12. Tumorgerichtete palliative Therapie – Magenkarzinom

Hintergrund
Im Vergleich mit den supportiven Maßnahmen („best supportive care“, BSC) konnten für die systemische Chemotherapie nicht nur eine statistisch signifikante Verbesserung der Überlebenszeit (HR 0,39; 95% KI, 0,28-0,52) [757], [749], [750], [751], [758], [759], sondern auch ein längerer Erhalt der Lebensqualität [749], eine bessere Symptomkontrolle, und eine Verbesserung des Allgemeinzustands [749], [753] nachgewiesen werden. Allerdings muss darauf hingewiesen werden, dass in diese Studien ausschließlich Patienten mit Allgemeinzustand ECOG 0-2 eingeschlossen wurden. Bei Patienten mit deutlich reduziertem Allgemeinzustand (ECOG 3) und/oder sehr hohem Lebensalter ist der Nutzen einer systemischen Chemotherapie nicht belegt [754] und die Therapie oftmals auch nicht durchführbar [760].

Das mittlere Erkrankungsalter für das Magenkarzinom in Deutschland liegt gegenwärtig bei 70 Jahren für Männer und bei 75 Jahren für Frauen [3], [761]. Im Gegensatz dazu liegt das mediane Alter der in die meisten klinischen Studien eingeschlossenen Patienten zwischen 55 und 65 Jahren. Nur solche älteren Patienten, die einen ausreichenden Performance-Status und keine signifikanten Komorbiditäten haben, wurden in die genannten Therapiestudien eingeschlossen. Weil mit zunehmendem Alter auch die Häufigkeit altersassoziierter Veränderungen steigt, wie in nachfolgender Tabelle 8 genannt, ist bei entsprechendem Verdacht eine systematische Erfassung von Komorbiditäten sinnvoll [762], [763], [764], [765], [766], [767], [768], [769], [770], [771], [772].

Auf die Frage, ob die Altersverteilung der in die jeweilige Therapiestudie eingeschlossenen Patienten für die Population von Patienten mit Magenkarzinom in Deutschland repräsentativ ist, wird bei der Darstellung und Diskussion der einzelnen Therapieregime eingegangen (siehe v.a. Kapitel Vorgehen bei Tumoren ohne HER-2-Überexpression). Aktuell liegen nur wenige Phase II-Studien vor, in die ausschließlich ältere Patienten eingeschlossen wurden.

Die Frage nach dem Vergleich der Kombinations- versus Monotherapie speziell bei älteren Patienten wurde in aktuellen Studien kaum untersucht [773]. Allerdings profitieren Patienten in guten Allgemeinzustand auch in höherem Alter von einer intensiveren Therapie [774]. Eine 2008 publizierte, randomisierte Phase II-Studie [755], in der die Monotherapien mit S-1 und Capecitabin miteinander verglichen wurden, konnte die Durchführbarkeit einer Monotherapie mit Capecitabin und mit S-1 bei älteren Patienten belegen. Die Ergebnisse entsprechen anderen Studien für die Monotherapie mit Fluoropyrimidinen [756] (AWMF Reg.- Nr. 032/009).

Hintergrund

Da das mediane Überleben von Patienten mit einem metastasierten Magenkarzinom ohne Therapie kurz ist und die Progression in der Regel mit einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes einhergeht, ist der möglichst rasche Beginn einer Chemotherapie essentiell [643], [644], [722], [756].

Durch eine palliative Chemotherapie wird die Überlebenszeit von Patienten mit Magenkarzinom im Stadium IV im Vergleich zu einer ausschließlich supportiv orientierten Therapie erheblich verlängert.  In der aktuellen Cochrane Meta-Analyse wurden hierzu 60 randomisierte Studien mit fast 11.700 Patienten ausgewertet. Es zeigte sich eine klinisch überaus relevante und hoch signifikante Verbesserung des Überlebens um durchschnittlich 6,7 Monate mit einer Hazard ratio von 0,3 (KI 0,24–0,55) [757].

Durch eine Kombinationschemotherapie wird nach dieser Meta-Analyse – um den Preis etwas erhöhter hämatologischer und gastrointestinaler Toxizitäten – eine weitere Überlebensverbesserung um etwa 1 Monat erzielt: Hazard ratio von 0,84 (KI 0,79–0,89). Außerdem wird durch eine Chemotherapie eine Stabilisierung des Allgemeinzustandes und der Lebensqualität erreicht [776], [777], [778] ,[779] ,[780].

Hintergrund

Durch eine medikamentöse Systemtherapie in der ersten palliativen Therapielinie wie auch in der Zweitlinie wird - zumindest bei Patienten in gutem Allgemeinzustand - eine verlängerte Überlebenszeit erreicht, zusätzlich verlängert sich die Zeit bis zur klinisch-symptomatischen Progression, wodurch sich eine bessere Symptomkontrolle ableiten lässt.

Die Zeit bis zur Progression kann aber recht kurz sein. 

Da eine unbemerkte Erkrankungsprogression zu einer Exposition der Patienten mit einer ineffektiven Therapie führt, sind klinische und bildgebende Kontrolluntersuchungen in regelmäßigen Abständen erforderlich. Die Zeit bis zur bildgebenden Progression kann jedoch recht kurz sein. Eine mögliche Belastung durch engmaschige bildgebende Untersuchungen ist gegenüber der Belastung durch Fortführung einer möglicherweise ineffektiven Chemotherapie zu vernachlässigen. Daher ist eine engmaschige Reevaluation und Bildgebung alle 6-12 Wochen indiziert. Das Zeitintervall und die Art der Diagnostik sollten sich dabei an der klinischen Situation orientieren. [759].

Hintergrund

In der überwiegenden Mehrzahl der Studien [643], [722], [756], [776], [777], [778] wurde die Therapie bis zur Tumorprogression, inakzeptabler Toxizität oder Zurücknahme des Einverständnisses durch den Patienten durchgeführt. In drei Studien wurde die Dauer für die Erstlinientherapie folgendermaßen festgelegt:

1. Cunningham [644]: Maximale Therapiedauer 8 Zyklen (entspricht 24 Wochen); bei Einsatz der anthrazyklinhaltigen Regime (ECF, EOX, EOF, ECX) sollte daher – auch bei guter Verträglichkeit und Wirksamkeit - die Dauer der Erstlinientherapie auf 24 Wochen begrenzt werden.
2. Für das Cisplatin/HD-5-FU/PLV-Regime [779] wurde die Dauer der Erstlinientherapie auf 4 Zyklen von jeweils 7 Wochen begrenzt. Dabei wurde im letzten Zyklus kein Cisplatin eingesetzt. Der Nutzen einer längeren Therapiedauer ist für dieses Regime nicht belegt.
3. In der ToGA Studie, die den Einsatz von Trastuzumab zusammen mit Cisplatin/Fluoropyrimidin in der Erstlinientherapie bei HER-2-positiven Patienten untersucht hat, wurde die Chemotherapie auf 6 Zyklen begrenzt und anschließend eine Erhaltungstherapie mit Trastuzumab fortgesetzt [722]. Die Lebensqualität blieb auch unter der Erhaltungstherapie mit Trastuzumab längere Zeit stabil als im Arm ohne Trastuzumab [781].

Die Dauer einer palliativen Chemotherapie selbst war aber bislang nicht Gegenstand von klinischen Studien. Die negativen Auswirkungen der palliativen Chemotherapie auf Aspekte der Lebensqualität sind auch bei intensiveren Therapie-Schemata nur gering [774], [782]. Bei der Wahl der individuellen Chemotherapie sollte daher das Nebenwirkungsprofil, die damit verbundene potentielle Beeinflussung der Lebensqualität des individuellen Patienten, die Tumorlast und der Remissionsdruck in Betracht gezogen werden [757].

Hintergrund

Der prädiktive Wert der HER-2-Überexpression beruht im Wesentlichen auf der ToGA-Studie [481]. Die Ergebnisse dieser randomisierten Phase III-Studie zeigten, dass die Addition des HER-2-Antikörpers Trastuzumab zur Standardchemotherapie bei Patienten mit positivem HER-2-Status eine signifikante Verbesserung der Überlebenszeit (s. unten) bewirkt.

Im Vorfeld dieser Studie war der HER-2-Status bei 3.807 Patienten aus Europa, Lateinamerika und Asien bestimmt worden. Der Anteil der HER-2-positiven Magenkarzinome – in der o. g. Studie definiert als eine HER-2-Genamplifikation, nachgewiesen mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH+) oder immunhistochemisch dreifach positiver HER-2-Expression (IHC 3+) - lag bei 22 %. In der Subgruppe der Patienten, deren Tumoren IHC3+ oder IHC2+/FISH+ waren, war Trastuzumab besonders wirksam. Das mediane Überleben der so behandelten Patienten in dieser Subgruppe lag bei 16 Monaten (versus 11,8 Monaten bei Therapie ohne Trastuzumab). In den Subgruppen IHC0/FISH+ und IHC1+/FISH+ konnte hingegen für die mit Trastuzumab behandelten Patienten kein Vorteil in Bezug auf die Überlebenszeit beobachtet werden.

