3. Risikofaktoren – Magenkarzinom

Das Magenkarzinom ist eine multifaktorielle Erkrankung, bei der die Infektion mit H. pylori den wichtigsten Risikofaktor darstellt. Dies bezieht sich im Wesentlichen auf sporadische Magenkarzinome, die genetischen Risikofaktoren für hereditäre Formen werden weiter unten besprochen. Seit 1994 ist H. pylori durch die Weltgesundheitsorganisation als Klasse I Karzinogen anerkannt und wurde 2009 als solches bestätigt [8]. Die Infektion mit H. pylori ist in der Kyoto-Consensus-Konferenz auch vor diesem Hintergrund als Infektionskrankheit definiert worden [9].

H. pylori ist der initiale Trigger der Karzinomentstehung beider histologischer Typen (intestinal und diffus) nach Lauren. In der multifaktoriellen Pathogenese spielen aber auch Wirts- [10], [11], [12], [13], [14], [15] Umwelt- [16], bakterielle Virulenzfaktoren [17], [18], [19] und die Art der Ernährung [17], [18], [19] eine wichtige Rolle. Die zugrunde liegende chronisch-aktive Entzündung wird dabei als Grundvoraussetzung einer weiter progredienten Schädigung und Transformation der Mukosa angesehen, sodass aktuell ca. 90 % der Magenkarzinome dem Einfluss einer H. pylori-Infektion zugeschrieben werden [4].

Entsprechend kann durch eine H. pylori-Eradikation die Inzidenz des Magenkarzinoms signifikant gesenkt werden [20], [4], [21].  Bei Patienten mit ausgeprägter Atrophie, Korpus-prädominanter Gastritis oder intestinaler Metaplasie zeigte sich ein signifikant erhöhtes Risiko [22], [23], [24].  Eine Meta-Analyse von 19 Studien an 2.491 Patienten und 3.959 Kontrollen erbrachte eine OR (odds ratio) von 1,92 (95 % KI (Konfidenzintervall), 1,32-2,78) für die Entwicklung eines Magenkarzinoms in H. pylori-infizierten Patienten [25]. In einer weiteren Meta-Analyse von 16 Fall-Kontroll-Studien wurde gezeigt, dass die Infektion mit einem CagA- (cytotoxin-associated gene A) positiven Stamm das Risiko um das 2,28- bis 2,87-fache erhöht [26]. Zusätzlich konnte durch Populations-basierte Fall-Kontroll-Studien gezeigt werden, dass die OR für Nicht-Kardiakarzinome bei H. pylori-positiven Patienten von 2,2 (95 % KI, 1,4-3,6) auf 21 (95 % KI, 8,3-53,4) ansteigt, wenn ein spezieller Immunoblot gegen CagA-Antikörper, die nach einer Infektion länger persistieren, mit in die Analyse einbezogen wird [27]. 

Die Infektion mit H. pylori induziert immer eine chronisch-aktive Gastritis. Bei einem Teil der Patienten kommt es zu einer Progression, die über eine atrophische Gastritis und eine intestinale Metaplasie zu einem Magenkarzinom führen kann. Diese idealisierte Sequenz ist als Correa-Hypothese bekannt [22]. Dabei ist das Risiko für den intestinalen und diffusen Typ vergleichbar [28], [29], [30], [31]. Es gibt Hinweise auf einen frühen Einfluss der Infektion in der Karzinogenese, auch auf genetischem Niveau [10], [11], [12].

Der Nachweis des Epstein-Barr-Virus in Magenkarzinomgewebe fällt in bis zu 9 % der Tumorpatienten positiv aus. Diese EBV-positiven Tumoren scheinen eine eigene Entität darzustellen. Weitere Schlussfolgerungen zu EBV-positiven Magenkarzinomen sowie die Ableitung klinischer Empfehlungen für das Management dieser Patienten sind zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht möglich [32].

