4. Diagnostik und Therapie in der Primärversorgung – Malignes Melanom

Version 3.3 · Juni 2020 · AWMF 032-024OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

4.1 Klassifikation

4.1 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Die aktuelle AJCC-Klassifikation sollte der Standard für die histopathologische Befundung des malignen Melanoms sein.

Konsens: Starker Konsens (100%)

Änderungshinweis

Die AJCC-Klassifikation 2009 sollte der Standard für die histopathologische Befundung des malignen Melanoms sein.

C. A. Sander

Die AJCC-Klassifikation beschreibt das Ausmaß der anatomischen Ausbreitung des malignen Melanoms.

Eine Tumorklassifikation ist eine entscheidende Grundlage für die Einordnung von Tumoren. Die Leitlinien zur Behandlung beruhen auf der aktuellen TNM-Klassifikation. Zum Zeitpunkt der Konsultationskonferenz dieser Version der Leitlinie war dies die TNM-Klassifikation der AJCC aus dem Jahr 2009 [7]. Hier wurden auf Basis einer multivariaten Analyse 30 946 Patienten mit malignem Melanom in den Stadien I, II, III und 7972 Patienten im Stadium IV untersucht.

Die Tumordicke nach Breslow ist der wichtigste prognostische Faktor in den Primärstadien des Melanoms. Die Tumordickenklassen wurden mit der AJCC-Klassifikation von 2001 neu definiert (<1,0 mm, 1,01–2,0mm, 2,01–4,0mm, >4mm). Im Unterschied zu vorhergehenden Klassifikationen wird bei der Klassifikation von 2009 neben der Tumordicke und Ulzeration auch die Mitoserate bei Primärmelanomen von einer Tumordicke < 1 mm einbezogen.

Aufgrund der derzeitigen Studiendaten kann eine generelle Empfehlung für die Messung der Mitoserate ausgesprochen werden. Als Basis dient vor allem auch die Publikation von Azzola et al. der Sydney Melanoma Unit. Es konnte gezeigt werden, dass die Mitoserate einen besonders starken prognostischen Aussagewert bei dünnen Melanomen bis zu 1 mm Tumordicke hat. Diese Ergebnisse wurden bei 3600 Patienten zwischen 1960 und 2000 erzielt. In einer multivariaten Regressionsanalyse zeigte sich, dass die Mitoserate signifikant mit dem 10-Jahres-Überleben korreliert [8].

Tabelle 5: T-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom (AJCC 2009)

* Fehlen einer Bestimmung der Tumordicke und/oder Ulzeration oder unbekannter Primärtumor; # Die Bestimmung der Mitoserate erfolgt am HE-Schnitt.
T-Klassifikation	Tumordicke	Weitere prognostische Parameter
Tis		Melanoma In-situ, keine Tumorinvasion
Tx	Keine Angabe	Stadium nicht bestimmbar*
T1	≤ 1,0 mm	a: ohne Ulzeration, Mitosen < 1/mm² b: mit Ulzeration oder Mitoserate/mm² ≥ 1^#
T2	1,01-2,0 mm	a: ohne Ulzeration b: mit Ulzeration
T3	2,01-4,0 mm	a: ohne Ulzeration b: mit Ulzeration
T4	> 4,0 mm	a: ohne Ulzeration b: mit Ulzeration

Tabelle 6: N-Klassifikation der regionären Lymphknoten beim malignen Melanom (AJCC 2009)

N Klassifikation	Zahl metastatisch befallener Lymphknoten (LK)	Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung
N1	1 LK	a: nur mikroskopische Metastase(n) (klinisch okkult)* b: nur makroskopische Metastase(n)(klinisch nachweisbar)
N2	2-3 LK	a: nur mikroskopisch nodale Metastase(n)* b: nur makroskopische nodale Metastase(n) c: Satellit(en) oder In-transit-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen
N3	> 4 LK, oder verbackene Lymphknoten oder Satelliten oder Intransit-Metastasen mit regionärer Lymphknotenbeteiligung
* Der Nachweis einer Mikrometastasierung ist in der neuen AJCC-Klassifikation jetzt auch das Auffinden einer einzelnen Zelle, die immunhistochemisch positiv reagiert. Diese Fälle sollten extra gekennzeichnet werden.

Tabelle 7: M-Klassifikation der Fernmetastasen beim malignen Melanom (AJCC 2009)

M Klassifikation	Art der Fernmetastasierung	LDH
M1a	Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der regionären Lymphknoten	Normal
M1b	Lungenmetastase(n)	Normal
M1c	Fernmetastase(n) anderer Lokalisation oder Fernmetastase(n) jeder Lokalisation mit erhöhten Serumwerten der Lactatdehydrogenase (LDH)	Normal Erhöht

Tabelle 8: Stadieneinteilung des malignen Melanoms (AJCC 2009)

Stadium	Primärtumor (pT)	Regionäre Lymphknotenmetastasen (N)	Fernmetastasen (M)
0	In-situ-Tumore	Keine	Keine
IA	< 0,1 mm, keine Ulzeration	Keine	Keine
IB	< 1,0 mm mit Ulzeration oder Mitoserate/mm² > 1	Keine	Keine
IB	1,01-2,0 mm, keine Ulzeration	Keine	Keine
IIA	1,01-2,0 mm, mit Ulzeration	Keine	Keine
IIA	2,01-4,0 mm, keine Ulzeration	Keine	Keine
IIB	2,01-4,0 mm, mit Ulzeration	Keine	Keine
IIB	> 4,0 mm, keine Ulzeration	Keine	Keine
IIC	> 4,0 mm, mit Ulzeration	Keine	Keine
IIIA	jede Tumordicke, keine Ulzeration	Mikroskopische Metastasen (klinisch okkult) in bis zu 3 Lymphknoten	Keine
IIIB	jede Tumordicke mit Ulzeration	Mikroskopische Metastasen (klinisch okkult) in bis zu 3 Lymphknoten	Keine
	jede Tumordicke, keine Ulzeration	Bis zu 3 makroskopische nodale Metastasen	Keine
	jede Tumordicke, keine Ulzeration	Keine, aber Satelliten- und/oder In-transit Metastasen	Keine
IIIC	jede Tumordicke mit Ulzeration	Bis zu drei makroskopische nodale Metastasen oder Satellit(en) oder In-transit-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen	Keine
IIIC	jede Tumordicke ± Ulzeration	Vier oder mehr makroskopische nodale Metastasen oder verbackene Lymphknoten oder Satelliten und/oder In-transit-Metastasen mit regionären Lymphknotenmetstasen	Keine
IV			Fernmetastasen

Im Januar 2017 wurde die 8. Fassung der AJCC Klassifikation publiziert [Gershenwald, Jeffrey E.,Scolyer, Richard A.,Hess, Kenneth R.,Thompson, John F.,Long, Georgina V.,Ross, Merrick I.,Lazar, Alexander J.,Atkins, Michael B.,Balch, Charles M.,Barnhill, Raymond L.,Bilimoria, Karl Y.,Brierley, James D.,Buzaid, Antonio C.,Byrd, David R.,Chapman, Paul B.,Cochran, Alistair J.,Coit, Daniel G.,Eggermont, Alexander M.,Elder, David E.,Faries, Mark B.,Flaherty, Keith T.,Garbe, Claus,Gardner, Julie M.,Gimotty, Phyllis A.,Halpern, Allan C.,Haydu, Lauren E.,Johnson, Timothy,Kirkwood, John M.,Lee, Anne W. M.,McArthur, Grant A.,Mihm, Martin C.,Prieto, Victor G.,Sober, Arthur J.,Wahl, Richard L.,Wong, Sandra L.,Sondak, Vernon K. 2016,#ID 125135]. Diese ist ab dem 01.01.2018 verbindlich umzusetzen [10].

