt also keine therapeutische Vergleichsstudie zweier durchgeführter Therapien dar. Aus diesem Grund ist die Wirkung der Misteltherapie auf das Überleben nicht bewertbar [395].

Die Studie von Augustin wird als retrospektive Kohortenstudie beschrieben – und entspricht einer retrospektiven Kohorte [396]. Es wurden nur Patienten aus Kliniken rekrutiert, die die Präparate eines bestimmten Mistelherstellers benutzen (obwohl die Autoren eine zufällige Auswahl der Kliniken beschreiben).

Die beiden Studien von Stumpf und Schuppli wurden aufgrund der schlechten methodischen Qualität nicht in die Bewertung einbezogen [397], [398].

In der zusammenfassenden Bewertung muss bei fehlendem Nachweis einer positiven Wirkung und bei begründetem Verdacht auf negative Folgeerscheinungen (u. a. Tumorprogress) die Sicherheit des Patienten in den Vordergrund gestellt werden.

6.4.4 Adjuvante Radiotherapie

Siehe auch Kapitel 6.3

6.4.5 Lebensqualität unter einer adjuvanten Therapie

6.38 · Konsensbasiertes Statement · neu 2019

Daten zur Lebensqualität sind aus den Phase III Studien zur adjuvanten Therapie mit Interferon-alpha publiziert worden. Dabei berichteten die meisten Studien über eine Verschlechterung der Lebensqualität unter Therapie. Nach Beendigung der Therapie erreicht die Lebensqualität i.d.R. wieder den Ausgangwert.

Für Ipilimumab zeigte sich trotz vieler Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse keine Verschlechterung der Lebensqualität gegenüber Placebo.

 

Evidenzlevel
1a
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[399] [400] [401] [402] [403] [404] [405] [406] [407] [408] [409] [410]

P. Mohr, C. Garbe, T. Eigentler

Die meisten Daten zur Lebensqualität unter einer adjuvanten Therapie bei Risikopatienten liegen zu Interferon-alpha vor [400],[401],[407],[402],[403],[404],[405],[408],[406],[409],[410]. Diese beschreiben regelhaft eine Verschlechterung der Lebensqualität unter Therapie, was bei Absetzen der Therapie jedoch wieder reversibel ist.

In einer großen Studie mit 855 Stadium II/III Patienten und >80% Rücklaufquote der Fragebögen (EORTC QLC-C30) wurden drei Therapiearme evaluiert: Arm A: nur Beobachtung (n=284); Arm B: 1 Jahr Behandlung mit IFN alfa-2b 10 MU s.c., 5 Tage/Woche für 4 Wochen, dann IFN alfa-2b 10 MU, SC, 3 Tage/Woche für 12 Monate (n=285); oder Arm C: 2 Jahre der gleichen Behandlung wie Arm B [400]. HRQoL wurde mit Hilfe des EORTC QLQ-C30 vor der Randomisierung und zu 8 vordefinierten Zeitpunkten während 2 Jahren bewertet. Die IFN-bezogenen Nebenwirkungen wurden durch einen studienspezifischen Fragebogen bewertet.

Statistisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Randomisierungsarm und Zeit nach der Randomisierung wurden für fast alle EORTC QLQ-30 Variablen gefunden. Während sich die Patienten in Arm A verbesserten oder auf dem Ausgangsniveau blieben, berichteten die Patienten in Arm B und C über eine verminderte Leistungsfähigkeit und Lebensqualität sowie eine Zunahme der Nebenwirkungen während der Behandlung. Die Patienten in Arm B verbesserten sich nach dem 12. Monat, in dem die IFN-Behandlung enden sollte, zum Monat 16 hin (p < 0,001). Das gleiche Muster der Verbesserung wurde für 5 von 7 Interferon-bezogenen Nebenwirkungen gefunden.

In der EORTC 18071 Studie wurde eine adjuvante Therapie im Stadium III mit Ipilimumab 10mg/kg KG gegenüber Placebo vergleichen [411],[412].