Hintergrund

Obwohl Inzidenz und Prävalenz des Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs (AEG) in den westlichen Ländern sinken, gehört es weiterhin zu den Erkrankungen mit den häufigsten tumorbedingten Todesursachen (2008). Als Gründe für die internationale Abnahme der Inzidenz werden die bessere Konservierung von Lebensmitteln und Speisen und eine bessere Ernährung [37], [38], [39], [40] angenommen. Verantwortlich ist auch eine abnehmende Prävalenz der Infektionen mit H. pylori [41], [42]. Allerdings zeigt sich, dass mit zurückgehender Inzidenz des klassischen Magenkarzinoms die Inzidenz des Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs (oder auch Kardiakarzinoms) zunimmt [43]. Die Inzidenz von Tumoren des gastroösophagealen Übergangs, der sowohl Adenokarzinome des Ösophagus als auch Adenokarzinome des junktionalen Magens umfasst, hat in den westlichen Ländern dramatisch zugenommen, ohne dass es derzeit gute Maßnahmen zur Prävention gibt. Der rasche Anstieg steht in Zusammenhang mit Fettleibigkeit und der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD), die vermutlich Vorläuferläsionen wie den Barrett-Ösophagus (BE) begünstigen. Man geht davon aus, dass das Plattenepithel des Ösophagus im distalen Bereich durch chronischen Reflux von Mageninhalt durch präkanzeröses, spezialisiertes, metaplastisches Zylinderepithel ersetzt wird [44]. Die Sequenz der Tumorentstehung von der histopathologisch fassbaren „niedriggradigen intraepithelialen Neoplasien“ (LG-IEN) verläuft über die „hochgradige intraepitheliale Neoplasien“ (HG-IEN) hin zum Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (engl.: adenocarcinoma of the esophagogastric junction, AEG) [45]. Dieser Umstand hat zur Folge, dass regelmäßige endoskopisch-bioptische Kontrollen empfohlen werden, um die Entartungssequenz möglichst in einem Frühstadium zu detektieren [46]. Reflux und GERD stellen die Grundvoraussetzung für die Entstehung einer Barrett-Metaplasie dar, aber allein aus dem statistisch engen Zusammenhang zwischen Reflux und Metaplasie lässt sich der enorme Inzidenzanstieg der Barrett-Metaplasie in den letzten Jahrzehnten nicht erklären [47]. Die Refluxsymptomatik hat nur einen geringen Vorhersagewert für das Vorliegen einer Barrett-Metaplasie und ist allein kein ideales Kriterium, um mit Vorsorgeuntersuchungen zu beginnen. Die Intensität, Frequenz und Dauer chronischer Reflux-/GERD-Symptome wird zurzeit als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines Barrett Ösophoagus gesehen, kann jedoch nicht in allen Studien konsequent bestätigt werden. Leider ist zurzeit kein Parameter bekannt, der Patienten ohne Refluxsymptome mit erhöhtem Risiko für ein Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs zuverlässig identifizieren könnte, daher sind weitere Faktoren zur Risikostratifizierung in Patienten von Nöten [47], [48].

In einer schwedischen Fall-Kontroll-Studie [33], lag bei Personen mit rezidivierenden Refluxsymptomen im Vergleich mit Personen ohne solche Symptome die OR für das Kardiakarzinom bei 2,0, für das Adenokarzinom des distalen Ösophagus bei 7,7. Je häufiger, schwerer und länger andauernd die Symptome waren, umso größer war das Risiko. In einer Fall-Kontroll-Studie aus den U.S.A. [34], fand sich eine höhere Prävalenz GERD-assoziierter Symptome bei Patienten mit einem Karzinom des gastroösophagealen Übergangs als bei Kontrollpatienten gleichen Alters und gleichen Geschlechts. In einer weiteren bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie aus den U.S.A. [35] fand sich nach Berücksichtigung demographischer Faktoren ein 3-fach erhöhtes Risiko für ein Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs bei Refluxsymptomen (OR 3,61; 95 % KI, 2,49-5,25); bei Vorliegen einer Hiatushernie war das Risiko 6-fach (OR 5,85; 95 % KI, 3,18-10,75) und bei Refluxsymptomen und Hiatushernie 8-fach (OR 8,11; 95 % KI, 4,75-13,87) erhöht. Eine weniger starke, jedoch noch immer signifikante Assoziation errechnete sich für das Kardiakarzinom. In einer anderen Studie aus den U.S.A. [36], wurden Patienten, bei denen endoskopisch ein Adenokarzinom des Ösophagus oder der Kardia oder ein Long-Segment-Barrett-Ösophagus festgestellt worden war, nach ihren Refluxsymptomen befragt. 61% der Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus, 38% derer mit Kardiakarzinom und 70% derer mit Barrett-Ösophagus berichteten über chronische Refluxsymptome über mehr als fünf Jahre vor der Diagnosestellung.

