6. Primärdiagnostik – Magenkarzinom

Hintergrund
Obwohl die Sensitivität von Alarmsymptomen relativ niedrig ist [282], [283], wird weltweit als „Good Clinical Practice“– Übereinkunft (GCP) bei Patienten mit sogenannten „Alarmsymptomen“ (progrediente/rezidivierende Dysphagie, GI-Blutung, Gewichtsabnahme, rezidivierendes Erbrechen, rezidivierende Aspirationspneumonie, Inappetenz) frühzeitig zu einer hochauflösenden Video-Endoskopie des oberen Verdauungstraktes mit Biopsie-Entnahme geraten [284]. Auch eine unklare Eisenmangelanämie ist ein solches Alarmsymptom [284], da sie Folge okkulter gastrointestinaler Blutverluste sein kann. Die Diagnose eines Vitamin B12-Mangels sollte ursächlich an eine (autoimmune) atrophische Gastritis (perniziöse Anämie, M. Biermer) mit einem siebenfach erhöhten Magenkarzinomrisiko [216] denken lassen und eine ÖGD indizieren. Dies ermöglicht eine frühzeitige endoskopische Diagnose und ein verbessertes Outcome des Magenkarzinoms [285]. Die endoskopische Untersuchung des Ösophagus und Magens (ÖGD) ist das Standardverfahren zur Detektion von Neoplasien des Ösophagus und Magens [286]. Sie erlaubt die gleichzeitige Entnahme von Biopsien und vermeidet eine Strahlenexposition, die mit anderen (bildgebenden) Verfahren verbunden ist. Die endoskopische Untersuchung erlaubt die Bestimmung der Lokalisation der Neoplasie und ist in aller Regel mit großer Sicherheit durchführbar. Die untersuchungsabhängige Letalitätsrate liegt unter 1 von 10.000 Fällen und Komplikationen (in aller Regel in Zusammenhang mit der Sedierung) treten in ca. 1 von 1.000 Fällen auf [287], [288]. Wenngleich keine Vergleichsstudien dieser Methodik zu anderen Verfahren in den letzten Jahren durchgeführt wurden und damit zur Analyse vorliegen, ist aufgrund der oben aufgeführten Vorteile diese Methode als das Standardverfahren anzusehen und sollte bei klinischem Verdacht als Erstes eingesetzt werden.

Hintergrund

Die Diagnostik des Magenfrühkarzinoms ist eine Herausforderung, die optimale optische endoskopische Bedingungen voraussetzt. Neben der Detektion von Läsionen sind Abgrenzbarkeit und laterale Ausdehnung für die lokale endoskopische Therapie entscheidend.

Standard-Endoskope vergrößern das endoskopische Bild auf das 30- – 35-fache. Diese arbeiten mit CCD- (charge coupled device) Chips, die in der Endoskopspitze integriert sind und in Deutschland ein Videosignal im PAL-Format generieren. Die übliche Standardauflösung liegt bei 640 – 700 Pixel (Linien) Breite mal 480 – 525 Pixel (Linien) Höhe mit einer Gesamtauflösung bis zu etwa 400.000 Bildpunkten (Pixel). Hochauflösende (high-definition oder high-resolution) Endoskope steigern die Auflösung auf > 850.000 Bildpunkte. Um die optimale Bildqualität dieser Endoskope zu nutzen, sollten alle Bestandteile der Bildkette (Prozessor, Monitor) geeignet sein, dieses hochauflösende Signal darzustellen. Zudem ist eine Vergrößerung des Bildareals durch bewegliche optische Linsensysteme oder digitale Zoomtechnik (Magnifikation) auf das bis zu 150-fache möglich [294].