Bei kritischer Analyse liefert die ToGA-Studie lediglich einen indirekten Hinweis dafür, dass die HER-2-Überexpression prädiktiv für das Ansprechen auf Trastuzumab beim Magenkarzinom ist, da HER-2-negative Patienten in die Studie nicht eingeschlossen wurden. Aufgrund der vermutet starken Analogie dieser Daten zum Mammakarzinom, wo die HER-2-Inhibition als therapeutische Strategie bei HER-2-überexprimierenden Tumoren etabliert ist, wird die prädiktive Wertigkeit der HER-2-Überexpression beim Magenkarzinom als überzeugend beurteilt. Allerdings wurde analog zur Subgruppenanalyse der ToGA-Studie, für die Indikationsstellung zur Behandlung mit Trastuzumab die HER-2-Positivität als IHC3+ oder IHC2+/FISH+ definiert [481], [785].

PD-L1 Status. Die Wirkung von Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, gastroösophagealem Übergangskarzinom oder Adenokarzinom des Ösophagus korreliert in einer Vielzahl von Studien mit der immunhistologisch nachweisbaren Expression von PD-L1 auf Tumorzellen und/oder Immunzellen. Zur Beurteilung der PD-L1-Expression im Tumorgewebe und im umgebenden Mikromilieu wurden verschiedene Algorithmen entwickelt.

Beim Combined Positive Score (CPS) werden die positiv gefärbten Tumorzellen und Immunzellen auf die vitalen Tumorzellen bezogen und mit 100 multipliziert, woraus sich ein rechnerischer Scorewert (kein Prozentwert!) ergibt, der theoretisch auch > 100 sein kann. Per Definition ist der CPS auf einen Wert von 100 begrenzt. Als Immunzellen werden hier Lymphozyten und Makrophagen betrachtet. Granulozyten werden nicht berücksichtigt.

Beim TAP (Tumor Area Positivity)-Score handelt es sich um einen Flächenwert. Es wird die Fläche der PD-L1 positiven Zellen in beliebiger Intensität (Tumorzellen und tumorassoziierte Immunzellen) bezogen auf das gesamte Tumorareal und mit 100 % multipliziert. In der RATIONALE-305-Studie wurde die PD-L1 Färbung vor dem Einsatz von Tislelizumab mit Hilfe des TAP (Tumor Area Positivity)-Scores bestimmt [786], [787], [788].

Der prädiktive Wert des PD-L1 Expressionsstatus ermittelt mittels CPS basiert im Wesentlichen auf den Studien CheckMate 649, KEYNOTE-859 und RATIONALE-305 [476], [478], [786]. Die Ergebnisse dieser randomisierten Phase-III-Studien zeigten, dass die Zugabe des PD-1-Inhibitors Nivolumab oder Pembrolizumab zu einer Fluoropyrimidin-Platin-basierten Kombinationschemotherapie in der Erstlinientherapie zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit führt, wenn eine immunhistologisch nachweisbare Expression von PD-L1 auf Tumorzellen und/oder Immunzellen (CPS) im Tumorgewebe (Biopsie oder Resektat) vorliegt.

CheckMate-649 war eine randomisierte, nicht verblindete Phase-III-Studie, die die Kombinationstherapie von Nivolumab und Chemotherapie (FOLFOX oder XELOX) im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2-negativem, Magenkarzinom, gastroösophagealem Übergangskarzinom oder Adenokarzinom des Ösophagus untersuchte [476]. In der präspezifizierten Subgruppe mit CPS ≥ 5 zeigte der Nivolumab-Chemotherapiearm ein medianes Gesamtüberleben von 14,4 Monaten gegenüber 11,1 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,71 [0,59-0,86], p < 0,0001). Gemäß CheckMate-649 wurde Nivolumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin-Platin-basierten Chemotherapie bei Patienten mit einem Tumor mit einem CPS ≥ 5 von der EMA zugelassen.

Bei KEYNOTE-859 handelte es sich um eine Phase-3-Studie, in der eine dreiwöchige Kombinationstherapie mit Chemotherapie (FLP oder XELOX) plus Pembrolizumab oder Placebo bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht wurde [478]. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, das in der Intention-to-Treat (ITT)-Population und in der Population mit einem CPS ≥ 1 und einem CPS ≥ 10 gemessen wurde. In der ITT-Population war das mediane Gesamtüberleben in der Pembrolizumab-Gruppe länger als in der Placebo-Gruppe, sowohl bei Teilnehmern mit einem CPS ≥ 1 (13,0 Monate [11,6-14. 2] vs. 11,4 Monate [10,5-12,0]; 0,74 [0,65-0,84]; p<0,0001) als auch bei Teilnehmern mit einem CPS ≥10 (15,7 Monate [13-8-19-3] vs. 11,8 Monate [10,3-12,7]; 0,65 [0,53-0,79]; p<0,0001). Gemäß KEYNOTE-859 wurde Pembrolizumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin-Platin-basierten Chemotherapie bei Patienten mit einem Tumor mit einem CPS ≥ 1 von der EMA zugelassen.

MSI-Status. Das Vorliegen einer hochfrequenten Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) als Folge einer defekten Mismatch-Reparatur (MMR)-Systems (MMRd) im Tumor ist prädiktiv für das Ansprechen auf eine Therapie mit PD-1-Inhibitoren. Beim fortgeschrittenen Magenkarzinom liegt die Prävalenz von MSI-H/MMRd bei ca. 5% [789], [790], [791]. Ergebnisse einer RCT zur Wirksamkeit von PD-1 Inhibitoren für diese Subgruppe liegen nicht vor. Allerdings zeigt sich konsistent in Subgruppenanalysen aus den o.g. Phase-III-Studien, dass MSI-H/MMRd der stärkste Biomarker für das Ansprechen auf eine Therapie mit PD-1 Inhibitoren ist. Beispielsweise zeigte sich in der Subgruppenanalyse der CheckMate-649-Studie bei Patienten mit MSI-H/MMRd-Tumoren ein medianes Gesamtüberleben von 38,7 Monaten im Nivolumab-Chemotherapiearm gegenüber 12,3 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,34 [0,16-0,74]) [792]. Ein ähnlicher Überlebensvorteil zeigte sich in der Pembrolizumab-Chemotherapiegruppe gegenüber der Placebogruppe in der KEYNOTE-859-Studie (HR 0,34 [0,18-0,66]) [478].

Weitere Hinweise auf die Wirksamkeit einer Therapie mit PD-1-Inhibitoren bei Patienten mit MSI-H/MMRd-Tumoren liefert die randomisierte, 3-armige Phase-3-Studie Keynote-062 [791], in der Pembrolizumab allein oder Pembrolizumab plus Chemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit einem CPS ≥ 1 untersucht wurde. In den verschiedenen Behandlungsarmen hatten jeweils 14, 17 bzw. 19 Patienten einen MSI-H/MMRd-Status. Auch hier zeigte sich in der Subgruppenanalyse der Patienten mit MSI-H/MMRd-Tumoren ein ähnlicher Überlebensvorteil in der Pembrolizumab-Chemotherapiegruppe gegenüber der Kontrollgruppe mit alleiniger Chemotherapie (HR 0,37 [0,14-0,97]). Noch deutlicher war der Überlebensvorteil in der Gruppe, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielt, gegenüber der Kontrollgruppe mit alleiniger Chemotherapie (HR 0,29, 95% KI: 0,11-0,81).

Hinweis für die pathologische Aufarbeitung: Die Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms mit Trastuzumab ist gemäß Europäischer Arzneimittelagentur an die Bestimmung des HER-2neu-Status gekoppelt [793]. Bei der Bestimmung des HER-2-Status muss die Zuverlässigkeit der eingesetzten Nachweisverfahren sichergestellt sein. Dies beinhaltet die interne Testvalidierung, die Verwendung standardisierter Protokolle und interner Kontrollen sowie die regelmäßige erfolgreiche Teilnahme an externen Qualitätssicherungsmaßnahmen [794]. Prinzipien zur Durchführung der HER-2-Testung sind von einem deutschen Expertenforum zusammengefasst worden [785].

Zwei randomisierte Phase III Studien konnten zeigen, dass bei Tumoren, die eine Claudin 18.2 Überexpression aufweisen, die Hinzunahme des Claudin 18.2 Antikörpers Zolbetuximab zu einer Oxaliplatin/Fluoropyrimidin basierten Therapie das Überleben verbessern kann. In der gepoolten Analyse der Spotlight- und Glow-Studie mit 1072 Patienten konnte das mediane Überleben von 13,7 auf 16,4 Monate verlängert werden (HR 0,77; 95%CI 0,67-0,89) [783], [784].