Hintergrund

Geschlecht

Die Inzidenzraten für Magenkarzinome sind weltweit sowohl in Regionen mit hohem als auch mit niedrigem Risiko bei Frauen durchgehend niedriger als bei Männern. Es gibt Daten, die die Hypothese unterstützen, dass reproduktive Hormone eine schützende Rolle bei dem Risiko von Magenkarzinomen bei Frauen spielen könnten. In einer prospektiven Studie (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition) mit 335.216 Frauen entwickelten nach 8,7 Jahren 181 Frauen ein Magenkarzinom. Frauen mit Ovarektomie hatten ein um 79 % erhöhtes Risiko (HR = 1,79). Eine längere Dauer des Menstruationszyklus war invers mit dem Magenkarzinomrisiko assoziiert (HR = 0,55 für die fünfte vs. erste Quintile), was die Rolle endogener Geschlechtshormone bei der Verringerung des Magenkarzinomrisikos unterstützt [50].

Eine aktuellere systematische Übersicht und Metaanalyse von 29 prospektiven Studien untersuchte den Einfluss von Sexualhormonen auf die Entwicklung gastrointestinaler Tumorerkrankungen. Höhere Spiegel des sexualhormonbindenden Globulin (SHBG) waren mit einem erhöhten Risiko für Magenkarzinom bei Männern (OR = 1,43; 95% KI 1,10-1,85) assoziiert. Insgesamt waren die Daten inkonsistent, was auf die Notwendigkeit weiterer Forschung in diesem Bereich hinweist [51].

Übergewicht

Die Literaturdaten zu Übergewicht und Adipositas als Risikofaktoren für Adenokarzinome des Ösophagus, des gastroösophagealen Übergangs und des Magens sind zum Teil widersprüchlich, auch weil nicht immer eine klare Differenzierung der Tumorlokalisationen vorgenommen wurde.

So korrelierten auf der Basis der Daten von 391.456 Individuen der EPIC-Studie Übergewicht und abdominelle Adipositas, gemessen anhand von Body-Mass-Index (BMI) bzw. Taillenumfang, mit keinem Karzinomtyp (weder ösophageales Adenokarzinom noch Kardia- oder Nicht-Kardiakarzinom). Für den Hüftumfang fand sich eine Assoziation mit dem Adenokarzinom des Ösophagus, für das Kardiakarzinom war dies nicht eindeutig und für das Magenkarzinom negativ [52].

Die Ergebnisse von Loomans-Kropp et al. liefern allerdings relativ konsistente Informationen darüber, dass Übergewicht oder Adipositas vom frühen bis zum späteren Erwachsenenalter sowie ein Anstieg des BMI im Erwachsenenalter mit einem erhöhten Risiko für Magenkarzinome einhergehen [53].

Diabetes mellitus

Neuere Evidenz zeigt ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinom bei Patienten mit Diabetes mellitus. In einer Meta-Analyse des "Stomach Cancer Pooling Project Consortium" wurden 5.592 Magenkarzinomfälle und 12.477 Kontrollpersonen aus 14 Studien analysiert. Die Studie fand keine allgemeine Assoziation zwischen Diabetes und Magenkarzinom (zusammengefasste OR = 1,01; 95 % KI 0,94-1,07). Es wurde jedoch ein erhöhtes Risiko für Kardiakarzinome bei Typ-2-Diabetikern festgestellt (OR = 1,16; 95 % KI 1,02-1,33), unabhängig von Faktoren wie H. pylori-Infektionstatus, Alter, Geschlecht, BMI, Raucherstatus, Alkoholkonsum und Obst-/Gemüsekonsum [54].

Sozioökonomische Faktoren

Eine niedrige sozioökonomische Position ist ein starker Risikofaktor für die Inzidenz und vorzeitige Mortalität von mehreren Krebsarten. In der Meta-Analyse des Stomach Cancer Pooling (StoP) Project mit 9.773 Magenkarzinomfällen und 24.373 Kontrollen zeigte sich eine starke inverse Assoziation zwischen höherem Bildungsniveau und Magenkarzinomsrisiko. Diese Assoziation war sowohl bei Nicht-Kardiakarzinom als auch bei Kardiakarzinom stärker und ausgeprägter bei H. pylori-negativen Personen. Die Ergebnisse unterstützen öffentliche Gesundheitsinitiativen zur Risikominderung in vulnerablen Gruppen [55].

Tabakrauchen

Tabakrauchen ist einer der Hauptfaktoren für das Risiko von Magenkarzinom, aber das Ausmaß der Assoziation, geschätzt durch herkömmliche systematische Übersichten und Meta-Analysen, ist aufgrund heterogener Datenanalyse und Publikationsbias ungenau [56].

