5. Einfluss von Medikamenten – Magenkarzinom

Hintergrund

Die profunde Säuresuppression im Magen durch die Therapie mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) führt zu einer erhöhten Sekretion von Gastrin. Bei vielen Patienten, die eine Therapie mit einem PPI erhalten, lässt sich ein leichter Anstieg der Gastrin-Serumkonzentration nachweisen [233], [234]. Gastrin hat einen trophischen Effekt auf die Magenschleimhaut. Es wird von einem erhöhten Risiko für die Entstehung von neuroendokrinen Tumoren des Magens sowie von Magen- und Kolonkarzinomen durch eine Hypergastrinämie berichtet [235], [236], [237], [238], [239]. Bei Patienten unter einer langdauernden PPI-Therapie konnte eine Hyperplasie von Enterochromaffin-like Zellen (ECL-Zellen) beobachtet werden [233], [234]. Zusätzlich zeigen klinische Studien bei Patienten mit H. pylori-Infektion eine erhöhte Inzidenz einer atrophischen Gastritis unter einer langdauernden PPI-Therapie [239], die als Risikofaktor für Adenokarzinome des Magens angesehen wird [245], [240]. Auf der anderen Seite zeigte die Langzeitauswertung der SOPRAN und LOTUS-Studien, in denen Patienten mit Refluxkrankheit randomisiert operativ oder mit PPI behandelt wurden, keinen Unterschied der beiden Gruppen im Hinblick auf prämaligne Veränderungen oder dem Auftreten von gastralen NETs über den Beobachtungszeitraum von 12 Jahren [246]. Eine Cochrane-Analyse von vier randomisierten kontrollierten Studien konnte keine Assoziation zwischen der Einnahme von PPI mit dem Auftreten von präneoplastischen Veränderungen (Atrophie, intestinale Metaplasie) belegen [247].

Zwei Untersuchungen aus Großbritannien belegten ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome bei Patienten unter PPI-Therapie, was aber auf die Tatsache zurückgeführt wurde, dass die Symptome eines Magenkarzinoms mit dyspeptischen Beschwerden häufig Ursache für die Einleitung einer PPI-Therapie darstellen. Dies muss als Confounder angesehen werden [241], [242], weil die Symptombefreiung die Krankheit maskiert und so zu einer verspäteten Diagnose führt. Eine populationsbasierte Kohorten-Studie aus Dänemark, die eine Verzögerungsphase von einem Jahr in die Analyse miteinbezog, um einen solchen Effekt zu minimieren, untersuchte 15.065 Patienten, die einen PPI verschrieben bekommen hatten, und 16.176 Patienten, für die ein H2-Rezeptor-Blocker ordiniert wurde. Die Studie konnte keinen Unterschied in der IRR (incidence rate ratio) für ein Magenkarzinom zwischen beiden Patientengruppen zeigen (1,2 (95% KI, 0,8-2,0) vs. 1,2 (95% KI, 0,8-1,8)) [243].

Eine 2018 veröffentlichte Arbeit aus Hongkong untersuchte die Daten von 63.397 Patienten, die nach einer H. pylori-Eradikationstherapie für einen längeren Zeitraum PPI erhielten [248]. Ausgeschlossen aus der weiteren Analyse wurden Therapieversager mit einer Zweit- oder Drittlinientherapie, Patienten mit einem Magenkarzinom innerhalb von 12 Monaten nach der Eradikationstherapie, Patienten mit Magenulkus sowie Patienten mit der Verschreibung eines H2-Rezeptorantagonisten (H2-RA) oder eines PPI während eines Zeitraumes von 6 Monaten vor der Karzinomdiagnose. Die Einnahme eines PPI ging mit einem erhöhten Karzinomrisiko einher (HR 2,44; 95% KI: 1,42-4,20), für die H2-RA war dies nicht der Fall. Das Karzinomrisiko nahm zudem mit der Dauer der PPI-Einnahme zu [248].