Zolbetuximab ist für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen, deren Tumor Claudin (CLDN) 18.2 positiv ist. Daher ist die Bestimmung von Claudin 18.2 mittels Immunhistochemie vor Beginn der Erstlinientherapie indiziert. Empfehlungen diesbezüglich werden in dem nächsten Update der Leitlinien diskutiert.

Hintergrund

Bereits eine systematische Aufarbeitung der bis einschließlich März 2009 publizierten Literatur in einer Meta-Analyse [748], [795] konnte einen statistisch signifikanten und konsistenten Überlebensvorteil für Cisplatin/Fluoropyrimidin-haltige Kombinationstherapien im Vergleich zur Monotherapie mit 5-FU nachweisen (N=1.914 Patienten in 13 Studien; HR für das Gesamtüberleben 0,82; 95% KI 0,74-0,90). Dies entspricht medianen Überlebenszeiten von 8,3 vs. 6,7 Monaten für die mit Kombinations- versus Monotherapie behandelten Patienten. Bei Analyse der Zeit zur Tumorprogression konnte eine noch stärkere Überlegenheit der Kombinationstherapie nachgewiesen werden (HR 0,67; 95% KI, 0,49-0,93). Beim Vergleich der Toxizitäten bestanden keine signifikanten Unterschiede [796]. Fluoropyrimidin-/Platin-haltige Kombinationen werden in den meisten aktuellen Phase III-Studien als Referenzarm eingesetzt [643], [646], [778], [797], [798].

In der aktuellen Fassung der Cochrane-Meta-Analyse mit nunmehr 60 randomisierten Studien und beinahe 11.700 Patienten wurden diese Ergebnisse noch einmal bestätigt mit einer signifikanten Verbesserung des Überlebens um durchschnittlich 6,7 Monate und einer Hazard ratio von 0,3 (KI 0,24–0,55) [757]. Eine Kombinationschemotherapie erzielt eine weitere Überlebensverbesserung um etwa 1 Monat: Hazard ratio von 0,84 (KI 0,79–0,89) um den Preis einer erhöhten, in der Regel aber gut steuer- und therapierbaren Toxizität. Allerdings repräsentieren diese gepoolten Ergebnisse eine generelle Abschätzung der in den letzten 25 Jahren gebräuchlichen Kombinationstherapien. Der Zusatznutzen einer modernen Zweifach-Kombination mit 5-FU und Irinotecan oder Oxaliplatin vs. einer 5-FU-Monotherapie könnte die Ergebnisse gegenüber Cisplatin/5-FU weiter verbessern [757]. Mögliche Nebenwirkungen dieser modernen Kombinationstherapien sind gut behandelbar.

Bei Vorliegen von Kontraindikationen ist eine Therapie mit FOLFIRI eine mögliche Behandlungsalternative [799], [800]. Für die weiterführende, methodische und inhaltliche Diskussion dieser Frage wird auf den Evidenzbericht, Themenbereich palliative tumorspezifische Therapie, verwiesen.

Hintergrund

Die Evaluierung von Docetaxel beim metastasierten Magenkarzinom erfolgte in der pivotalen V325-Studie, in der Docetaxel in Kombination mit Cisplatin/5-FU mit Cisplatin/5-FU allein als Kontrollarm verglichen wurde [797]. DCF verbesserte die Zeit bis zur Progression (primärer Endpunkt) und darüber hinaus die Ansprechrate und das Gesamtüberleben (HR 0,77; log-rank p=0,02; 2-Jahres-Überlebensrate 18,4 v 8,8 %). Dies übersetzte sich in einen längeren Erhalt der Lebensqualität und des Allgemeinzustandes (Karnofsky-Index) der Patienten.

Eine weitere randomisierte Phase II-Studie bestätigte die verbesserten Ansprechraten von DCF im Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit Epirubicin (ECF) [798], lieferte noch keine signifikant bessere Lebensqualität. Dabei wurde in dieser kleineren Studie eine andere methodische Herangehensweise bei der Auswertung der Lebensqualität gewählt: Roth verglich die durchschnittlichen Werte der Lebensqualität, während Ajani die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität verglich. In der Studie von Roth betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen einer objektiven Remission bei DCF 1,6 Monate, im Vergleich zu 3 Monaten bei ECF. Dieser Aspekt kann bei Patienten mit hohem Remissionsdruck wie z. B. im Falle einer tumorbedingten Obstruktion und in der neoadjuvanten Situation von Bedeutung sein.

Die Addition von Docetaxel zu CF verschlechterte allerdings das ohnehin ungünstige hämatologische Toxizitätsprofil des CF-Schemas [797]. Neutropenien Grad 3 und 4 traten mit DCF häufiger auf (82 % vs. 57 %). Damit stieg das Infektionsrisiko während der Neutropenie von 12 % mit CF auf 29 % mit DCF an. Die Nebenwirkungsraten waren bei älteren Patienten (> 65 Jahre) besonderes hoch. Eine primär-prophylaktische Applikation von G-CSF fand in der Studie nicht statt. Es gab keine Unterschiede in der Rate toxischer Todesfälle zwischen den beiden Studienarmen [797].

Bei der Interpretation der Studie von van Cutsem sollte berücksichtigt werden, dass das mediane Alter der Patienten in beiden Therapiearmen bei 55 Jahren lag. Damit waren die in diese Studie eingeschlossenen Patienten etwa 10 Jahre jünger als in anderen Studien [644]. Die wenigen älteren Patienten litten mehr unter der Toxizität des DCF-Regimes. Die Ergebnisse dieser Studie sind deshalb nur mit Einschränkung auf die allgemeine Population von Patienten mit Magenkarzinomen in Deutschland zu übertragen (medianes Erkrankungsalter bei Männern je 70 Jahre, bei Frauen 75 Jahre [3]).

Bei der Interpretation der Studie von van Cutsem sollte berücksichtigt werden, dass das mediane Alter der Patienten in beiden Therapiearmen bei 55 Jahren lag. Damit waren die in diese Studie eingeschlossenen Patienten etwa 10 Jahre jünger als in anderen Studien [644]. Die wenigen älteren Patienten litten mehr unter der Toxizität des DCF-Regimes. Die Ergebnisse dieser Studie sind deshalb nur mit Einschränkung auf die allgemeine Population von Patienten mit Magenkarzinomen in Deutschland zu übertragen (medianes Erkrankungsalter bei Männern je 70 Jahre, bei Frauen 75 Jahre [3]).

Ziele der Entwicklung „modifizierter“ Protokolle mit der Kombination von Docetaxel, Fluoropyrimidinen und Platinderivaten waren die Verbesserung des Nebenwirkungsprofiles und die Evaluation Docetaxel-haltiger Regime bei älteren Patienten [757].

Auf Grund der erhöhten Nebenwirkungsrate mit dem klassischen DCF-Regime, insbesondere bei älteren Patienten, wurden alternative, besser verträgliche Therapieprotokolle wie das Gastro-Tax- und das FLOT-Regime evaluiert [797], [798], [799], [800], [801], [802], [803], [804], [805], [806].

In der FLOT-Studie wurde das vorpublizierte FLO-Schema um Docetaxel 50 mg/m² ergänzt [776]. 59 Patienten wurden mit einem medianen Alter von 60 Jahren eingeschlossen. 93 % der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung. Dosisreduktionen waren nicht nötig. 46,3 % der Patienten zeigten eine Neutropenie Grad 3-4, 3,7 % hatten eine febrile Neutropenie. Die Raten an Grad 3-4 Durchfall und Fatigue lagen bei 14,8 % und 11,1 %. Die Ansprechrate lag bei ~50 %. Das progressionsfreie bzw. das Gesamtüberleben lag bei 5,3 bzw. 11,3 Monaten.

Die Dreifach-Kombination FLOT wurde explizit auch bei älteren Patienten untersucht. Hier zeigte sich bei guter Wirksamkeit jedoch eine höhere Rate an Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Zweifach-Kombination [801]. Im Vergleich mit dem FLO-Regime war die Dreifachtherapie mit FLOT bei Patienten älter als 65 Jahre mit einer signifikant höheren Rate an Grad 3-4 Nebenwirkungen assoziiert (81,9 % vs. 38,6 %). Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung und >70 Jahre zeigte sich kein Vorteil in der Wirksamkeit für die Dreifachtherapie. Trotz höherer Nebenwirkungsrate zeigte sich kein negativer Einfluss auf die Lebensqualität [774]. Diese Phase II-Studie mit 143 Patienten legt den Schluss nahe, dass eine solche Dreifachkombination bei älteren Patienten nur im Einzelfall indiziert erscheint.