Tabelle 9: T-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom (AJCC 2016/2017)

T-Klassifikation	Tumordicke	Ulzeration
Tx (Primäre Tumordicke kann nicht bestimmt werden, z.B. bei kürettiertem Primärtumor)	Keine Angabe	Keine Angabe
T0 (Kein Anhalt für einen Primärtumor, z.B. bei okkultem Melanom oder komplett regressivem Primärtumor)	Keine Angabe	Keine Angabe
Tis (Melanoma In-situ)	Keine Angabe	Keine Angabe
T1	< 1,0 mm	Unbekannt oder nicht spezifiziert
T1a	0,8 mm	ohne Ulzeration
T1b	< 0,8 mm	mit Ulzeration
T1b	0,8 mm - 1,0 mm	mit/ohne Ulzeration
T2	>1,0 - 2,0 mm	Unbekannt oder nicht spezifiziert
T2a	>1,0 - 2,0 mm	ohne Ulzeration
T2b	>1,0 - 2,0 mm	mit Ulzeration
T3	>2,0-4,0 mm	Unbekannt oder nicht spezifiziert
T3a	>2,0-4,0 mm	ohne Ulzeration
T3b	>2,0-4,0 mm	mit Ulzeration
T4	>4,0 mm	Unbekannt oder nicht spezifiziert
T4a	>4,0 mm	ohne Ulzeration
T4b	>4,0 mm	mit Ulzeration

Tabelle 10: N-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom (AJCC 2016/UICC 2016)

N-Klassifikation	Anzahl der metastatisch befallenen Lymphknoten	Vorhandensein von Intransit-, Satelliten., und/oder Mikrosatelliten-Metastasen
Nx	Regionale Lymphknoten wurden nicht beurteilt (z.B. keine Wächterlymphknotenbiopsie durchgeführt, regionale Lymphknoten bereits andersweitig entfernt). Für T1-klassifizierte Melanome ist die pathologische Klassifizierung (pN) nicht obligat; es soll die klinische Klassifizierung (cN) angewandt werden.	Nein
N0	Keine regionalen Lymphknotenmetastasen nachweisbar	Nein
N1	Ein metastatisch befallener Lymphknoten ODER Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen OHNE einen metastatisch befallenen Lymphknoten
N1a	Ein klinisch “okkulter” metastatisch befallener Lymphknoten (z.B. diagnostiziert mittels Wächterlymphknotenbiopsie)	Nein
N1b	Ein klinisch metastatisch befallener Lymphknoten	Nein
N1c	Kein regionärer metastatisch befallener Lymphknoten	Ja
N2	Zwei oder drei metastatisch befallene Lymphknoten ODER Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen mit einem metastatisch befallenen Lymphknoten
N2a	Zwei oder drei klinisch “okkulte” metastatisch befallene Lymphknoten (z.B. diagnostiziert mittels Wächterlymphknotenbiopsie)	Nein
N2b	Zwei oder drei metastatisch befallene Lymphknoten, bei denen mind. ein Lymphknoten klinisch diagnostiziert wurde.	Nein
N2c	Ein metastatisch befallener Lymphknoten (“okkult“ oder klinisch diagnostiziert)	Ja
N3	Vier oder mehr metastatisch befallene Lymphknoten ODER Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen mit zwei oder mehr metastatisch befallenen Lymphknoten ODER „verbackenes“ Lymphknotenkonglomerat OHNE Intransit-, Satelliten- und/oder Mikrosatelliten-Metastasen
N3a	Vier oder mehr klinisch “okkulte” metastatisch befallene Lymphknoten (z.B. diagnostiziert mittels Wächterlymphknotenbiopsie)	Nein
N3b	Vier oder mehr metastatisch befallene Lymphknoten, bei denen mind. ein Lymphknoten klinisch diagnostiziert wurde.	Nein
N3c	Zwei oder mehr “okkulte” oder klinisch metastatisch befallene Lymphknoten und/oder „verbackenes“ Lymphknotenkonglomerat	Ja

Tabelle 11: M-Klassifikation des Primärtumors beim malignen Melanom (AJCC 2016/UICC 2016)

M-Klassifikation	Anatomische Lokalisation	LDH-Wert
M0	Kein Hinweis auf Fernmetastasen
M1	Vorhandensein von Fernmetastasen
M1a	Fernmetastasen i.B. der Haut, Weichteile inkl. Muskel und /oder nicht regionale Lymphknoten	Nicht bestimmt oder nicht dokumentiert
M1a(0)		normal
M1a(1)		erhöht
M1b	Fernmetastasen i.B. der Lunge; mit oder ohne Beteiligung der unter M1a codierten Lokalisationen	Nicht bestimmt oder nicht dokumentiert
M1b(0)		normal
M1b(1)		erhöht
M1c	Fernmetastasen i.B. anderer viszeraler Lokalisationen OHNE ZNS-Beteiligung; mit oder ohne Beteiligung der unter M1a oder M1b codierten Lokalisationen	Nicht bestimmt oder nicht dokumentiert
M1c(0)		normal
M1c(1)		erhöht
M1d	Fernmetastasen i.B. des ZNS; mit oder ohne Beteiligung der unter M1a, M1b oder M1c codierten Lokalisationen	Nicht bestimmt oder nicht dokumentiert
M1d(0)		normal
M1d(1)		erhöht

Tabelle 12: Stadieneinteilung des malignen Melanoms - klinisch (AJCC 2016 / UICC 2016)

T-Klassifikation	N-Klassifikation	M-Klassifikation	Stadium
Tis	N0	M0	0
T1a	N0	M0	IA
T1b	N0	M0	IB
T2a	N0	M0	IB
T2b	N0	M0	IIA
T3a	N0	M0	IIA
T3b	N0	M0	IIB
T4a	N0	M0	IIB
T4b	N0	M0	IIC
T0	N1b, N1c	M0	IIIB
Jedes T, Tis	> N1	M0	III
Jedes T	Jedes N	M1	IV

Tabelle 13: Stadieneinteilung des malignen Melanoms - pathologisch (AJCC 2016 / UICC 2016)

T-Klassifikation	N-Klassifikation	M-Klassifikation	Stadium
Tis	N0	M0	0
T1a	N0	M0	IA
T1b	N0	M0	IA
T2a	N0	M0	IB
T2b	N0	M0	IIA
T3a	N0	M0	IIA
T3b	N0	M0	IIB
T4a	N0	M0	IIB
T4b	N0	M0	IIC
T0	N1b, N1c	M0	IIIB
T0	N2b, N2c, N3b oder N3c	M0	IIIC
T1a/b-T2a	N1a oder N2a	M0	IIIA
T1a/b-T2a	N1b/c oder N2b	M0	IIIB
T2b/T3a	N1a-N2b	M0	IIIB
T1a-T3a	N2c oder N3a/b/c	M0	IIIC
T3b/T4a	Jedes N > N1	M0
T4b	N1a-N2c	M0
T4b	N3a/b/c	M0	IIID
Jedes T, Tis	Jedes N	M1	IV

4.2 Klinische Diagnose

4.2 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2018

Die Inspektion des Patienten ohne Hilfsmittel ist geeignet, eine klinische Verdachtsdiagnose zu stellen.

Konsens: Starker Konsens (100%)

4.3 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Dermatologen sollen zur Diagnostik pigmentierter und nicht-pigmentierter Haut- und Nagelveränderungen die Dermatoskopie anbieten und in der Dermatoskopie ausgebildet sein.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [11] [12] [13]

Änderungshinweis

Dermatologen sollen zur Diagnostik pigmentierter Hautveränderungen die Dermatoskopie anbieten und in der Dermatoskopie ausgebildet sein.

A. Blum, M. Capellaro, C. Czeschik

Die Ganzkörperuntersuchung schließt die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen mit ein (Verweis: S3-Leitlinie Früherkennung und Prävention von Hautkrebs). Die klinische Untersuchung soll auch im Rahmen der Nachsorge in regelmäßigen Intervallen wiederholt werden, siehe hierzu Kapitel 3.6.4.

Die Dermatoskopie (Dermoskopie, Epilumineszenzmikroskopie) ist eine Technik zur vergrößernden Darstellung von Hautläsionen mithilfe einer Lupe. Zur Verringerung der Reflexion wird eine Flüssigkeit zwischen Linse und Haut aufgetragen oder polarisiertes Licht verwendet. „Mithilfe dieser Technik können diagnostische Eigenschaften der Hautveränderungen visualisiert werden, die mit bloßem Auge nicht erkennbar sind [14],[15], [16], [17].

In Metaanalysen von Studien aus unterschiedlichen klinischen und experimentellen Settings ist gezeigt worden, dass Dermatoskopie die diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von Melanomen erhöht [18],[19].

In einer Metaanalyse von neun prospektiven, in klinischem Setting durchgeführten Studien wurde festgestellt, dass die diagnostische Genauigkeit, ausgedrückt als relative diagnostische Odds Ratio, der Dermatoskopie 15,6-mal [95 % CI 2,9–83,7] höher als die der Inspektion mit bloßem Auge lag [20],[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30].

Die Studien unterlagen in unterschiedlichem Ausmaß einem Verification-Bias, da i. d. R. nur in der Dermatoskopie auffällige Läsionen der Sicherung durch den Goldstandard, d. h. die histologische Untersuchung, unterzogen wurden. In diagnostischen Studien, die diesem Bias unterliegen, kann die Rate an falsch negativen Befunden nicht erhoben werden.