Trotz erhöhter Toxizität, die bei den meisten Patienten während der Induktionsphase von Ipilimumab zu einem Behandlungsabbruch führte, war die gesamte HRQoL (gemessen mit dem EORTC QLQ-C30) zwischen den der Verum- und der Placebogruppe nicht wesentlich different. So wurden während oder nach der Induktionphase der Medikation keine klinisch relevanten Unterschiede (definiert als 10 Punkte oder mehr) im globalen Gesundheitsstatus beobachtet. Die Definition des 10-Punkte-Thresholds basiert auf Vorarbeiten in denen Scorewerte von 5-10 eine kleine Differenz und 10-20 eine moderate Differenz darstellen. 10 Punkte (auf einer Skala von 0-100) wurde a priori als Schwelle für klinisch relevante Veränderungen betrachtet. Eine klinisch relevante Verschlechterung für einige Symptome wurde in Woche 10 beobachtet; nach der Induktionphase blieben jedoch keine klinisch relevanten Unterschiede bestehen. Zusammen mit der primären Analyse zeigen die Ergebnisse der Studie, dass die Behandlung mit Ipilimumab zu einem längeren rezidivfreien und Gesamtüberleben führt als die Behandlung mit Placebo, mit einer geringen Beeinträchtigung der HRQoL trotz der vom Prüfer gemeldeten Grad 3/4 Nebenwirkungen.

Weiterführende Untersuchungen der Beeinflussung der Lebensqualität durch Checkpointinhibitoren oder zielgerichtete Therapieverfahren wären ergänzend wünschenswert.

6.5 Algorithmus bei lokoregionalen Metastasen

Algorithmus bei lokoregionalen Metastasen
Algorithmus bei lokoregionalen Metastasen

6.6 Operative Therapie bei lokoregionalen Metastasen

6.39 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die chirurgische Therapie lokoregionaler Metastasen soll durchgeführt werden, wenn – bei fehlendem Hinweis auf eine Fernmetastasierung – dadurch perspektivisch eine makroskopische und mikroskopische vollständige Entfernung (R0-Resektion) der Metastasen möglich ist.

Konsens
Starker Konsens (100%)

E. Dippel

Begriffsklärung: Die folgenden Empfehlungen beziehen sich auf kutane und subkutane lokoregionale Metastasen (In-transit- und Satellitenmetastasen).

Kutane und subkutane regionale Metastasen gehören mit den regionalen Lymphknotenmetastasen zu den häufigsten initialen Metastasen. 21 % aller metastasierten Patienten zeigen zunächst In-transit- oder Satellitenmetastasen [413]. Insgesamt spricht das Auftreten von In-transit-Metastasen für eine ungünstige Prognose. Bei Primärmelanomen mit In-transit- und Satellitenmetastasen wird in 41 % auch ein positiver Wächterlymphknoten beobachtet [414]. Dennoch überleben in Abhängigkeit von der primären Tumordicke 12–60 % der Patienten mehr als 5 Jahre.

Im Falle von solitären oder wenigen Hautmetastasen auf der In-transit-Strecke ist das therapeutische Ziel kurativ. Deshalb sollte eine Exzision mit histologischer Schnittrandkontrolle durchgeführt werden, wenn damit eine R0-Situation erreicht werden kann (makroskopisch und mikroskopisch vollständige Entfernung aller Metastasen). Exzisionen von multiplen Hautmetastasen sollten kritisch abgewogen werden, wenn eine vollständige Exzision wenig wahrscheinlich ist. Liegen inoperable multiple lokoregionale Hautmetastasen im Bereich einer Extremität vor, kommt eine regionale Chemotherapie als isolierte Extremitätenperfusion in Betracht [415]. Dies ist im Allgemeinen eine palliative Maßnahme, wenngleich eine Subgruppe von Patienten ein langfristiges (> 1 Jahr) tumorfreies Überleben erreicht. Metastasen, die nicht im Perfusionsgebiet liegen, können durch lokale Applikationen von immunmodulatorischen oder zytostatischen Substanzen behandelt werden. Zur lokalen Tumorkontrolle können auch andere Verfahren wie Strahlentherapie, Elektrochemotherapie, Kryochirurgie oder Laserdestruktion zur Anwendung kommen. Eine prinzipielle Überlegenheit des einen gegenüber dem anderen Verfahren ist nicht erwiesen. Der Einsatz hängt von patientenindividuellen Faktoren ab.