In der StoP-Project-Studie mit einer Analyse von 23 epidemiologischen Studien und 10.290 Magenkarzinomfällen und 26.145 Kontrollen wurde das Risiko für Magenkarzinom analysiert. Im Vergleich zu Nichtrauchern hatten Raucher ein um 25 % erhöhtes Risiko (OR 1,25; 95 % KI 1,11-1,40). Das Risiko stieg mit der Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten und erreichte bei mehr als 20 Zigaretten täglich ein OR von 1,32 (95 % KI 1.10-1.58). Nach 10 Jahren Rauchstopp glich sich das Risiko dem von Nichtrauchern an. Das Risiko war für Kardiakarzinome etwas höher als für Nicht-Kardia-Karzinome [57].

Alkoholkonsum

Der World Cancer Research Fund (WCRF) veröffentlichte im Jahr 2018 eine Aktualisierung seiner Evidenzbewertung zu Ernährung und Magenkrebsinzidenz auf Basis von 89 Studien (dietandcancerreport.org) [58]. Er kam zu der Einschätzung, dass der Verzehr von drei oder mehr alkoholischen Getränken pro Tag das Risiko für Magenkarzinom erhöht. Hierzu führte der WCRF u. a. eine Dosis-Wirkungs-Analyse mit 23 Studien durch. Für eine Erhöhung des Alkoholkonsums um 10 g/Tag konnte keine Assoziation gezeigt werden (RR 1.02; 95 % KI 1.00–1.04). Der Test auf Nichtlinearität war ebenfalls nicht signifikant (p = 0.32). Dagegen konnte für eine Zufuhrmenge von 45 g Alkohol und mehr am Tag ein signifikant erhöhtes Magenkarzinomrisiko festgestellt werden. Die Stratifizierung der Daten zeigte für eine Erhöhung des Alkoholkonsums um 10 g pro Tag ein signifikant erhöhtes Risiko bei Männern (RR 1,03; 95 % KI 1,01-1,05), jedoch nicht bei Frauen (RR 1,02; 95 %KI 0,90-1,15). Der WCRF kommt zu dem Schluss, dass ein erhöhter Konsum von alkoholischen Getränken wahrscheinlich eine Ursache für Magenkrebs ist. Dies gilt insbesondere für eine Zufuhr von mehr als 45 g Alkohol pro Tag (etwa 3 Getränke pro Tag).

Die Metaanalyse von Deng et al. schloss sowohl retro- als auch prospektive Studien ein, berechnete jedoch auch das Chancenverhältnis nur für die Kohortenstudien [59]. Die Analyse von sechs Kohortenstudien zum Vergleich von starkem Alkoholkonsum (≥ 42 g/Tag) versus Alkoholabstinenz ergab ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko (OR 1,42; 95% KI 1,20-1,67) [59]. Die Auswertung von (jeglichem) Alkoholkonsum versus Alkoholabstinenz konnte dagegen keinen Zusammenhang zeigen.

Wang et al. analysierten in ihrer Metaanalyse ebenfalls sowohl Fall-Kontroll- als auch Kohortenstudien [60]. Siebzehn Kohortenstudien mit insgesamt 1.974.055 Teilnehmenden und 8.482 Fällen wurden gemeinsam ausgewertet. Für höheren versus niedrigeren Alkoholkonsum zeigte sich ein um 19 % erhöhtes relatives Magenkarzinomrisiko (RR 1,19; 95% KI 1,06-1,33) [60].

Eine Metaanalyse von 22 prospektiven Kohortenstudien aus Asien, den USA und Europa mit insgesamt 5.820.431 Teilnehmenden sowie 22.545 Fällen zeigte keinen Zusammenhang zwischen generellem Alkoholkonsum und dem Risiko für ein Magenkarzinom [61]. Jedoch war erhöhter Alkoholkonsum (≥ 24 g/Tag) war im Vergleich zu Alkoholabstinenz mit einem 13 % höheren relativen Risiko assoziiert [61]. Subgruppenanalysen ergaben, dass erhöhter Alkoholkonsum insbesondere bei Männern das Magenkarzinomrisiko erhöhte (RR 1,13; 95 % KI 1,06-1,22) während leichter Alkoholkonsum (0-12 g/Tag) bei Frauen mit einer Verringerung des relativen Risikos um 26 % verbunden war [61].

Han et al. schlossen 23 prospektive Kohortenstudien in ihre Metaanalyse ein [62]. Neben dem Vergleich von höherem mit niedrigerem Alkoholkonsum (RR 1,17; 95 % KI 1,00-1,34) berechnete die Autorengruppe eine Dosis-Wirkungs-Analyse [62]. Eine Erhöhung des Alkoholkonsums um 10 g pro Tag war demnach mit einer 7%igen Erhöhung des relativen Risikos für ein Magenkarzinom assoziiert (RR 1,07; 95 % KI 1,02-1,12) [62]. Des Weiteren ließen sich Unterschiede bei den Geschlechtern feststellen. Für Männer zeigte sich ein um 18 % erhöhtes Magenkarzinomrisiko bei höherem versus niedrigerem Alkoholkonsum, während es bei Frauen keinen Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und Karzinomrisiko gab (RR 1,13; 95 % KI 0,79-2,25) [62].