Diese Metaanalyse beschränkte sich auf Studien, die beide Methoden innerhalb der Studie direkt verglichen. Die Sensitivität der Dermatoskopie war 18 % [95 % CI 9 %–27 %]; p = 0,002 höher als die der reinen Inspektion. Eine Auswirkung der Dermatoskopie auf die Spezifität konnte nicht gezeigt werden [30]. Der Einsatz der Dermatoskopie durch unerfahrene bzw. nicht geschulte Untersucher führte jedoch nicht zu einer verbesserten diagnostischen Genauigkeit gegenüber der reinen klinischen Inspektion.

Eine Aussage über die Spezifität kann auch anhand der Exzisionsraten benigner Hautveränderungen getroffen werden, die in dieser Metaanalyse nicht untersucht wurden.

Zwei Studien deuten auf eine verringerte Exzisionrate benigner Läsionen durch den Einsatz der Dermatoskopie (reduziertes Verhältnis benigner zu maligner exzidierter Läsionen; Reduktion der Anzahl an Patienten, die zur Biopsie überwiesen werden), und erbringen indirekt Beweise dafür, dass sich die Spezifität der Untersuchung pigmentierter Läsionen im Facharztbereich durch den Einsatz der Dermatoskopie erhöht [25],[26], [31] .

Über positive und negative prädiktive Werte wurde in den Metaanalysen keine Aussage getroffen.

Generell scheint der Einsatz der Dermatoskopie eher den negativen als den positiven prädiktiven Wert im Vergleich zur klinischen Inspektion zu verbessern [20],[21].

„Bezüglich des Einsatzes der Dermatoskopie in der allgemeinmedizinischen Versorgung existieren weniger Studien. Alle drei Studien, die in diesem Bereich durchgeführt wurden (eine davon mit Allgemeinmedizinern und unerfahrenen Fachärzten bzw. Ärzten in Weiterbildung), zeigen konsistent eine verbesserte Sensitivität der Diagnose des Melanoms oder der Identifikation verdächtiger Läsionen, die eine Biopsie erfordern, durch die Dermatoskopie [20],[32], [33]. Es ist zu beachten, dass diese Studien sämtlich mit Klinikern durchgeführt wurden, die in der Dermatoskopie geschult waren (z. T. allerdings lediglich durch Seminare oder Literatur)“ [31]

Aus diesem Grund und auch in Übereinstimmung mit anderen Studien [34] ist ein formales Training in der Dermatoskopie notwendig, um eine Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit zu erreichen.

Für die Dermatoskopie besteht der Empfehlungsgrad A bei einem Evidenzlevel von 1b. Jedoch ist der Einsatz der Dermatoskopie keine gewünschte Regelleistung der gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV). Die Dermatoskopie war weder 2003/04 Bestandteil des ersten großen Hautkrebs-Screenings in Schleswig-Holstein noch bei den von 2008 bis 2013 durchgeführten zweijährlichen Hautkrebsuntersuchungen der gesetzlich versicherten deutschen Bevölkerung ab dem Alter von 35 Jahren [5].

Bei der Untersuchung nicht bzw. gering pigmentierter Hautveränderungen sowie Veränderungen von Nägeln und der Mukosa, sofern dermatoskopisch zugänglich, zeigt der Einsatz der Dermatoskopie Vorteile in der Differenzierung von benignen zu malignen Tumoren , [12], [13], [35], [36].

4.2.1 Sequenzielle digitale Dermatoskopie

4.4 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2018

Die sequenzielle digitale Dermatoskopie kann die Früherkennung von malignen Melanomen, die keine spezifischen dermatoskopischen Malignitätskriterien aufweisen, in der Verlaufskontrolle verbessern.

Evidenzlevel: 2b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [31]

4.5 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2018

Die Ganzkörperphotographie stellt eine Möglichkeit zur Früherkennung von malignen Melanomen in Risikokollektiven dar.

Evidenzlevel: 3b
Konsens: Starker Konsens (100%)
Literatur: [31]

M. Kaatz, A. Blum

Die sequenzielle digitale Dermatoskopie (SDD) beruht auf dem Prinzip der Dermatoskopie, ermöglicht jedoch durch die Speicherung und digitale Analyse des Bildmaterials zusätzliche Aussagen zu den aufgenommenen pigmentierten Läsionen. Einerseits können damit kurzfristige Veränderungen bei auffälligen Läsionen (1-3 Monate) aufgedeckt werden, anderseits kann ein mittel- bis langfristiges Screening erfolgen. Gegenüber der alleinigen Dermatoskopie besteht der Vorteil, über den Verlauf auch Veränderungen zu detektieren, die keine typischen dermatoskopischen Malignitätskriterien aufweisen, jedoch eine morphologische oder farbliche Dynamik besitzen.

Zur sequenziellen digitalen Dermatoskopie wurden in der australischen Leitlinie vier Studien in unterschiedlichen klinischen Settings herangezogen.

Haenssle et al. [37], [38] konnten eine Verbesserung in der Früherkennung von malignen Melanomen im Vergleich zur Routinedermatoskopie von 17 % nachweisen bei einem Follow-up von im Mittel 32 Monaten. Die Rate der exzidierten Melanome lag unter allen Exzisaten bei 8,3 %.

In einer Studie von Kittler et al. [39] erfolgte eine histopathologische Untersuchung von 499 pigmentierten Läsionen nach unterschiedlich langem Follow-up (1,5–4,5 Monate, 4,6–8,0 Monate und > 8 Monate). Unter den Exzisaten wurden insgesamt 92 Melanome nachgewiesen. 61,8 % respektive 45 % bzw. 35,1 % dieser Melanome wiesen mit zunehmender Dauer des Follow-ups jeweils keine typischen dermatoskopischen Merkmale für ein Melanom auf, hatten sich jedoch im Verlauf in der SDD verändert.

Der Zeitraum für die Verlaufsbeobachtung einer Läsion sollte nach den Ergebnissen dieser Studie 1,5–4,5 Monate bzw. zur Kontrolle 6–12 Monate betragen.

Auch in den Untersuchungen von Robinson [40] und Menzies [41] konnten durch die zusätzliche Anwendung der SDD frühinvasive Melanome nachgewiesen werden, die nach rein dermatoskopischen Kriterien unauffällig waren. Die Ratio zwischen exzidiertem Nävus und Melanom war dabei entscheidend von der Kriterienauswahl abhängig, insbesondere eine moderate Größenzunahme (< 5 %) war nur mit einem geringen Risiko eines Melanomnachweises verbunden.

In einer aktuellen Untersuchung von Menzies et al. [42] wurde die Wertigkeit von Dermatoskopie und SDD nach Schulung von 63 Allgemeinmedizinern in Australien und Neuseeland untersucht. Durch die Anwendung der Dermatoskopie allein wurde eine Reduktion der Exzisionsrate um 19,3 %, bei zusätzlicher Anwendung der SDD um 70,6 % erreicht (Einschluss von insgesamt 374 pigmentierten Läsionen). Allerdings bestand auch in dieser Studie ein Identifikationsbias, da nicht alle Läsionen histologisch untersucht wurden.

Ganzkörperphotographie

„Die Ganzkörperphotographie dient der frühzeitigen Erkennung von Melanomen bei Risikopatienten (zum Bsp. im Rahmen des FAMMM-Syndroms).“ [32]

In den meisten Untersuchungen zur Ganzkörperphotographie werden keine separaten Vergleiche zu anderen Untersuchungsmethoden (SDD) hergestellt. In den Studien von Tiersten [43], Wang [44], MacKie [45], Feit [46], Kelly [47] sind oft bei gleichzeitiger Durchführung, aber ohne separate Betrachtung einer Dermatoskopie und körperlichen Untersuchung, Vorteile bei der Früherkennung eines malignen Melanoms mit einer verringerten Biopsierate nachgewiesen worden.

Durch Goodson et al. [48] wird ein Vergleich zu einem historischen Vergleichskollektiv hergestellt. Dabei wird für die Ganzkörperphotographie eine Verringerung der Resektionsrate und eine Verbesserung der Ratio malignes Melanom zu Nävus nachgewiesen.

4.2.2 Konfokale Laserscanningmikroskopie und andere Verfahren

4.6 · Evidenzbasiertes Statement · neu 2018

Die konfokale Lasermikroskopie kann die Unterscheidung zwischen malignen Melanomen, dysplastischen Nävi und anderen pigmentierten Läsionen verbessern und die Rate unnötiger Operationen reduzieren.