In der mDCF-Studie von Shah [802] wurde erstmals ein 2-wöchentliches modifiziertes DCF-Regime (n=54) gegenüber dem 3-wöchentlichen Standard DCF-Regime (n=31) evaluiert. Der Therapiearm mit DCF musste aufgrund von Toxizität (71 % Grad 3/4 innerhalb der ersten 3 Monate) vorzeitig geschlossen werden. Die Therapie mit modifiziertem DCF war weniger toxisch und aufgrund besserer Durchführbarkeit wirksamer mit einer 6-Monats PFS Rate von 63 % gegenüber 53 % mit DCF und einem signifikant verbesserten Überleben auf 18,8 Monate vs. 12,6 Monate mit DCF.

Zusammenfassend sprechen die vorliegenden Ergebnisse einer Meta-Analyse und mehrerer Phase II-Studien für eine reduzierte hämatologische Toxizität der FLOT, T-PLF (TEX) und mDCF-Schemata. Allerdings wurden keine Phase III-Studien zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit dieser Schemata im Vergleich zum klassischen DCF durchgeführt.

In einer chinesischen Phase-III-Studie (n=243) [803] wurde modifiziertes DCF mit Cisplatin/5-FU als Kontrollarm verglichen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Im Vergleich zu Cisplatin/5-FU waren PFS (7,2 vs. 4,9 Monate), OS (10,2 vs. 8,5 Monate) und die Gesamtansprechrate (48,7 % vs 33,9 %) signifikant mit mDCF verbessert. Allerdings war auch der Anteil an Grad 3/4 AEs signifikant mit mDCF erhöht (77,3 % vs. 46,1 %).

Die französische GASTFOX-Studie [807] verglich randomisiert modifiziertes FLOT gegen FOLFOX bei 506 Taxan-naiven Patienten mit HER2-negativem Tumor. Sowohl im primären Endpunkt PFS (7,5 vs 6,6 Monate) als auch in den sekundären Endpunkten OS (15,1 vs. 12,7 Monate) und Gesamtansprechrate (66,0 vs. 56,7 %) zeigte sich eine signifikante Überlegenheit des mFLOT-Schemas gegenüber FOLFOX. Obwohl auch hier der Anteil an therapie-assoziierten AE’s im mFLOT-Arm erhöht war, war die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität verlängert. In den Subgruppenanalysen profitierten insbesondere Patienten mit einem ECOG Performance Status von 0, jüngere Patienten < 65 Jahre sowie Patienten mit einem diffusen Subtyp des Magenkarzinoms von dem mFLOT-Schema. 

Demgegenüber konnte die japanische JCOG1013-Studie durch die randomisierte Hinzunahme von Docetaxel zu der Kombination von Cisplatin und S1 [805] in 741 Patienten keine Verbesserung des OS, PFS oder der Ansprechrate zeigen bei einer erhöhten Toxizität im Docetaxel-Arm. Inwieweit diese Ergebnisse auf ein europäisches Patientenkollektiv übertragen lassen, ist unklar.

Zusammenfassend sprechen die Daten dafür, dass ein modifiziertes DCF-Schema insbesondere bei jüngeren, fitten Patienten mit hohem Remissionsdruck eingesetzt werden kann. Zur Wirksamkeit nach einer Taxan-Vorbehandlung im neoadjuvanten/perioperativen Setting liegen keine belastbaren Daten vor.

Hintergrund

Oxaliplatin, ein Platinderivat der dritten Generation, hat in der Therapie des Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs und des Magens einen festen Stellenwert. Wesentlicher Unterschied zu Cisplatin ist die geringere Nephrotoxizität, welche die Hyperhydratation überflüssig macht. Allerdings wird dieser Vorteil mit einer höheren Rate an peripherer Neuropathie erkauft. Die Details sind sehr gut in der Meta-Analyse [757] dargestellt.

Zur weiteren Klärung werden folgende Studien besprochen:
Auf der Basis multipler Phase II-Studien beim Magenkarzinom wurden in den letzten Jahren zwei randomisierte Phase III-Studien [645], [646] sowie eine weitere randomisierte Phase II-Studie [643] zum Stellenwert von Oxaliplatin beim Magenkarzinom durchgeführt: Die englische REAL-2-Studie (n=1.002) [644] hat den Stellenwert von Oxaliplatin (O) als Alternative zu Cisplatin (C) und Capecitabin (X) als Alternative zu 5-FU (F) innerhalb der Permutation des ECF-Protokolls (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU) überprüft (2x2-Randomisierung; insgesamt 4 Therapiearme ECF, ECX, EOF, EOX). Diese Studie konnte die Non-Inferiorität von Oxaliplatin im Vergleich zu Cisplatin und von Capecitabin im Vergleich zu 5-FU belegen. Die Patienten im EOX-Arm hatten - im Vergleich zu den Patienten im ECF-Arm - zudem ein signifikant verlängertes Überleben (11,2 vs. 9,9 Monate; HR 0,66-0,97; p=0,02). Die Rate an thromboembolischen Ereignissen, Anämie und Leukopenie war bei den mit Cisplatin behandelten Patienten deutlich höher als unter Therapie mit Oxaliplatin.

Eine zweite Studie (n=220) [646] verglich die Oxaliplatin-haltige Zweifachkombination FLO (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin) mit der Cisplatin-haltigen Kombination FLP (5-FU, Leucovorin, Cisplatin). Die Ergebnisse zeigten für die Gesamtpopulation dieser Studie nicht-signifikante Trends zur Verbesserung des progressionsfreien und Gesamtüberlebens. Eine ungeplante Subgruppenanalyse zeigte, dass besonders Patienten über 65 Jahre (n=94) von dem Oxaliplatin-haltigen Protokoll FLO profitiert haben (Ansprechrate 40 % vs. 16 %, progressionsfreies Überleben 6,0 vs. 3,1 Monate, Gesamtüberleben 13,9 vs. 7,2 Monate). Eine mögliche Erklärung für dieses Ergebnis ist die hohe Rate an frühen Therapieabbrüchen bei älteren Patienten im Cisplatinarm. In der Gesamtpopulation verursachte FLO signifikant weniger Grad 1-4 Anämie, Leukopenie, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Nierentoxizität und thromboembolische Ereignisse als FLP.

Diese Daten bestätigen die Ergebnisse einer früheren retrospektiven Analyse (n=1.080), in der Effektivität und Toxizität Cisplatin-haltiger Kombinationschemotherapien bei Patienten mit Magenkarzinomen unter 70 und > 70 Jahre miteinander verglichen wurden [808]. Dabei war bezüglich der Toxizitäten insgesamt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Altersgruppen festzustellen. Allerdings musste die Cisplatin-haltige Chemotherapie bei Patienten > 70 Jahre häufiger vorzeitig abgebrochen werden (49 vs. 37 %. p=0,06).

Die Cochrane Meta-Analyse von 2017 bestätigt eindeutig, dass Oxaliplatin dem Cisplatin keinesfalls unterlegen ist [757]. Zusammenfassend lässt sich zum Stellenwert der Oxaliplatin- im Vergleich zu Cisplatin-basierten Therapieregimen feststellen, dass die Evidenz aus zwei großen, methodisch adäquaten, randomisierten Studien mit insgesamt 1.222 Patienten gegen signifikante Unterschiede im Gesamt- und progressionsfreien Überleben zwischen den Therapieregimen spricht. Relevante Unterschiede bestehen im Toxizitätsprofil. Diese sind im Evidenzbericht im Detail aufgeführt. Der gegenüber der Evidenz abgeschwächte Empfehlungsgrad ergibt sich daraus, dass Oxaliplatin in der gegebenen Indikation in Deutschland nicht zugelassen ist.

Inzwischen wird Oxaliplatin auch international häufig als Kombinationspartner von Chemotherapien beim Magenkarzinom eingesetzt.

Fazit: Sowohl Oxaliplatin als auch Cisplatin sind in Kombination mit infusionalem 5-FU oder oralen Fluoropyrimidinen Standardmedikamente für die Behandlung gastro-ösophagealer Adenokarzinome.

Hintergrund

Capecitabin
Durch den Einsatz von Capecitabin statt intravenösem 5-FU kann auf die Implantation eines venösen Portsystems verzichtet werden, welches mit Risiken wie der Infektion und thrombembolischen Komplikationen verbunden ist. Außerdem scheinen Patienten – bei gleicher Wirksamkeit – eine orale Chemotherapie zu bevorzugen, solange die Verträglichkeit nicht schlechter ist [809].