In der Metaanalyse von Bagnardi et al. wurden sowohl retro- als auch prospektive Studien eingeschlossen [63]. Die separate Auswertung von 19 Kohortenstudien ergab weder für leichten (≤ 12,5 g/Tag) noch für moderaten Alkoholkonsum (≤ 50 g/Tag) einen Zusammenhang zum Risiko für ein Magenkarzinom [63]. Starker Alkoholkonsum (> 50 g/Tag) war dagegen in der gepoolten Analyse von neun Kohortenstudien mit einem 15 % höherem Magenkarzinomrisiko assoziiert (RR 1,15; 95 % KI 1,03-1,28) [63].

Mindestens eine europäische Studie deutet darauf hin, dass der tägliche Weinkonsum möglicherweise schützend wirken könnte. In einer Studie mit 28.463 Teilnehmern und 122 Magenkarzinomfällen zeigte sich kein Zusammenhang zwischen Gesamtalkoholkonsum und Magenkarzinomrisiko. Jedoch war der Weinkonsum mit einem reduzierten Risiko assoziiert: 1-6 Gläser Wein pro Woche führten zu einem relativen Risiko von 0,76 (95 % KI 0,50-1,16), täglicher Weinkonsum zu einem Risiko von 0,60 (95 % KI 0,39-0,93) pro Glas. Keine Assoziation wurde bei Bier- oder Spirituosenkonsum festgestellt [64].

Eine gepoolte Analyse im Rahmen des „Stomach Cancer Pooling (StoP) Projekts" mit 1377 Fällen und 2470 Kontrollen untersuchte die Wechselwirkungen zwischen H. pylori-Infektion und Risikofaktoren wie Tabakrauch, Alkoholkonsum, sozioökonomischen Status und Salzaufnahme auf das Magenkarzinomrisiko. Es zeigte sich eine mehr als multiplikative Interaktion für Alkoholkonsum (OR = 1,38) und hohe Salzaufnahme (OR = 2,62), aber keine konsistente Interaktion mit Rauchen oder sozioökonomischen Status. Die Ergebnisse deuten auf einen potenziell größeren Nutzen der H. pylori-Eradikation und Lebensstiländerung für die Magenkarzinomprävention hin [65].

In einer Metaanalyse und prospektiven Kohortenstudie wurden genetische Varianten und Lebensstilfaktoren auf ihr Risiko für Magenkarzinom untersucht. Die Studie umfasste 21.168 Han-Chinesen, von denen 10.254 an Magenkarzinom erkrankt waren und 10.914 gesunde Kontrollpersonen. Fünf polygenetische Risikoscores für Magenkarzinom wurden erstellt und auf eine unabhängige, landesweite Kohorte von 100.220 Personen angewendet. Personen mit einem gesunden Lebensstil (definiert als Nichtrauchen, keinen Alkoholkonsum, geringen Verzehr von konservierten Lebensmitteln und häufige Aufnahme von frischem Obst und Gemüse) hatten, auch bei hohem genetischem Risiko, ein deutlich geringeres Risiko für Magenkarzinom. Der aus 112 Einzelnukleotid-Polymorphismen abgeleiteten polygenetischen Risikoscore zeigte die stärkste Assoziation mit einem Magenkarzinomrisiko. Ein gesunder Lebensstil führte zu einer absoluten Risikoreduktion von 1,12 % für Magenkarzinom, unabhängig von der genetischen Prädisposition [66].

Vorangegangene Magenoperationen

Die Einschätzung eines erhöhten Karzinomrisikos nach Magenteilresektionen basierte im Wesentlichen auf den Erfahrungen mit Patienten, die wegen einer benignen Erkrankung operiert worden waren.

In einer retrospektiven Studie mit 541 Patienten nach Magenteilresektion wurde das kumulative Risiko für ein Karzinom im Restmagen nach 10 Jahren bei 2,6 % und nach 20 Jahren bei 4 % beschrieben. Eine beachtliche Anzahl von Patienten (11,2 %) entwickelte synchrone oder metachrone Tumoren außerhalb des Magens. Es gab keine Korrelation zur operativen Technik [67].