Neben dem Standard-Weißlicht (400 – 700 nm Wellenlänge) bieten mehrere Hersteller Systeme zur integrierten optischen Kontrastverstärkung auf Knopfdruck an. Diese sind das Narrow Band Imaging (NBI, Olympus Medical Systems®), Multi Band Imaging (MBI, Fujinon®) und i-Scan (Pentax®). Diese Funktionen nutzen Interaktionen von Gewebestrukturen auf Licht unterschiedlicher Wellenlänge. NBI verwendet Filter zur Gewebedarstellung bei den Wellenlängen von 415 nm (blau) und 540 nm (grün), dies hebt insbesondere vaskuläre Strukturen hervor. MBI erzielt eine Kontrastanhebung durch digitale Aufsplittung des Lichtes in die verschiedenen Wellenlängen [295]. Zur Optimierung des Bildergebnisses kann die Magnifikation mit HD-Technik und Chromoendoskopie kombiniert werden [293], [296]. Die hochauflösende Videoendoskopie ist anerkannter Standard für die endoskopische Diagnostik [294].

Fiberglasendoskope und Videoendoskope älterer Generation sollen wegen der deutlich schlechteren Bildqualität und Auflösung für die Magenspiegelung nicht mehr eingesetzt werden, auch wenn prospektiv-randomisierte Studien zum Vergleich der verschiedenen Gerätegenerationen in der Detektion von Magenkarzinomen und prämalignen Läsionen nicht existieren.
Eine Meta-Analyse von sieben prospektiven Studien mit 429 Patienten und 465 Läsionen konnte zeigen, dass die Chromoendoskopie signifikant die Detektion von Magenfrühkarzinomen verbessert [297]. Die gepoolte Sensitivität, Spezifität und Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) ist für die Chromoendoskopie 0,90 (0,87-0,92), 0,82 (0,79- 0,86) und 0,95 [298].

Zur virtuellen, computergestützten Chromoendoskopie und Magnifikationstechniken sind in den letzten Jahren zahlreiche Studien publiziert worden, die übereinstimmend im Vergleich zur hochauflösenden Weißlichtendoskopie eine signifikant höhere Sensitivität von Magnifikation und NBI für die Detektion von präneoplastischen und neoplastischen Magenschleimhautläsionen zeigen konnten [299], [291], [292]. Zwei Meta-Analysen prospektiv-randomisierter Studien zur Detektion von Magenfrühkarzinomen und prämalignen Läsionen mittels Weißlicht-, Magnifikations- und Narrow Band Imaging-Endoskopie bestätigten diese Ergebnisse. Eine Meta-Analyse aus 14 prospektiven asiatischen Studien zur kombinierten Magnifikation mit NBI-Technik zeigte eine gepoolte Sensitivität von 0,86 (0,83-0,89) und Spezifität von 0,96 (0,95-0,97) im Vergleich zur Weißlicht-Endoskopie (Sensitivität 0,57 (0,5-0,64); Spezifität 0,79 (0,76-0,81) für die Detektion von Magenfrühkarzinomen [289]. Eine weitere Meta-Analyse [290] untersuchte Ergebnisse aus 10 Studien mit 1.724 Patienten zum Vergleich von WLE und Magnifikation mit NBI zur Detektion von Magenfrühkarzinomen. Auch dabei resultierte eine signifikant höhere Sensitivität (0,83 vs. 0,48), Spezifität (0,96 vs. 0,67) und diagnostische odds ratio (88,83 vs. 2,1) für die Magnifikation mit NBI. Inzwischen bestätigte eine Meta-Analyse von 6 Studien mit insgesamt 708 Patienten auch die hohe Genauigkeit von BLI für die Detektion von Magenfrühkarzinomen (Sensitivität 0,92 [0,83 – 0,96]; Spezifität 0,93 [0,82 – 0,98]; Genauigkeit 0,95 [0,73 – 1,00]) [300]. Signifikante Unterschiede zwischen BLI und NBI konnten in einer weiteren Meta-Analyse nicht nachgewiesen werden [301]. Die in einer Meta-analyse zusammengefassten Daten von 7 Studien mit 321 Patienten zeigen für i-scan eine Sensitivität von 0,84 (0,65 – 0,93) und eine Spezifität von 0,83 (0,68 – 0,92), resultierend in einer Genauigkeit von 0,84 (0,69 – 0,93) für die Detektion von Magenfrühkarzinomen [302].