Die methodische Diskussion der Cunningham-Studie wurde im vorherigen Abschnitt behandelt. Zusätzlich liegt eine weitere, randomisierte Studie zum Vergleich Capecitabin- versus 5-FU-haltiger Kombinationstherapien vor [643]. Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Nicht-Unterlegenheit von Capecitabin plus Cisplatin gegenüber 5-FU plus Cisplatin hinsichtlich der Überlebenszeit, wurde erreicht. Interessanterweise konnte allerdings eine 2009 publizierte Meta-Analyse [645], in der die Ergebnisse beider Studien für den Vergleich von Capecitabin und 5-FU zusammengefasst sind, eine signifikante Verbesserung sowohl des Gesamtüberlebens (HR 0,87 95% KI, 0,77-0,98; p=0,02), als auch der Ansprechraten (OR 1,38 95% KI, 1,10-1,73; p=0,006) und einen Unterschied im gepoolten medianen Überleben von einem Monat (10,5 vs. 9,5 Monate) zugunsten der mit Capecitabin behandelten Patienten nachweisen.

Eine statistisch signifikante Heterogenität zwischen den Studien konnte ausgeschlossen werden. Bezüglich der Toxizität sind beide Regime vergleichbar. Allerdings soll darauf hingewiesen werden, dass eine ausreichende Compliance der Patienten eine Voraussetzung für die erfolgreiche orale Therapie mit Capecitabin ist. Die Lebensqualität wurde nur in der Studie von Cunningham et al. untersucht und zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit 5-FU und den mit Capecitabin behandelten Patienten. Zusammenfassend spricht die Evidenz aus insgesamt 2 methodisch adäquaten Phase III-Studien für die Nicht-Unterlegenheit von Capecitabin im Vergleich zu 5-FU.

S1
Das Fluoropyrimidin der vierten Generation S-1 enthält Tegafur, Gimeracil und Oteracil Kalium in einem molaren Verhältnis von 1,0:0,4:1,0. S1 wurde in Kombination mit Cisplatin untersucht. Ajani et al. [810] behandelten in einer randomisierten Phase III-Studie 527 Patienten mit 75 mg/m² Cisplatin an Tag 1 und S-1 50 mg/m² Tag 1-21 (CS-Arm) und 526 Patienten mit 100 mg/m² Cisplatin Tag 1 und Fluorouracil mit 1000 mg/m²/24 h über 120h (CF-Arm), wiederholt wurden die Protokolle alle vier Wochen. Das mediane Überleben war mit CS bei 8,6 Monaten und mit CF bei 7,9 Monaten nicht signifikant verschieden.

In einer post-hoc Analyse derselben Studie wurden das Überleben hinsichtlich Nicht-Unterlegenheit und die Sicherheitsparameter evaluiert [749]. Es konnte eine Nicht-Unterlegenheit des S-1 nachgewiesen werden.

Statistisch signifikante Vorteile traten im CS-Arm bei der Grad 3/4 Neutropenie (CS 18,6 %; CF 40,0 %) zu Tage, ebenso bei der febrilen Neutropenie (CS 1,7 %; CF 6,9 %), bei der Grad 3/4 Stomatitis (CS 1,3 %; CF 13,6 %), bei der Diarrhoe (alle Schweregrade: CS 29,2 %; CF 38,4 %) und bei renalen adverse Events (alle Grade: CS 18,8 %; CF 33,5 %), allerdings bei einer höheren Cisplatin-Dosis im CF-Arm. Ein Hand-Fuß-Syndrom wurde nur gelegentlich berichtet und betrug in beiden Armen meist Grad 1 und 2. Die Rate der Therapie-bezogenen Todesfälle war im CS-Arm signifikant geringer als im CF-Arm (2,5 % bzw. 4,9 %; p<0,047). Insgesamt war die Toxizität im CS-Arm geringer als im CF-Arm. Lediglich eine Hyperbilirubinämie wurde mit CS häufiger als bei CF dokumentiert (CS 9,2 %; CF 4,9; p= 0,008).

Bezüglich der Effektivität konnte die Cochrane-Meta-Analyse keinen Unterschied zwischen 5-FU und Capecitabin beweisen. Auch S-1 erschien keinesfalls schlechter als 5-FU [757].

Hintergrund

Zahlreiche Studien haben verschiedene Antikörper beim Magenkarzinom untersucht [812]. Die TOGA Phase 3 Studie schloss 594 Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Karzinom des Magens (82%) oder des gastroösophagealen Übergangs mit Her2-Überexpression (ICH 3+ oder FISH+) zur palliativen Erstlinientherapie ein (460). Nach Randomisation erhielten die Patienten entweder Chemotherapie (Capecitabin (88 %) oder Fluorouracil jeweils mit Cisplatin) in Kombination mit Trastuzumab oder Placebo. Die Ergebnisse einer randomisierten Phase III-Studie zeigen, dass die Addition des HER-2-Antikörpers Trastuzumab zur Standardchemotherapie bei Patienten mit positivem HER-2-Status eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung der medianen Überlebenszeit von 11,1 auf 13,8 Monate bewirkt [481]. Es gab keine relevanten Unterschiede im Toxizitätsprofil.

Im Vorfeld dieser Studie war der HER-2-Status bei 3.807 Patienten aus Europa, Lateinamerika und Asien bestimmt worden. Der Anteil der HER-2-positiven Magenkarzinome - definiert als eine HER-2-Genamplifikation, nachgewiesen mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH+) oder immunhistochemisch dreifach positiver HER-2-Expression (IHC3+), lag bei 22 % [811]. In der Subgruppe der Patienten, deren Tumoren IHC3+ oder IHC2+/FISH+ waren, war der Einsatz des HER-2-Inhibitors Trastuzumab besonders wirksam. Das mediane Überleben mit Trastuzumab betrug in dieser Subgruppe 16 Monate (versus 11,8 Monate in der Gruppe ohne Trastuzumab). In den Subgruppen IHC0/FISH+ und IHC1+/FISH+ konnte hingegen für Trastuzumab kein Vorteil in Bezug auf die Überlebenszeit beobachtet werden.

Diese Korrelation zwischen dem HER-2-Status und der Wirksamkeit von Trastuzumab zeigt eine starke Analogie zum Mammakarzinom. Die Ergebnisse der ToGA-Studie führen dazu, dass die medikamentöse Therapie des metastasierten Magenkarzinoms und Adenokarzinoms des gastroösophagealen Überganges erstmals aufgrund eines prädiktiven molekular-biologischen Faktors definiert wird [722], [811]. Für eine Indikation zur Therapie mit Trastuzumab wird (gemäß der Richtlinien der EMA) die HER-2-Positivität als IHC3+ oder IHC2+/FISH+ definiert [481]. Aufgrund der intratumoralen Heterogenität wird es als sinnvoll erachtet, eine an einer Biopsie durchgeführte negative HER-2-Bestimmung bei Vorliegen eines Magenresektates gegebenenfalls zu wiederholen [785].

Die FISH kann durch andere in situ Hybridisierungsverfahren ersetzt werden. Aufgrund der intratumoralen Heterogenität wird es als sinnvoll erachtet, eine an einer Biopsie durchgeführte negative HER-2-Bestimmung bei Vorliegen eines Magenresektates gegebenenfalls zu wiederholen [785].

Aufgrund des deutlichen Effektivitätszugewinns durch Hinzunahme von Trastumzumab bei HER-2-positiven Tumoren, kommt Tratuzumab auch in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zum Einsatz. Dabei handelt es sich allerdings um einen Off-Label-Use [813]!

Hintergrund

Zusammenfassung der Keynote 811 Studie:

Die Empfehlung basiert auf der Keynote 811 Studie [479]: In dieser randomisierten Phase 3 Studie wurden 698 Patienten mit Her2-überexprimierenden Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs zwischen einer Standard-Chemotherapie, bestehend aus 5-FU oder Capecitabin plus Cisplatin oder Oxaliplatin (wobei 85 % die Kombination aus Capecitabin mit Oxaliplatin erhalten hatte), jeweils plus Trastuzumab und (randomisiert) Placebo versus Pembrolizumab untersucht. 85 % der Pat. hatten eine PD-L1 CPS Score von >1. In dieser Kohorte war das progressionsfreie Überleben statistisch signifikant verlängert, im Median 10,9 versus 7,3; HR 0,71 (0,59-0,86). Die Rate der Patienten, die nach 24 Monaten noch Progressions-frei waren, wurde von 13,3 % in der Placebogruppe auf 27,0 % in der Pembrolizumab Gruppe verlängert.

Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde inzwischen bestätigt. Das mediane Überleben war mit 20,0 vs. 16,8 Monaten in der Pembrolizumab-Gruppe signifikant besser (HR 0,80, 95%-CI 0,67 – 0,94, p=0.004). Ein wesentlicher Einfluss des PD-L1 CPS (> 10 vs. < 10) auf das Ergebnis zeigte sich nicht [814].

Die Zulassung wurde für Patientinnen und Patienten mit einem PD-L1 CPS größer gleich 1 erteilt.