In einer systematischen Übersicht wurde ein zunehmender Trend von Magenkarzinomfällen nach bariatrischer Bypass-Operation im letzten Jahrzehnt beobachtet. Bemerkenswert ist, dass die meisten Fälle im ausgeschlossenen Magenteil (77 %) auftraten und in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wurden [68].

Hintergrund

In Salz konservierte Lebensmittel

Der WCRF kommt zu der Einschätzung, dass eine höhere Zufuhr von durch Salzen konservierte Lebensmittel wahrscheinlich eine Ursache von Magenkrebs ist [58]. Hierzu führte der WCRF u. a. Dosis-Wirkungs-Analysen durch. In einer Analyse mit neun Studien ergab eine Erhöhung der Zufuhr von salzkonserviertem Gemüse um 0,5 Portionen (20 g) ein um 9 % höheres Magenkrebsrisiko (RR 1,09; 95 % KI 1,05-1,13) [58]. Für den Zusammenhang zwischen salzkonserviertem Fisch und dem Magenkrebsrisiko zeigte der Vergleich von höherem versus niedrigerem Verzehr in acht Studien eine 15%-ige Risikoerhöhung (RR 1,15; 95 % KI 1,01-1,31) [58]. Die Dosis-Wirkungs-Analyse konnte dagegen keine Assoziation feststellen.

Die Metaanalyse von Wu et al. berechnete anhand von 26 Kohortenstudien für höheren (RR 1,25, 95 % KI 1,10-1,41, p=0,001) oder moderaten (HR RR 1,20, 95%-KI 1,04-1,38, p=0,012) im Vergleich zu niedrigerem Verzehr von Salz ein erhöhtes Magenkrebsrisiko [69].

Fang et al. konnten sowohl für den höheren Verzehr von salzkonserviertem Fisch (RR 1,25; 95 % KI 1,07-1,47) als auch für den höheren Verzehr von salzkonserviertem Gemüse (RR 1,18; 95 % KI 1,02-1,36) eine Erhöhung des relativen Magenkrebsrisikos zeigen [70].

In der Metaanalyse von Yoo et al. ergab die Dosis-Wirkungs-Analyse ein um 15 % gesteigertes Magenkrebsrisiko für jede Erhöhung der Zufuhr von salzkonserviertem Gemüse um 40 g pro Tag (RR 1,15; 95 % KI 1,07-1,23) [71]. Ein Zusammenhang zwischen der Zufuhr von salzkonserviertem Fisch und dem Risiko für Magenkrebs konnte dagegen nicht festgestellt werden [71].

Verarbeitetes Fleisch

Der WCRF schloss drei Kohortenstudien in die Dosis-Wirkungs-Analyse ein, die ein 18% höheres Risiko für Nicht-Kardiakarzinome pro 50 g verarbeitetem Fleisch pro Tag zeigte (RR 1,18; 95% KI 1,01-1,38) [58]. Jedoch wurde die Evidenz durch die geringe Zahl an eingeschlossenen Studien von der WCRF als limitiert angegeben [58].

Drei aktuellere Metaanalysen [69], [72], [73] sowie eine Metaanalyse aus 2015 [70] untersuchten den Zusammenhang zwischen dem Verzehr von verarbeitetem Fleisch und dem Magenkrebsrisiko. Lediglich Wu et al. konnten in ihrer Analyse keine Assoziation zeigen [69].

Ein Zusammenhang zwischen rotem oder weißem Fleisch und dem Magenkrebsrisiko ließ sich in den oben genannten drei Metaanalysen [70], [72], [73] nicht zeigen.

Gemüse und Obst

Der WCRF analysierte 13 Studien und konnte einen nichtlinearen Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Obst und dem Magenkrebsrisiko feststellen [58]. Eine geringe Obstzufuhr (< 45 g/Tag) war mit einem erhöhten Risiko für Magenkrebs assoziiert, während eine höhere Obstzufuhr mit einem geringeren relativen Risiko verbunden war [58]. 

In der aktuellen Metaanalyse von Naemi et al. konnte ein inverser Zusammenhang zwischen Obstverzehr und Magenkrebsrisiko beobachtet werden [74]. Der Vergleich von höherer versus niedrigerer Zufuhr ergab ein um 13 % verringertes Risiko für Magenkrebs (RR 0,87; 95% KI 0,80-0,94) [74]. Zudem ließ sich eine nichtlineare Dosis-Wirkungs-Beziehung feststellen. Bis zu einer Zufuhr von 200 g Obst pro Tag sank das Magenkrebsrisiko, eine Erhöhung der Zufuhr auf über 200 g/Tag führte jedoch zu keiner weiteren Risikoreduzierung [74].