6.7 Radiotherapie bei lokoregionalen Metastasen

6.40 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die lokale Radiotherapie kann bei Satelliten- und In-transit-Metastasen mit dem Ziel der lokalen Tumorkontrolle eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
4
Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[416]

P. Feyer

Die vorliegenden Studiendaten zum malignen Melanom zeigen ein gutes Ansprechen von Satelliten- und In-transit-Metastasen mit dem Einsatz der lokalen Radiotherapie [417], [416]. In-transit- und Satellitenmetastasen können eine Indikation für eine palliative Strahlentherapie darstellen. Eine palliative dosisadaptierte Strahlentherapie führt zu einer Verkleinerung der Befunde, wobei kleinere Läsionen bessere Ansprechraten und länger andauernde Remissionen zeigen [418],[419] , [420]. Bei oberflächlichen Tumoren bietet sich eine Bestrahlung mit schnellen Elektronen an. Tiefer gelegene Tumoren werden nach CT-gestützter 3-D-Planung mit Photonen bestrahlt. Die Dosierung wird prognoseabhängig mit 5 × 4 Gy, 10 × 3 Gy oder 20- bis 25-mal 2 Gy gewählt . Durch zusätzliche Anwendung der Hyperthermie können die „Complete-Response“-Raten bis auf 62 % gesteigert werden [416]. In ausgewählten Fällen findet die Brachytherapie im HDR-Verfahren Anwendung [417].

6.8 Medikamentöse Verfahren bei lokoregionalen Metastasen

6.41 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Patienten mit nicht-operablen Satelliten- und In-transit-Metastasen sollten wenn möglich im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.

Konsens
Starker Konsens (100%)
6.42 · Evidenzbasierte Empfehlung 2016
Bei Patienten mit nicht-operablen Satelliten- und In-transit-Metastasen können verschiedene lokale Verfahren angewandt werden, wobei die höchsten Ansprechraten für die intratumorale Injektion von Interleukin 2 und die intratumorale Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin beschrieben sind.*
 
Talimogene Laherparepvec (T-VEC) kann als weitere Therapieoption bei lokoregionalen Metastasen eingesetzt werden.
 
*zum Off-Label-Gebrauch von Interleukin 2 siehe Hintergrundtext.
 
Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
1b

(T-Vec)


2a

Sonstige

Konsens
Starker Konsens (100%)
Literatur
[421] [422] [423] [424] [425] [426] [427] [428] [429] [430] [431] [432]

J. Hassel

Als Satellitenmetastasen werden kutane/subkutane Metastasen bis 2 cm vom Primär-tumor/Exzisionsnarbe entfernt eingeordnet, als In-transit-Metastasen werden kutane/subkutane Metastasen im Verlauf der Lymphgefäße vor der regionären Abflussstation bezeichnet. Diese Metastasen treten oft multipel auf und stellen ein therapeutisches Problem dar. Einzelne Metastasen können operativ entfernt werden, die operative Entfernung ist die Therapie der ersten Wahl.
 
Zum Zeitpunkt der Konsensuskonferenz (Januar 2019) lag keine Zulassung für die intraäsi-onale Therapie mit Interleukin-2 vor. Der Einsatz dieser Medikamente ist daher “off-label“. Für die Anwendung müssen die „off label use“ Kriterien berücksichtigt werden:
• nachgewiesene Wirksamkeit
• günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
• fehlender Alternativ-Heilversuch
Ein „off label use“ ist nur bei schwerwiegender Erkrankung zulässig, wenn es keine Behand-lungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patientinnen/Patienten sind auf den Umstand des „off label use“ und daraus resultierenden möglichen Handlungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.
 
Sobald die Zahl der Satelliten- und In-transit-Metastasen 5–10 überschreitet, ist eine operative Entfernung schwierig und andere Verfahren zur lokalen Kontrolle der Metastasen werden angewandt. Hier können lokale Behandlungen wie Kryotherapie und Strahlentherapie erwogen werden. Studien zum Ansprechen und zu den Langzeitergebnissen liegen für diese lokalen Therapieformen nicht vor. Auch medikamentöse Therapieverfahren kommen in Betracht. Topische Behandlungen mit Imiquimod und mit obligaten Kontaktallergenen wie Dinitrochlorobenzol (DNCB) oder Diphencyprone (DCP) sind ebenfalls wirksam. Zudem gibt es die Möglichkeit der Elektrochemotherapie (ECT).
 