Evidenzlevel: 2a
Konsens: Starker Konsens (95%)
Literatur: [49] [50]

M. Kaatz, A. Blum

Die konfokale Laserscanningmikroskopie (CLSM) ist ein lichtmikroskopisches Verfahren, das im Unterschied zu einer konventionellen Lichtquelle einen Laserstrahl zur punktweisen Abrasterung von Objekten nutzt. Die Bildgebung des Laserscanmikroskops beruht auf der Reflektanz, die sich aus der Reflexion und Streuung von Licht in den untersuchten Gewebsabschnitten zusammensetzt. Das Verfahren ermöglicht eine Beurteilung der Epidermis und der oberen Dermis bis in eine Tiefe von ca. 250 µm mit einer lateralen Auflösung von 1–2 µm und einer axialen Auflösung von 3–5 µm.
Auf dieser Basis erfolgte in drei Metaanalysen eine Auswertung der bisher zur Verfügung stehenden Daten.

In einer Metaanalyse von Stevenson wurde der Fokus ausschließlich auf die Identifizierung von Melanomen aus klinisch unklaren Läsionen gelegt [49]. Es wurden insgesamt fünf histologisch kontrollierte Studien, in denen 909 Läsionen untersucht werden konnten, einbezogen und ausgewertet. Per Läsion wurde eine Sensitivität von 93% [95% CI 89-96] und eine Spezifität von 76% [95% CI 68-83] bestimmt. Die Rate der histologisch nachgewiesenen Melanome lag in den Untersuchungen zwischen 29 und 37%.

In einer weiteren Metaanalyse von Rahman wurden insgesamt 8 Studien einbezogen, darunter auch Studien, die neben melanozytären Läsionen zusätzlich Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome beurteilt haben [51]. Innerhalb der Metaanalyse ergab sich eine gepoolte Sensitivität von 91,4% [95% (CI), 87-95] und eine Spezifität von 79,9% [95% CI, 76-83] bezüglich der Diagnose Melanom.

In einer aktuellen Metaanalyse wurde die CLSM auf ihre Wertigkeit in der Beurteilung maligner Hauttumoren ausgewertet [50]. In dieser Arbeit wurden insgesamt 21 Studien identifiziert. In acht der Studien wurden ausschließlich Melanome untersucht. Dabei konnte eine Gesamtzahl von 1400 Läsionen ausgewertet werden. Die Sensitivität lag in diesen Untersuchungen bei 92,7% [95% CI 90-95] und die Spezifität bei 78,3% [95%CI 76-81]. In acht weiteren Studien mit insgesamt 1825 Läsionen wurden neben Melanomen auch Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome untersucht. Hier lag die Sensitivität bei 94,5% und die Spezifität bei 85,4%. Die Studien unterschieden sich sowohl von der Anzahl der teilnehmenden Zentren (monozentrisch, multizentrisch) als auch der Anzahl (1-5) und der Expertise der Untersucher. Gleichzeitig sind sowohl retrospektive als auch prospektive Untersuchungen einbezogen wurden.

Die Studien unterlagen in unterschiedlichem Maße einem Verification-Bias, das heißt, es wurden nicht alle Läsionen einer histologischen Untersuchung unterzogen bzw. die CLSM mit der Dermatoskopie verglichen. In einigen Studien wurden auch überlappende Patientenkollektive untersucht. Mit dem QUADAS-2 Test konnte jedoch insgesamt eine hohe Studienqualität für den Bereich Melanom festgestellt werden. Die Sensitivität (91,4-94,5%) und Spezifität (76,0-85,4%) lag in allen Metaanalysen auf einem ähnlichen Niveau.

Gleichzeitig konnte in einer Studie von Farnetani nachgewiesen werden, dass die Untersuchungsergebnisse auch durch eine größere Gruppe von Untersuchern reproduzierbar sind. 8 Untersucher haben 100 Läsionen (MM, melanozytäre Nävi und andere pigmentierte Läsionen sowie Basalzellkarzinome) mit CLSM untersucht. Dabei wurden eine Sensitivität von 88,9% und eine Spezifität von 79,3% erreicht .

In einer Studie von Alarcon wurde untersucht, ob sich mit der CLSM die Number needed to treat (NNT: Zahl der notwendigen Behandlungen) bei Melanomverdacht reduzieren lässt [52]. In die Studie wurden 343 Patienten, die mindestens eine suspekte Läsion aufwiesen, einbezogen und in drei Gruppen untersucht (Dermatoskopie allein, CLSM und Dermatoskopie, CLSM allein). Zwischen den Gruppen ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede mit einer Senkung der NNT von 3,73 auf 1,12, insbesondere die deutlich höhere Spezifität sprach für eine Hinzunahme der CLSM zur Dermatoskopie, um die Rate unnötiger Exzisionen zu reduzieren.

In einer weiteren Studie von Pellacani konnte bei der Untersuchung an 1005 Patienten ebenfalls eine deutliche Reduktion der für die Diagnosestellung eines Melanoms notwendigen Exzisionen nachgewiesen werden (6,8 vs. 14,6), die in einer weiteren Untersuchung der gleichen Arbeitsgruppe auch zu einer relevanten Kostenreduktion durch die Vermeidung von Resektionen benigner Läsionen führen würde [53], [54].

In zahlreichen weiteren Untersuchungen konnte eine hohe Sensitivität und Spezifität sowohl bei sehr dünnen als auch nodulären Läsionen nachgewiesen werden, ebenso gelang eine gute Differenzierung zu pigmentierten Basalzellkarzinomen, anderen Pigmentläsionen und Naevus Spitz. Für die CLSM besteht deshalb eine ausreichende Datenbasis um eine Evidenzbasierte Empfehlung zu erstellen.

Elektrische Impedanzspektroskopie

Das System basiert auf der Messung der elektrischen Impedanz, die mit einer kurzen Messung im Bereich der Läsionen bestimmt wird. Bisher liegt zu dieser Technik eine internationale multizentrische Studie vor, an der 22 Kliniken teilgenommen haben [55]. Insgesamt 2416 Läsionen bei 1943 Patienten wurden ausgewertet. Unter diesen Läsionen wurden 265 Melanome diagnostiziert (112 in situ, 153 invasiv). Die Methode hatte eine Sensitivität von 96,6% (256 von 265 Melanomen) und eine Spezifität von 34,4%.

Multiphotonenlasertomographie

Die Multiphotonenlasertomographie (MPT) ist eine nicht invasive Untersuchungstechnik, mit der sowohl zelluläre als auch extrazelluläre Strukturen mit subzellulärer Auflösung beurteilt werden können. Die MPT beruht auf der Anregung biogener Fluorophore durch zwei oder mehr langwellige Photonen geringer Energie und der Induktion von second harmonic generation (SHG). Es wird eine Auflösung von bis unter einem Mikrometer erreicht.

Zur MPT liegt gegenwärtig eine prospektive Studie vor, in der 83 melanozytäre Läsionen untersucht wurden. Die Untersuchung erfolgte sowohl in vivo als auch ex vivo, wobei nicht alle Läsionen parallel untersucht wurden. Dabei wurde durch vier unabhängige Untersucher im verblindeten Setting eine Sensitivität zwischen 71 und 95 % erreicht bei einer Spezifität zwischen 69 und 97%.

In einer Studie von Seidenari wurde neben der Multiphonenlasertomographie auch eine FLIM-Messung (Fluorescence lifetime imaging) angewendet [56]. Nach einer Trainingsphase wurden insgesamt 125 Läsionen untersucht. Dabei sind eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 98% bzgl. der Diagnose Melanom (n=25) erreicht wurden.

In einer Untersuchung von Balu wurde zudem an einer kleinen Anzahl (n=15) melanozytärer Läsionen mit und ohne Dysplasien sowie Melanomen ein 9-Punkte-Score entwickelt, der ein hohes Diskriminationspotential aufwies [57].