Auch Fang et al. konnten in ihrer Meta-Analyse von 30 Kohortenstudien mit 2.811.612 Teilnehmenden und 7.632 Fällen einen inversen Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Obst und dem Magenkrebsrisiko zeigen (RR 0,93; 95% KI 0,89-0,98) [70].

Zudem wurde der Einfluss von dem Verzehr von Zitrusfrüchten auf das Magenkrebsrisiko in den genannten Metaanalysen betrachtet. Sowohl Naemi et al als auch Fang et al. konnten keine Assoziation beobachten. Der WCRF schloss drei Studien in eine Dosis-Wirkungs-Analyse ein, die für eine Erhöhung des Verzehrs von Zitrusfrüchten um 100 g pro Tag eine 24 %ige Verringerung des Risikos für Kardiakarzinome zeigte (RR 0,76; 95 % KI 0,58-0,99) [58]. Der WCRF kam jedoch aufgrund der geringen Zahl an eingeschlossenen Studien zu der Einschätzung, dass die Evidenz limitiert ist [58].

Die beiden genannten Metaanalysen [70], [74] konnten keine Assoziation zwischen Gemüseverzehr und Magenkrebsrisiko feststellen. Für jede Erhöhung um 200 g Gemüse und Obst/Tag konnten Naemi et al. ein um 6 % verringertes Magenkrebsrisiko zeigen (RR 0,94; 95% KI 0,88-0,99) [74].

Kaffee und Tee

Fünf Metaanalysen von Kohortenstudien [75], [76], [77], [78], [79] untersuchten den Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Kaffee und dem Magenkrebsrisiko. Keine der Studien konnte einen Zusammenhang feststellen.

Drei weitere Autorengruppen [80], [81], [82] konnten in ihren Metaanalysen weder für den Verzehr von Tee allgemein noch für den Verzehr von grünem oder schwarzem Tee eine Assoziation zum Magenkrebsrisiko zeigen [80], [81], [82].

Hintergrund
Für Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) eines Patienten mit Magenkarzinom ist das Magenkarzinomrisiko um das 2- bis 3-fache erhöht [49], [84], [85], [86], [87], [88], [89]. Ursache des erhöhten Risikos könnten gemeinsame Umweltbedingungen bzw. Lebensgewohnheiten, eine gemeinsame genetische Veranlagung oder eine Kombination beider Faktoren sein. Obwohl eine Korrelation zwischen einer positiven Familiengeschichte und einer H. pylori-Infektion besteht [7], [85], [90], scheinen beide voneinander unabhängige Risikofaktoren darzustellen [85], [90], [91], [92]. Möglicherweise führt das gleichzeitige Vorliegen beider Faktoren zu einem synergistischen Effekt [85]. In einer kontrollierten Studie wurden 1838 H. pylori-Infizierte erstgradige Verwandte von Magenkarzinompatienten entweder einer Eradikationstherapie oder einem Placebo zugeteilt [93]. Primärer Endpunkt war die Erstdiagnose eines Magenkarzinoms. Während der medianen Nachverfolgung von 9,2 Jahren entwickelten 1,2 % (10 Teilnehmer) in der Behandlungsgruppe und 2,7 % (23 Teilnehmer) in der Placebogruppe ein Magenkarzinom (HR 0,45; 95 % KI, 0,21-0,94; P=0,03). Unter den 10 Teilnehmern in der Behandlungsgruppe, bei denen ein Magenkarzinom auftrat, hatten 5 (50,0%) eine persistierende H. pylori-Infektion. Magenkarzinom trat bei 0,8 % der Teilnehmer (5 von 608) auf, bei denen die H. pylori-Infektion eradiziert worden war, verglichen mit 2,9 % (28 von 979) mit persistierender Infektion (HR 0,27; 95 % KI, 0,10-0,70 ) [93].

Die Eradikation von H. pylori reduzierte das Risiko für Magenkarzinom bei Personen mit familiärer Magenkarzinomgeschichte [93]. Es wird deshalb empfohlen, bei Verwandten ersten Grades von Magenkarzinom-Patienten eine Eradikation von H. pylori durchzuführen [7] (siehe auch [4.11] zur Eradikation bei Risikopersonen). Ist mehr als ein Verwandter ersten Grades an einem Magenkarzinom erkrankt, so ist das Risiko etwa 10-fach erhöht [94], [85]. Eine Empfehlung zu Screeninguntersuchungen (ÖGD) bei Personen mit positiver Familienanamnese kann dennoch nicht gegeben werden (außer es werden die Kriterien für ein HDGC-Syndrom erfüllt, siehe [3.8] und gemäß den aktualisierten Leitlinien des International Gastric Cancer Linkage Consortium [95]. Es existiert derzeit keine wissenschaftliche "Evidenz" für einen Nutzen spezieller vorsorgender Maßnahmen bei nahen Verwandten von Patienten mit Magenkarzinom.