In einer Meta-Analyse wurden Haut-gerichtete Therapieverfahren aus 47 Studien miteinander verglichen . In diesen Studien wurden 915 Patienten mit 4.313 Metastasen mit unterschiedlichen Therapien wie der ECT, der photodynamischen Therapie, Radiotherapie, intraläsionalen und topischen Therapie behandelt. Dabei fand sich eine komplette Remissionsrate von 35,5% sowie ein Gesamtansprechen bei 60,2% bezogen auf die einzelnen Metastasen. Die Rezidivrate lag bei 9,2%.

Wenn mit lokalen oder topischen Therapien eine Tumorkontrolle bei multiplen und größeren In-transit- oder Satellitenmetastasen nicht mehr möglich ist, kommt die hypertherme Extremitätenperfusion in Betracht. Dieses Verfahren ist aufwendig und auch mit größeren Risiken für den Patienten verbunden, die bis zur Notwendigkeit der Amputation einer perfundierten Extremität reichen können. Zudem sollte insbesondere bei Versagen der Lokaltherapien auch an die Option einer systemischen Therapie insbesondere mit Immuncheckpointblockern gedacht werden, da bekannt ist, dass z.B. Ipilimumab insbesondere bei Patienten mit niedriger Tumorlast erfolgreich sein kann [433].
 
Immuntherapie
 
Vorteil einer lokalen Immuntherapie sind mögliche systemische Effekte. Allerdings sind oft systemische Nebenwirkungen mit Grippe-ähnlichen Symptomen zu erwarten.
 
Die intratumorale Therapie mit IL-2 ist eine sehr wirksame lokale Immuntherapie, bei der Ansprechraten von über 80 % bei Applikation 2- bis 3-mal in der Woche über 2–57 Wochen (3–18 MIU/Sitzung) berichtet wurden. Weide et al. behandelten 51 Patienten mit insgesamt 917 In-transit-Metastasen und erreichten eine lokale „Complete Response“ (CR) in 69 %, bezogen auf die injizierten Metastasen waren es 79 % CR und 1 % „Partial Response“ (PR) [286]. Eine mögliche systemische Wirkung von intratumoralem IL 2 legt eine nachfolgende Auswertung nahe, die ein unerwartet langes Überleben und ein unerwartetes gutes Ansprechen auf eine nachfolgende Chemotherapie gezeigt hat [286]. Hassan et al. konnten zeigen, dass eine komplette Remission mit einem besseren progressionsfreien und Gesamtüberleben assoziiert war [434], [435]. Ansprechende Metastasen zeichneten sich durch eine höhere Rate an CD8+ Tumor-infiltrierenden Lymphozyten aus. In einem systemischen Review wurden 6 Publikationen ausgewertet, die ausreichende Gütekriterien (Phase 2/3, die klinisches Ansprechen evaluierten) aufwiesen [436]. In diese gingen 140 Patienten mit 2.182 Metastasen ein. Dabei variierten die Studien in der verwendeten IL-2 Dosis und den Behandlungsintervallen. Bezogen auf die Metastasen fand sich ein komplettes Ansprechen bei 78%, bezogen auf die Patienten bei 50%. Die Behandlung wurde insgesamt gut vertragen, mit lokalem Schmerz/Schwellung und milden grippeähnlichen Symptomen.
 
Ein systematischer Review zur lokalen Monotherapie mit Imiquimod bei kutanen Melanommetastasen analysierte 11 Fallserien mit insgesamt 17 Patienten [422]. Dabei variierte die Ansprechrate, in der gepoolten Analyse wurden komplette Remissionen in 82,3% der Patienten gesehen - unabhängig von der angewendeten Frequenz der Applikation. Allerdings handelte es sich nur um eine Auswertung von Fallserien, die sicherlich eine Positivselektion darstellen, so dass die Daten mit Vorsicht interpretiert werden müssen.
 