Hintergrund

In Deutschland wird bei jeder Endoskopie des oberen GI-Trakts die Durchführung von Biopsien empfohlen [140]. Eine inadäquate Anzahl von Biopsien gehört zu den in einer systematischen Review ermittelten Risikofaktoren für übersehene Magenkarzinome [303]. Umgekehrt ist die Rate endoskopischer Biopsien mit der Magenkarzinomdetektionsrate assoziiert [304].

Bei V.a. auf ein nicht endoskopisch resezierbares Malignom des Magens wird in der Literatur die Entnahme 8 Biopsien aus allen suspekten Arealen empfohlen. Ein Minimum von 10 Biopsien ist indiziert bei Patienten mit großen Läsionen. Diese Zahlen wurden in einer britischen Studie validiert, in der 8 bzw.10 Tumorbiopsien erforderlich waren, um mindestens 4 bzw. 5 Gewebeproben mit vitalem Tumorgewebe zu erhalten [305]. Eine Anzahl von 4 bis 5 vitalen endoskopischen Biopsien aus Magenkarzinomen gilt als Mindestvoraussetzung für die verlässliche Bestimmung des Her2- und PD-L1-Status durch endoskopische Biopsie [306], [307].

Bei Verdacht auf ein malignes Magenlymphom empfehlen Experten eine sogenannte Mapping-Biopsie mit 10 Biopsien aus der suspekten Läsion sowie je zwei Biopsien aus Antrum, Corpus und Fundus [308]. 

Literaturdaten sprechen dafür, bei potenziell endoskopisch resektablen Magenneoplasien nur zwei Biopsien aus den am meisten suspekten Anteilen der Läsion zu entnehmen, um die endoskopische Resektion nicht durch die Induktion einer Submukosa-Fibrose zu gefährden [309]. Zwei Biopsien ermöglichen in über 90 % der Fälle eine korrekte Diagnose, und eine dritte Biopsie erhöht die diagnostische Ausbeute nicht weiter [310].

In einer systematischen Übersichtsarbeit von Ortigao et al. 2022 konnte ein signifikant höheres Risiko (OR 4,73, 95 %, KI 2,87-7,80) für die Entwicklung eines metachronen Magenkarzinoms nach endoskopischer Resektion (Inzidenz 9,3 %) im Vergleich zur subtotalen Gastrektomie (Inzidenz 1,2 %) ermittelt werden. Für eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren betrug das Risiko 9,5 % nach endoskopischer Resektion und 0,7 % nach subtotaler Gastrektomie. Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines metachronen Magenkarzinoms nach endoskopischer Resektion wurden höheres Alter, männliches Geschlecht,  (Odds Ratio 1,43, 95 % KI 1,22 - 1,66), positive Familienanamnese (OR 1,88, 95 %, KI 1,03 bis 3,41), synchrone Läsionen (OR 1,72, 95 %, KI 1,30 bis 2,28), schwere Magenschleimhautatrophie (OR 2,77, 95 %, KI 1. 22 bis 6,29), intestinale Metaplasie im Corpus (OR 3,15, 95 % KI 1,67 bis 5,96), persistierende Helicobacter pylori-Infektion (OR 2,08, 95 % KI 1,60 bis 2,72) und niedrige Pepsinogen I/II-Ratio identifiziert, während die spezifischen Charakteristika der Indexläsion ohne signifikanten Einfluss waren [311]. Da eine erneute endoskopische Resektion in 83,2 % (95 %, KI 72,2 bis 91,9 %) der Fälle mit metachronem Magenkarzinom möglich war, sollten bei Patienten, die für eine endoskopische Therapie eines Magenfrühkarzinoms in Frage kommen, die o.g. endoskopisch-bioptisch fassbaren Risikofaktoren Helicobacter-Infektion, Magenschleimhautatrophie und intestinale Metaplasie durch eine systematische Biopsie nicht vom Tumor befallener Schleimhaut als Grundlage für die Festlegung eines individualisierten Nachsorge- und Behandlungskonzeptes erfasst werden. Das Risiko für die Entwicklung eines metachronen Magenkarzinoms nach endoskopischer Resektion kann durch Eradikation von H. pylori signifikant reduziert werden [312], [313].