Hintergrund

Bei PD-L1 positiven Tumoren konnte die Hinzunahme eines Checkpointhemmers zur Chemotherapie in verschiedenen Studien die Überlebenswahrscheinlichkeit verbessern. Hier stehen Nivolumab, Pembrolizuamb und Tislelizumab als zugelassene Substanzen zur Verfügung. Metaanalysen zeigen, dass das Ausmaß der Verbesserung mit der Höhe der PD-L1 Expression korreliert [474]. Patienten mit Karzinomen mit niedriger PD-L1 Expression profitieren wenig von der Hinzunahme eines PD-1-Inhibitors zur Erstlinien-Chemotherapie. Eine aggregierte Analyse der für Europa Zulassungs-relevanten Studien CM-649, KN-859 und Rationale-305 erbrachte marginal Wirksamkeit: PD-L1 CPS 1-4, HR 0,87, p=0,018 [815].

Die erste Studie, die die Wirksamkeit eines PD-L1 Inhibitors beweisen konnte, war die Checkmate 649 Studie. 1.581 Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom in der palliativen Erstlinien Therapie wurden zwischen 3 unterschiedlichen Armen randomisiert: Nivolumab plus Ipilimumab; Nivolumab plus FOLFOX oder Capecitabin/Oxaliplatin oder alleinige Chemotherapie mit FOLFOX oder Capecitabin/Oxaliplatin. Der primäre Endpunkt der Studie bezog sich auf Patientinnen und Patienten mit Tumoren, die eine PD-L1 Expression mit einem CPS Score von ≥ 5 besaßen (n = 955). In dieser Patientengruppe konnte das mediane Überleben von 11,1 auf 14,4 Monate signifikant verlängert werden (HR 0,71; 98,4 % Konfidenzintervall 0,59-0,86) [476]. Gleichzeitig zeigen die 3- und 4-Jahresüberlebensdaten eine deutliche Verbesserung, mit bis zu > 20 % Langzeitüberlebenden nach 3 Jahren [792]. 

In der Keynote 859 Studie wurde Pembrolizumab zu einer Chemotherapie mit Capecitabin/Oxaliplatin oder Cisplatin/5-FU verglichen. Bei der Patientenpopulation mit einem PDL 1 CPS ≥1 zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil mit einer Verlängerung des medianen Überlebens von 11,4 auf 13,0 Monate (HR 0,74; 95 % KI 0,65-0,84). Auch hier zeigt sich eine Abhängigkeit der Wirksamkeit von Pembrolizumab mit der Höhe der PD-L1 Expression. Bei PD-L1 CPS von ≥ 10 (35 % der Patienten) betrug die HR 0,65 (95 % Konfidenzintervall 0,53-0,79) [478].

In der Rationale 305-Studie konnte auch Tislelizumab versus Placebo zusätzlich zur Chemotherapie das Gesamtüberleben signifikant verlängern [786]. Auch hier war der Effekt deutlicher bei einer erhöhten PD-L1 Expression [Xu, R-H. et al. 2023]. Die RATIONALE-305-Studie zeigte, dass Tislelizumab in Kombination mit Oxaliplatin plus Capecitabin oder Cisplatin und 5-Fluorouracil das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskarzinomen signifikant verbesserte: Das mediane OS betrug mit PD-L1 TAP-Score ≥ 5 % 17,2 Monate mit Tislelizumab versus 12,6 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR 0,74 [0,59-0,94]; p=0,006). Das mediane Progressionsfreies Überleben (PFS) mit PD-L1 TAP-Score ≥ 5 %: betrug 7,2 Monate in Tislelizumab versus 5,9 Monaten in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,67 [0,55-0,83]; p<0,001). Das Sicherheitsprofil von Tislelizumab war handhabbar und vergleichbar mit Placebo. Basierend auf der RATIONALE-305-Studie ist daher der PD-1 Inhibitor Tislelizumab in Kombination mit platin- und fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie zugelassen zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-negativen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ) bei erwachsenen Patienten, deren Tumore eine PD-L1-Expression mit einem TAP-Score (Tumour Area Positivity) von ≥ 5 % aufweisen.

In unterschiedlichen Studien wurden unterschiedliche PDL 1 Cut offs definiert, sodass sich die Zulassung unterscheidet. Pembrolizumab ist ab einem PDL 1 CPS von ≥ 1 zugelassen mit Nivolumab auf einen PD-L1 CPS ≥ 5. Auch wenn der Zusatznutzen eines CPS-Hemmers für einzelne Subgruppen in den Studien (PD-L1 CPS 1-4, 5-9, größer 10) am ehesten aufgrund statistischer Ungenauigkeiten nicht ganz konsistent ist, ergibt sich jedoch insgesamt über die verschiedenen Studien hinweg das eindeutige Bild, dass eine Zunahme der PD-L1 Expression mit einer Zunahme des Effektes eines Checkpoint Hemmers zusammenhängen. Daher ist auch die Empfehlungsstärke einer Hinzunahme eines Checkpointhemmers nach Einschätzung der Autoren von der Höhe des PDL 1 CPS in den unterschiedlichen Subgruppen (PD-L1 CPS 1-4 „kann hinzugefügt werden“, versus CPS 5-9 „sollte hinzugefügt werden“, versus CPS ≥ 10 „soll hinzugefügt werden“) abhängig.

Zolbetuximab steht auf dem deutschen Markt seit November 2024 als eine weitere zugelassene palliative medikamentöse Tumortherapie zur Verfügung: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studien beurteilt, an denen insgesamt 1.072 Patienten teilnahmen, deren Tumore CLDN18.2-positiv, HER2-negativ waren, mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder GEJ. Die CLDN18.2-Positivität ist definiert als Anteil von ≥ 75 % der Krebszellen mit moderater bis starker membranöser CLDN18-immunhistochemischer Färbung. Die Spotlight- und die Glow-Studie haben die Hinzunahme von dem Claudin 18.2 Antikörper Zolbetuximab im randomisierten Phase III Setting zu einer Oxaliplatin/Fluoropyrimidin-Therapie untersucht. Es zeigte sich in beiden Studien ein signifikanter Überlebensvorteil, sodass auch Zolbetuximab bei Claudin Überexprimierenden Tumoren (Immunhistiochemisch mindestens 75 % der Tumorzellen positiv), eine Option darstellt [783], [784], [816].

Hintergrund

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) wurde von der EMA für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen, die zuvor mit Trastuzumab behandelt wurden. T-DXd ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das einen humanisierten monoklonalen Anti-HER2-IgG1-Antikörper (mAb) mit der gleichen Aminosäuresequenz wie Trastuzumab enthält, der über einen spaltbaren Tetrapeptid-Linker kovalent an den Topoisomerase-I-Inhibitor DXd gebunden ist. An jedes Antikörpermolekül sind etwa 8 DXd-Moleküle gebunden. Die empfohlene Dosis beträgt (anders als beim Mammakarzinom) 6,4 mg/kg und wird als intravenöse Infusion einmal alle 3 Wochen (21-Tage Zyklus) verabreicht. Diese Empfehlung basiert auf den Daten der Studien Destiny-GC-01 [822] und Destiny-GC-02 [823]. Bei Destiny-GC-01 handelte es sich um eine 2:1 randomisierte Phase-II-Studie, in der T-DXd mit Irinotecan oder Paclitaxel nach Wahl des behandelnden Arztes bei Patienten mit zuvor bestätigtem HER2-positivem Tumor verglichen wurde. Die Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene Therapielinien und waren zuvor mit Trastuzumab behandelt worden. Die Studie wurde nur in Ostasien durchgeführt. Das mediane Gesamtüberleben war in der T-DXd-Gruppe länger als in der Kontrollgruppe (12,5 Monate [10,3-15,2] vs. 8,9 Monate [6,4-10,4]; HR 0,60 [0,42-0,86]; p=0,0051). Nur ein Drittel der Patienten wurde während oder nach der Trastuzumab-basierten Therapie erneut auf HER2 getestet. In der Subgruppenanalyse war die Wirksamkeit von T-DXd, bezogen auf die Ansprechrate (57% vs. 49%) und das mediane Gesamtüberleben (12,5 Monate [8,3-21,2] vs. 12,1 Monate [8,6-14,3]), jedoch unabhängig vom Zeitpunkt der HER2-Testung. Die Wirksamkeit von T-DXd konnte auch bei nicht-asiatischen Patienten in der einarmigen Phase-II-Studie Destiny-GC-02 bestätigt werden, die diesmal T-DXd als Zweitlinientherapie nach einer Vorbehandlung mit Trastuzumab erhielten. Im Gegensatz zur Destiny-GC-01-Studie war für die Teilnahme an der Destiny-GC-02-Studie die Bestätigung der HER2-Positivität in einer Tumorbiopsie nach Progress unter Trastuzumab-basierter Erstlinientherapie obligatorisch.