Multispektralanalyse

Zur multispektralen digitalen Dermatoskopie liegen mehrere Studien vor. In einer Studie von Elbaum wurden insgesamt 63 Melanome und 183 Naevi untersucht [58]. Die Diagnose wurde von zwei Dermatopathologen validiert. In dieser Studie konnte je nach Auswertemodus eine Sensitivität zwischen 95-100% und eine Spezifität zwischen 68 und 84% festgestellt werden. In einer weiteren prospektiven Studie an drei Kliniken und vier Praxen wurden insgesamt 1383 Patienten mit 1831 Läsionen untersucht [59]. Darunter konnten 127 Melanome identifiziert werden. Die Sensitivität in dieser Studie betrug 98,4% (125/127 Melanomen), die Spezifität lag bei 9,9%. In einer Studie von Hauschild wurden durch eine Gruppe erfahrener Dermatologen 130 Einzelläsionen bewertet [60]. Dabei war die Sensitivität durch Multispektralanalyse höher als durch alleinige Auswertung klinischer und dermatoskopischer Bilder durch die Experten. Die Spezifität war auch in dieser Studie gering.

Optische Kohärenztomographie

Die Grundlage der optischen Kohärenztomographie (OCT) bildet die Weißlichtinterferometrie. Dabei wird die Laufzeit eines Signals innerhalb der Gewebeprobe mit einem Referenzsignal bekannter optischer Weglänge verglichen. Das Untersuchungsverfahren ermöglicht eine Eindringtiefe bis zu einem Millimeter und eine Auflösung von 15 µm.

Zur OCT liegen mehrere Untersuchungen zur Beurteilung melanozytärer Läsionen vor, in denen potentielle Differenzierungskriterien beschrieben werden. In einer multizentrischen prospektiven Studie von Gambichler an einem HD-OCT-System wurden insgesamt 93 Läsionen (davon 27 Melanome) untersucht [61]. Dabei wurde eine Sensitivität von 74,1% [95% CI 54–89] und eine Spezifität von 92,4% [95% CI 83–98] erreicht.

Raman-Spektroskopie

Bei der Ramanspektroskopie wird die inelastische Streuung von Licht an Molekülen und Festkörpern untersucht. In einer Studie von Lim et al. wurden mehrere spektrale Untersuchungsmethoden, unter anderem auch die Ramanspektroskopie eingesetzt [62]. Dabei wurde an einer kleinen Patientengruppe (12 Melanome, 17 benigne Pigmentläsionen) eine 100%ige Sensitivität und Spezifität erreicht. Signifikante Unterschiede zwischen Nävi (n=41) und Melanomen (n=15) wiesen auch Philipsen nach, ohne jedoch eine Spezifität und Sensitivität für das Verfahren anzugeben [63].

Für die weiteren Untersuchungstechniken sind die vorliegenden Daten bisher nicht ausreichend, eine evidenzbasierte Empfehlung zu erstellen. Einige der Verfahren müssen aber aufgrund ihrer hohen Sensitivität und/oder Spezifität weiterhin beobachtet werden und auf ihre Überlegenheit zu den bisher in der Routine eingesetzten und evaluierten Verfahren geprüft werden.

4.3 Primärexzision

4.7 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Bei klinischem Verdacht auf ein malignes Melanom soll dieses primär mit kleinem Sicherheitsabstand komplett exzidiert werden.

Konsens: Starker Konsens (100%)

C. Rose

Voraussetzung zur abschließenden histologischen Diagnosesicherung eines malignen Melanoms ist die Beurteilung des Gesamttumors, sodass eine komplette Exzision notwendig ist. Wichtige histologische Kriterien sind hierbei Beurteilung der Symmetrie des Tumors und die Beurteilung der jeweils lateralen Begrenzung [64]. Bei der Exzision wird ein lateraler Sicherheitsabstand von ungefähr 2 mm empfohlen, zur Tiefe sollte bis ins Fettgewebe exzidiert werden. Ein größerer Sicherheitsabstand zerstört Lymphabflusswege und behindert eine eventuelle Auffindung eines Wächterlymphknotens in der weiteren Diagnostik [65].

Eine Flachexzision wird bei Verdacht auf ein malignes Melanom nicht empfohlen. Bei einer solchen wird der Tumor oft nicht sicher im Gesunden entfernt, sodass sich nicht alle lateralen Schnittränder und die Tumorbasis histologisch beurteilen lassen.

In besonderen Situationen, insbesondere bei großen, flächigen Tumoren im Gesicht oder in akraler Haut, an denen eine primäre diagnostische Exzision schwierig ist, kann auch eine Probebiopsie bzw. Teilexzision durchgeführt werden. Mehrere Untersuchungen konnten zeigen, dass sich durch dieses Vorgehen keine Verschlechterung der Prognose für die Patienten ergibt [66], [67], [68].

Bei einer Probeentnahme kann eine Stanzbiopsie, eine Flachbiopsie oder eine spindelförmige Exzision durchgeführt werden. Die verschiedenen Biopsietechniken besitzen jeweils Vor- und Nachteile. Eine Flachbiopsie ist i. d. R. breiter und erlaubt eine bessere Beurteilung des epithelialen Anteils. Eine Stanzbiopsie stellt i. d. R. tiefere Anteile des Koriums dar [65], [67], [69].

Besondere Bedeutung kommt bei einer Probebiopsie der Kommunikation zwischen Klinikern und Histopathologen zu. Um Fehldiagnosen und eine Verzögerung der Diagnose zu vermeiden, muss dem Histopathologen mitgeteilt werden, dass eine Probebiopsie aus einem größeren Tumor vorliegt, wobei die Entnahmestelle aus der Läsion exakt anzugeben ist (z. B. Randbereich, knotige Anteile, Regressionszone). Die Mitübersendung eines klinischen Bildes kann hilfreich sein [67].

Bei klinisch sehr sicherer Diagnose eines malignen Melanoms kann primär eine Versorgung mit definitivem Sicherheitsabstand und ggf. weiteren notwendigen chirurgischen Therapien erfolgen.

4.3.1 Sicherheitsabstand bei Primärexzision

4.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Für das maligne Melanom soll unter kurativer Intention eine radikale Exzision mit den Sicherheitsabständen zum Tumorrand (siehe Tabelle im Hintergrundtext) erfolgen, um lokale Rezidive des Tumors zu vermeiden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1a
Konsens: Starker Konsens (100%)

4.9 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die endgültige Entscheidung für abweichende Sicherheitsabstände sollte der Operateur mit Einverständnis mit dem informierten Pataienten treffen, auch in Abhängigkeit der speziellen anatomischen Lokalisation des Tumors und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Ausbreitungsdiagnostik.

Konsens: Starker Konsens (100%)

4.10 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Die Exzision zur Tiefe sollte bis zur Faszie erfolgen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2-
Konsens: Starker Konsens (96%)

Tabelle 14: Sicherheitsabstände zum Tumorrand bei radikaler Exzision mit kurativer Intention

Stadium	Tumordicke nach Breslow	Sicherheitsabstand
pT1, pT2	≤ 1-2 mm	1 cm
pT3, pT4	2,01 - > 4,0 mm	2 cm

E. Dippel, D. Dill

Die chirurgische Exzision ist die einzige kurative Behandlung des Melanoms. Unter der Vorstellung, dass in Abhängigkeit von der Tumordicke Mikrometastasen oder Tumorzellverbände die Prognose beeinflussen, sollte die Exzision so durchgeführt werden, dass der Primärtumor vollständig entfernt wird. Die operative Entfernung der Faszie hat keinen Einfluss auf die Rezidivrate oder das Überleben [70]. Die Exzision sollte dabei zur Tiefe bis zur Faszie durchgeführt werden. In besonderen Lokalisationen wie dem Gesicht oder dem Halsbereich, die keine kontinuierliche Muskelfaszienstruktur zeigen, oder bei Adipositas, ist der vertikale Sicherheitsabstand den anatomischen Gegebenheiten anzupassen. Die Ausmessung und Einzeichnung des Resektionsrandes (klinisch) erfolgt durch den Operateur und ist anzugeben.

Die Sicherheitsabstände in Abhängigkeit zur Tumordicke nach Breslow wurden in 5 randomisierten Studien an 3296 Patienten untersucht und systematisch bewertet. Dabei zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen kleinen (1–2 cm) und weiten (3–5 cm) Sicherheitsabständen zum Gesamtüberleben, jedoch eine Tendenz in Richtung Verringerung der Mortalität bei weiten Sicherheitsabständen (Daten vereinbar mit einer 15%igen Verringerung der Mortalität bei weitem vs. 5 % bei geringem Sicherheitsabstand [71]. Eine im Jahre 2015 publizierte Meta-Analyse und Wahrscheinlichkeitsevaluierung von 4233 Patienten verglich Sicherheitsabstände von 1 oder 2cm mit weiten Sicherheitsabständen von 3-5cm. Dabei zeigte die Gruppe der geringen Sicherheitsabstände (1-2cm) ein vermindertes Melanom-spezifisches Überleben [72].