Ein weiteres Therapieverfahren ist die intraläsionale Applikation von Talimogen laher-parepvec (T-VEC). T-VEC ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem, lokal oder entfernt metastasiertem Melanom (Stadium IIIB, IIIC und IVM1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Beteiligung.Hierbei handelt es sich um eine onkolytische Immuntherapie mit einem transgenen Herpes-Virus Typ 1, das selektiv im Tumor repliziert und dabei GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) produziert. In einer randomisierten Phase 3 Studie gegen GM-CSF Monotherapie fand sich das beste anhaltende Ansprechen (DRR= durable response ra-te, primärer Endpunkt) in Patienten mit Stadium IIIB/C oder IV M1a Melanom ohne systemische Vorbehandlung [437]. Dabei ist die Therapie relativ gut verträglich, mit Müdigkeit, Fieber und Schüttelfrost als den häufigsten Nebenwirkungen. 
 
Ein weiterer Ansatz ist das Stimulieren einer Immunreaktion durch das Auslösen einer obligaten Kontaktallergie durch Dinitrochlorobenzol (DNCB) oder Diphencypron (DCP). Strobbe et al. [438] kombinierten die 4-wöchige lokale DNCB-Applikation mit 2%iger Lösung mit einer anschließenden Chemotherapie mit DTIC bei 59 Patienten. Dies führte in 37 % der Patienten zu einem lokalen Ansprechen der Therapie. In einer retrospektiven Analyse von 72 Patienten, die mit DNCB in Kombination mit DTIC i.v. behandelt wurden, fanden Terheyden et al. [439] eine Ansprechrate von 62 % bei Stadium-III-Patienten, allerdings bloß 9 % bei Stadium-IV-Patienten, was der Ansprechrate von DTIC alleine nicht überlegen ist.
 
Elektrochemotherapie
 
Die Elektrochemotherapie (ECT) hat sich als effektive und verträgliche Therapieoption von In-transit-Metastasen erwiesen, allerdings ist sie technisch aufwendig. Die ECT sollte aufgrund unangenehm empfundener Muskelkontraktionen durch die Stromimpulse unter Sedierung oder Allgemein-/Regionalanästhesie durchgeführt werden. Die ECT ist eine Kombinationstherapie aus einer (lokalen) zytostatischen Therapie mit Cisplatin oder Bleomycin und elektrischer Impulse, die durch einen intraläsionalen Applikator gesetzt werden. Durch die elektrischen Impulse werden die Zellmembranen für Chemotherapeutika durchlässig, was eine erhöhte Aufnahme der Zytostatika bedeutet.
 
Sersa et al. [431] verglichen die intratumorale Applikation von Cisplatin mit und ohne anschließende Elektroporation. In dieser Studie konnten durch die Elektroporation die objektiven Remissionen von 38 % in der Cisplatin-Gruppe (27 Metastasen) auf 78 % in der Kombinationsgruppe (82 Metastasen) gesteigert werden. Darüber hinaus war die lokale Tumorkontrolle nach 2 Jahren mit 77 % in der Kombinationsgruppe gegenüber 19 % in der Cisplatin-Gruppe deutlich verbessert (p < 0,0001). Unter Anwendung einer intratumoralen Bleomycin-Applikation wurden Ansprechraten zwischen 77 und 87 % erreicht [424], [427], wobei Byrne et al. nach einmaliger Behandlung bei 54 Metastasen von 19 Patienten sogar in 72 % komplette Remissionen erzielten. In einer systematischen Suche in 16 bibliographischen Datenbanken haben [423] die Daten aus 44 Studien mit insgesamt 431 Patienten und 1.894 Metastasen gepoolt. Das Gesamtansprechen einzelner Metastasen lag beim Melanom bei 80,6%, komplette Remissionen traten in 56,8% der Fälle auf. Auch wenn in der klinischen Routine in der Regel eine intravenöse Bleomycin-Therapie angewandt wird, zeigen die Daten eine höhere Ansprechrate bei der intraläsionalen Injektion (p<0.001 für komplette Remissionen, p=0.028 für das Gesamtansprechen). Ein Ansprechen nicht behandelter Metastasen im Sinne eines abskopalen Effektes tritt in der Regel nicht auf [440].
 