Gemäß Zulassungstext ist eine erneute HER2-Bestimmung vor T-DXd-Therapie nicht erforderlich. Bei ca. 30% der Magenkarzinome kommt es jedoch während der Erstlinientherapie mit Trastuzumab zu einem Verlust des positiven HER2-Status [824]. Daher scheint eine Überprüfung des HER2-Status vor einer Therapie mit T-DXd sinnvoll, insbesondere wenn T-DXd in der Zweitlinientherapie eingesetzt wird, wo mit Paclitaxel-Ramucirumab eine valide Alternative zur Verfügung steht. Gründe gegen eine erneute Testung sind zum einen die Wirksamkeit von T-DXd unabhängig vom Zeitpunkt der HER2-Testung in der Destiny-GC-01-Studie und zum anderen die Wahl der zu punktierenden Läsion bei möglicher Heterogenität der HER2-Expression im Primärtumor und unterschiedlichen Metastasen. Eine pragmatische Empfehlung ist die Durchführung kürzerer Staging-Intervalle, um die Wirksamkeit von T-DXd zu überprüfen.

Hintergrund

Zu MSIh/dMMR:
Bei Patienten mit Tumoren mit nachgewiesener Mikrosatelliten-Instabilität (MSI high (MSIh)/ defizientem Mismatchrepair-System (dMMR)) und mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer Vortherapie, die nicht bereits zuvor mit einer anti-PD(L)1-Therapie behandelt worden sind, soll eine Behandlung mit Pembrolizumab erfolgen.

Hintergrund dieser Empfehlung ist die Studie Keynote-158 [825], [826], in der Pat. mit verschiedenen nicht-kolorektalen Karzinomerkrankungen und MSI-H/dMMR-Tumoren (und messbarer Erkrankung) mit Pembrolizumab (200 mg q3wk, für bis zu 35 Zyklen) behandelt worden sind. Unter den 311 eingeschlossenen Patienten (mit verschiedenen Tumorentitäten) gehörten 14,5 % der Subkohorte von Patienten mit Adenokarzinomen des Magens an. Die Ansprechrate (primärer Effektivitätsparameter) aller Pat. betrug 30,8 % (95 % KI: 25,8 %  bis 36,2 %) und für die Subkohorte der Pat. mit Magenkarzinom 31,0 % (95% KI: 17,6 % bis 47,1 %). Das mediane Ansprechen betrug 47,5 Monate (Range: 2,1 bis 51,1 Monate); das mediane progressionsfreie Überleben bzw. Gesamtüberleben lag bei 3,5 Monaten bzw. bei 20,1 Monaten (95% KI 14,1-27,1 Monate). 

In der Bewertung des klinischen Nutzens auf der ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale v1.1 erhält Pembrolizumab auf der Basis dieser Studien den Grad 3 (Skala 1 (niedrig) – 5 (hoch)) (https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-for-solid-tumours/esmo-mcbs-scorecards/scorecard-334-1)

Drei weitere Studien haben den Nutzen von Pembrolizumab bei Pat. mit MSIh/dMMR-Magen-Ca. und GEJ-Tumoren gezeigt: Die einarmige Studie Keynote-059 [827] (insgesamt N0259 Pat. mit mindestens 2 Vortherapielinien) hat bei 4 der 7 Patienten mit MSIh/dMMR-Staus ein objektives Ansprechen gezeigt.

Die randomisierte zweiarmige Studie Keynote-061 [828] (insgesamt 592 Pat. mit einer Vortherapie ohne Checkpoint-Inhibitor; metastasiertes Magen-Ca./GEJ-Ca.) hat Pembrolizumab allein versus Placebo untersucht. 27 Patienten (in beiden Behandlungsarmen) wiesen einen MSIH/dMMR-Status auf. Die ORR der mit Pembrolizumab Behandelten betrug 46,7 % (plus weitere 40 % mit stable disease) versus 16,6 %. Das mediane PFS betrug 17,8 versus 3,5 Monate. Das mediane Überleben war mit Pembrolizumab als Monotherapie nicht erreicht (versus 8,1 Monate).

Die Analyse von Chao et al. deutet auf den Therapielinien-unabhängigen Effekt von Pembrolizumab bei Pat. mit MSIh/dMMR-Status hin [829].

Bei Patienten ohne HER2 oder MSI-high sollte Paclitaxel/Ramucirumab eingesetzt werden.

Wesentlich vor Einleitung einer palliativen Zweittherapie ist die Abwägung, ob bei Patientenwunsch, gutem Allgemeinzustand und gesicherter Versorgungssituation erneut eine antitumorale Therapie sinnvoll ist, und ob unterstützend oder alternativ eine palliativmedizinische Betreuung/Mitbetreuung unter Einbeziehen der Angehörigen und spezialisierten Palliativversorgung (ambulant SAPV Teams, stationär Palliativstationen oder Palliativmedizinische Dienste oder Hospize) einzuleiten ist (siehe hierzu auch die S3-Leitlinie zur Palliativmedizin).

Zulassungsstatus für die Zweitlinientherapie des Magenkarzinoms: Irinotecan nicht zugelassen, Docetaxel nicht zugelassen, Paclitaxel nicht zugelassen, Ramucirumab Monotherapie zugelassen, Paclitaxel in Kombination mit Ramucirumab zugelassen.

Zulassungstext Fußnote:
Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.

Ramucirumab ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit Tumorprogress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.

Der gemeinsame Bundesausschuss der Krankenkassen hat Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel einen geringen Zusatznutzen im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie und einer Ramucirumab-Monotherapie keinen Zusatznutzen bescheinigt.

Viele Onkologen können die Beschlüsse des G-BA aus klinischer Sicht nicht ganz nachvollziehen, da Hauptkritikpunkt der fehlende Vergleich mit einer zugelassenen adäquaten Vergleichstherapie war. Hier befindet sich der klinisch tätige Onkologe in einem Dilemma, denn als zugelassene Vergleichstherapie für die Zweitlinie gibt es nur alte Medikamente wie Mitomycin C und 5-FU. Aufgrund der vorliegenden im folgenden beschriebenen Datenlage wird von der Leitliniengruppe die Effektivität der Medikamente Irinotecan, Docetaxel, Paclitaxel oder Ramucirumab als Monotherapie, oder Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel höher eingeschätzt als die der zugelassenen alten Medikamente.

Bei fast allen Patienten, die wegen eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkarzinoms mit einer palliativen Chemotherapie behandelt werden, tritt im Verlauf der Behandlung eine Tumorprogression auf. In dieser Situation stellt sich die Frage nach dem Stellenwert der Zweitlinientherapie. Der Nutzen einer Zweitlinienchemotherapie bezüglich einer Verlängerung des Überlebens im Vergleich zu best supportive care wurde in einer randomisierten Phase III-Studie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) erstmals untersucht [758]. Obwohl diese Studie nach 40 eingebrachten Patienten aufgrund schlechter Rekrutierung vorzeitig beendet werden musste, zeigt sich ein signifikanter Überlebensunterschied zwischen einer Zweitlinien-Chemotherapie mit Irinotecan im Vergleich zur alleinigen supportiven Behandlung (best supportive care; Überlebensverlängerung von median 2,4 auf 4,0 Monate; HR 0,48 (95% KI 0,25–0,92) [758].

Der positive Effekt einer Chemotherapie auf die Überlebenszeit und die Lebensqualität konnte durch zwei größere randomisierte Phase III-Studien bestätigt werden [812], [817]. Kang et al. [812] schlossen 202 Patienten in eine Studie ein, bei der Patienten zwischen Irinotecan oder Docetaxel (je nach Wahl des Arztes) und bester supportiver Therapie randomisiert wurden. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des Überlebens (HR 0,66) von im Median 3,8 auf 5,3 Monate (p=0,007). Ford et al. [817] randomisierten 168 Patienten zwischen Docetaxel und bester supportiver Therapie. Auch in dieser Studie zeigte sich ein signifikanter Überlebenszugewinn von im Median 3,6 auf 5,2 Monate (p=0,001; HR 0,67). Diese drei Studien wurden in einer Meta-Analyse basierend auf individuellen Patientendaten zusammengefasst, welche ebenfalls den signifikanten Überlebenszugewinn bestätigte [759]. Die Wirksamkeit von Irinotecan ist als ähnlich der von Paclitaxel einzuschätzen, was eine randomisierte Vergleichsstudie ergab [818].