Die Frage, welche Sicherheitsabstände optimal sind, konnte nicht durch derzeit vorliegende randomisierte Studien beantwortet werden. Nach der vorliegenden Evidenz kann davon ausgegangen werden, dass der seitliche Sicherheitsabstand keinen entscheidenden Einfluss auf das Auftreten von Fernmetastasen und damit auf die Gesamtüberlebensrate hat. Allerdings nimmt nach der Studie von Veronesi et al. [73] mit zunehmender Tumordicke und geringerem lateralen Sicherheitsabstand das Risiko für das Auftreten von lokoregionalen Rezidiven zu. Bei Melanomen bis zu 1 mm Tumordicke nach Breslow ist nach den vorliegenden Studiendaten ein Sicherheitsabstand von 1 cm ausreichend. Bei einer Tumordicke von 1–2 mm kommen nur 4 der 5 randomisierten Studien als Datengrundlage in Betracht. Eine direkte Vergleichbarkeit der Studien ist nicht gegeben, sodass Sicherheitsabstände von 1–2 cm empfohlen werden. Bei Melanomen über 2 mm Tumordicke zeigten Sicherheitsabstände von 1 cm vs. 3 cm bzw. 2 cm vs. 4 cm keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Gesamtüberlebens, aber ein Abstand von 1 cm verfehlte nur knapp eine signifikante Reduktion des melanomspezifischen Überlebens. Weite Abstände über 2 cm konnten keinen statistischen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben zeigen. Eine Studie, die 2 cm vs. 3 cm Sicherheitsabstand untersucht, liegt nicht vor. Die Daten zur Exzision von Melanomen mit einer Tumordicke > 4 mm sind limitiert. Ein Sicherheitsabstand von > 3 cm ist nicht vorteilhaft. Die Metaanalyse und Wahrscheinlichkeitsevaluation von Wheatley et al., [72] der bisher durchgeführten kontrollierten randomisierten Studien zur Exzision von malignen Melanomen kommt zu dem Schluss, dass für geringe Sicherheitsabstände (1-2cm) keine Evidenz besteht, dass diese das Metastasenrisiko optimal reduzieren und dass zum jetzigen Zeitpunkt noch keine definitive Aussage zu optimalen Sicherheitsabständen getroffen werden kann.

4.3.2 Exzision mit 3-D-Histologie

4.11 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Bei malignen Melanomen (z. B. Lentigo-maligna-Melanom, akrale Melanome) an speziellen anatomischen Lokalisationen, wie Grenzflächen im Gesicht, Ohren, Finger und Zehen, können reduzierte Sicherheitsabstände verwendet werden. Retrospekti-ve Arbeiten zeigten unter Einsatz der 3-D-Histologie (mikrographisch kontrollierte Chirurgie) nicht vermehrt Lokalrezidive oder ein geringeres Gesamtüberleben. Da die Datenlage für diese Situation limitiert ist, sollte der Operateur die Entscheidung mit dem informierten Patienten zusammen treffen.

Konsens: Konsens (88%)

M. Möhrle

In retrospektiven Arbeiten zu Melanomen des Gesichts, der Nase, der Ohren, zu akral lokalisierten Melanomen, zu Lentigo-maligna-Melanomen und zu akrolentiginösen Melanomen waren reduzierte Sicherheitsabstände unter Einsatz der 3-D-Histologie im Vergleich zu den „konventionellen“ Sicherheitsabständen nicht mit vermehrten Lokalrezidiven oder einem geringeren Gesamtüberleben assoziiert.

Die Entfernung von subungualen Melanomen mit 3-D-Histologie und tumorfreien Schnitträndern unter Einschluss der Nagelmatrix kann als weitere Strategie angesehen werden, Amputationen zu verhindern, ohne die Prognose zu beeinträchtigen. Amputationen bei subungualen Melanomen sollten fortgeschrittenen Verläufen mit Knochen- oder Gelenkbefall vorbehalten bleiben [74], [75], [76],[77].

4.3.3 Sicherheitsabstand In-situ-Melanome

4.12 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Für In-situ-Melanome soll eine komplette Exzision mit histopathologischer Kontrolle durchgeführt werden.

Konsens: Konsens (88%)

Änderungshinweis

Für In-situ-Melanome soll eine komplette Exzision mit einem seitlichen Sicherheitsabstand von 5 mm durchgeführt werden.

E. Dippel, D. Dill

Bei klinischem Verdacht oder der histologischen Diagnose eines In-situ-Melanoms oder einer Lentigo maligna soll eine komplette Exzision erfolgen, um ein fortschreitendes Wachstum und damit den Übergang in ein invasives malignes Melanom zu verhindern. Randomisierte kontrollierte Studien zum adäquaten Sicherheutsabstand liegen derzeit nicht vor. Joyce et al. [78] untersuchten retrospektiv 410 Patienten mit Melanoma in situ und postulierten, dass bei der Technik der sog. weiten Exzision der histologische Sicherheitsabstand größer 3 mm sein sollte. Bei einem Sicherheitsabstand von unter 3 mm kam es in 3,8 % zu einem Rezidiv, bei über 3 mm nur zu 0,5 %. Kunishige et al. [79] zeigten in einer prospektiven Patientenserie mit Melanoma in situ (1072 Patienten), dass die Wahrscheinlichkeit einer Tumorfreiheit nach mikroskopisch kontrollierter Exzision mit einem seitlichen Abstand von 9 gegenüber 6 mm höher war. Allerdings besteht die methodische Problematik, dass die histologisch bestimmte, subklinische Ausbreitung auf ein mögliches klinisches Risiko (Rezidiv, Persistenz) übertragen wurde. Außerdem bezogen sich die Daten vor allem auf In-situ-Melanome im Gesicht und histologische Subtypen wurden nicht differenziert.

Bei einer vergleichsweise geringen Rezidivrate auch bei niedrigeren Sicherheitsabständen von unter 5 % müssen allgemeine Empfehlungen zu radikalen chirurgischen Maßnahmen bei in-situ-Melanomen kritisch hinterfragt werden. Nach aktueller Datenlage muss für alle Lokalisationen die histologisch komplette Exzision gefordert werden. Für das Gesicht und andere Problemlokalisationen stellte die mikroskopisch kontrollierte Chirurgie (ohne zusätzlichen Sicherheitsabstand) ein vertretbares Vorgehen dar [80][81][82]. Allerdings kann bei klinisch schwer abgrenzbaren Tumoren oder diskontinuierlichem Wachstum auch ein Sicherheitsabstand von 5-10mm vertretbar sein. Bei In-situ-Melanomen an anderen Lokalisationen hat sich historisch ein Sicherheitsabstand von 5mm etabliert.

Aufgrund fehlender vergleichender Studien zu Sicherheitsabständen kommt der Nachsorge mit klinischen Kontrollen durch visuelle Inspektion und konsekutiver Reexzision bei Rezidivverdacht eine besondere Wertigkeit zu.

4.3.4 Vorgehen bei R1- oder R2-Resektion

4.13 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Bei R1- und R2-Situation (mikroskopisch bzw. makroskopisch nachgewiesener Residualtumor) der Primärtumorregion soll immer eine Nachresektion erfolgen, wenn hierdurch eine R0-Situation erreichbar ist.

Wenn durch operatives Vorgehen keine R0-Resektion erreichbar ist, sollten andere Therapiemodalitäten zur Erreichung einer lokalen Tumorkontrolle (z. B. hypertherme Extremitätenperfusion, Strahlentherapie, Kryochirurgie) eingesetzt werden.

Bei R1- und R2-Situation der lymphangischen Metastasierungswege sowie der Lymphknoten des lokoregionalen Lymphabflussgebietes ist eine Nachresektion anzustreben. Bei Inoperabilität sollten andere Therapiemaßnahmen erwogen werden.

Bei R1- und R2-Resektion von Fernmetastasen (Stadium IV) ist ein individuelles Vorgehen durch eine interdisziplinäre Tumorkonferenz festzulegen.

Konsens: Konsens (88%)

D. Dill

Bei einem kurativen Behandlungsansatz soll eine R0-Resektion angestrebt werden.
Das Vorhandensein von Resttumor (Residualtumor) nach (chirurgischer) Therapie wird mit der R-Klassifikation im Bezug auf den Primärtumor und seine lokoregionale Ausbreitung definiert: R1 – mikroskopischer Residualtumor; R2 – makroskopischer Residualtumor. Aufgrund der prognostischen Bedeutung wird sie auch für Fernmetastasen nach chirurgischer oder Kombinationstherapie angewendet. Diese Klassifikation wird nicht in gleicher Weise für Lymphknotendissektionen angewendet.