Diese Ergebnisse müssen mit Vorsicht bewertet werden. Ein kausaler Zusammenhang lässt sich aus dieser Observationsstudie nicht ableiten. Zudem waren die Patienten, die dauerhaft PPI einnahmen, 10 Jahre älter als die Patienten der Kontrollgruppe ohne Medikation (64,1 vs. 54,3 Jahre), die Wahrscheinlichkeit für weiter fortgeschrittene prämaligne Veränderungen des Magens (Atrophie) daher höher. Auch wurde der Erfolg der Eradikationsbehandlung nicht bestätigt und der Effekt einer möglichen H. pylori-Persistenz daher unterschätzt. Es wurden kürzlich mehrere Meta-Analysen zu diesem Thema veröffentlicht [249], [250], [251], [252], [253], [254]. Insgesamt bestätigen alle Autoren ein etwa 1,5- bis 2-fach erhöhtes Risiko für Magenkarzinome distal der Kardia. Die Daten zu einem Einfluss auf die Inzidenz des Kardiakarzinom sind heterogen [251], [250]. Alle Autoren schließen wichtige Daten aus europäischen Studien mit ein, wobei eine dezidierte Analyse zu diesen Subkollektiven nur für drei Studien erfassbar war. Von diesen zeigen zwei einen weiterhin positiven, jedoch abgeschwächten Zusammenhang für europäische Patienten [249], [252], ein Autor kann dies nicht bestätigen [253]. Zwei Arbeiten belegen dezidiert das Risiko bei der PPI Einnahme im Vergleich zur Langzeiteinnahme von H2-RA [254], [251]. Allen Analysen gemeinsam ist eine hochgradige Heterogenität der eingeschlossenen Studien, sowie die mangelnde Berücksichtigung von weiteren Risiko- und Einflussfaktoren, allen voran des H. pylori-Status, vormaliger Therapie, Tabakkonsum, Familienanamnese etc. Wie bereits oben erwähnt, kann eine Kausalität aus diesen Daten nicht abgeleitet werden. Insbesondere Patienten mit schwergradiger Refluxsymptomatik und entsprechenden Komplikationen sind in der Regel auf eine adäquate Säureblockade angewiesen. Bei diesen Patienten kann ein PPI in niedriger Dosierung auch in Langzeittherapie verordnet werden. In anderen Fällen sollte nach spätestens 6 Monaten ein Auslassversuch unternommen werden.

Hintergrund

Die Einnahme von bestimmten Medikamenten, wie nichtsteroidalen antiinflammatorischen Rheumatika (NSAR), führen zu einer Verminderung der pro-karzinogenen inflammatorischen Gewebereaktion. Obwohl die meisten Studien den protektiven Effekt dieser Medikamente belegen, können auf Basis der bisher limitierten Studien keine definitiven Aussagen über eine mögliche Chemoprävention mit Hilfe dieser Medikamente getroffen werden [246]. In molekularen Analysen von Gewebeproben wurde eine Induktion der Cyclooxygenase-2 (COX-2) in Magenkarzinomen gezeigt [256], [262], [263]. In den letzten Jahren wurde in einer Vielzahl von Beobachtungs- und Kohortenstudien der protektive Effekt von ASS, NSAR oder selektiven COX-2-Inhibitoren auf die Magenkarzinogenese untersucht [264]. Jüngere Meta-Analysen, vor allem aus dem asiatischen Raum bestätigen zwar eine Risikoreduktion von 20 – 40 % für das Magenkarzinom distal des gastroösophagealen Übergangs, allerdings bleibt die Datenlage sehr heterogen und der Effekt wird sehr uneinheitlich diskutiert [265], [266], [267].

Eine prospektive Kohortenstudie aus den USA (159.116 Teilnehmer, mit 316 Magenkarzinomen über 34 Jahre) zeigte einen protektiven Effekt nur für Frauen mit einer regelmäßigen Aspirineinnahme, d.h. zweimal oder öfter pro Woche, nach mindestens zehn Jahren regelmäßiger Einnahme [268]. Im Vergleich dazu schien der Effekt bei einer populationsbasierten britischen Kohortenstudie nicht von der Dauer der ASS-Einnahme abzuhängen [269].

In einer anderen Untersuchung fand sich bei regelmäßiger Einnahme von COX-2-Inhibitoren eine Regression mukosaler Alteration wie intestinaler Metaplasie und Atrophie, wobei dieser Zusammenhang in der Literatur nicht eindeutig belegt ist und in anderen Studien nicht bestätigt werden konnte [255], [258], [270]. So konnte auch eine kürzlich veröffentlichte schwedische Studie keinen Effekt für COX-2-Inhibitoren bestätigen [271]. Seit 2019 wurden fünf neue Meta-Analysen zum chemo-protektiven Effekt von ASS und NSAR bezüglich des Magenkarzinoms veröffentlicht [265], [266] , [267], [272], [273]. Die jüngste Analyse von 2022 schließt 18 Studien ein sowie eine nationale Kohorte aus Korea und berichtet von einem etwa 25 % reduzierten Magenkarzinomrisiko in Indiviuden mit regelmäßiger ASS Einnahme über einen Beobachtungszeitraum von 4,7 Jahren [265]. Der Effekt war vergleichbar zwischen Studien an westlichen und asiatischen Populationen. Eine weitere Meta-Analyse zeigte den grössten Benefit durch tägliche ASS Einnahme The daily use of aspirin was associated with highest preventive benefit against gastric cancer (täglich: RR 0,65; 95% KI: 0,52-0,83; monatlich: RR 0,77; 95% KI: 0,55-1,07; gelegentlich: RR 1,09; 95% KI: 0,77-1,54) [267]. Generelle Probleme bestehen in der Inhomogenität der erfassten Studien, insbesondere im Hinblick auf die definierten Endpunkte und abweichenden Ein- und Ausschlusskriterien. In den meisten Fällen handelt es sich um epidemiologisch-retrospektive, Fragenbogen-basierte Erhebungen [259]. Auch im Hinblick auf den Zeitpunkt der Intervention liegen abweichende Daten vor. So zeigen Studien zur ASS/NSAR Einnahme nach H. pylori-Eradikation sowie auch nach endoskopischer Therapie von Magenfrühkarzinomen abweichende Ergebnisse [274], [275], [276].