Intratumorale zytotoxische Therapie
 
Intratumoral injiziertes Bengalrosa, ein Fluoreszeinderivat, hat eine Ansprechrate von 48 % bei 11 Patienten mit großen Metastasen gezeigt [441]. Aktuell rekrutieren mehrere klinische Studien, u.a. auch in Kombination mit einem PD-1 Antikörper. Die Anwendung von Bengalrosa ist in Deutschland derzeit problematisch, da Bengalrosa nicht im Europäischen Arzneimittelbuch monographiert und nur als Chemikalie erhältlich ist. Bengalrosa ist damit nicht zur Anwendung am Menschen bestimmt und die Reinheit des Präparates nicht gesichert.
 
Historische Verfahren
 
Bei den Interferonen wurden Interferon-alpha, -beta und auch -gamma intratumoral eingesetzt. Interferon-alpha 3-mal/Woche intratumoral erreichte bei 51 Patienten eine Ansprechrate von 47 % lokal und 17,5 % systemisch für nicht injizierte Metastasen [442]. Bei Beta-Interferon, das sich gegenüber Interferon-alpha durch eine hohe Gewebegängigkeit auszeichnet, lag die Ansprechrate bei 10 Patienten bei 50 % [443], bei deutlich geringeren Nebenwirkungen. Khorana et al. [444] führten bei 11 Patienten eine intratumorale Therapie mit Adeno-Interferon-gamma (TG1041) durch, einem transgenen Adenovirus als Vektor für eine lokale Interferon-gamma-Produktion, allerdings ohne nennenswerte klinische Effektivität. Vergleichende Studien der verschiedenen Substanzen fehlen.
 
Eine intratumorale Immuntherapie mit Bacille-Calmette-Guerin (BCG) wurde in mehreren Fallserien versucht. Dabei konnten je nach Ansatz Ansprechraten zwischen 45 % [Nathanson et al. 1979] und 74 % [445] erreicht werden. In einer Metaanalyse mit Daten aus 15 kleinen, nicht kontrollierten Studien von 1966–1992 mit BCG fanden Tan und Ho [446] in 19 % eine CR und in 26 % eine PR.

6.9 Extremitätenperfusion bei lokoregionalen Metastasen

6.43 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Bei Patienten mit multiplen, rasch rezidivierenden Haut- und subkutanen Metastasen (Satellitosis, In-transit-Metastasen, lokale Metastasen), die auf Arm oder Bein beschränkt sind, sollte die Indikation zur isolierten Extremitätenperfusion überprüft werden, wenn durch andere Maßnahmen (z. B. wiederholte Exzision, CO2-Laserablation) die Metastasen nicht zu kontrollieren sind.

Konsens
Starker Konsens (79%)

P. Hohenberger

Das Behandlungsziel im Falle des Eintretens des beschriebenen Metastasierungstyps ist die lokale Kontrolle. Es besteht ein sehr unterschiedliches individuelles Ausbreitungsmuster der Metastasen und eine unterschiedlich rasche Progression. Rezidivierende Metastasen können durch eine Vielzahl von Methoden wie Resektion, CO2-Laserablation, Kryotherapie, intraläsionale Injektionen, regionale medikamentöse Therapie oder immunmodulatorisch wirksame Substanzen oder Bestrahlung behandelt werden , [447]. Es besteht keine Evidenz, dass eine Methode der anderen überlegen ist oder bessere Ergebnisse erbringt als die Resektion von Metastasen, wenn dies technisch als R0-Resektion möglich ist [101]. Das Management dieser Patienten hängt stark von der anatomischen Lokalisation der Metastasen ab.
 
Die isolierte Extremitätenperfusion ist eine Standardbehandlung. Das technisch aufwendige Verfahren hat die chirurgische, vaskuläre Isolierung der Extremität mit Etablierung eines gesonderten Kreislaufs unter Vollnarkose zum Ziel. Innerhalb des Perfusionskreislaufs wird eine milde Gewebehyperthermie von 39–40 °C induziert und durch nuklearmedizinische Verfahren sichergestellt, dass keine Leckage zum systemischen Kreislauf besteht. Im Perfusionskreislauf wird dann 10 mg Melphalan/Liter perfundiertem Extremitätenvolumen, ggf. in Kombination mit 3–4 mg rhTNF-alpha („recombinant human necrosis factor alpha“) über 90 Minuten appliziert. Andere zur Anwendung kommende Substanzen sind Cisplatin oder Dacarbazin. Postoperative Komplikationen wie Rötung, Überwärmung, Blasenbildung und Desquamation der Hornhaut sind typisch. Eine Rhabdomyolyse bis hin zum Kompartmentsyndrom sowie eine kardiale Belastung bei Applikation von rhTNF-alpha können auftreten.
 