Primärtumorregion

R1- und R2-Residualtumoren umfassen das lokal persistierende Melanom durch unvollständige Exzision bzw. das Lokalrezidiv durch Satelliten- und/oder tumornahe In-transit-Metastasen. Bei fehlendem Hinweis auf weitere Metastasen ist die chirurgische Resektion Therapie der Wahl.

Dabei sind die Sicherheitsabstände der Nachresektion abhängig von der Tumordicke des Primärtumors. Bei unklarer Tumorausdehnung (Lentigo maligna, Lentigo-maligna-Melanom, Lokalrezidive) sind Mapping-Biopsien zur Festlegung der Resektionsgrenzen hilfreich [83].

Wenn das operative Vorgehen die Morbidität zu stark erhöht, kann im Einzelfall von den oben genannten Empfehlungen abgewichen werden. Eine mikrographische Schnittrandkontrolle sollte in dieser Situation durchgeführt werden [75], [84], [85], [86].

Lokoregionales Lymphabflussgebiet

Lymphogene Metastasierung korreliert mit einer Verschlechterung der Prognose. Therapieziel ist die lokale Tumorfreiheit. Zu unterscheiden sind hier Metastasierungswege des Lymphabstromgebietes (Satellitenmetastasen, In-transit-Metastasen, subkutane Metastasen) und Lymphknotenmetastasen bei bestehender Metastasierung auf dem Boden einer Lymphgefäßinvasion. Einzelne kutane bzw. subkutane Metastasen sollten vollständig chirurgisch (im gesunden Gewebe) reseziert werden, wenn dadurch Tumorfreiheit erlangt werden kann [87]. Dies betrifft sowohl die R1- als auch die R2-Situation. Ist das wiederholte Auftreten von Metastasen nicht mehr chirurgisch kontrollierbar, sollten weitere Therapien in Betracht gezogen werden. Hier kommen verschiedene Verfahren zur Anwendung: Strahlentherapie, hypertherme Extremitätenperfusion, Kryochirurgie, Elektrochemotherapie oder topische Medikamente etc. Die Entscheidung erfolgt auch in Abhängigkeit von Begleiterkrankungen und Allgemeinzustand des Patienten.

Die vollständige Entfernung der regionären Lymphknoten (Lymphknotendissektion) soll bei einer Metastasierung in die regionalen Lymphknoten durchgeführt werden. Dabei wird die komplette Dissektion (R0) angestrebt. Eine Nachresektion (Re-Dissektion) bei R1/R2-Situation zur Erreichung einer R0-Situation sollte durchgeführt werden. Bei einer R1-Resektion im Rahmen einer adäquat durchgeführten Lymphknotendissektion sollte eine additive Strahlentherapie erwogen werden. Für den Fall einer inoperablen lokalen Situation sollte die weitere Therapie individuell nach Diskussion in einer interdisziplinären Tumorkonferenz und in Abstimmung mit dem Patienten erfolgen.

Fernmetastasen

Liegt die Perspektive einer potenziell kurativen Situation vor, sollte die R0-Resektion angestrebt werden.

Bei R1- und R2-Residualtumoren von Fernmetastasen nach chirurgischer Resektion (Stad. IV) ist ein individuelles Vorgehen zu wählen, abhängig vom Ausmaß der Mela-nomerkrankung, systemischer oder anderer Therapieoptionen [88], [89], [90], [91], [92], [93]. Liegt eine palliative Situation vor, sollte die Entscheidung nach Diskussion in einer interdisziplinären Tumorkonferenz und in Abstimmung mit dem Patienten erfolgen.

4.4 Radiotherapie des Primärtumors

4.14 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Bei Lentigo-maligna-Melanomen, die aufgrund von Ausdehnung, Lage und/oder Alter des Patienten für eine operative Therapie nicht geeignet sind, sollte die primäre Radiotherapie eingesetzt werden. Hiermit lassen sich gute Tumorkontrollraten erzielen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 4
Konsens: Starker Konsens (100%)

4.15 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Bei inoperablen R1- oder R2-resezierten Primärtumoren kann eine Radiotherapie mit dem Ziel der lokalen Kontrolle eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 4
Konsens: Starker Konsens (100%)

4.16 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018

Bei desmoplastischen Melanomen, die nicht mit ausreichendem Sicherheitsabstand reseziert wurden (< 1 cm bzw. R1/R2), sollte eine postoperative Radiotherapie durchgeführt werden, um die lokale Tumorkontrolle zu sichern.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2b
Konsens: Konsens (88%)

D. Vordermark

Vorliegende Daten zur definitiven Radiotherapie von Primärtumoren beziehen sich überwiegend auf Lentigo-maligna-Melanome. Es handelt sich dabei um Fallserien ausgewiesener Einrichtungen über einen langen Zeitraum [Farshad, A.,Burg, G.,Panizzon, R.,Dummer, R. 2002,#ID 127405], , [94], [95]. Bei Lentigo-maligna-Melanom wurden unterschiedliche hypofraktionierte Konzepte (typische Dosierungen von 7x6 Gy, 10x4,5 Gy bis 10x10 Gy) mit sehr geringen Energien aus dem Grenzstrahl-, Weichstrahl- und Orthovolt-Bereich (15–175 kV) eingesetzt. Die höchsten Dosisangaben stammen aus den Konzepten mit den niedrigsten Energien (also der geringsten Eindringtiefe). Zielgebiet war die klinisch sichtbare Ausdehnung plus lateraler Sicherheitssaum von etwa 1 cm. Teilweise wurden noduläre Anteile im Vorfeld entfernt. Eine langfristige Rezidivfreiheit nach Radiotherapie des Lentigo-maligna-Melanoms wurde damit in etwa 85 bis 95 % erreicht. Zur primären Radiotherapie nicht operabler Melanome anderer Typen liegen keine größeren Studien vor. Es ist davon auszugehen, dass die Ergebnisse bei diesen vergleichbar denen der palliativen Strahlentherapie von Metastasen sind und in der Mehrzahl der Fälle ein objektives Ansprechen, teilweise auch ein komplettes Ansprechen erreicht werden kann [95]. Daten zur postoperativen Strahlentherapie von Primärtumoren liegen insbesondere für das desmoplastische Melanom vor, da bei diesem Typ das Risiko für ein Lokalrezidiv besonders hoch ist. In kleineren Fallserien erfolgte nach primärer Resektion oder nach Rezidivresektion bei desmoplastischem Melanom eine postoperative Radiotherapie mit median 48 bis 50 Gy [96], [97], [98]. Die bestrahlten Patienten wiesen überwiegend knappe Schnittränder (< 1 cm) oder eine R1- bzw. R2-Situation auf. Die bestrahlten Patienten erreichten eine langfristige lokale Tumorkontrolle in 91 bis 100 %. In einer Kohortenstudie mit Vergleich zweier Subgruppen von Patienten mit desmoplastischem Melanom ohne bzw. mit postoperativer Radiotherapie (überwiegend 48–50 Gy) wies das bestrahlte Kollektiv signifikant schlechtere Prognosefaktoren auf (Schnittrand positiv oder ≤ 1 mm in 5 % vs. 49 %, Breslow > 4 mm in 82 % vs. 41 %, Clark-Level V in 89 % vs. 52 %) [99]. Die Lokalrezidivrate betrug 6 % in der Gruppe mit alleiniger OP und 7 % in der negativ selektierten Gruppe mit OP gefolgt von adjuvanter Radiotherapie. Für ein Kollektiv mit desmoplastischem Melanom, das mit alleiniger weiter Exzision (Schnittrand > 1 cm) ohne Strahlentherapie behandelt wurde, wird eine Lokalrezidivra-te von nur 4 % berichtet [100].

Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass eine postoperative Radiotherapie bei desmoplastischem Melanom, einem häufig primär lokal rezidivierenden Melanom, bei ausreichendem operativem Sicherheitsabstand (> 1 cm) zwar nicht erforder-lich ist, bei knapperen Schnitträndern oder sogar R1- oder R2-Situation aber eine hohe Wahrscheinlichkeit einer lokalen Tumorkontrolle sichern kann.