Der Anti-VEGF-Rezeptor-Antikörper Ramucirumab führt sowohl in der Monotherapie (vs. bester supportiver Therapie) als auch in Kombination mit einer Chemotherapie (Ramucirumab + Paclitaxel versus Paclitaxel allein) zu einer weiteren Verbesserung des Überlebens in der Zweitlinien-Therapie und steht sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel als Therapieoption zur Verfügung. In der Regard-Studie [819] wurden 355 vorbehandelte Patienten 2:1 zwischen Ramucirumab-Monotherapie und Placebo randomisiert. Das mediane Überleben betrug 5,2 Monate in der Ramucirumab-Gruppe und 3,8 Monate im Placebo-Arm (HR 0,776, p=0,047).  In der Rainbow-Studie [820] wurden 665 Patienten in einer Zweitlinien-Therapie zwischen Paclitaxel + Ramucirumab versus Paclitaxel + Placebo 2:1 randomisiert. Das mediane Überleben konnte durch Hinzunahme von Ramucirumab auf 9,6 versus 7,4 Monate verbessert werden (p=0,017, HR 0,807).

Eine randomisierte Phase III-Studie konnte die Wirksamkeit des PD-1-Antikörpers Nivolumab als Monotherapie bei 493 ausgiebig vorbehandelten asiatischen Patienten (mindestens zwei Vortherapien) mit einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigen [821], [830]. Die 12-Monats-Überlebensraten betrugen 10,9 % (Placebo) bzw. 26,2 %. Bislang geht man davon aus, dass sich die Wirksamkeit von PD-1-Hemmern nicht zwischen Asiaten und Kaukasiern unterscheidet. Nivolumab ist bislang nicht für das Magenkarzinom zugelassen.

In Phase III-Studien etablierte Therapieregime für die Zweitlinien-Therapie sind eine Monotherapie mit Irinotecan 250 mg/m² alle 3 Wochen, steigerbar auf 350 mg/m² alle 3 Wochen, bzw. 150-180 mg/m² alle 14 Tage, Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen, oder Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich, bzw. Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich + Ramucirumab 8 mg/kg alle 14 Tage oder eine Monotherapie mit Ramucirumab. Die höchsten Ansprechraten wurden mit Paclitaxel/Ramucirumab bei nicht Taxan-vorbehandelten Patienten beschrieben, sodass dieses Regime bei hohem Remissionsdruck oder bei nicht mit Taxanen vorbehandelten Patienten oft bevorzugt wird. Die Destiny Gastric 01 Studie [822] randomisierte 187 Patienten mit HER 2 positiven Tumoren, die alle mindestens 2 Vortherapien inklusive Trastuzumab erhalten hatten zwischen Trastuzumab Deruxtecan versus Chemotherapie (Irinotecan oder Paclitaxel). Es zeigte sich ein signifikant verlängertes Überleben für Trastuzumab Deruxtecan (HR 0,59; 95% KI 0,39-0,88), p=0,01). Eine Studie, die Trastuzumab Deruxtecan mit Paclitaxel/Ramucirumab in der Zweitlinie vergleicht, rekrutiert noch und liefert daher noch keine Ergebnisse. Zudem ist bekannt, dass 30 % – 60 % der Patienten bei Progress unter Trastuzumab ihre HER 2 Überexpression verloren haben [831], [832]. Bei der Entscheidung, ob man in der Zweitlinie Tratuzumab Deruxtecan oder Paclitaxel/Ramucirumab einsetzt, ist daher eine erneute Testung der HER 2 Expression an frischem Tumormaterial sinnvoll. Bei HER2-positiven Tumoren, welche in der Erstlinie mit Trastuzumab behandelt wurden, wird daher die Wiederholung der HER2-Bestimmung, und im Fall einer persistierenden HER2-Positivität eine Behandlung mit Trastuzumab Deruxtecan empfohlen, bei Patienten mit MSI-h und / oder dMMR-Tumoren ohne vorherige Behandlung mit einem PD1/PDL1-Antikörper die Behandlung mit Pembrolizumab. Patienten mit nicht zielgerichtet behandelbaren Tumoren und einer Behandlung mit einem Taxan in der Erstlinie innerhalb der letzten 6 Monaten wird die erneute Behandlung mit einem Taxan nicht empfohlen. Alternativen sind eine Monotherapie mit Irinotecan oder Ramucirumab, welche auch bei Kontraindikationen gegen Paclitaxel eingesetzt werden können. Die Therapiewahl sollte sich hier am Nebenwirkungsprofil orientieren.

Hintergrund

Bei Patienten mit Tumoren mit nachgewiesener Mikrosatelliten-Instabilitär (MSI-high /dMMR) und mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer Vortherapie, die nicht bereits zuvor mit einer anti-PD(L)1-Therapie behandelt worden sind, soll eine Behandlung mit Pembrolizumab erfolgen. Siehe hierzu die detaillierten Ausführungen im Kapitel Zweitlinientherapie zu den Studien Keynote-059 [827], Keynote-061 [828], Keynote-158 [825], [826], welche Pembrolizumab in der 2nd- und/oder 3rd-line eingesetzt haben.

Die Analyse von Chao et al. deutet auf den Therapielinien-unabhängigen Effekt von Pembrolizumab bei Pat. mit MSIh/dMMR-Status hin, wenn sie keine Checkpoint-Inhibitor-Therapie in der Vorbehandlung erhalten haben [829].

In der Bewertung des klinischen Nutzens auf der ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale v1.1 erhält Pembrolizumab auf der Basis der Keynote-158-Studie den Grad 3 (Skala 1 (niedrig) – 5 (hoch)) (https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-for-solid-tumours/esmo-mcbs-scorecards/scorecard-334-1)

Hintergrund
Durch die Flexibilisierung der Therapiealgorithmen (wie mit Abkürzungen der maximalen potenziellen Therapieadministration, und Konzepten wird geplanten Unterbrechungen, Re-Induktionen, etc.) sind nun auch in der Therapie des Magen- und GEJ-Ca. keine fixen Definitionen von “Linien“ mehr sinnvoll. Klinische Studien haben gezeigt, dass sich auch nach der (ursprünglich so definierten) „Zweitlinie“ objektive Tumorremissionen zeigen, wenn früher verwendete – und aktive – Therapiesubstanzen und -protokolle wieder eingesetzt werden. 

Studien, die (explizit) neue Therapieprinzipien bzw. -medikamente in der fortgeschrittenen Therapiesequenz („Drittlinie“, oder danach) eingesetzt haben, sind:

a) Studien mit Pembrolizumab bei Patienten mit Magenkarzinom und MSIh/dMMR-Tumoren, die noch keinen Vortherapie mit einem anti-PD(L)1-Medikament erhalten hatten (siehe Hintergrundtexte in Kapitel Zweitlinientherapie)

b) Destiny-Gastric-01 mit Trastuzumab/Deruxtecan [822] bei Pat. mit Magenkarzinom und GEJ-Tumoren, mit zentral bestätigtem HER2-positivem Tumor, die mit mindestens zwei früheren Therapien, einschließlich mit Trastuzumab, vorbehandelt waren: Trastuzumab-Deruxtecan (6,4 mg/kg KG) wurde hier mit einer Chemotherapie (nach Wahl) im randomisierten Vergleich untersucht (187 Patienten). Die ORR betrug 51 % (vs.14 %) (p<0,001). Das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben war ebenfalls statistisch signifikant verlängert (PFS: Mediane 3,5 vs. 5,6 Monate; HR 0.47 (95% KI: 0.31-0.71) p=0.0003; Gesamtüberleben: Mediane 12,5 vs. 8,4 Monate; HR 0.59, 95% KI 0.39 bis 0.88; p=0.01).

c) In der randomisierten Phase III TAGS Studie wurden 507 Pat. mit Magen-Ca. und GEJ-Tumoren, deren Tumor nach mindestens zwei Vortherapien progredient war, zwischen Tipiracil/Trifluridine (FTD/TPI) und Placebo randomisiert. Das mediane Überleben wurde von 3,6 auf 5,7 Monate signifikant verbessert (HR 0,69; 95% KI 0,56-0,85; p=0,00058) [833]. Zudem wurde in der TAGS Studie eine ungeplante, explorative Subgruppenanalyse der Effektivität in Abhängigkeit von Therapielinie durchgeführt [834]. Das mediane ÜL für FTD/TPI (im Vergleich zu Placebo) betrug 6,8 vs. 3,2 Monate (HR 0,68, p=0,0318) in der 3L-Kohorte, und 5,2 versus 3,7 Monate (HR: 0,73 (0,55-0,95), p=0,0192) in der 4L+-Kohorte. Das mediane PFS für FTD/TPI im betrug 3,1 versus 1,9 Monate (HR 0,54 (0,38-0,77), p =0,0004) in der 3L- und 1,9 versus 1,8 Monate (HR 0,57 (0,44-0,74), p<0,0001) in der 4L+-Kohorte. Die ähnlichen HR-Werte legen den Schluss nahe, dass der Therapieeffekt weitgehend unabhängig vom Einsatz in der Therapielinie ist.