Die präneoplastischen Konditionen intestinale Metaplasie und Atrophie werden histopathologisch graduiert, wobei histopathologische Stagingsysteme wie Operative Link on Gastritis Assessment [OLGA] and Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia [OLGIM] zur Risikobewertung genutzt werden können [314].

Ob auch bei Patienten mit Magenkarzinom, die sich einer subtotalen Magenresektion unterziehen, in Anbetracht des etwa 1%igen Risikos eines metachronen Magenkarzinoms ein endoskopisches Gastritis-Staging sinnvoll ist, kann auf der Grundlage der publizierten Evidenz nicht entschieden werden.

Hintergrund

Die Nomenklatur prämaligner neoplastischer Veränderungen der Magenschleimhaut hat sich in den letzten Jahren mehrfach geändert. Die aktuelle Fassung der WHO -Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes verwendet den Begriff "Dysplasie" an Stelle des zuvor etablierten Begriffes "Intraepitheliale Neoplasie" zur Beschreibung von neoplastischen Veränderungen von Schleimhautarchitektur sowie der zellulären und nukleären Morphologie, die noch nicht das Ausmaß eines Karzinoms erreichen, so dass beide Termini in den beiden vorstehenden Empfehlungen synonym Verwendung finden [315].

Eine systematische Review und Meta-Analyse aus dem Jahr 2019 zeigte eine signifikante Risikoerhöhung für Adenokarzinome des Magens sowohl bei Nachweis einer hochgradigen Dysplasie (IR: 186,40; 95% KI, 106,63-285.60), als auch in geringerem Ausmaß bei niedriggradiger Dysplasie (IR: 11,26; 95% KI, 3,91-21,23) [316]. Die Diagnose Dysplasie (Synonym: intraepitheliale Neoplasie, IEN) im GI-Trakt kann im Einzelfall schwierig sein, entweder in der Abgrenzung einer niedriggradigen Dysplasie/IEN gegenüber reaktiven Veränderungen oder einer hochgradigen Dysplasie/IEN gegenüber einem Karzinom. Daher soll bei der Diagnose einer Dysplasie/IEN eine dokumentierte, kompetente pathologische Zweitmeinung im Sinne eines Vier-Augen-Prinzips (Facharztstandard) durchgeführt werden; diese kann bei entsprechender personeller Ausstattung auch intern erfolgen. Bei fehlendem Konsens/diagnostischer Unsicherheit der Primärbefunder sollte eine externe Referenzbeurteilung durch einen in der GI-Pathologie erfahrenen Pathologen ermöglicht werden [317], [318]. In etwa einem Viertel bis zu einem Drittel der Fälle kommt es nach endoskopischer Resektion einer in der Biopsie als niedriggradige Dysplasie bewerteten Läsion zum Upgrade der histopathologischen Bewertung am Resektat [319], [320], [321].

Auf der Grundlage der oben zusammengefassten Evidenz empfehlen die Europäischen MAPS II Guidelines, Patienten mit histologischer Dysplasiediagnose in Magenschleimhautbiopsien sehr genau endoskopisch zu reevaluieren, im Falle einer endoskopisch sichtbaren Läsion ein Staging durchzuführen und wenn möglich endoskopisch zu therapieren und aufgrund des hohen Risikos metachroner Läsionen entsprechende endoskopische Nachsorgeuntersuchungen durchzuführen [222], [322].