2018 wurden die Daten der prospektiven AspECT Studie aus Großbritannien veröffentlicht, bei der 2557 Teilnehmer im Rahmen eines 2x2 Studiendesigns über 8,9 Jahre (median) mit entweder hoch oder niedrig dosiertem Esomeprazol in Kombination mit oder ohne Aspirin behandelt wurden [277]. Endpunkte dieser Studie waren die Gesamtmortalität sowie Inzidenz ösophagealer Adenokarzinome und hochgradiger IEN. Aspirin alleine hatte keinen signifikanten Effekt, konnte aber einen protektiven Effekt von Hochdosis-Esomeprazol verstärken.

Hinweise auf einen protektiv-antikanzerogenen Effekt von ASS/NSAR im oberen Gastrointestinaltrakt wurden bislang nicht in die klinische Routine übertragen, da das Risiko für eine NSAR-induzierte Ulkusblutung erhöht wird. Auch bei selektiven COX-2–Inhibitoren ist der Einfluss auf das kardiovaskuläre Risikoprofil umstritten [261], [246]. So kann aktuell eine alleinige Indikation für die Gabe von ASS oder NSAR zur Prävention nicht gegeben werden. Allerdings ist eine Einnahme aufgrund anderer Gründe mit hoher Wahrscheinlichkeit als Benefit für die Prophylaxe des Magenkarzinoms zu werten, sodass die Medikation nicht beendet werden sollte.

Hintergrund

Auch wenn generell vielversprechend, so liegen doch weniger Daten zum Zusammenhang einer regelmäßigen Statineinnahme mit dem Magenkarzinomrisiko vor. Auch hier wurden die meisten Daten im asiatischen Raum erhoben. Eine kürzlich veröffentliche systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse (20 Studien an 11.870.553 Individuen) berechnet eine Risikoreduktion für das Magenkarzinom von etwa 30 % bei regelmäßiger Statineinnahme (RR 0.72; 95% KI: 0,64-0,81). Der Effekt war jedoch deutlich geringer ausgeprägt in Studien an westlichen Kohorten (RR 0.88; 95% KI: 0,70-0,99) [278]. Eine koreanische Kohortenstudie, basierend auf den Daten des nationalen Krankenversicherungssystems, bestätigt diese Ergebnisse, zeigt aber noch einen ausgeprägteren Effekt auf die Magenkarzinom-bedingte Mortalität (HR 0,46; 95% KI: 0,32-0,57) [279].

Eine weitere Fragestellung bezieht sich auf den Einsatz von Statinen mit adjuvant supportiver Intention nach Diagnose eines Magenkarzinoms. Eine weitere Studie aus Korea untersuchte den Effekt von Statinen an 11.568 Patienten nach endoskopischer Resektion eines Magenfrühkarzinoms. In dieser Studie wurde bei 12,5 % der Patienten ohne Statineinnahme ein metachrones Magenkarzinom diagnostiziert, im Vergleich von nur 2,2 % bei der Statingruppe, resultierend in einer HR von 0,17 (95% KI: 0,13-0,24) in der multivariaten Analyse [280]. Eine britische Registerstudie untersuchte den Effekt von Statinen in 3833 Magenkarzinompatienten und berichtet von einer reduzierte Magenkarzinom-bedingten Mortalität bei Patienten, die regelmäßig Statine eingenommen haben (HR 0,83; 95% KI: 0,74-0,93) [281].

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die Evidenz aus randomisierten, kontrollierten Studien keine Risikoreduktion für die Entstehung eines Magenkarzinoms durch regelmäßige Statineinnahme zeigt, die Evidenz aus Beobachtungsstudien jedoch einen Vorteil belegt. Der gemessene Effekt war bei westlichen Populationen allgemein geringer als bei asiatischen Populationen. Auch wenn die derzeitig vorliegenden Studien für einen positiv protektiven Effekt einer regelmäßigen Statineinnahme auf Inzidenz und Mortalität des Magenkarzinoms hinweisen, so kann doch ein genereller Einsatz von Statinen zur Karzinomprophylaxe aufgrund der spärlichen und heterogenen Datenlage nicht empfohlen werden.