Bei ca. 1 – 3 % der Patienten mit Magenkarzinom liegt eine Keimbahnmutation zu Grunde und damit ein hereditäres Magenkarzinom im eigentlichen Sinne [96]. Diese lassen sich primär in drei Gruppen unterteilen: hereditäres diffuses Magenkarzinom (HDGC; autosomal dominanter Erbgang), familiäres intestinales Magenkarzinom (FIGC; autosomal dominanter Erbgang) und Gastrales Adenokarzinom mit proximaler Polypose des Magens (GAPPS; autosomal dominant) [97], [98], [99].

Bei 30 – 40 % der Fälle mit einem HDGC findet sich eine Mutation im CDH1-Gen, das für E-Cadherin codiert [97]. Eine genetische Untersuchung auf CDH1 wird in Familien mit klinischen Kriterien für hereditäres diffuses Magenkarzinom (HDGC) gemäß den aktualisierten klinischen Praxisleitlinien für HDGC vom International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) empfohlen [95].

Bei inzwischen 13 Familien mit einem HDGC fand sich eine Keimbahnmutation in CTNNA1, das für α-E-Catenin kodiert. Weitere potenzielle Kandidatengene für das hereditäre Magenkarzinom vom diffusen Typ sind u.a. der Insulinrezeptor (INSR), F-Box-Protein 24 (FBXO24) und DOT1-ähnliches Histon H3K79 Methyltransferase (DOT1L) [100]. Bei ca. 70 % der Fälle mit HDGC ist die zugrundeliegende genetische Alteration unbekannt [101].

Es gelang die Beschreibung eines hereditären Magenkarzinoms vom intestinalen Typ bei Patienten mit proximaler Polypose [99], die auf eine Mutation im APC Promoter 1B zurückgeführt wird [102]. Weiterhin können Magenkarzinome bei anderen hereditären Tumorleiden in einer erhöhten Frequenz auftreten, wie z.B. der familiären adenomatösen Polypose (APC) [103], dem Lynch-Syndrom (hMLH1, hMLH2) [83], dem Cowden-Syndrom (PTEN) [104], [105], der juvenilen Polypose [106], dem Li-Fraumeni-Syndrom (TP53) [107], der MUTYH-assoziierten adenomatösen Polypose (MUTYH) [103] und dem Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11) [108]. Entsprechend der Evidenz für ein vermehrtes Auftreten eines Magenkarzinoms werden aktuell beim MUTYH-, Li-Fraumeni-, Lynch- und Peutz-Jeghers-Syndrom eine programmierte Überwachung mittels Gastroskopie empfohlen. Eine erhöhte Inzidenz ist nicht gesichert beim hereditären Brust- und Eierstockkrebs (BRCA1/2) [109]. Weiterhin weisen Patienten mit CDH1-Keimbahnmutationen ein deutlich erhöhtes Risiko auf, an einem lobulären Mammakarzinom zu erkranken [110], [83], [111], [112], [113], [114].

Hintergrund

Die Diagnose eines erblichen Tumorsyndroms und das Wissen um ein erhöhtes Erkrankungsrisiko können bei Betroffenen und ihren Angehörigen zu vielfältigen psychosozialen Stressfaktoren führen. Wesentliche Problemfelder umfassen den Umgang mit dem Krebsrisiko, praktische Probleme (wie Versicherungs- und Arbeitsplatzsicherheit), familiäre Kommunikation, Sorge um Kinder, das Leben mit der Krankheit und emotionale Belastungen. Besonders bei FAP wurden diese Aspekte untersucht, wobei Stressoren wie veränderte Körperwahrnehmung, Ängste bezüglich chirurgischer Eingriffe, Früherkennung, berufliche Einschränkungen und reproduktive Entscheidungen im Vordergrund stehen. Die prädiktive Testung Minderjähriger bringt zusätzliche Herausforderungen mit sich. Eine psychosoziale Beratung kann ergänzend zur klinischen und humangenetischen Beratung bei der Entscheidungsfindung für oder gegen eine prädiktive genetische Diagnostik und bei der Verarbeitung von Testergebnissen unterstützend wirken [114].