Hintergrund
Klinisch besteht immer wieder die Problematik der histologischen Sicherung einer makroskopisch verdächtigen Läsion im Magen, bzw. bei V.a. Linitis plastica. Hier werden häufig wiederholt Biopsien entnommen, die histologisch ohne Tumornachweis sind. Wissenschaftliche Untersuchungen zur Fragestellung, wie oft und wann erneut Biopsien entnommen werden sollen bzw. wann ein invasiveres Verfahren zur histologischen Sicherung eingesetzt werden muss, liegen nicht vor. Generell muss jedoch ein differenziertes Vorgehen bei a) frühen Läsionen mit potenziell kurativem Ansatz von b) makroskopisch groß imponierenden bzw. fortgeschrittenen oder symptomatischen Läsionen unterschieden werden [323], [324].

Bei frühen Läsionen ist eine erneute Diagnostik innerhalb 1 – 2 Wochen mit Biopsieentnahme angezeigt. Sollten auch diese Biopsien ohne histologischen Tumornachweis bleiben, kann eine endoskopische Resektion bzw. Schlingenresektion von Falten durchgeführt werden. Vor einer invasiveren Diagnostik sollte dieses Vorgehen bei frühen Läsionen wiederholt werden [325]. Bei großen Läsionen, die auch in der erneuten Biopsie ohne Tumornachweis bleiben, kann neben der endoskopischen Resektion bzw. Schlingenresektion von Falten, insbesondere bei symptomatischen Läsionen direkt ein kombiniert endoskopisch-laparoskopisches oder chirurgisches Vorgehen in Betracht gezogen werden [326], [327], [328], [329], [298].

Übereinstimmend haben mehrere operativ-histologisch kontrollierte endosonographische Fallserien zeigen können, dass eine echoarme Verdickung der tiefen Schichten der Magenwand, insbesondere der Muscularis propria bei Patienten mit verdickten Magenfalten („Riesenfalten“) einen hohen Voraussagewert für Malignität und insbesondere für ein szirrhöses Magenkarzinom hat. Eine Verdickung nur der Mukosa ist dagegen typisch für eine benigne Ursache der Riesenfalten [299], [330], [331], [332], [333], [334], [335], [336]. In einer Untersuchung, in die 61 Patienten mit „Riesenfalten“ und fehlendem histologischem Nachweis einer malignen Magenerkrankung in der endoskopischen Biopsie eingeschlossen worden sind, erwies sich die endosonographische Verdickung der tiefen Schichten der Magenwand als der einzige unabhängige Prädiktor für Malignität (Sensitivität 95 %, Spezifität 97 %) [332]. Bei Patienten mit Magenwandverdickung in der Computertomographie ist ein pathologisches Ergebnis der Endosonographie nur dann zu erwarten, wenn auch der endoskopische Magenbefund pathologisch ist [337]. Bleiben bei Patienten mit hochgradigem klinischem Verdacht auf ein Magenkarzinom und endosonographisch nachgewiesener Magenwandverdickung endoskopische Biopsien wiederholt ohne erklärenden Befund, kann die endosonographisch gestützte Feinnadel Biopsie (EUS-FNA) der Magenwand oder von pathologischen Lymphknoten zur Diagnosesicherung herangezogen werden. Eine aktuelle Meta-Analyse zeigte einen diagnostischen Ertrag der EUS-FNA von 82,6 % (95% KI 74,6 – 90,6 %) für die Diagnose des szirrhösen Magenkarzinoms [338]. Vor endoskopischer Submukosadissektion von gastralen epithelialen Neoplasien durchgeführte Großzangenbiopsien führten im Vergleich zu konventionellen Zanngenbiopsien nicht zu einer signifikanten Verbesserung der diagnostischen Aussage. Dagegen verbesserte die Erhöhung der Anzahl durchgeführter Biopsien die diagnostische Genauigkeit [323].

Tabelle "Primärdiagnostik" fasst die diagnostischen Methoden in der Primärdiagnostik zusammen.