Die vor allem in Australien zur Anwendung kommende isolierte Extremitäteninfusionstherapie („isolated limb infusion“, ILI) [448]) ist weniger invasiv, benötigt keine Vollnarkose und kann ggf. wiederholt appliziert werden [449], ist jedoch hinsichtlich der medikamentösen Therapie limitiert (kein TNF-Einsatz).
 
Eine isolierte Extremitätenperfusion mit rhTNF-alpha kann nur an akkreditierten Zentren durchgeführt werden.
 
Klinische Aspekte zur Indikationsstellung
 
Die Indikation zur isolierten Extremitätenperfusion („isolated limb perfusion“, ILP) kann prinzipiell in den Stadien IIIB, IIIC und IV gestellt werden. Sie sollte auf jeden Fall vor einer Gliedmaßenamputation (z. B. wegen Exulzeration eines Melanomrezidivs) geprüft werden [447], [450].
 
Patienten mit In-transit-Metastasen weisen eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 25 % auf [7]. Eine isolierte Extremitätenperfusion oder die isolierte Extremitäteninfusionstherapie ermöglicht eine Rate an kompletten oder partiellen, dauerhaften Remissionen.
 
In einem systematischen Review von 22 Studien mit 2018 analysierten Patienten mit nahezu ausschließlich Beobachtungsstudien [450] wurden die Ergebnisse der Extremitätenperfusion mit einer medianen kompletten Remissionsrate (CR) von 58 % und einer Ansprechrate (PR + CR) von 90 % berichtet. Die Ansprechrate für eine ILP mit Melphalan alleine liegt niedriger als bei Anwendung von Melphalan und rhTNF-alpha (46 % vs. 69 %). In einer randomisierten Studie, die die alleinige ILP mit Melphalan mit der Therapie von Melphalan und rhTNF-alpha verglich [451], konnte kein signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie gefunden werden. Allerdings wurde die Studie auf Anraten des DSMB abgebrochen. Die Rate kompletter Remissionen im TNF/Melphalan-Arm betrug 42 % gegenüber 20 % im Melphalan-Arm (p = 0,1). Prädiktive Parameter des Ansprechens insbesondere für eine CR sind das Stadium, die Zahl der In-transit Metastasen (< 10) und ein maximaler Tumordurchmesser von < 4 cm [450], [452]. Es gibt Hinweise, dass bei großvolumigen Melanommetastasen („bulky disease“) eine ILP mit TNF effektiver sein kann als eine ILP mit Melphalan alleine [452],[453] .
 
Die Rezidivrate nach Erreichen einer CR durch ILP wird nicht in allen Studien evaluiert. Die mediane rezidivfreie Zeit beträgt 10,5 Monate [450].
 
Die Langzeitergebnisse der Extremitätenperfusion sind stadienabhängig. So berichten Deroose et al. für das Stadium IIIB eine 10-Jahres-Überlebensrate von 31 %. Bei Patienten, bei denen eine ILP im Stadium IIIC vorgenommen wird, muss mit einer relativ raschen systemischen Progression (mediane systemische progressionsfreie Zeit 11 Monate gegenüber 55 Monaten bei ILP) im Stadium IIIB gerechnet werden. Patienten mit einer kompletten Remission nach ILP weisen ein erkrankungsspezifisches medianes Überleben von median 44 Monaten auf [452]. Die Extremitätenperfusion stellt bei Patienten mit multiplen In-transit-Metastasen, Satellitosis und Weichgewebemetastasen eines Melanoms eine effektive, aber aufwendige Behandlungsmöglichkeit dar, wenn andere lokaltherapeutische Maßnahmen nicht zur Tumorkontrolle führen.

Literaturhinweise

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