Daten zur Rolle einer postoperativen Radiotherapie des Primärtumors bei anderen Typen als dem desmoplastischen Melanom liegen kaum vor. Einige Arbeiten befassen sich mit der postoperativen Radiotherapie kutaner Melanome, überwiegend im Kopf-Hals-Bereich, sind aber aufgrund fehlender Angaben zu Patientencharakteristika und zur lokalen Tumorkontrolle nicht aussagekräftig [101], [102]. In einer Fallserie von 79 Patienten mit kutanem Melanom im Kopf-Hals-Bereich, bei denen nach weiter Exzision (Schnittrand 2–4 cm) aufgrund der Tumordicke (> 1,5 mm oder Clark-Level ≥ IV) eine hypofraktionierte Radiotherapie (30 Gy in Fraktionen zu je 6 Gy) durchgeführt wurde, betrug die lokoregionale Kontrollrate nach fünf Jahren 87 % [103]. Aufgrund der dominanten distanten Metastasierung wird ein möglicher Einfluss einer Radiotherapie auf das Überleben aber nicht angenommen.

Falls bei einem Nicht-Lentigo-maligna-Melanom eine primäre oder postoperative Radiotherapie mit kurativer Zielsetzung indiziert ist, sollte diese mit 50–70 Gy in konventioneller Fraktionierung (5 x 1,8–2,5 Gy/Woche) unter Miterfassung eines Sicherheitsabstandes von ca. 2 cm erfolgen. In palliativen Situationen können Primärtumorregionen in verkürzten Konzepten mit erhöhten Einzeldosen bestrahlt werden.

4.5 Histopathologische Untersuchung des Primärtumors

4.17 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2018

Obligat ist das histologische Staging nach der gültigen TNM-Klassifikation (Tumordicke nach Breslow, Ulzeration,*). Die Bestimmung des Tumortyps nach der WHO-Klassifikation ist wünschenswert.

Histopathologische Besonderheiten, wie mögliche Assoziation zu einem melanozytären Nävus, eine Regressionszone, morphologische Besonderheiten (z. B. desmoplastische Melanomanteile) und Gefäßeinbrüche sollen, soweit vorhanden, fakultativ miterfasst werden.

* Mitoserate bei Tumordicke

Konsens: Starker Konsens (100%)

Änderungshinweis

Obligat ist das histologische Staging nach der gültigen TNM-Klassifikation (Tumordicke nach Breslow, Ulzeration, Mitoserate bei Tumordicke < 1 mm). Die Bestimmung des Tumortyps nach der WHO-Klassifikation ist wünschenswert. Histopathologische Besonderheiten, wie mögliche Assoziation zu einem melanozytären Nävus, eine Regressionszone, morphologische Besonderheiten (z. B. desmoplastische Melanomanteile) und Gefäßeinbrüche sollen, soweit vorhanden, fakultativ mit erfasst werden.

C. Rose, T. Eigentler

Wichtigster Bestandteil des Befundberichtes ist die korrekte Diagnose eines malignen Melanoms einschließlich klinisch-pathologischer Korrelation. Hierzu sollen die zur Diagnose führenden, wichtigsten histopathologischen Kriterien beschrieben werden. In besonderen Situationen, wie z. B. einer starken Diskrepanz zwischen der klinischen Verdachtsdiagnose und der histologischen Melanomdiagnose, einem ungewöhnlichen Patientenalter oder des Entstehens in einer Hautnarbe, soll die Rückkopplung mit den Klinikern erfolgen und im Befund dokumentiert werden.

Klinisch und histologisch wird in der WHO-Klassifikation zwischen vier Melanomtypen unterschieden (Lentigo-maligna-Melanom, superfiziell spreitendes Melanom, knotiges Melanom, akrolentiginöses Melanom). Die Lokalisation des Melanoms am Integument ist für die Typenbestimmung und zur Definition der regionären Lymphknoten von Bedeutung. Daneben existieren seltene histologische Varianten, wie das spitzoide Melanom (Melanom mit Ähnlichkeiten zu einem Spitz-Nävus), das nävoide Melanom sowie das desmoplastische bzw. neurotrope Melanom. Eine perineurale Invasion wird in der Pn-Klassifikation dokumentiert. Melanome können in Assoziation zu einem kongenitalen bzw. erworbenen melanozytären Nävus entstehen. Eine Seltenheit ist die Entstehung in einem blauen Nävus [104]. Klinische Melanomtypen werden zunehmend mit molekularen Veränderungen assoziiert.

Die Eingruppierung des Primärtumors nach der TNM-Klassifikation ist die wichtigste Grundlage für das weitere diagnostische und therapeutische Vorgehen.

AJCC-Klassifikation, 8. Edition

In der AJCC-Klassifikation des Melanoms von 2016/17 gehen die Bestimmung der maximalen Tumordicke nach Breslow (gemessen an der Oberseite des Stratum granulosum bis zur tiefsten Tumorzelle) sowie eine Ulzeration des Primärtumors (durch Melanomwachstum unterbrochene Epidermis) ein . Die Angabe der Mitoserate ist in dieser Version der AJCC-Klassifikation nicht mehr notwendig.

AJCC-Klassifikation, 7. Edition

In der AJCC-Klassifikation des Melanoms von 2009 gehen die Bestimmung der maximalen Tumordicke nach Breslow (gemessen an der Oberseite des Stratum granulosum bis zur tiefsten Tumorzelle), eine Ulzeration des Primärtumors (durch Melanomwachstum unterbrochene Epidermis) und die Mitoserate ein [7]. Im Unterschied zur vorangegangenen Klassifikation ist die Bestimmung des Clark-Levels für die Einteilung nicht mehr relevant.

Der Nachweis von Mitosen führt bei dünnen Melanomen mit einer Tumordicke von unter 1 mm zu einer Unterscheidung in pT1a und pT1b. Retrospektive Auswertungen konnten zeigen, dass bei dünnen Melanomen bis zu 1 mm der Nachweis von Mitosen mit einer ungünstigen Prognose einhergeht. Eine deutschsprachige Arbeitsgruppe hat hierzu detaillierte Empfehlungen zur Bestimmung der Mitoserate vorgelegt [105]. Die Bestimmung der Mitoserate erfolgt anhand von Hämatoxylin-Eosin-Schnitten und die Beurteilung von 1 mm² oder bei dünnen Melanomen von einer kleineren Tumorfläche ist ausreichend. Es werden lediglich Mitosen mit eindeutiger Lokalisation im Korium berücksichtigt und in ganzen Zahlen angegeben [106].

Die lateralen und tiefen Schnittränder sollen auf das Fehlen bzw. Vorhandensein von Melanomverbänden beurteilt werden (Residualtumor-(R-)Klassifikation).
Bei der Bestimmung der Tumordicke nach Breslow werden assoziierte Anteile eines melanozytären Nävus nicht mitberücksichtigt, jedoch kann eine sichere Abgrenzung eines Nävusanteils von einem Melanomanteil im Einzelfall schwierig sein. Im Befundbericht sollte klar ausgedrückt werden, wie die Tumordicke in einem nävusassoziierten Melanom bestimmt wurde.

Das Melanom kann mit einer klinischen und histologischen Regression einhergehen, die im Befundbericht beschrieben werden sollte. Morphologisch besteht eine Regressionszone aus einer lymphozytären Entzündung mit Melanophagen, deutlicher Fibrose und verstrichenem Reteleistenrelief [107]. Einzelzellproliferate atypischer Melanozyten an der Junktionszone können noch erkennbar sein. Obwohl die prognostische Bedeutung nicht sicher geklärt ist, so scheint doch eine ausgedehnte Regressionszone mit einer Prognoseverschlechterung einherzugehen [108].

Selten beobachtet man in einem Primärtumor einen Einbruch in Venen (V-Klassifikation) oder Lymphgefäße (Lymphangiosis melanomatosa) (L-Klassifikation). Ein Gefäßeinbruch ist mit einer schlechteren Prognose verbunden und sollte im Befundbericht erwähnt werden [109]. In der Primärexzision gefundene Mikrometastasen und In-transit-Metastasen werden in der TNM-Klassifizierung im N-Status berücksichtigt.

Werden zur Diagnosefindung immunhistologische Untersuchungen zur melanozytären Differenzierung eines malignen Tumors eingesetzt (z. B. S100B-Protein, HMB45, Melan A), sollen diese Ergebnisse mitgeteilt werden.

4.6 Initiale Ausbreitungsdiagnostik bis Stadium II B

Neben der Ganzkörperuntersuchung, welche die komplette Inspektion des Integuments einschließlich der angrenzenden und einsehbaren Schleimhäute sowie die Palpation der Lymphabstromgebiete und Lymphknotenstationen miteinschließt, werden die im Folgenden aufgeführten Untersuchungen empfohlen.

4.18 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2018